CN101677979A - Src家族激酶抑制剂 - Google Patents

Src家族激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101677979A
CN101677979A CN200880020811A CN200880020811A CN101677979A CN 101677979 A CN101677979 A CN 101677979A CN 200880020811 A CN200880020811 A CN 200880020811A CN 200880020811 A CN200880020811 A CN 200880020811A CN 101677979 A CN101677979 A CN 101677979A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
chemical compound
methyl
group
benzoylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880020811A
Other languages
English (en)
Inventor
L·詹森
J·芬肖尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of CN101677979A publication Critical patent/CN101677979A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用作能够调节Src家族蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂的通式(I)化合物，其中X、A、R1和R2如本文所定义。

Description

SRC家族激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作Src激酶家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂的如下所定义的式I化合物以及预防或治疗涉及Src激酶家族蛋白酪氨酸激酶的炎症性疾病或病症的方法。
发明背景
蛋白酪氨酸激酶是一族催化三磷酸腺苷的末端磷酸转移到蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白质底物上酪氨酸激酶的磷酸化引起调控多种细胞内过程如免疫系统细胞如T-细胞的生长和激活的细胞内信号的转导。由于T-细胞活化牵涉于许多炎症性病症和免疫系统的其他障碍(如自身免疫疾病)，所以调节蛋白酪氨酸激酶的活性似乎是具有吸引力的治疗炎症性疾病的途径。已鉴定出很多蛋白酪氨酸激酶，它们可能是受体蛋白酪氨酸激酶，例如胰岛素受体或非-受体蛋白酪氨酸激酶。
已发现Src家族的蛋白酪氨酸激酶对与炎症应答有关的细胞内信号转导特别重要(参见D.Okutani等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.291，2006，第L129-L141页；CA.Lowell，Mol.Immunol.41，2004，第631-643页)。尽管一些Src家族蛋白酪氨酸激酶如Src、Yes和Fyn在多种细胞类型和组织中表达，但是其他激酶的表达只限于特定细胞类型，例如造血细胞。因此，蛋白酪氨酸激酶Lck几乎独有地在T-细胞中表达，作为将在T细胞受体下游被激活的第一信号分子，且其活性对T-细胞信号转导是必不可少的。Hck、Lyn和Fgr的表达由于炎症刺激物如成熟单核细胞和巨噬细胞中的LPS而增加。并且，如果主要B-细胞Src家族激酶即Lyn、Fyn和Bik的基因表达中断，那么将妨碍未成熟B-细胞发育成成熟B-细胞。还已确定Src家族激酶对单核细胞、巨噬细胞和嗜中性细胞的募集和激活是必不可少的，而且涉及于组织细胞的炎症应答。例如，已发现Hck、Lyn和Fgr的表达由于炎症刺激物如成熟单核细胞和巨噬细胞中的LPS而增加。
大量的自身免疫性和炎症性疾病涉及于T-细胞和B-细胞以及免疫系统的其他细胞如单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，能够抑制这些细胞类型激活的化合物被认为在治疗这些疾病中是有用的治疗剂。
在WO 2005/054179中，式I化合物作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂公开，并建议用于治疗与VEGF依赖性血管生成和细胞增殖有关的疾病。在该文件中没有公开这些化合物作为其他激酶如Src家族蛋白酪氨酸激酶的抑制剂可能有活性，因此显示作为抗炎剂和免疫调节剂的效用。
发明概述
在导致本发明的研究过程中，已经令人惊讶地发现：WO 2005/054179中公开的一个化合物子集还对许多其他酪氨酸激酶有活性，如涉及于细胞炎症或免疫应答的蛋白酪氨酸激酶。因此，除作为VEGF受体抑制剂起作用之外，这些化合物能够调节Src家族蛋白酪氨酸激酶的活性，如上所述，这些激酶在很多非传染性炎症性或自身免疫性疾病和病症中被增量调节。
相应地，本发明涉及用作能够调节蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂的通式I化合物及其可药用盐、水合物或溶剂合物；
Figure G2008800208110D00021
其中X表示氮或CH；
A表示直链、支链和/或环状的饱和或不饱和烃基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个独立地选自R1的取代基取代；
R1表示氧代(oxo)、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基(alkylureido)、烷硫脲基(alkythioureido)、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、甲酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和直链或支链、饱和或不饱和烃基，其中所述氨基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和直链或支链、饱和或不饱和烃基任选被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2表示氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基脲基、烷硫脲基或氨基羰基氧基，其中每一个氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基脲基、烷硫脲基或氨基羰基氧基任选被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R3表示氢、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基氨基、环烯基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、链烯基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲酰基、氨基羰基、和烷基羰基氨基，其中所述氨基、亚氨基、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基氨基、环烯基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、链烯基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基和烷基羰基氨基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、氧代、硫代(thioxo)、羟基、氨基、亚氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基氧基、杂芳基磺酰基氨基、甲酰基、氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氨基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、烷基脲基、烷硫脲基、杂芳基、环烷基、烷基、环烯基、链烯基、炔基和烷基氨基羰基。
在另一方面，本发明涉及调节牵涉于细胞炎症和/或免疫应答的蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达蛋白酪氨酸激酶Src家族的至少一种蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如上所定义的式I化合物相接触。
在另一方面，本发明涉及调节牵涉于细胞炎症和/或免疫应答的蛋白酪氨酸激酶JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达蛋白酪氨酸激酶JAK家族的至少一种蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如上所定义的式I化合物相接触。
在另一方面，本发明涉及调节牵涉于细胞炎症和/或免疫应答的RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达RAF家族激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述RAF家族激酶活性量的如上所定义的式I化合物相接触。
在另一方面，本发明涉及调节选自牵涉于细胞炎症和/或免疫应答的cKit和Fms/CSF-1R的受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达cKit或Fms/CSF-1R的至少一种的细胞与有效调节所述细胞中所述受体酪氨酸激酶活性量的如上所定义的式I化合物相接触。
在另一方面，本发明涉及降低细胞中蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的促炎症活性的方法，所述方法包括将表达至少一种Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的细胞与有效抑制所述激酶活性量的如上所定义的通式I化合物相接触。
在又一方面，本发明涉及如上所定义的通式I化合物在制备用于预防或治疗其中显著牵涉至少一种蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症的药物组合物中的用途。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗其中显著牵涉至少一种蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括对有相应需要的患者施用有效量的如上所定义的通式I化合物。
发明详述
定义
术语“烃基”是指仅含有氢与碳原子的基团，它可含有一个或多个双和/或三碳-碳键，并且它可包含与支链或线性部分结合的环状基团。所述烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12个，例如1-6个，例如1-4个，例如1-3个，例如1-2个碳原子。此术语包括如下文所示的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
