RS61326B1 - Transdermalna formulacija sa sadržajem cox inhibitora - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovo otkriće se odnosi na transdermalne formulacije koje sadrže COX-inhibitore.

[0002] Transdermalne formulacije, npr. gelovi, su važne i korisne za isporuku farmaceutski aktivnih jedinjenja. Takve formulacije nude mogućnost administriranja lekova pacijentima koji imaju poteškoća sa gutanjem oralnih formulacija ili u slučajevima kada prolongiranu parenteralnu primenu leka treba zameniti. Takve formulacije zatim nude mogućnost lokalizovane administracije leka, čime se sprečavaju neželjeni efekti, i pogodne su za administraciju aktivnih sastojaka koji se nakon oralne primene brzo i opsežno metabolišu. Naročito postoji potreba za transdermalnim formulacijama u obliku gela koje isporučuju farmaceutski aktivna jedinjenja koja su antiinflamatorna i/ili ublažavaju bol, npr. COX-2 inhibitori, ili selektivni COX inhibitori, npr. COX-2 inhibitori, poželjno celekoksib, derakoksib, valdekoksib, rofekoksib, tilmakoksib ili druga slična poznata jedinjenja, posebno celekoxib, uključujući njegove različite poznate kristalne oblike i razne njegove soli, npr. kristalne forme I, II, III, IV i N.

Osnov otkrića

[0003] Transdermalne farmaceutske formulacije se karakterišu in vitro pomoću merenja permeacije aktivnog sastojka kroz prirodne ili veštačke membrane ili in vivo ispitivanjima penetracije u kožu. Takva metoda merenja i napravljeni aparat su opisani u WO2010089619.

[0004] Isporuka inhibitora COX-2, posebno lokalno, ima mnogo izazova, pošto ova jedinjenja imaju vrlo nisku solubilnost, visoku tačku topljenja i nizak potencijal penetracije u poznatim topikalnim formulacijama koje imaju prihvatljive organoleptičke (senzorne) karakteristike.

[0005] Postoji potreba da formulacija pokaže odgovarajuću penetraciju u kožu da bi se postigao potreban terapeutski cilj i korisna organoleptička svojstva, kao što su odgovarajuća konzistencija bez adherencije (lepljenja) za kožu ili odeću, odgovarajuća viskoznost, prijatan miris i dobra mazivost.

[0006] Pored toga, postoji potreba da formulacija ima dobru fizičko-hemijsku stabilnost, posebno na hladnoći, i mikrobiološku stabilnost. U slučaju aktivnog sastojka niske solubilnosti, kao što je celekoksib, formulacija takođe treba da poboljša solubilnost aktivnog sastojka. Štaviše, pomenute formulacije treba da se lako proizvode u industrijskim razmerama.

[0007] Na primer, tokom reprodukovanja eksperimenata Solimana i saradnika (S.M. Soliman, N.S. Abdel Malak, O.N. El-Gazaierli, A.A. Abdel-Rehim: Formulacija mikroemulzijskih gel sistema za transdermalnu isporuku celekoksiba: In vitro permeacija, antiinflamatorna aktivnost i testovi iritacije kože.

[DrugDisc&Ther.2010; 4(6):459-471.], iako je tehnički dobijen gel, produkt nije bio pogodan za razvoj proizvoda zbog toplotne nestabilnosti i nezadovoljavajuće konzistencije zbog velike lepljivosti.

[0008] US 2005/096371 A1 otkriva topikalne kompozicije za isporuku lekova, poput gela koji sadrži selektivni inhibitor cox-2, t.j. valdekoksib, pojačivač penetracije, npr. etanol, solubilizator i pojačivač penetracije, tj. N-metil2-pirolidon, sredstvo za vlaženje, odnosno propilen glikol, sredstvo za taloženje, t.j. trietanolamin, sredstvo za geliranje, tj. karbopol 980 i rastvarač, odnosno vodu (D1: primer 1) i isparljivu komponentu, npr. etanol. Međutim, kompozicija D1 ne sadrži isparljivo siloksansko sredstvo.

Rezime otkrića

[0009] Podnosioci zahteva su pronašli rešenje za prethodno razmatrane izazove za topikalnu isporuku inhibitora COX-2 upotrebom formulacije koja ima odlične organoleptičke karakteristike, istovremeno obezbeđujući dobru penetraciju u kožu i pogodnu stabilnost.

[0010] Prema tome, transdermalna formulacija prema predstavljenom pronalasku je kompozicija u obliku gela koja sadrži aktivni sastojak koji je selektivni COX-2 inhibitor, solubilizator, sredstvo za vlaženje, sredstvo za geliranje, sredstvo za taloženje da se postigne pH od 5.5-7.5 za sredstvo za oblikovanje gela koji bubri u vodi, isparljivi siloksanski agens, rastvarač i pojačivač penetracije, naznačena time što je selektivni inhibitor COX-2 prisutan u kompoziciji u obliku čvrstog partikulata i što je COX-2 inhibitor obložen isparljivim siloksanskim agensom, ili je naznačena time što je selektivni inhibitor COX-2 rastvoren u kompoziciji i što je pojačivač penetracije obložen isparljivim siloksanskim agensom.

[0011] Lekovi u formulacijama prema ovom otkriću su selektivni inhibitori COX-2, za koje je poznato da su korisni za lečenje upale, kolorektalnih polipa (pošto utiču na ćelije koje se dele abnormalnom brzinom kao što su prekancerozni kolorektalni polipi), menstrualnih grčeva, sportskih povreda, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i bola, npr. akutni bol, i za smanjenje rizika od peptične ulceracije. Primeri otkrića su pogodni za upotrebu sa kristalnim ili amorfnim oblicima aktivnih sastojaka. Poželjan lek u formulacijama je Celekoksib, koji je selektivni COX-2 inhibitor koji ima oko 7.6 puta veći afinitet prema COX-2 nego prema COX-1. Prema tome, antiinflamatorna aktivnost celekoksiba retko je praćena gastrointestinalnim neželjenim efektima koji se često javljaju kod neselektivnih nesteroidnih antiinflamatornih aktivnih sastojaka.

