CN106102778A - 乳化剂型的组合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供制备虽然为同一处方、但涂布后形成优良特性的覆膜的组合物的技术。一种水包油乳化剂型的组合物的制造方法，是含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐以及非离子性表面活性剂的、水包油乳化剂型的外用组合物的制造方法，其特征在于，在高于上述非离子性表面活性剂的浊点的温度下，制备水包油乳化物，冷却至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度后，加入羧基乙烯基聚合物，然后，用碱剂中和该羧基乙烯基聚合物。

Description

乳化剂型的组合物的制造方法
技术领域
本发明涉及组合物的制造方法，更详细而言，涉及乳化剂型的组合物的制造方法。
背景技术
羧基乙烯基聚合物通过用碱中和，在羧基之间生成由范德华力连接的交联结构，通过触变剂形成强固的凝胶。该羧基乙烯基聚合物的强固的结构正在利用于水包油乳化剂型的稳定化。使用这样的羧基乙烯基聚合物的水包油乳化剂型中，为了使交联结构稳定化，多数使用利用脂肪酸皂的乳化剂型。另外，此时通过常规方法，在80～90℃的温度下，在油相中加入含有羧基乙烯基聚合物的水相，接着，加入要中和的碱剂对羧基乙烯基聚合物进行中和，然后冷却，得到乳化组合物。这是由于，多数情况下除了皂以外还含有亲水性非离子性表面活性剂，通过利用该亲水性非离子性表面活性剂的乳化，在浊点以上的温度下使亲水性非离子性表面活性剂的亲水性降低，从而在油相中均匀地分布。通过浊点以下的温度下的乳化，存在非离子性表面活性剂向油滴中的分布变得不均匀的可能性。另一方面，通过浊点以下的乳化，容易得到由水相带来的油滴的稳定化，因此，在使用皂或烷基改性羧基乙烯基聚合物等具有克拉夫特点的成分(羧基化合物)的乳化的情况下，有时也采用低于非离子性表面活性剂的浊点的温度、并且高于羧基化合物的克拉夫特点的温度下的乳化(例如，参考专利文献1、专利文献2、专利文献3、专利文献4)。
另一方面，在使用羧基乙烯基聚合物的乳化方法中，包括在低温范围内的混合工序的制造方法通过经由液晶的乳化方法来尝试进行(例如，参考专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-8709号公报
专利文献2：日本特开2005-89366号公报
专利文献3：日本特表平9-512277号公报
专利文献4：日本特开2004-43785号公报
专利文献5：日本特开平10-180085号公报
发明内容
发明要解决的问题
包含羧基乙烯基聚合物的乳化剂型的药物组合物的制造方法中，在低温范围内添加羧基乙烯基聚合物进行中和的方法尚未已知。另外，也完全不清楚通过这样的乳化方法制备的乳化物在皮肤上涂布后形成优良的覆膜。另外，同一处方的外用剂形成完全不同的特性的覆膜也完全未知。进而，虽然为相同的处方但由于制造方法不同而形成不同特性的覆膜这样的现象也未知。另外，在有效成分的吸收和取向方面也优选在皮肤上构建难以破坏的、强固的保湿膜。但是，目前虽然正在寻求这种特性的膜的构建方法，但尚未有已知的方法。换言之，仍在寻求不改变处方而改变乳化剂型的组合物的物性、即通过制造方法提高有效成分的有效性的技术。
在这种情况下提出了本发明，其目的在于提供制备虽然为同一处方、但涂布后形成优良特性的覆膜的组合物的技术。
用于解决问题的方法
鉴于这样的状况，本发明人对于需求制备在乳化剂型的组合物中虽然为同一处方、但涂布后形成优良特性的覆膜的组合物的技术，反复进行了深入的研究努力，结果发现，1)在含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐以及非离子性表面活性剂的、水包油乳化剂型的组合物的制造方法中，在高于上述非离子性表面活性剂的浊点的温度下，制备水包油乳化物，冷却至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度后，加入羧基乙烯基聚合物，然后，用碱剂中和该羧基乙烯基聚合物，由此，能够改良组合物的物性，从而完成了发明。即，本发明如下所示。