在本文中，术语“烷基(alkyl)”是指当从烃移除一个氢原子时所获得的基团。所述烷基包含1-20个，优选1-12个，例如2-6个，例如3-4个碳原子。此术语包括正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基的亚组，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基及异己基。
术语“环烷基”是指饱和环烷基团，包括多环基团，例如双环或三环基团，包含3-20个碳原子，优选为3-10个碳原子，特别是3-8个碳原子，例如3-6个碳原子，例如4-5个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基及金刚烷基。
术语“环烯基”是指单-、二-、三-或四不饱和非芳族环烃基团，包括多环基团，包含3-20个碳原子，通常包含3-10个碳原子，例如3-6个碳原子，例如4-5个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烯基或双环[4.1.0]庚烯基。
术语“链烯基”是指单-、二-、三-、四-或五不饱和烃基，包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、壬烯基或己烯基。
术语“炔基”是指包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，烷链通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“杂芳基”是指包含杂环芳族环基团，任选与碳环或杂环稠合，包含1-6个杂原子(选自O、S和N)和1-20个碳原子，例如1-5个杂原子和1-10个碳原子，例如1-5个杂原子和1-6个碳原子，例如1-5个杂原子和1-3个碳原子，特别是具有1-4个杂原子或1-2个杂原子的5-或6-元环，该杂原子选自O、S和N，或具有1-4个杂原子且其中至少一个环为芳族的任选稠合双环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、苯硫基(thiophenyl)、1，2，4-三唑基、异噁唑基、吡咯烷基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基、异噻唑基、四氢呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2H-色烯基或苯并呋喃基。
术语“杂环烷基”是指如上文所定义的环烷基，包括多环基团，任选与碳环稠合，包含1-6个选自O、N或S的杂原子、优选1-3个杂原子，例如四氢吡喃基、吗啉、咪唑烷基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或哌啶基。
术语“杂环烯基”是指如上文所定义的环烯基，包括多环基团，任选与碳环稠合，包含1-6个选自O、N或S的杂原子，优选1-3个杂原子，例如1，6-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5-二氢-1H-[1，2，4]-三唑基、4，5-二氢-噁唑基、1H-吲唑基、1-H-吡唑基或4，5-二氢-异噁唑基。
术语“芳基”是指芳族碳环基团，包含6-20个碳原子，例如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，特别是5-或6-元环，具有至少一个芳环的任选稠合的碳环，例如苯基、萘基、蒽基、茚基或茚满基。
术语“卤素”是指周期表第7主族的取代基，优选氟、氯和溴。
术语“链烯基羰基氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为如上文所示的链烯基，例如丙烯酰基氧基。
术语“氨基”是指式-NR2基团，其中每一个R独立地表示氢、如上文所示的烷基、链烯基、环烷基或芳基，例如-NH2、氨基苯基、甲基氨基、二乙氨基、环己基氨基、-NH-苯基、叔丁基氨基或乙基氨基。
术语“亚氨基”是指式＝N-R基团，其中R表示氢或如上文所示的烷基。
术语“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为如上文所示的烷基或链烯基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“烷硫基”是指式-S-R基团，其中R为如上文所示的烷基。
术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)-O-R基团，其中R为如上文所示的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧羰基等。
术语“烷基羰基氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为如上文所示的烷基，例如甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
术语“烷氧基羰基氧基”是指式-O-C(O)-O-R基团，其中R为如上文所示的烷基。
术语“烷基羰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为如上文所示的烷基，例如乙酰基。
术语“烷基脲基”是指式-NR’-C(O)-NH-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为氢、如上文所示的烷基或环烷基，例如-NH-C(O)-NH2、甲基脲基、乙基脲基、叔丁基脲基、环己基脲基、甲基硫脲基、异丙基脲基或正丙基脲基。
术语“烷硫脲基”是指式-NR’-C(S)-NH-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为氢、如上文所示的烷基或环烷基，例如-NH-C(S)-NH2。
术语“烷氧基磺酰氧基”是指式-O-S(O)2-O-R基团，其中R为如上文所示的烷基。
术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2-NR2基团，其中每一个R独立地表示氢、如上文所示的烷基或芳基。
术语“氨基羰基氧基”是指式-NR’-C(O)-O-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为如上文所示的烷基，例如氨基羰基-叔丁氧基。
术语“烷基磺酰基氨基”是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上文所示的烷基，且R’为氢或如上文所示的烷基，例如甲磺酰基氨基。
术语“芳基磺酰基氨基”是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上文所示的芳基，且R’为氢或如上文所示的烷基，例如苯磺酰基氨基。
术语“杂芳基磺酰基氨基”是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上文所示的杂芳基，且R’为氢或如上文所示的烷基，例如噻唑磺酰基氨基。
术语“烷氧基亚氨基”是指式＝N-O-R基团，其中R为如上文所示的烷基，例如甲氧基亚氨基。
术语“氨基羰基”是指式-C(O)-NR’2基团，其中每一个R’独立地为氢、如上文所示的烷基、链烯基或芳基，例如氨基甲酰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基或丁基氨基羰基。
术语“烷基羰基氨基”是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为如上文所示的烷基，例如乙酰基氨基。
术语“杂环烷基羰基氨基”是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为如上文所示的杂环烷基，例如吡咯烷基羰基氨基。
术语“芳基磺酰基氨基”是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R’为氢或如上文所示的烷基，且R为如上文所示的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上文所示的芳基。
术语“烷基磺酰基”是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上文所示的烷基，例如甲基磺酰基。
术语“可药用盐”是指通过式I化合物与适当的无机酸或有机酸反应而制备的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2.2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1.2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的可药用盐亦可通过与适当的碱反应而制备，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等。
术语“溶剂合物”是指由化合物例如式I化合物与溶剂如醇、甘油或水之间相互作用而形成的产物，其中所述产物为固体形式。当水为溶剂时，所述产物被称为水合物。
术语“Src”用来指在各种不同细胞中表达且在巨噬细胞中诱导表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶。Src涉及于炎症基因表达的信号转导途径，例如介导LPS刺激巨噬细胞中的TNF-α表达。
术语“Yes”用来指在各种不同细胞中表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶。Yes牵涉于免疫细胞和炎症细胞中的细胞因子信号传导的信号下游区。
术语“Fyn”用来指尤其在T-细胞、B-细胞、NK细胞和肥大细胞中表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶，其中它涉及经由T-细胞受体的信号传导、粘附介导的信号传导。它在肥大细胞脱颗粒和细胞因子生成中起必不可少的作用。
术语“Lck”用来指尤其在T-细胞和NK细胞中表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶，其中它在T-细胞活化和分化中起重要作用。
术语“Lyn”用来指在造血细胞如T-细胞、B-细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞中泛在表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶，其中它尤其涉及调节B-细胞应答。
术语“Hck”用来指尤其在嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶，其中它涉及转导各种最终影响包括增殖、分化和迁移的细胞过程的细胞外信号。
术语“Fgr”用来指即尤其在嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达的Src家族蛋白酪氨酸激酶，其中它涉及来自B-细胞受体、FcR和受体整联蛋白家族的信号级联。
术语“Jak-2”用来指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族蛋白酪氨酸激酶，其中它对很多细胞因子和生长因子、包括促炎症细胞因子IL-6、IFN-γ、IL-3、IL-5和GM-CSF的信号下游区是必不可少的。