[0012] Otkriće takođe uključuje upotrebu formulacija za indikacije poznate za aktivni sastojak. Na primer, metoda lečenja upale, kolorektalnih polipa, menstrualnih grčeva, sportskih povreda, osteoartritisa, reumatoidni artritis, i bol, npr. akutni bol, i smanjenje rizika od peptične ulceracije, lokalnim administriranjem ovde opisane kompozicije je uključena u otkriće.

[0013] Prednost formulacije prema ovom otkriću se sastoji u tome što obezbeđuje način za pogodnu lokalnu administraciju medikamenta, stabilnog inhibitora COX-2, npr. za ublažavanje bolova uz sprečavanje neželjenih efekata koji mogu nastati nakon oralne administracije.

Opis primera

[0014] Formulacija prema ovom otkriću sadrži sledeće sastojke u sledećim količinama (količine i procentni udeli razmatrani u ovoj prijavi su težinski, na bazi ukupne kompozicije, ukoliko nije drugačije naznačeno):

I) inhibitor COX-2, npr. celekoksib, derakoksib, valdekoksib, rofekoksib i/ili tilmakoksib, posebno celekoksib, a naročito njegov kristalni oblik. Aktivni sastojak je poželjno u obliku partikulata. Iako aktivni sastojak ne mora biti mikronizovan, ali u poželjnim primerima, mikronizovani oblici su korisni za dalje poboljšanje solubilnosti aktivnog sastojka. Ipak, moguće je proizvesti sisteme za isporuku prema ovom otkriću, u kojima je aktivni sastojak delimično ili potpuno rastvoren.

[0015] Količina aktivnog jedinjenja, npr. celekoksiba, treba da bude 0.5-10%, poželjno 1-6%, još poželjnije 1.5-5%, a naročito poželjno oko 2%.

[0016] II) jedinjenje ili prirodna smeša koja može pojačati penetraciju aktivnog sastojka, npr. celekoksiba može biti prisutna, uključujući mentol, timol, esencijalna ulja kao što su ulje lavande ili ulja iz zrna, kao što su bademovo ulje i biljna ulja itd. Poželjno je prisustvo agensa za pojačavanje penetracije.

[0017] Terpenska jedinjenja takođe mogu biti korisna kao pojačivači penetracije, poput izoborneola, irona, ocimena, karveola, karvotanacetona, karvomentona, karvona, karena, karona, kamfena, kamfora, geraniola, cimena, sabinena, safranala, ciklocitrala, citrala, citronelala, citronelne kiseline, citronelola, cineola, silvestrena, tuil alkohola, tujona, terpineola, terpinena, terpinolena, triciklena, nerola, pinena, pinokamfeola, pinola, piperitenona, felandrala, felandrena, fenčena, fenčil alkohola, perililil alkohola, perililil aldehida, borneola, mircena, mentola, mentona, jonola, jonona, linalola ili limonena. Takođe se mogu koristiti esencijalna ulja koja sadrže takva jedinjenja.

[0018] Pri izboru jedinjenja, esencijalnog ulja ili prirodne smeše treba razmotriti alergije, arome, npr. neugodan miris u odnosu na prijatan miris, mogućnost da jedinjenje iritira kožu, mogućnost izazivanja neželjenih efekata itd. Među opcijama je poželjno ulje mente i ulje lavande, naročito mente.

[0019] Količina jedinjenja za povećanje penetracije, npr., mentola ili ulja lavande, posebno mentola je 0.5-10%, poželjno 0.7-5%, još poželjnije 1-2%, a naročito je poželjno oko 1%.

[0020] Koristi se solubilizator ili sistem solubilizatora koji ima najmanje dve komponente solubilizatora. Solubilizatori su dobro poznati u stanju tehnike. Podnosioci zahteva su otkrili da se u formulaciji prema ovom otkriću, solubilizatori mogu poželjno odabrati između polietilen glikola sorbitol estara sa masnim kiselinama, pegiliranih estara sorbitola sa masnim kiselinama (polisorbati), polietilen glikol alkiletara, polioksietilen i polioksipropilen blok polimera i silikon alkil glikola.

[0021] Kada se koristi sistem solubilizatora koji ima najmanje dve solubilizatorske komponente, sposobnost solubilizacije sistema se generalno značajno poboljšava u odnosu na upotrebu jednog solubilizatora. Utvrđeno je da su naročito korisni solubilizatori koji imaju velike vrednosti hidrofilnog i lipofilnog balansa (HLB), tj. iznad 10, poželjno iznad 12, npr. 13, a najpoželjnije oko 14-20. Kao primer, solubilizatori Tween 60, Brij-58, Kolliphor P-407 se mogu koristiti kao pojedinačni solubilizatori ili kao komponente sistema solubilizatora u formulaciji prema ovom otkriću.

[0022] Podnosioci prijave su otkrili da je solubilizator poznat kao Brij-58, takođe poznat i kao polietilen glikol heksadecil etar ili polioksietilen (20) cetil etar, posebno pogodan za poboljšanje solubilnosti jedinjenja inhibitora COX-2, posebno celekoksiba.

[0023] Količina Brij-58 je u opsegu od 3-25%, poželjno 4-15%, poželjnije 5-10%, a posebno poželjno oko

[0024] U jednom primeru otkrića, solubilizator koji se koristi u formulaciji je Brij-58.