<1>1)一种水包油乳化剂型的组合物的制造方法，用于制造含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐(本说明书中，有时将相同概念简单称为“可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物”或者“羧基乙烯基聚合物”。)以及非离子性表面活性剂的、水包油乳化剂型的组合物，其特征在于，在高于上述非离子性表面活性剂的浊点的温度下，制备水包油乳化物，冷却至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度后，加入羧基乙烯基聚合物，然后，用碱剂中和该羧基乙烯基聚合物。
<2>根据<1>所述的组合物的制造方法，其特征在于，高于上述浊点的温度为75～90℃。
<3>根据<1>或<2>所述的制造方法，其特征在于，上述浊点以下的温度为25～35℃。
<4>根据<1>～<3>中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，上述非离子性表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、可以用聚氧乙烯固化的蓖麻油以及单脂肪酸甘油酯。
<5>根据<1>～<4>中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，表面活性剂仅为非离子性表面活性剂。
<6>根据<1>～<5>中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，上述组合物含有选自保湿剂、抗组胺剂、非类固醇抗炎症剂、类固醇、杀菌剂、抗真菌剂、抗生素、抗病毒剂、免疫抑制剂以及维生素的物质作为有效成分。
<7>一种组合物，其特征在于，在含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐、和非离子性表面活性剂的组合物中，在32℃的恒温条件下、用锥板型粘度计测量的残留粘度为200mPa·s以下，并且卡森(Casson)屈服值为40000mPa以上。
<8>一种皮肤外用剂，其具有在最外相含有水相的乳化剂型、且25℃下的粘度为1000～3000mPa·s，其特征在于，
使用传播计测定的跨度直径的测定值由温度变化引起的分散为1～4的值。
发明效果
根据本发明，可以提供制备虽然为同一处方、但涂布后形成优良特性的覆膜的组合物的技术。
附图说明
图1是表示刚制备后的乳化粒子的图。(附图代用照片)
图2是表示80℃稳定性试验的结果的图。(附图代用照片)
具体实施方式
<1>与本发明的制造方法有关的组合物的必须构成要素
与本发明的制造方法有关的组合物含有1)可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐(本说明书中，有时将相同概念简单称为“可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物”或者”羧基乙烯基聚合物”)；2)非离子性表面活性剂；3)要中和该羧基乙烯基聚合物的碱剂作为必须成分，以为乳化剂型作为必须构成要素。
作为上述可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物，除了通常的羧基乙烯基聚合物以外，也可以使用导入有“ペムレンTR-1”、”ペムレンTR-2”或“カーボポール1382”(均为路博润先进材料(ルブリゾル·アドバンスド·マテリアル)公司制造)等长链烷基的用烷基改性羧基乙烯基聚合物。作为上述长链烷基，优选为碳原子数10～30的烷基。该可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物通过后述碱剂被中和，作为增稠剂发挥作用，使乳化剂稳定化的同时，具有强化涂布组合物后形成的覆膜的作用。为了发挥这样的效果，该可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐以总量计优选含有0.3～1.2质量％、更优选0.5～1.0质量％。这是由于该范围的量呈现优选的稳定性。另外，上述羧基乙烯基聚合物优选使用在20℃、中性范围内的0.2％水溶液的粘度为2500～30000mPa·s的羧基乙烯基聚合物。