术语“cKit”用来指受体酪氨酸激酶，其为干细胞因子(SCF)受体且对正常血细胞生成是必需的。由于SCF对肥大细胞发育、增殖和存活是必要的，所以cKit在肥大细胞功能中起重要作用。SCF对最理想的IgE/抗原诱导的肥大细胞脱粒和细胞因子生成是必要的。活化c-kit可诱发嗜酸性粒细胞激活和脱粒。
术语“Fms/CSF-1R”用来指受体酪氨酸激酶，其为CSF-1受体且主要由单核细胞核巨噬细胞表达。CSF-1在炎症期间的巨噬细胞效应子作用中起重要作用，并调节巨噬细胞分化、存活和功能。
术语“Raf-1”用来指RAF家族成员的酪氨酸激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶，所述RAF家族成员为由GTP结合型Ras募集来激活MEK-MAP激酶途径的主要效应子。这种途径已经牵涉于促炎症细胞因子GM-CSF的表达，并通过干扰嗜中性粒细胞的寿命而牵涉于慢性炎症的发展。
优选实施方案
式I化合物及制备这些化合物的方法在WO 2005/054179中公开，因此该专利申请全文通过引用并入本文。在此公布文本中，这些化合物被表示为涉及于血管生成(新血管生成)的受体酪氨酸激酶VEGF-R2(KDR)抑制剂。因此，已经提议这些VEGF-R2抑制剂用于治疗其中血管生成起重要作用的疾病，例如癌症、视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。然而，已经令人惊讶地发现：之前在WO 2005/054179中作为血管生成抑制剂公开的某些化合物是涉及于炎症和免疫应答的蛋白酪氨酸激酶的高效抑制剂，因此可能作为在发病机理中炎症起主要作用的疾病、特别是涉及Src家族激酶的炎症性或自身免疫性疾病的抑制剂。
特别是，已经发现式I化合物当以1μM的浓度测试时，有效地抑制一种或多种蛋白酪氨酸激酶Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Lck或Hck的活性至少50％、或至少60％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％。而且，已经发现式I化合物当以1μM的浓度测试时，有效地抑制蛋白酪氨酸激酶Jak-2至少50％、或至少60％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％。此外，还已经发现式I化合物当以1μM的浓度测试时，有效地抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1至少50％、或至少60％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％。此外，还已经发现式I化合物当以1μM的浓度测试时，有效地抑制受体酪氨酸激酶cKit和Fsm/CSF-1R至少50％、或至少60％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％。
在目前优选的实施方案中，如在适当的体外分析、例如以下实施例1所公开的一种体外分析所测定，式I化合物能够抑制一种或多种这些激酶，IC50为200nM或更低。因此，式I化合物能够抑制一种或多种这些激酶，IC50为100nM或更低、如50nM或更低、特别是30nM或更低、如25nM或更低、20nM或更低、15nM或更低或者10nM或更低。在优选的实施方案中，式I化合物能够抑制至少2种或至少3种、或至少4种、或至少5种、或至少6种、或至少7种、或至少8种、或至少9种、或至少10种、或者优选所有上文所示激酶，IC50为200nM或更低。
已经令人惊讶地发现，其中R2含有包括氮原子的官能团如烷基脲基、烷硫脲基、氨基羰基或氨基磺酰基的式I化合物似乎是特别有效的Src家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂。不限于任何具体理论，认为分子中含氮功能团的存在在激酶的活性位点或邻近激酶的活性位点处提供了特定的ATP竞争性和/或非竞争性相互作用。
可用作抗炎剂的式I化合物的实例为：
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物1)、
N-(4-氟-苄氧基)-2-[(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物2)、
N-环戊基甲氧基-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物3)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物4)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物5)、
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物6)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物7)、
N-(2，3-二氟-4-甲基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物8)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸乙酯(化合物9)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸乙酯(化合物10)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸(化合物11)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸(化合物12)、
2-甲基-丙烯酸2-[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酯(化合物13)、
2-甲基-丙烯酸2-(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酯(化合物14)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物15)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物16)、
乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯(化合物17)、
乙酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基甲酰基}-甲酯(化合物18)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(2-羟基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物19)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物20)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物21)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物22)、
2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物23)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物24)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-([2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物25)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物26)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物27)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物28)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-硫脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物29)、
2-{[2-(3-叔丁基脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物30)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物31)、
2-C[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物32)、
N-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-异烟酰胺(化合物33)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物34)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物35)、
1-乙酰基-哌啶-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物36)、
1-乙酰基-哌啶-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物37)、
吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物38)和
吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物39)。
目前被认为是当前目的最感兴趣的化合物为N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺，它在以下实施例中表示为化合物6。
由于它们对Src家族蛋白酪氨酸激酶和其他激酶的抑制活性，认为式I化合物可用于治疗其中显著牵涉Src家族和/或Jak-2蛋白酪氨酸激酶和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症。
这些非传染性炎症性疾病或病症的实例选自：急性炎症性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、过敏症、过敏性反应、败血症或移植物对宿主病，或慢性炎症性疾病如特应性皮炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化或多发性硬化。
这些自身免疫性疾病的实例选自：自身免疫性胃炎、阿狄森病(Addison’s disease)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病变(chronic immunepolynephropathy)、糖尿病、糖尿病性肾病变、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