[0025] Naročito je korisna upotreba kombinacije Brij-58 sa Kolliphor-om P407, koji je takođe poznat i kao Poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen glikol). Navedena kombinacija dovodi do pojačanog efekta solubilizacije, naročito do povećanja fizičke stabilnosti formulacije u kojoj je aktivni sastojak u rastvorenom stanju i neočekivano je bolji za takve formulacije od drugih solubilizatora samih ili u kombinaciji, na primer, kombinacija Tween 60 i etanola. Sledeće povoljne kombinacije solubilizatora uključuju kombinaciju polietilen glikola 1000 (PEG 1000) i Brij-58 i PEG 1000, Brij-58 i Kolliphor P407.

[0026] Alternativne kombinacije uključuju Tween 60, koji je poznat i kao Polioksietilen (20) sorbitan monostearat, sa Brij-58 ili sa Kolliphor P407, ili druge kombinacije gde oba solubilizatora imaju vrednosti HLB iznad 10, poželjno iznad 12, npr.13, a još poželjnije oko 14-20.

[0027] Dodatna prednost Kolliphor-a P407 je njegova sposobnost da deluje kao vezivo i/ili ugušćivač gela.

[0028] Solubilizatori koji dodatno mogu biti uključeni u solubilizatorski sistem su Span 60 i Emulgator 10. Za neke od solubilizatora poznatih u stanju tehnike je utvrđeno da su, kao samostalni, neadekvatni za povećanje solubilnosti aktivnih jedinjenja do željene mere, ali mogu obezbediti izvesnu korist u kombinaciji sa solubilizatorom koji ima visoku vrednost HLB.

[0029] Kada se koristi kombinacija solubilizatora ili sistem solubilizatora, količina pojedinačne komponente može biti približno ista kao kada se on koristi samostalno. Kao takva, količina Brij-58 u sistemu solubilizatora je ista kao kada se on koristi sam.

[0030] Količina svakog od solubilizatora u sistemu može biti ista. Na primer, količina Kolliphor P407 u kombinaciji ili kada se koristi sam, se kreće u opsegu od 3-25%, poželjno 4-15%, još poželjnije 5-10%, a naročito je poželjno oko 7%.

Težinski odnos solubilizatora u sistemu solubilizatora, na primer, kada su prisutna dva, može biti od 1:10 do 10:1, poželjno 1:5 do 5:1, još poželjnije 1:2 do 2:1, a posebno je poželjno 1:1.

[0031] Kombinacija Kolliphor P407 i Brij-58, na primer, u smeši 1:1 dovodi do povećane fizičke stabilnosti formulacije u kojoj je aktivni sastojak u rastvorenom obliku.

[0032] IV) sredstvo za vlaženje ili lubrikant, npr. polietilen glikol (PEG). Među PEG-ima je poželjan PEG 1000. Međutim, može se koristiti bilo koji od PEG 200 do PEG 20.000. Poželjni polietilen glikoli su oni koji imaju molekulsku težinu jednaku ili manju od 1000 i koji su tečni ili polutvrdi.

[0033] PEG 1000 poboljšava osobine rukovanja sastojcima formulacije koji se u PEG 1000 mogu rastvoriti čak i na niskim temperaturama. Međutim, povećanje koncentracije PEG 400 sa, na primer, 10% na 20%, niti poboljšava stabilnost niti permeaciju membrane, pa se stoga verovalo da se PEG ne može smatrati rastvaračem, npr. pravim solubilizatorom, u formulacijama iz ovog otkrića. Neočekivani porast efekta solubilizacije i permeacije membrane je verovatno rezultat dodavanja kombinacije Kolliphor P407 i Brij-58, koja može biti još više pojačana, npr. PEG-om ili drugim solubilizatorima i/ili sredstvima za vlaženje, i/ili pojačivačem penetracije, kao što je mentol.

[0034] Pored toga što služi kao sredstvo za vlaženje, PEG takođe pojačava rastvorljivost aktivnog sastojka, npr. celekoksiba.

[0035] Količina PEG, poželjno PEG 1000, je u opsegu od 2-25%, poželjno 5-20%, poželjnije 8-15%, a posebno poželjno oko 10%.

[0036] Ostala sredstva za vlaženje, pored PEG-a ili umesto njega, mogu da se koriste sve dok obezbeđuju rezultate uporedive sa PEG-om u kompoziciji.

[0037] V) sredstvo za geliranje ili ugušćivač, poželjno jedinjenja Karbopol, poželjno Karbopol 980, takođe poznat kao polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline. Karbopol 980 je polimer koji je visoko efikasan ugušćivač i idealan je za formulisanje bistrih vodenih i hidroalkoholnih gelova. Pored ili umesto Karbopola 980, mogući su i ostali agensi za geliranje poznati iz stanja tehnike.

[0038] Količina agensa za geliranje može biti mala, sve dok je dovoljna da obezbedi stvaranje gela. Na primer, za Karbopol 980, količina je u opsegu od 0.1-2%, poželjno 0.2-1.5%, još poželjnije 0.3-1%, a posebno poželjno oko 0.5%.

[0039] VI) sredstvo za taloženje ili sredstvo za podešavanje pH, npr. vodeni rastvor natrijum hidroksida, pod uslovom da je takvo sredstvo potrebno za podešavanje odgovarajućeg opsega pH ili taloženje gela u sprezi sa određenim sredstvom za geliranje. Dodatna ili alternativna sredstva za taloženje mogu biti korisna u formulacijama. Na primer, kada se koristi sredstvo za geliranje Karbopol, moguće je koristiti rastvor natrijum hidroksida (NaOH) kao sredstvo za taloženje da bi se dobio gel. U slučaju drugih sredstava za geliranje, možda će biti potrebno drugačije sredstvo za taloženje poznato u stanju tehnike. U slučaju nekih gel sistema, nije potrebno sredstvo za taloženje.