为了使上述羧基乙烯基聚合物增粘，在上述组合物中，含有要中和羧基乙烯基聚合物的碱剂。作为上述碱剂，优选为有机胺，例如，可以优选地例示出三乙醇胺、三乙胺、单乙醇胺、异丙醇胺等。其中，特别优选为异丙醇胺。该有机胺在上述组合物中含有0.05～1.5质量％、优选0.05～1.0质量％、更优选0.05～0.8质量％、特别优选0.08～0.5质量％。这是由于在该量范围内呈现优选的粘度。在此，可以添加碱剂水溶液使本发明的组合物的pH优选达到4～8。另外，本发明的组合物的pH的下限值优选为4，进一步优选为4.5。另外，本发明的组合物的pH的上限值优选为6，进一步优选为5.5。
上述组合物的特征在于含有非离子性表面活性剂。作为该非离子性表面活性剂，可以优选地例示出硬脂酸单甘油酯、油酸单甘油酯等单甘油酯类、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、POE硬脂酸酯、POE油酸酯等酯系非离子性表面活性剂类、可以POE固化的蓖麻油类、POE脱水山梨糖醇油酸酯、POE脱水山梨糖醇硬脂酸酯等POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、POE油烯基醚、POE十六烷基醚等醚系非离子性表面活性剂类等，作为亲水性非离子性表面活性剂，可以优选例示出POE固化蓖麻油类和/或醚系非离子性表面活性剂类，特别优选为含有这二者的形式。另外，作为亲油性表面活性剂，可以优选例示出脂肪酸单甘油酯。上述组合物中，表面活性剂优选仅使用非离子性表面活性剂。这是由于能够明确地推定浊点。上述表面活性剂的含量以总量计为3～7质量％、优选为3～5质量％。
除了上述成分以外，上述组合物中，可以含有通常用于皮肤外用剂的任意成分。作为该任意成分，例如，可以优选地例示出角鲨烷、凡士林等烃类、霍霍巴油、十六烷基异辛酸酯、肉豆蔻酸异丙酯等这样的酯油剂、橄榄油、中链脂肪酸三甘油酯这样的三甘油酯、1,3-丁二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇这样的多元醇、可以用烷基改性的黄原胶等增稠剂、硬脂酸、肉豆蔻酸、十四酸、月桂酸等脂肪酸或它们的盐、十六十八醇、二十二烷醇、异硬脂醇、油烯基醇等高级醇等。这些中，有时脂肪酸损害羧基乙烯基聚合物的交联结构，因此，优选基本上不含有的方式。另外，作为剂型，优选外相为水相的乳化形态，将该剂型总称为水包油乳化剂型。分散滴可以为油滴，也可以为乳化物。
上述组合物通过含有作为医药品的有效成分，可以作为药物组合物、优选外用药物组合物。作为该有效成分，例如，可以优选例示出选自保湿剂、抗组胺剂、非类固醇性抗炎症剂、类固醇、杀菌剂、抗真菌剂、抗生素、免疫抑制剂以及维生素类中的物质。作为保湿剂，可以优选例示出肝素类似物质或尿素等，作为抗组胺剂，例如，可以优选地例示出奥洛他定、苯海拉明等，作为非类固醇性抗炎症剂，例如，可以优选地例示出吲哚美辛、舒洛芬、酮基布洛芬、酮替芬等，作为类固醇，可以优选地例示出氢化可的松、地塞米松、氢化波尼松、氯倍他松、丙酸氯倍他索、丁酸丙酸倍他米松、丙酸倍氯米松、莫米松呋喃羧酸、丁酸氯倍他松及其酯等，作为杀菌剂，可以优选例示出聚维酮碘、氯化苄烷铵、葡萄糖酸氯己定等，作为抗真菌剂，可以优选地例示出特比萘芬、布替萘芬、联苯苄唑、卢立康唑等，作为抗生物质，可以优选地例示出四环素、庆大霉素、盘尼西林等，作为抗病毒剂，可以优选地例示出阿昔洛韦、阿糖腺苷等，作为免疫抑制剂，例如，可以优选地例示出环磷酰胺、环孢霉素、他克莫司等，作为维生素类，作为视黄醇、视黄酸、阿达帕林、托可维A酸等维生素A类、钙化醇、马沙骨化醇等维生素D类、生育酚等维生素E类、维生素B12或维生素B6这样的维生素B类、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷这样的维生素C类等。这些中，特别优选难溶性的有效成分。这是由于，通过在这样的系统中含有，对患部的取向性提高。它们的含量根据各自的药效、作用用量而不同，大约为0.01～10质量％。
<2>本发明的组合物的制造方法