目前认为式I化合物特别可用于治疗非传染性炎症性眼部疾病或病症如非传染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、眼睑炎、干燥性角结膜炎或免疫角膜移植排斥。
对患者施用式I化合物的剂量将取决于待治疗疾病或病症的严重性和施用途径。然而，通常，式I化合物以0.1-500mg/kg体重的量施用。
式I化合物可以以适于经口(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼、局部、鼻或颊施用的形式加入到药物制剂中。
该制剂可根据药学领域中熟知的任何方法，如Remington，The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践)，第20版，2000中所公开的方法方便地制备。所有方法包括将该活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般而言，该制剂如下制备：将该活性成分均匀地且紧密地与液态载体或微粉固态载体或以上两者混合，然后如有需要，将产物成型为所期望的制剂。
适用于口服施用且含有式I化合物的制剂可以是独立单位的形式，例如胶囊、小药囊、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性成分；为粉末或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或悬液形式；或者水包油乳剂或油包水乳剂的形式。这些油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。含水悬液的适当的分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶，例如西黄蓍胶、海藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂的形式施用。
片剂可通过将活性成分任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制备。压制片可通过在适当机器中压制任选与下列成分混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒而制备：粘合剂，如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮等；或者分散剂，如聚山梨醇酯80。模制片可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分与适当载体的混合物在适当的机器中模制而制备。
用于直肠施用的制剂可以是栓剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯，而酏剂可使用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适用于胃肠外施用的制剂可适当地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与受体的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。此类制剂可适当地灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤、在制剂中加入杀菌剂、照射制剂或加热制剂。如在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(医药技术百科全书)，第9卷，1994中所公开的脂质体制剂也适于胃肠外施用。
或者，式I化合物可以以无菌固体制剂的形式提供，例如冻干粉末，在使用前即刻将其溶于无菌溶剂中。
经皮制剂可以是膏药或贴剂的形式。
适用于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂的形式，它可以是微晶形式，例如水性微晶悬液形式。例如在《医药科技百科全书》，第2卷，1989年中所公开的脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统也可用于提供眼部施用的活性成分。
适用于局部或眼部施用的制剂包括液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂、凝胶、涂敷剂、水包油型或油包水型乳剂，如乳膏、软膏或糊剂；或溶液剂或悬液，如滴剂。
适用于鼻或颊施用的制剂包括粉末、自动推进与喷雾制剂，如气溶胶和雾化剂。此类制剂被更详细地描述于例如Modern Pharmaceutics(现代制药学)，第2版，G.S.Banker和CT.Rhodes(编)，第427-432页，MarcelDekker，纽约；《现代制药学》，第3版，G.S.Banker和CT.Rhodes(编)，第618-619页和718-721页，Marcel Dekker，纽约和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology医药技术百科全书)第10卷，J Swarbrick和J.C.Boylan(编)，第191-221页，Marcel Dekker，纽约。
除了前文所提及的成分之外，式I化合物的制剂可包括一种或多种额外成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以可药用的无毒性酸或碱的盐的形式施用时，优选所述盐为例如易溶于水或微溶于水，从而获得特定且适当的吸收速率。
在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例绝不用来限制所要求保护的本发明范围。
实施例1
激酶筛选
用包括70种酪氨酸激酶(受体酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶两者)和134种丝氨酸/苏氨酸激酶的筛选小组的204种激酶体外测试1μM浓度的化合物6。用[γ-33P-ATP]、蛋白质底物、化合物孵化每一种重组激酶(5-10mU)，并加入MgATP启动反应。在孵育40分钟后，加入5μL 3％磷酸溶液停止反应。然后将10μL反应液滴到P30过滤器上，用75mM磷酸洗涤三次，达5分钟，用甲醇洗涤1次，然后干燥和闪烁计数。此测定中ATP的终浓度为10μM。
表1显示化合物6抑制约50％或更高的涉及于炎症和免疫应答的酪氨酸激酶，以及每一种激酶所得到的％抑制率以及IC50值(如有可能)。
表1
    组     家族     名称   ％1μM   IC50nM
    TK1″″″″″″     Src″″″″″″     SrcYesFynFgrLckLynHck   8987989110593100100   6592909447
    TK9     JAK     Jak-2   90   148
    RTK3     PDGFR     cKit   91   23
    ″     ″     Fms/CSF-1R   97   12
此外，显示化合物A以1μM的浓度和14nM的IC50抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1(属于与酪氨酸激酶有关的RAF家族)达91％。
该表显示了化合物6对酪氨酸激酶的体外有效作用，其在炎症和免疫性中起重要作用，包括T-细胞、B-细胞和巨噬细胞的活化和功能。这些激酶被有效地抑制，在1μM时％抑制率为91-100％。
实施例2
LPS诱导的TNFα应答
在体内外用LPS刺激之后，TNF-α主要从单核细胞/巨噬细胞释放。在急性模型“LPS诱导的TNF-α应答”中，用小鼠测量了测试化合物抑制TNF-α体内释放的能力。
在注射LPS(1.0mg LPS/kg腹膜内(i.p.))前1小时，给C3H/HeN雌性小鼠(Taconic，Denmark)口服施用化合物6，每组6只小鼠。LPS施用后80-90分钟收集血样。用夹层ELISA分析TNFα的血浆水平。
化合物6显示在小鼠模型中对TNFα有明显抑制。如下表2所示，在i.p.和口服(p.o.)施用3-30mg/kg的剂量后，TNFα水平被明显抑制。
表2
Figure G2008800208110D00191
实施例3
移植物对宿主(GvH)
T-细胞活化为获得性免疫系统的部分，且是很多炎症性疾病的重要机理。局部移植物对宿主(GvH)模型是诱导单向同种异体反应性的体内模型：当近交Lewis大鼠的纯化淋巴细胞被局部注射到Lewis×Brown大鼠的后足中时，这些以局部T细胞依赖性淋巴增殖性反应作为对Lewis×BrownNorway杂种大鼠中同种异体细胞的回应。
第0天，将Lewis雌性大鼠的同种异体反应性淋巴细胞(供体大鼠，2×107细胞/100μl)皮下注射到每组6-8只雄性LewBN杂种大鼠(受体大鼠)的其中一个后爪。7天后，将大鼠安乐死，切除局部淋巴结(见腘肌(PLN))、脾脏和胸腺，并称重。从第0天至第6天，每天向受体大鼠施用一次测试化合物。当治疗供体大鼠时，从第-7天至第-1天，每天施用一次测试化合物。对PLN重量增加的抑制用于测量化合物的作用。
此模型用来评价测试化合物抑制T细胞活化的能力和/或评价它们全身免疫抑制性作用。
用不同的施用方案测试化合物6：第0-6天p.o.施用；第0-6天i.p.施用；以及第-7至-1天治疗供体大鼠。
第0-6天每天一次i.p.施用化合物6(25和50mg/kg)后，对淋巴结大小具有显著的抑制，为45-55％，在组间和各组大鼠之间仅有较小偏差，没有观察到剂量-响应。
在两个试验中测试每天一次口服施用50mg/kg。使用此给药方案，观察到一些作用；然而，在给药组的动物之间以及两个试验中所得到的结果之间观察到较大偏差。
最后，在有和没有治疗受体大鼠的情况下，均于第-7天至第-1天对供体大鼠进行25mg/kg i.p.的预治疗。在第一个试验中，预治疗具有显著的抑制作用。然而，这在第二试验中未能再现。
表3
Figure G2008800208110D00201
结果表示为载体对照的％。
预治疗：第0-6天受体用甲基纤维素治疗；第-7至-1天供体用化合物
6i.p治疗
预治疗+后治疗(治疗)：第0-6天受体用化合物6i.p.治疗；第-7至-1天供体用化合物6i.p治疗
实施例4
胶原诱导性关节炎(CIA)
胶原诱导性关节炎是常用且广为认可的关节炎模型。从免疫学上说，此模型由Th1应答控制；它为抗原特异性的，且取决于B-细胞和T-细胞应答。此模型响应于大多数对人类风湿性性关节炎有效的治疗，除NSAID之外。
材料
小鸡的II型胶原(Sigma C 9301)
0.05M乙酸
Freunds完全佐剂，5mg/ml(FCA5)，SSI，Denmark
Freunds不完全佐剂(FIA)、SSI，Denmark泼尼松龙(Prednisolonacetat Vet，10mg/ml(Intervet，Holland)悬液载体(4g Tween-80，2g羧甲基纤维素7H4XF，8g NaCl，1升H2O)
方法
小鼠
为了诱发关节炎，用100μl在FCA(2mg/ml结核分枝杆菌)中的CII乳剂(2mg/ml)在尾底部对小鼠进行皮内(i.d.)免疫。21天后用100μl在FIA中的CII乳剂(1mg/ml)对小鼠再进行i.d.免疫。从治疗初始至试验结束前一天，每天施用一次测试化合物。
CIA的临床评分
在诱发CIA后21天开始，每周二次对小鼠进行称重，将四个爪的炎症从0至4分等级：
0：正常