[0040] Jačina sredstva za taloženje ili rastvora za podešavanje pH može da varira, ali je poželjno 10 m/v%.

[0041] Količina agensa za taloženje treba da bude dovoljna da se postigne pH od 5.5-7.5 za sredstvo za geliranje nabubrelo u vodi i obično je u opsegu od 0.5-2%, poželjno 0.7-1.5%, još poželjnije 0.8 -1.2%, a posebno poželjno oko 1%.

[0042] VII) isparljivi siloksanski agens, poželjno prisutan kao obloga na površini čestica aktivnih sastojaka ili poželjno sistem siloksanske obloge koji ima najmanje dve komponente isparljivog siloksanskog premaza, koji se koriste za oblaganje čestica aktivnog sastojka. Isparljivo siloksansko sredstvo za oblaganje treba da bude jako isparljivo da bi moglo da ispari sa kože nakon aplikacije.

[0043] WO2009007764 i WO2010089617 opisuju formulacije transdermalnih gelova, koji su disperzije čvrstih čestica aktivnog sastojka obloženih visoko-isparljivim siloksanom ili smešom takvih siloksana u vodenim gelovima. Siloksani kako su definisani u pogledu njihove isparljivosti i koji su otkriveni u ovim primenama, tj. heksametildisiloksan, oktametiltrisiloksan i dekametilciklopenta-siloksan, korisni su u ovom otkriću za oblaganje čestica aktivnog jedinjenja. Druga jedinjenja koja mogu da oblože sastojke partikulata i ispare nakon aplikacije na kožu su takođe korisna umesto gore pomenutih jedinjenja siloksana. Naročito korisni isparljivi siloksani za oblaganje čestica aktivnih sastojaka su apolarni, nefunkcionalizovani siloksani, tj. ne sadrže polarne funkcionalne grupe.

[0044] Naročito je poželjna kombinacija heksametildisiloksana i dekametilciklopentasiloksana. Kao takvi, u poželjnom primeru, formulacija sadrži Silicon Fluid 0.65 cSt (heksametildisiloksan) i StCyclomethicone 5-NF (dekametilciklopentasiloksan).

[0045] Primeri koji sadrže St-Cyclomethicone 5-NF imaju poboljšana organoleptička svojstva.

[0046] Količina Silicon Fluid-a 0.65 cSt kada se koristi u kombinaciji, a i kada se koristi sam se kreće u opsegu od 1-25%, poželjno 5-20%, poželjnije 8-15%, a naročito poželjno oko 10%.

[0047] Količina St-Cyclomethicone 5-NF kada se koristi u kombinaciji, i kada se koristi sam, se kreće u opsegu od 1-25%, poželjno 3-15%, poželjnije 4-10%, a posebno poželjno oko 5 %.

[0048] Kada je aktivni sastojak u obliku suspenzije, upotrebljena količina siloksana treba da bude dovoljna da adekvatno obloži čestice aktivnog sastojka kako bi se izbeglo njihovo mešanje sa matriksom gela koji sadrži solubilizatore i pojačivač penetracije pre isparavanja siloksanske obloge nakon nanošenja na kožu. Premala količina može dovesti do delimičnog rastvaranja čestica aktivnog sastojka, što utiče na prodiranje u kožu i stabilnost.

[0049] Težinski odnos siloksanskih agensa za oblaganje, npr. kada su prisutna dva, može biti od 1:10 do 10:1, poželjno 1:5 do 5:1, najpoželjnije 1:2 do 2:1, uključujući 1:1.

[0050] VIII) i na kraju, prečišćena voda ili u nekim primerima rastvarač kao dodatak vodi, na primer, alkohol se dodaje da se postigne 100%.

[0051] U nekim primerima, gornja formulacija će sadržati rastvarače dodate vodi, na primer, različite alkohole itd. Mogući su i dodatni sastojci u kompoziciji, pod uslovom da ne utiču negativno na njenu efikasnost ili organoleptičke karakteristike. Na primer, kompozicija dodatno može da sadrži i kolorante, mirise, dodatne kozmoceutike ili nutriceutike. Takva jedinjenja su poznata u stanju tehnike.

[0052] Formulacije mogu biti u obliku gel solucije, u kojoj je aktivni sastojak rastvoren u gelu, ili gel suspenzije/disperzije, u kojoj je aktivni sastojak u obliku čestica suspendovanih i dispergovanih u gelu. Međutim, moguće je proizvesti formulaciju u kojoj je aktivni sastojak istovremeno prisutan delimično u rastvoru, a delimično u obliku gel suspenzije. U takvim formulacijama, udeo aktivnog sastojka prisutan u suspenziji (t.j. u obliku partikulata) može slobodno biti izabran.

[0053] U slučaju gel suspenzija, čvrste čestice aktivnog sastojka su obložene sa jednim ili više siloksana i dispergovane u gelu, čime se dobija transdermalna formulacija koja ima slična svojstva kao gel solucija prema ovom otkriću, na primer hladna stabilnost i dobar prodor kože, ali pružajući dodatne pogodnosti, npr. još bolju stabilnost, npr. stabilnost skladištenja, posebno fizičko-hemijsku i mikrobiološku stabilnost.