本发明的组合物的制造方法，其特征在于，在高于非离子性表面活性剂的浊点的温度下，制备水包油乳化物，冷却至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度后，加入可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物，然后，用碱剂中和该可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物。作为高于非离子性表面活性剂的浊点的温度，在存在多个非离子性表面活性剂的情况下，优选采用最高的浊点温度，采用大约75～90℃的温度。另外，作为非离子性表面活性剂的浊点以下的温度，在存在多个非离子性表面活性剂的情况下，优选采用最低的浊点温度，优选为大约20～65℃，更优选为25～50℃，进一步优选为25～35℃。可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物优选以与显示流动性的最低限度接近的水分添加量进行溶解来添加，具体而言，优选使其在5～65质量％的水中溶解来添加。该水的量相对于组合物整体而言，优选为35～60质量％。另外，其后加入的碱剂也优选以不阻碍分散的程度用水稀释后添加，具体而言，优选用1～5质量％的水稀释后添加。剩余的水优选作为制备水包油乳化物的水相加入。以下，对制备的顺序按工序进行说明。
<工序1>
预先用少量的水使可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物溶解，制备可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物液。同样地制备碱剂水溶液。分别添加该2种液体，温度调节至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度。
<工序2>
将剩余的水、水性成分、例如多元醇或水溶性的添加物合并，调节至乳化温度即高于浊点的温度。同时合并包含非离子性表面活性剂的油性成分，调节至乳化温度即高于浊点的温度。
<工序3>
在调节至高于非离子性表面活性剂的浊点的温度的水相中，在搅拌下缓慢地加入同样地调节至高于浊点的温度的油相，制备水包油乳化物，将其搅拌、冷却，冷却至浊点以下。一达到浊点以下的温度，就在搅拌下缓慢地添加可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物液。添加后，搅拌至达到均匀，然后，缓慢加入碱剂水溶液，得到本发明的组合物。
在此，可以添加碱剂水溶液，以使本发明的组合物的pH优选达到4～8。另外，本发明的组合物的pH的下限值优选为4，进一步优选为4.5。另外，本发明的组合物的pH的上限值优选为6，进一步优选为5.5。
这样得到的组合物由于可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物的增粘交联结构难以受到由非离子性表面活性剂的浊点引起的表面活性作用降低的影响，因此，形成粘度的温度梯度少的组合物，以少量的增稠剂在高温下也形成稳定的体系。另外，在涂布后形成覆膜的情况下，得到抑制TEWL的作用优良的覆膜。作为这样的覆膜的特性，根据闭塞效果，具有提高有效成分的经皮吸收的作用。另外，如果对乳液进行观察，则配合的非离子性表面活性剂全量有效地用于乳化，因此，乳液粒子变细且均匀。此外，由于没有破坏可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物的交联结构，因此，构建强固的凝胶结构。
本发明的制造方法适于皮肤外用剂、其中外用药物组合物的制造。
通过本发明的制造方法得到的组合物优选具有如下所示的物性。具有这样的物性的组合物其自身为新型的。
本发明的组合物，其特征在于，在与皮肤上涂布的使用方式接近的状况、例如在温度32℃下对流变学进行研究的情况下，是残留粘度虽然低、但卡森屈服值仍然高的制剂。因此，本发明的组合物，其特征在于，是从使用开始时到使用结束时的流变学特性的变化少、另外保管时的稳定性优良的制剂。通过具有这样的特征，在其使用时，即使针对过敏肌肤在延展时也能够减少该物理负荷。因此，针对过敏肌肤，能够抑制一过性刺激的发现。因此，本发明的组合物在特异反应性皮炎等的治疗中可以作为外用药物组合物给药。如果具体地表示这样的物性，则如下所示。
(1)在32℃的恒温条件下、用锥板型粘度计测量的残留粘度为200mPa·s以下，更优选为190mPa·s以下，进一步优选为100mPa·s以上，120mPa·s以上，并且卡森(Casson)屈服值为40000mPa以上，更优选为42000mPa以上，此外，为60000mPa以下，更优选为50000mPa以下。