1：1-2个趾关节肿胀，或者跖/掌肿胀而没有趾关节肿胀
2：＞2个趾关节肿胀，或者趾关节和跖/掌肿胀
3：爪严重肿胀，包括跖/掌
4：爪的肿胀非常严重，产生皮肤皲裂。将动物安乐死。
将四个爪的评分总和报告为每一个小鼠的关节炎评分。因此可获得的最大评分为16。
治疗作用的计算
计算所有小鼠的关节炎评分的曲线下面积(AUC)，将其用作疾病指数。如下计算化合物的治疗作用(抑制作用)：
1-(AUC治疗组)/(AUC载体组)
统计
使用Kruskal-Wallis检验，比较所有组的AUC的中位值。当在Kruskal-Wallis检验中P＜0.05时，使用Mann Whitney检验比较药物治疗组个体小鼠的AUC与用载体治疗的对照组小鼠的AUC(显著性水平P＜0.05)。
大鼠
用200μl在不完全Freunds佐剂(FIA)中的CII乳剂(1mg/ml)在尾底部对Lewis杂种大鼠(Harlan)进行皮内(i.d.)免疫，每组6只雌性大鼠，约11周龄。10天后用50μl在FIA中的CII乳剂(1mg/ml)对大鼠再进行免疫。从第12天，如对小鼠模型所述，对每只爪的炎症进行分级和计算。从第10天或从第14天口服施用测试化合物。治疗的最后一天是试验结束前的那一天。
结果
小鼠
在小鼠中，关节炎的临床症状从第21-30出现；然而，免疫学过程刚在第一次免疫后开始。当治疗在关节炎的第一临床征兆之前开始时(第10天或第14天)，化合物6显著抑制关节炎的程度(表5)。然而，当治疗在关节炎的第一临床征兆之后开始时(第21-28天)，用化合物6治疗没有作用(表6)。
表5
化合物：剂量： 载体第10天0.1ml/10g 泼尼松龙3mg/kg p.o.   化合物6第10天25m9/kg   化合物6第14天25mg/kg
 AUC平均SD 16768 2731P＜0.05 9570P＜0.05 10561P＜0.05
 载体对照(组1)％ -84％ -43％ -37％
表6
化合物剂量： 载体第28天0.1ml/10g 泼尼松龙3mg/kg p.o.   化合物6第21天25mg/ml   化合物6第28天25mg/ml
 AUC平均SD 12275 2731P＜0.05 15958P＝NS 13452P＝NS
 载体对照(组1)％ -78％ 30％ 9％
大鼠
在CIA大鼠模型设计中，大鼠通常在第14天左右出现关节炎的临床征兆。在两个试验中测试化合物6：在第一个试验中，分两组以50mg/kg i.p.测试化合物6，且分别在第10天和第14天启动治疗。在第10天启动治疗，关节炎征兆被完全抑制，而当在第14天启动治疗时，化合物6没有作用(表7)。
在第二个试验中，从第10天以3个剂量(5、10和25mg/kg)i.p.治疗来测试化合物6，并且从第14天以25mg/kg的剂量治疗。当治疗在第10天启动时，化合物6具有剂量依赖性作用，以25mg/kg的最高剂量产生79％评分抑制，以5和10mg/kg的剂量分别产生55％和57％抑制。在第14天开始给药的组中没有观察到显著作用(表8)。
表7
  化合物剂量(mg/kg)治疗开始   甲基纤维素0,1ml/100g第10天   泼尼松龙5mg/kgp.o.第10天   泼尼松龙5mg/kgp.o.第10天   化合物650，i.p.第10天   化合物650，i.p.第14天
  平均SD   3619   0.20.4P＜0.05   913P＜0.05   00P＜0.05   4026P＝NS
  载体对照(组1)％ -100％ -74％ -100％ 13％
表8
Figure G2008800208110D00241
实施例6
皮肤炎症模型
用急性噁唑酮皮肤炎症模型测试化合物6。
急性噁唑酮模型为过敏性接触性皮炎模型。在此模型中，在用噁唑酮对耳朵激发之前，通过局部涂敷该化学品至剃光的腹部，使BALB/c小鼠对噁唑酮致敏一次。在化合物治疗后24、48、72和96小时后测定耳朵厚度，与用载体治疗的相比较。在此研究中，激发后30分钟，以100mg/kg的化合物6对小鼠p.o.给药，72小时的结果显示：与仅用载体治疗相比较，耳朵肿胀的抑制率为28％。

Claims (51)

1.用作能调节蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂的通式I化合物及其可药用盐、水合物或溶剂合物：
Figure A2008800208110002C1
其中X表示氮或CH；
A表示直链、支链和/或环状的饱和或不饱和烃基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个独立地选自R1的取代基取代；
R1表示氧代、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、甲酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和直链或支链、饱和或不饱和烃基，其中所述氨基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基和直链或支链、饱和或不饱和烃基任选被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2表示氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基脲基、烷硫脲基或氨基羰基氧基，其中每一个氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基脲基、烷硫脲基或氨基羰基氧基任选被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R3表示氢、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基氨基、环烯基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、链烯基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲酰基、氨基羰基和烷基羰基氨基，其中所述氨基、亚氨基、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基氨基、环烯基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、链烯基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、烷硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基和烷基羰基氨基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、氧代、硫代、羟基、氨基、亚氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基氧基、杂芳基磺酰基氨基、甲酰基、氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氨基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、烷基脲基、烷硫脲基、杂芳基、环烷基、烷基、环烯基、链烯基、炔基和烷基氨基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其为与炎症和/或免疫应答有关的Src家族的至少一种蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述Src家族蛋白酪氨酸激酶选自Src、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Lyn和Hck。
4.根据权利要求1的化合物，其另外地为JAK家族蛋白酪氨酸激酶、特别是JAK-2的抑制剂。
5.根据权利要求2的化合物，其另外地为丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶为Raf-1。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其另外地为选自cKit和Fms/CSF-1R的受体酪氨酸激酶的抑制剂。
8.根据权利要求2的化合物，其以200nM或更低的IC50抑制所述蛋白酪氨酸激酶。
9.根据权利要求8的化合物，其以100nM或更低的IC50抑制所述蛋白酪氨酸激酶。
10.根据权利要求9的化合物，其以50nM或更低、特别是30nM或更低、例如25nM或更低、20nM或更低、15nM或更低或者10nM或更低的IC50抑制所述蛋白酪氨酸激酶。
11.根据权利要求2-7中任一项的化合物，其为权利要求2-7所列出的激酶中的至少2种、或至少3种、或至少4种、或至少5种、或至少6种、或至少7种、或至少8种、或至少9种、或至少10种、或者优选所有激酶的抑制剂，IC50为200nM或更低。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2为任选被一个或多个独立地选自权利要求1所定义的R3的取代基取代的烷基脲基、烷硫脲基、氨基羰基或氨基磺酰基。
13.根据权利要求12的化合物，其选自以下化合物：
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物1)、
N-(4-氟-苄氧基)-2-[(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物2)、
N-环戊基甲氧基-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物3)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物4)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物5)、
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物6)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物7)、
N-(2，3-二氟-4-甲基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物8)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸乙酯(化合物9)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸乙酯(化合物10)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸(化合物11)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸(化合物12)、
2-甲基-丙烯酸2-[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酯(化合物13)、
2-甲基-丙烯酸2-(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酯(化合物14)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物15)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物16)、
乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯(化合物17)、
乙酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基甲酰基}-甲酯(化合物18)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(2-羟基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物19)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物20)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物21)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物22)、
2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物23)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物24)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物25)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物26)、
N-环戊基甲氧基-2-[[2-(3-丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物27)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物28)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-硫脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物29)、
2-{[2-(3-叔丁基脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物30)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物31)、
2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物32)
N-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-异烟酰胺(化合物33)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物34)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物35)、
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物36)、
1-乙酰基-哌啶-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物37)、
吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物38)和
吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物39)。
14.权利要求1所定义的式I化合物，用于治疗其中显著牵涉Src家族蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症。
15.根据权利要求14的化合物，其中所述非传染性炎症性疾病或病症选自：急性炎症性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、过敏症、过敏性反应、败血症或移植物对宿主病，或慢性炎症性疾病如特应性皮炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨性关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化或多发性硬化。
16.根据权利要求14的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自：自身免疫性胃炎、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
17.根据权利要求14的化合物，其中所述非传染性炎症性疾病为非传染性炎症性眼部疾病或病症，如非传染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、眼睑炎、干燥性角结膜炎或免疫角膜移植排斥。
18.调节涉及于细胞炎症和/或免疫应答的蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达至少一种蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的式I化合物相接触。
19.根据权利要求18的方法，其中所述Src家族蛋白酪氨酸激酶选自Src、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Lyn和Hck。
20.调节涉及于细胞炎症和/或免疫应答的蛋白酪氨酸激酶JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达至少一种蛋白酪氨酸激酶JAK家族的蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的式I化合物相接触。
21.根据权利要求20的方法，其中所述JAK家族蛋白酪氨酸激酶为JAK-2。
22.调节涉及于细胞炎症和/或免疫应答的RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶的活性的方法，所述方法包括将表达RAF家族激酶的细胞与有效调节所述细胞中所述RAF家族激酶活性量的如权利要求1所定义的式I化合物相接触。
23.根据权利要求20的方法，其中所述RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶为Raf-1。
24.调节选自涉及于细胞炎症和/或免疫应答的cKit和Fms/CSF-1R的受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将表达cKit或Fms/CSF-1R的至少一种的细胞与有效调节所述细胞中所述受体酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的式I化合物相接触。
25.根据权利要求18的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为200nM或更低。
26.根据权利要求25的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为100nM或更低。
27.根据权利要求26的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为50nM或更低、特别是30nM或更低、例如25nM或更低、20nM或更低、15nM或更低或者10nM或更低。
28.根据权利要求18-24中任一项的方法，其中所述式I化合物能够抑制权利要求18-24所示的激酶中的至少2种或至少3种、或至少4种、或至少5种、或至少6种、或至少7种、或至少8种、或至少9种、或至少10种、或者优选所有激酶，IC50为200nM或更低。
29.根据权利要求18的方法，其中R2为任选被一个或多个独立地选自权利要求1所定义的R3的取代基取代的烷基脲基、烷硫脲基、氨基羰基或氨基磺酰基。
30.根据权利要求29的方法，其中所述式I化合物选自：
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物1)、
N-(4-氟-苄氧基)-2-[(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物2)、
N-环戊基甲氧基-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物3)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物4)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物5)、
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物6)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物7)、
N-(2，3-二氟-4-甲基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物8)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸乙酯(化合物9)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸乙酯(化合物10)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸(化合物11)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸(化合物12)、
2-甲基-丙烯酸2-[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酯(化合物13)、
2-甲基-丙烯酸2-(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酯(化合物14)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物15)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}--氨基)-苯甲酰胺(化合物16)、
乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基J-甲基}-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯(化合物17)、
乙酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基甲酰基}-甲酯(化合物18)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(2-羟基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物19)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物20)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物21)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物22)、