[0054] Poželjna kompozicija iz otkrića sadrži

Celekoksib 0.5-10%

Mentol 0.5-10%

Brij 58 3-25%

Kolliphor P407 3-25%, međutim, on može biti izostavljen,

PEG 1000 2-25%

Karbopol 980 0,25-2%

NaOH vodeni rastvor (10 m/v%) 0.1%-5%

Silicone Fluid 0.65 cSt 1-25%

St-Cyclomethicone 5-NF 1-25%

Prečišćena voda do 100%

[0055] Još poželjnija kompozicija, koja je gel solucija, sadrži

Celekoksib 2%

Mentol 1%

Brij 58 7%

Kolliphor P407 7%,

PEG 1000 10%

Karbopol 980 0.5%

NaOH vodeni rastvor 1%

Silicon Fluid 0.65 cSt 10%

ST-Cyclomethicone 5-NF 5%

Prečišćena voda do 100%

[0056] A poželjnija kompozicija, koja je gel suspenzija koja sadrži aktivni sastojak u obliku partikulata, sadrži

Celekoksib 2%

Mentol 1%

Brij 58 5%

PEG1000 10%

Karbopol 980 0.5%

NaOH rastvor 1%

Silicone 0.65 cSt 5%

St-Cyclomethicone 5-NF 5%

Prečišćena voda do 100%

[0057] Ovde navedene količine mogu da variraju za svaki sastojak, na primer, za 20%, još poželjnije za 10%.

[0058] U gornjim formulacijama, na primer, mentol se može zameniti uljem lavande ili bademovim uljem.

[0059] U gornjim formulacijama se mogu koristiti jedan ili oba Silicon Fluid-a 0.65 cSt i St-Ciclomethicone 5-NF, po mogućnosti oba.

[0060] Prema aktuelnim zahtevima za primenu, moguće je promeniti viskoznost gela promenom koncentracije agensa za geliranje i, prema potrebi, količine agensa za taloženje. Smanjenje koncentracije agensa za geliranje na 0.25-0.4 procenta dovodi do smanjenog viskoziteta.

[0061] U poželjnim primerima ovog otkrića, čestice aktivnog sastojka, npr. celekoksib, okružene su isparljivom siloksanskom oblogom. U ovoj oblozi nisu solubilni ni aktivni sastojak, ni agensi za solubilizaciju ni gel. Tako se održava fizički oblik suspenzije, iako bi se neposrednim kontaktom celekoksib rastvorio u solubilizatoru, a formulacija je još stabilnija nego kada bi aktivno jedinjenje bilo rastvoreno.

[0062] Čim se formulacija prenese na kožu i isparljivi siloksanski omotač ispari, barijera za rastvaranje nestaje, a aktivni sastojak dolazi u kontakt i rastvara se u ekscipijentima, posebno u solubilizatorima. Takva promena u fizičkom obliku formulacije pojačava absorpciju i prodiranje u kožu. Ova formulacija tako pokazuje kontrolisano oslobađanje kao i kontrolisanu apsorpciju aktivnog sastojka.

[0063] Kada se gel koji sadrži čestice celekoksiba obložene siloksanima (tj. gel suspenzija za razliku od gel solucije) razmaže na kožu ili drugu površinu tela i temperatura formulacije se poveća, na primer, između 24 do 32 °C, isparljivi siloksani isparavaju. Tokom isparavanja isparljivih siloksana, formulacija postaje rastvor (tj. čestice celekoksiba koje su solubilizovane, se rastvaraju) i koža apsorbuje rastvor.

[0064] U poželjnom primeru korišćenja celekoksiba kao aktivnog sastojka u gel suspenziji, baza gela je napravljena od Karbopola 980, vode, i rastvora NaOH (Karbopol: akrilatni kopolimer za geliranje). Za pojačavanje penetracije aktivnog sastojka nakon isparavanja siloksana je obezbeđen mentol, a istovremeno služi i kao miris. Brij-58 funkcioniše kao solubilizator, a PEG 1000 kao sredstvo za vlaženje. Konačno, korišćeni agensi za oblaganje siloksana su SF 0.65 i St-Ciclomethicone 5-NF.

[0065] Generalno, kompozicije mogu biti pripremljene postupkom koji uključuje bubrenje najmanje jednog sredstva za geliranje u najmanje jednom rastvaraču, i po potrebi, neutralizaciju sa najmanje jednim sredstvom za taloženje do pH 5.5-7.5, ili drugačije za proizvodnju gel baze,

zagrevanje najmanje jednog rastvarača na približno 50 °C i rastvaranje u njemu najmanje jednog sredstva za vlaženje i najmanje jednog jedinjenja koje može pojačati penetraciju aktivnog sastojka, čime se formira rastop, mešanje rastopa u gel,

ako ih ima više od jedan, a zatim mešanje siloksanskih sredstava za oblaganje,

jedinjenje selektivnog inhibitora COX-2, po izboru u mikronizovanom obliku, se disperguje u najmanje jednom siloksanskom sredstvu za oblaganje i homogenizuje, opciono u koloidnom mlinu, čime se formira suspenzija, i

suspenzija se mešanjem prevodi u gel i homogenizuje, opciono u koloidnom mlinu,

pri čemu postupak uključuje međusobnu zamenu najmanje jednog jedinjenja sposobnog da pojača penetraciju aktivnog sastojka i jedinjenja selektivnog inhibitora COX-2 iz gore navedenih faza postupka.

[0066] U poželjnom primeru, postupak proizvodnje formulacije suspenzije je sledeći:

i) Karbopol 980 se ostavlja da nabubri u vodi i neutrališe se rastvorom NaOH do pH 5.5-7.5, formirajući tako gel.

ii) Brij-58 se zagreva na približno 40-50 °C, a PEG-1000 i mentol se rastvaraju u njihovoj smeši, formirajući tako rastop.

iii) Rastop se polako mešanjem prevodi u gel.

iv) Dve komponente siloksana se međusobno rastvaraju (t.j. mešaju).

v) Mikronizovani celekoksib se disperguje u smeši siloksana i homogenizuje, poželjno pomoću koloidnog mlina.

vi) Suspenzija aktivnog sastojka u siloksanima se meša u gel i homogenizuje, poželjno pomoću koloidnog mlina.

[0067] Prema sledećem poželjnom primeru, postupak za pripremu formulacije suspenzije se izvodi na sledeći način. Posle pripreme gela bubrenjem sredstva za formiranje gela i dodavanja agensa za taloženje, solubilizator ili komponente sistema solubilizatora i sredstvo za vlaženje se pomešaju sa bazom gela da bi se formirala prva smeša. Isparljive komponente siloksana i mentol se mešaju odvojeno, a aktivni sastojak, po mogućnosti celekoksib se suspenduje u tako dobijenoj smeši, formirajući suspenziju. Na kraju se suspenzija dodaje prvoj smeši i homogenizuje.

[0068] U slučaju gel solucija, aktivni sastojak je u gelu u rastvorenom stanju, koji sadrži solubilizatore. Nema čestica aktivnog sastojka. Međutim, u jednom primeru, mentol (koji se koristi kao pojačivač penetracije za aktivni sastojak, npr. celekoksib) se oblaže siloksanima. Uprkos gore navedenom, moguće je proizvesti formulaciju u kojoj je aktivni sastojak delimično u rastvorenom stanju, a delimično je prisutan u obliku čestica.

[0069] Proizvodnja gelova tipa solucije se izvodi u suštini na sličan način kao i proizvodnja gelova tipa suspenzije uz nekoliko modifikacija. Aktivni sastojak npr. celekoksib se rastvara u smeši solubilizatora i ovlaživača, zagrejanoj na približno 50 °C. Sastojak siloksana i pojačivač penetracije, npr. mentol se disperguju u bazi gela pripremljenoj prema gore opisanom postupku i homogenizuju, na primer, pomoću koloidnog mlina. Konačno, rastvor aktivnog sastojka u smeši solubilizatora i sredstva za vlaženje se umeša u bazu gela i homogenizuje, npr. pomoću koloidnog mlina.

1

[0070] U alternativnom postupku u odnosu na gore opisani postupak pripreme, umesto da se aktivno sredstvo disperguje u siloksanima, mentol koji se koristi kao pojačivač penetracije, se disperguje u siloksanima, a aktivno jedinjenje se rastvara u solubilizatorima.

[0071] U sledećem alternativnom postupku pripreme, sredstvo za geliranje se disperguje u vodi i ostavi da nabubri. Sredstvo za taloženje se rastvara u pogodnom rastvaraču, poželjno u vodi, a nabubreli gel se neutrališe. Rastvarači Brij-58, Kolliphor P-407 i PEG-1000 se stapaju na približno 40 °C. Posle toga aktivni sastojak, na primer, celekoksib i ako je prisutan, pojačivač penetracije, na primer, mentol se rastvara u kompozitnom rastopu. Komponenta siloksana se umešava u tako dobijenu masu koja sadrži solubilizatore i aktivni sastojak i homogenizuje. Na kraju, neutralisani gel i smeša solubilizatora, aktivnog sastojka i siloksanske komponente se polako mešaju i homogenizuju.

Formulacije se mogu alternativno proizvesti proizvodnjom na liniji u zatvorenom kontrolisanom proizvodnom sistemu.

[0072] Formulacije iz otkrića se mogu administrirati pomoću flastera. Međutim, poželjno je da se flaster ne koristi.

[0073] Formulacija iz otkrića poželjno izostavlja upotrebu viših alkohola i njihovih estara, npr. zasićenih ili nezasićenih viših alifatičnih alkohola sa 8 do 22 atoma ugljenika.

[0074] Procena permeacije membrane je izmerena statičnom Hanson-ćelijom sa zatvorenom površinom membrane, akceptorska faza je vodeni pufer, gde se uzorak deponuje na membranu. Rezultati su dati kao ukupna količina aktivnog sastojka izražena u µg/cm<2>koju membrana propusti tokom 6-časovnog perioda ispitivanja. Membrana koja se koristila za ispitivanje penetracije je bila celulozna mešana estarska membrana, a akceptorska faza je bio fosfatni pufer.

PRIMERI (nisu prema ovom pronalasku)

[0075] Referentni preparati su proizvedeni prema postupku opisanom u WO2009007764 oblaganjem čestica aktivnog sastojka isparljivim siloksanom.

Primer 1

Formulacija gela u kojoj je aktivni sastojak u rastvorenom stanju (gel tipa solucije)

[0076]

Celekoksib 2% aktivni sastojak

Mentol 0.66% pojačivač penetracije

Brij-58 7% solubilizator

Kolliphor P407 7% solubilizator

PEG1000 10% sredstvo za vlaženje

Karbopol 980 0.5% sredstvo za geliranje

NaOH rastvor 1% sredstvo za taloženje

Silicone 0.65 cSt 5% siloksan aditiv

Prečišćena voda do 100% baza, rastvarač

Svojstva:

[0077] Beli gel odlične konzistencije sa mirisom mentola i sa permeacijom membrane (6 sati) od 1398 µg/cm<2>.

Procena:

[0078] Gel koji sadrži aktivni sastojak je solubilizovan oblik. On može lako biti proizveden u industrijskim razmerama. Permeacija membrane je dobra, kao i konzistencija i organoleptička svojstva.

[0079] Aktivni sastojak je mikronizovan upotrebom opreme za mlevenje Fritsch Pulverisette 14. Nema kristalizacije. Dobijena kompozicija ima odličnu konzistenciju i primenljivost. Penetracija membrane in vitro je trenutna.

[0080] Primer 2 obezbeđuje formulaciju suspenzije aktivnog sastojka u gelu pripremljenu gore opisanim postupkom.