2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物23)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物24)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物25)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物26)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物27)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物28)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-硫脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物29)、
2-{[2-(3-叔丁基脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物30)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物31)、
2-C[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物32)、
N--C4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-异烟酰胺(化合物33)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物34)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物35)、
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物36)、
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物37)、
吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物38)和
吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物39)。
31.降低细胞中蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶的促炎症活性的方法，所述方法包括将表达至少一种Src家族的蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效抑制所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的通式I化合物相接触。
32.根据权利要求31的方法，其中所述Src家族的蛋白酪氨酸激酶选址Src、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Lyn和Hck。
33.降低细胞中蛋白酪氨酸激酶JAK家族的蛋白酪氨酸激酶的促炎症活性的方法，所述方法包括将表达至少一种蛋白酪氨酸激酶JAK家族的蛋白酪氨酸激酶的细胞与有效抑制所述细胞中所述蛋白酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的通式I化合物相接触。
34.根据权利要求33的方法，其中所述JAK-A家族蛋白酪氨酸激酶为JAK-2。
35.降低细胞中RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶的促炎症活性的方法，所述方法包括将表达RAF家族激酶的细胞与有效抑制所述细胞中所述RAF家族激酶活性量的如权利要求1所定义的通式I化合物相接触。
36.根据权利要求35的方法，其中所述RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶为Raf-1。
37.降低细胞中选自cKit和Fms/CSF-1R的受体酪氨酸激酶的促炎症活性的方法，所述方法包括将表达cKit或Fms/CSF-1R的至少一种的细胞与有效抑制所述细胞中所述受体酪氨酸激酶活性量的如权利要求1所定义的通式I化合物相接触。
38.根据权利要求31的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为200nM或更低。
39.根据权利要求38的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为100nM或更低。
40.根据权利要求39的方法，其中所述式I化合物能够抑制所述蛋白酪氨酸激酶，IC50为50nM或更低、特别是30nM或更低、例如25nM或更低、20nM或更低、15nM或更低或者10nM或更低。
41.根据权利要求31-37中任一项的方法，其中所述式I化合物能够抑制权利要求28-34所示的激酶中的至少2种或至少3种、或至少4种、或至少5种、或至少6种、或至少7种、或至少8种、或至少9种、或至少10种、或者优选所有激酶，IC50为200nM或更低。
42.根据权利要求41的方法，其中R2为任选被一个或多个独立地选自权利要求1所定义的R3的取代基取代的烷基脲基、烷硫脲基、氨基羰基或氨基磺酰基。
43.根据权利要求42的方法，其中所述式I化合物选自：
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物1)、
N-(4-氟-苄氧基)-2-[(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物2)、
N-环戊基甲氧基-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物3)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物4)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物5)、
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物6)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物7)、
N-(2，3-二氟-4-甲基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物8)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸乙酯(化合物9)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸乙酯(化合物10)、
[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基l}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸(化合物11)、
(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸(化合物12)、
2-甲基-丙烯酸2-[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酯(化合物13)、
2-甲基-丙烯酸2-(3-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酯(化合物14)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物15)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物16)、
乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯(化合物17)、
乙酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基甲酰基}-甲酯(化合物18)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(2-羟基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物19)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物20)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物21)、
N-环戊基甲氧基-2-({2-[2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺(化合物22)、
2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物23)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物24)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物25)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物26)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物27)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物28)、
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(3-甲基-硫脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物29)、
2-{[2-(3-叔丁基脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基氧基-苯甲酰胺(化合物30)、
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(化合物31)、
2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-环戊基甲氧基-苯甲酰胺(化合物32)、
N-{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-异烟酰胺(化合物33)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物34)、
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物35)、
1-乙酰基-哌啶-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物36)、
1-乙酰基-哌啶-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物37)、
吡咯烷-2-甲酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物38)和