Primer 2

[0081] Formulacija gela u kojoj je aktivni sastojak prisutan u čvrstom stanju (gel suspenzija)

Celekoksib 2% aktivni sastojak

Mentol 1% pojačivač penetracije

Brij 58 5% solubilizator

PEG1000 10% sredstvo za vlaženje

Karbopol 980 0.5% sredstvo za geliranje

NaOH rastvor 10% 1% sredstvo za taloženje

Silicone Fluid 0.65 cSt 5% sredstvo za oblaganje siloksana

ST-Cyclomethicone 5-NF 5% sredstvo za oblaganje siloksana Prečišćena voda do 100% baza, rastvarač

Svojstva:

[0082] Beli gel odlične konzistencije sa mirisom mentola i sa permeacijom membrane (kumulativno, 6 sati) od 478 µg/cm<2>.

Procena:

[0083] Gel koji sadrži aktivni sastojak u suspendovanom obliku. On može lako biti proizveden u industrijskim razmerama. Permeacija membrane je trenutna, konzistencija i organoleptička svojstva su odlični.

[0084] Uporedni primeri 1 i 2 su eksperimenti sa gelovima koji su usko prilagođeni pristupu u WO2009007764 i WO2010089617.

Uporedni primer 1

Kompozicija:

[0085]

Celekoksib 3% aktivni sastojak

Karbopol 980 0.5% sredstvo za geliranje

NaOH rastvor 10% (w/v) 1% sredstvo za taloženje

Silikon 0.65 cSt 5% sredstvo za oblaganje siloksana

Silikon 100 cSt 10% sredstvo za oblaganje siloksana

Prečišćena voda do 100% baza, rastvarač

Karakteristike:

[0086] Mazivi gel koji se ne lepi, bez mirisa, sa kumulativnom permeacijom (6 sati) 3.1 µg/cm<2>.

Procena:

[0087] Klasičan, stabilan gel, koji lako može biti proizveden. Iako se gel može lako koristiti i dobre je konzistencije, permeacija kroz kožu je slaba.

Uporedni primer 2

[0088]

Celekoksib 3% aktivni sastojak

Karbopol 980 0.5% sredstvo za geliranje

NaOH rastvor 10% (w/v)% 1% sredstvo za taloženje

Silikon 0.65 cSt 10% siloksansko sredstvo za oblaganje Silikon 100 cSt 1% siloksansko sredstvo za oblaganje Prečišćena voda do 100% baza, rastvarač

Karakteristike:

[0089] Mazivi gel koji se ne lepi, bez mirisa, sa kumulativnom permeacijom (6 sati) od 4.8 µg/cm<2>. Procena:

[0090] Klasični, stabilan gel koji lako može biti proizveden. Iako se gel može lako koristiti i dobre je

1

konzistencije, permacija kroz kožu je slaba.

Zaključci iz gornjih eksperimenata:

[0091] Permacija aktivnog sastojka se donekle može povećati promenom količine sastojaka siloksana, ali željeni opseg ne može biti postignut.

[0092] Uporedni primer 3 koristi pristup pojačanja penetracije celekoksiba korišćenjem mentola zajedno sa različitim solubilizatorima. Utvrđeno je da se smeša celekoksiba i mentola rastvara u većini ispitivanih solubilizatora (uporedni primer 3 daje primer sa Tween 60), ali samo oni koji imaju visoku vrednost HLB ga mogu održavati u vodenoj fazi. U ovim eksperimentima je utvrđeno da nijedan od rastvarača samostalno nije pogodan za formiranje emulzije, pošto aktivni sastojak trenutno počinje da kristališe. Upotrebom kompleksnog emulgatora (solubilizatori sa visokim sa niskim HLB) se može stvoriti emulzija koja kristališe posle nekoliko sati. Rastvor je stabilan samo kratkotrajno (24 sata).

Uporedni primer 3

Kompozicija:

[0093]

Celekoksib 3% aktivni sastojak

Mentol 3% miris, pojačivač penetracije

Tween 60 12% solubilizator

Ethanol 10% solubilizator

Karbopol 980 0.5% sredstvo za formiranje gela

NaOH rastvor 10% 1% sredstvo za taloženje

Silikon 0.65 cSt 10% siloksanski sastojak

Prečišćena voda do 100% baza, rastvarač

Karakteristike:

[0094] Žućkast, sličan medu, viskozan, lepljiv gel sa permeacijom membrane (6 sati) od 2341 µg/cm<2>. Procena:

[0095] Proizvodnja ove kompozicije je lako izvodljiva. Permeacija in vitro je odlična. Međutim, fizičko stanje, konzistencija i primenljivost gela su loši.

[0096] Na osnovu gornje kompozicije iz uporednog primera 3, pripremljene su sledeće slične kompozicije promenom količine aktivnog sastojka, od 3-6%, količine mentola od 1-2% i količine Tween 60 od 12-24%, svaki put koristeći 1% Karbopol da bi se dobila odgovarajuća konzistencija gela.

[0097] Permeacija membrane raste sa povećanjem sadržaja aktivnog sastojka, ali ne proporcionalno. Povećanje viskoznosti gela znatno pogoršava permeaciju membrane.

[0098] U kompoziciji iz uporednog primera 3 i onim zasnovanim na njoj, kristalizacija je uočena nakon 3-4 dana skladištenja.

[0099] Prethodni primeri se mogu ponoviti sa sličnim uspehom zamenom generički ili specifično opisanih sastojaka i/ili uslova rada ovog otkrića onima koji su korišćeni u prethodnim primerima.

[0100] Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak u ovoj oblasti, koristeći prethodni opis, može da iskoristi ovo otkriće u njegovoj punoj meri. Prema tome, prethodne poželjne specifične primere, treba tumačiti samo kao ilustrativne.

1

Claims (43)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija gela koja sadrži:

jedinjenje selektivnog inhibitora COX-2,

najmanje jedan solubilizator,

najmanje jedan agens za vlaženje,

najmanje jedan agens za geliranje,

najmanje jedan agens za precipitaciju da se postigne pH od 5.5-7.5 da agens za geliranje nabubri u vodi,

najmanje jedan isparljivi siloksanski agens,

najmanje jedan rastvarač, i

pojačivač penetracije,

naznačena time što je selektivni inhibitor COX-2 prisutan u kompoziciji u čvrstom obliku partikulata, i time što je COX-2 inhibitor obložen isparljivim siloksanskim agensom ili

naznačena time što je selektivni inhibitor COX-2 rastvoren u kompoziciji i pri čemu je pojačivač penetracije obložen isparljivim siloksanskim agensom.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:

selektivni inhibitor COX-2, formiran od mnoštva čvrstih čestica;

pri čemu rastvarač sadrži vodu; i

najmanje jedan isparljivi siloksanski agens koji oblaže selektivni inhibitor COX-2,

pri čemu su čvrste čestice dispergovane u kompoziciji, i

pri čemu kompozicija sadrži gel u obliku suspenzije.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu solubilizator sadrži polietilen glikol heksadecil etar.

4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu polietilen glikol heksadecil etar sadrži oko 5 - 10 % kompozicije.

5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu solubilizator sadrži poli(etilen glikol)-blok-poli (propilen glikol)-blok-poli(etilen) glikol.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blokpoli(etilen) glikol sadrži oko 5 - 10 % kompozicije.

7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu solubilizator sadrži najmanje jedan polietilen glikol heksadecil etra, poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen) glikola, polietilen glikola 1000, polioksietilen (20) sorbitan monostearata, Span 60, i Emulgatora 10.

8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu solubilizator sadrži derivat polietilen glikola koji ima od 2 do 25 oksietilenskih grupa.

9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je HLB vrednost solubilizatora između 14 i 20.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu solubilizator sadrži polietilen glikol heksadecil etar i polietilen glikol 1000.

11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu agens za vlaženje sadrži polietilen glikol.

12. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu agens za geliranje sadrži polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline.

13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline sadrži oko 0.3 - 1 % kompozicije.

14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu isparljivi siloksanski agens sadrži najmanje jedan od heksametildisiloksana i dekametilciklopentasiloksana.

15. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14, pri čemu heksametildisiloksan sadrži oko 8 – 15 % kompozicije.

16. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14, pri čemu dekarnetilciklopentasiloksan sadrži oko 4 – 10 % kompozicije.

17. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu selektivni inhibitor COX-2 sadrži celekoksib.

18. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu selektivni inhibitor COX-2 sadrži oko 0.5 – 10 % kompozicije.

19. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu agens za precipitaciju sadrži NaOH.

20. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu agens za precipitaciju sadrži oko 0.5 – 1.2 % kompozicije.

21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se rastvarač u suštini sastoji od vodenog rastvarača.

22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu sadrži

celekoksib u količini od 2 %;

mentol u količini od 1 %;

polietilen glikol heksadecil etar u količini od 5 %;

polietilen glikol 1000 u količini od 10 %;

polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline u količini od 0.5 %;

10 % rastvor NaOH u količini od 1 %

heksametildisiloksan u količini od 5 %; dekametilciklopentasiloksan u količini od 5 %; i

1

prečišćenu vodu.

23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži:

rastvarač koji sadrži vodu; i

pri čemu ta kompozicija sadrži gel soluciju.

24. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu solubilizator sadrži polietilen glikol heksadecil etar.

25. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu polietilen glikol heksadecil etar sadrži oko 5 – 10 % kompozicije.

26. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23 ili 24, pri čemu solubilizator sadrži poli(etilen glikol)-blokpoli(propilen glikol)-blok-poli(etilen)glikol.

27. Kompozicija prema patentnom zahtevu 26, pri čemu poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blokpoli(etilen)glikol sadrži oko 5 -10 % kompozicije.

28. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu solubilizator sadrži najmanje jedan od polietilen glikol heksadecil etar, poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen) glikol, polietilen glikol 1000, polioksietilen (20) sorbitan monostearat, Span 60 ili Emulgator 10.

29. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu je HLB vrednost solubilizatora između 14 i 20.

30. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu solubilizator sadrži polietilen glikol heksadecil etar i polietilen glikol 1000.

31. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu solubilizator sadrži polietilen glikol heksadecil etar, polietilen glikol 1000 i poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen) glikol.

32. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu agens za vlaženje sadrži polietilen glikol.

33. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu agens za formiranje gela sadrži polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline.

34. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline sadrži oko 0.3 – 1 % kompozicije.

35. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu isparljivi siloksanski agens sadrži najmanje jedan od heksametildisiloksana i dekametilciklopentasiloksana.

36. Kompozicija prema patentnom zahtevu 34, pri čemu heksametildisiloksan sadrži oko 8 – 15 % kompozicije.

37. Kompozicija prema patentnom zahtevu 34, pri čemu dekametilciklopentasiloksan sadrži oko 4 – 10 % kompozicije.

38. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu selektivni inhibitor COX-2 sadrži celekoksib.

39. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu selektivni inhibitor COX-2 sadrži oko 0.5 – 10 %

1

kompozicije.

40. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu agens za precipitaciju sadrži NaOH.

41. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu agens za precipitaciju sadrži oko 0.5 – 1.2 % kompozicije.

42. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu se rastvarač sastoji u suštini od vodenog rastvarača.

43. Kompozicija prema patentnom zahtevu 23, koja sadrži

celekoksib u količini od 2 %;

mentol u količini od 0.66 %;

polietilen glikol heksadecil etar u količini od 7 %;

poli(etilen glikol)-blok-poli(propilen glikol)-blok-poli(etilen) glikol u količini od 7 %;

polietilen glikol 1000 u količini od 10 %;

polimerizovani estar prop-2-enoične kiseline u količini od 0.5 %;

10 % rastvor NaOH u količini od 1 %;

heksametildisiloksan u količini od 5 %; i

prečišćenu vodu.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1