吡咯烷-2-甲酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(化合物39)。
44.权利要求1所定义的通式I化合物在制备用于预防或治疗其中显著牵涉至少一种蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症的药物组合物中的用途。
45.根据权利要求44的用途，其中所述非传染性炎症性疾病或病症选自下列：急性炎症性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、过敏症、过敏性反应、败血症或移植物对宿主病，或慢性炎症性疾病如过敏症、过敏反应、特应性皮炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨性关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化或多发性硬化。
46.根据权利要求44的用途，其中所述自身免疫性疾病选自：自身免疫性胃炎、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
47.根据权利要求44的用途，其中所述非传染性炎症性疾病为非传染性炎症性眼部疾病或病症，如非传染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、眼睑炎、干燥性角结膜炎或免疫角膜移植排斥。
48.预防或治疗其中显著牵涉至少一种蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶和/或Jak-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fms/CSF-1R激酶的非传染性炎症性或自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括对有相应需要的患者施用有效量的如权利要求1所定义的通式I化合物。
49.根据权利要求48的方法，其中所述非传染性炎症性疾病或病症选自：急性炎症性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、过敏症、过敏性反应、败血症或移植物对宿主病，或慢性炎症性疾病如特应性皮炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨性关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化或多发性硬化。
50.根据权利要求48的方法，其中所述自身免疫性疾病选自：自身免疫性胃炎、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
51.根据权利要求48的方法，其中所述非传染性炎症性疾病为非传染性炎症性眼部疾病或病症，如非传染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、眼睑炎、干燥性角结膜炎或免疫角膜移植排斥。
CN200880020811A 2007-04-19 2008-04-16 Src家族激酶抑制剂 Pending CN101677979A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91279207P 2007-04-19 2007-04-19
US60/912,792 2007-04-19
PCT/DK2008/000134 WO2008128538A1 (en) 2007-04-19 2008-04-16 Src family kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101677979A true CN101677979A (zh) 2010-03-24

Family

ID=39615785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880020811A Pending CN101677979A (zh) 2007-04-19 2008-04-16 Src家族激酶抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100099710A1 (zh)
EP (1) EP2146703A1 (zh)
JP (1) JP2010524864A (zh)
CN (1) CN101677979A (zh)
CA (1) CA2688670A1 (zh)
WO (1) WO2008128538A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132554A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Mallinckrodt Inc. Diaza heterocyclic compounds for phototherapy
US8731655B2 (en) 2009-05-12 2014-05-20 Mallinckrodt Llc Compounds containing acyclic N-N bonds for phototherapy
WO2010132525A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Mallinckrodt Inc. Compounds containing acyclic n-o bonds for phototherapy
AU2010335654B2 (en) 2009-12-22 2015-04-09 Leo Pharma A/S Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants
RU2555339C2 (ru) 2009-12-22 2015-07-10 Лео Фарма А/С Нанокристаллы кальципотриола моногидрита
AU2010335656B2 (en) 2009-12-22 2015-05-07 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue
EP2925364A1 (en) * 2012-11-30 2015-10-07 Leo Pharma A/S A method of inhibiting the expression of il-22 in activated t-cells
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1585743B1 (en) * 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
EP2146703A1 (en) 2010-01-27
JP2010524864A (ja) 2010-07-22
US20100099710A1 (en) 2010-04-22
CA2688670A1 (en) 2008-10-30
WO2008128538A1 (en) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101677979A (zh) Src家族激酶抑制剂
DE69924607T2 (de) Benzimidazol-derivate als ige-modulatoren
EP1385577B1 (en) Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
Biondi et al. Paraxetine in a case of psychogenic pruritus and neurotic excoriations
WO2011068927A2 (en) 11-β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 (11B-HSD1) INHIBITORS AND USES THEREOF
KR20180022792A (ko) 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
CA3075305A1 (en) Cxcr-2 inhibitors for treating disorders
TW200409624A (en) Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
JP2021512935A (ja) 疼痛を処置する方法
EP3444249A1 (en) Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof
AU2004229466A1 (en) Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders
UA125658C2 (uk) Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3
US10604485B2 (en) Hydrobromide salt of N-(4-chloro-2-hydroxy-3-((3S)-3-piperidinylsulfonyl)phenyl-N′-(3-Fluoro-2-methylphenyl)urea
CN101400261B (zh) 使用三唑化合物治疗炎症异常
WO2002030881A1 (de) Sulfonylguanidine
WO2020092650A1 (en) Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
JP2004523559A (ja) 過敏性腸症候群および機能性胃腸症の治療方法
CA2730385A1 (en) Treating inflammation and related conditions with irindalone
US9351950B2 (en) Method for preventing or treating allergic disease using capsiate or salt thereof
EP2210878B1 (en) Therapeutic agent for overactive bladder
DE60221104T2 (de) Substituierte diarylharnstoffe als stimulatoren der fas-vermittelten apoptose
JP2023012559A (ja) 新規炎症性疾患治療剤
JP2005314347A (ja) 疼痛抑制剤
US20230263767A1 (en) Composition for preventing, alleviating, or treating inflammatory disease containing isookanin or salt thereof as active ingredient
JP2008127365A (ja) アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1142008

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100324