(2)另外，本发明的组合物优选剪切速度的平方根在1～15的范围内显示良好的直线性。即，在卡森(Casson)绘图中，优选剪切速度的平方根在1～15的范围内的相关系数的平方值为0.98以上。在通常的组合物中，由于构成结构的增稠剂的亲水性平衡、和对交联结构产生影响的表面活性剂的浊点效果等，容易引起结构变化。本发明的组合物的优选方式中，在上述范围内关于粘弹性的变化显示优良的直线性，因此，难以引起上述的结构变化。
(3)因此，本发明的组合物具有如下特征：在使用时，从使用开始时到使用结束时的、延展性等的使用感的变化极少。由此推测，得到针对敏感皮肤给予的物理刺激低的组合物。
(4)另外，本发明的组合物的通过锥板型粘度测量定时的25℃下的粘度优选为1300mPa·s以上，更优选为1400mPa·s以上，进一步优选为1500Pa·s以上，特别优选为1600mPa·s以上，此外，优选为3000mPa·s以下，更优选为2000mPa·s以下，更优选为1900mPa·s以下。
本发明的皮肤外用剂具有在最外相含有水相的乳化剂型、25℃下的粘度为1000～3000mPa·s、优选1500～2500mPa·s的皮肤外用剂，使用传播计测定的跨度直径的测定值由温度变化产生的分散为1～4、优选1.2～3.6的值。该分散可以通过以下的方法求得。这样的皮肤外用剂的使用性优良。
即，使用传播计测定该皮肤外用剂的至少二种温度下的跨度面积作为跨度直径(以下，有时将测定值称为“传播计直径”)。另外，求出该测定值由温度变化引起的分散，上述分散采用1～4的值的情况下，上述皮肤外用剂可以判断为使用性优良，因此，可以将该方法应用于皮肤外用剂的评价/判定方法。在通常乳化剂型的皮肤外用剂的情况下，为了使其具有稳定性，需要将粘度在25℃下保持约3000mPa·s以使乳化粒子不容易合并。25℃下呈约3000mPa·s的粘度的乳化物通常5℃下显示约5000mPa·s、40℃下显示约1000mPa·s的粘度。这可以认为是由于，粘性结构是由分子间亲和力、蜡类的乳化结构引起的。因此，在约32℃下显示出适当的延展性，在5℃、或40℃下显示完全不同的延展性，使用感显著不同。本发明的评价方法中，其特征在于，辨别其使用感的温度依赖性，将根据温度使用性的变化少评价为好制剂。通过进行这样的评价，可以选择与温度无关地呈现一定的使用性的皮肤外用剂，能够避免在低温下出现因涂布带来的刺激感的制剂。在用于抗炎症的皮肤外用剂中由于皮肤外用剂的给药与症状改善直接相关，因此上述是有利的。换言之，不考虑使用条件，可以将抗炎症用的皮肤外用剂进行给药。需要说明的是，在最外相配合水相的乳化剂型是指水相中油滴或油包水乳化滴分散的状态的乳化物。
因此，在求出分散值时，作为至少二种温度，优选使用最低通常的使用温度即25℃附近、和在低温下阻碍延展性的5℃附近的温度，此外，也优选使用与涂布面的温度接近的32℃附近的温度。测量这些温度下的传播计直径，计算各温度的平均传播计直径，从而求出各温度的平均传播计直径间的分散值。也可以使用作为分散值的平方根的标准偏差代替分散值。这些值换算成分散值为1～4的情况下，更优选1.2～3.6的情况下，可以判定、评价该皮肤外用剂的使用性良好，本发明的皮肤外用剂优选具有这样的物性。
本发明的组合物的pH优选为4～8。另外，本发明的组合物的pH的下限值优选为4，进一步优选为4.5。另外，本发明的组合物的pH的上限值优选为6，进一步优选为5.5。
本发明的组合物优选得到皮肤外用剂、其中皮肤外用药物。
本发明的组合物的优选方式，是具有在最外相含有水相的乳化剂型、25℃下的粘度为1000～3000mPa·s、更优选为1500～2500mPa·s的组合物，使用传播计测定的跨度直径的测定值由温度变化引起的分散优选为1～4、进一步优选为1.2～3.6的值。该分散可以通过上述的方法求得。
这样的组合物是与温度无关地呈现一定的使用性的组合物，可以避免在低温下出现因涂布带来的刺激感。在用于抗炎症的皮肤外用剂中由于皮肤外用剂的给药与症状改善直接相关，因此上述是有利的。换言之，这样的皮肤外用剂不考虑使用条件，可以对抗炎症用的皮肤给药。需要说明的是，在最外相配合水相的乳化剂型是指在水相中油滴或油包水乳化滴分散的状态的乳化物。
本发明的皮肤外用剂的值换算成分散值优选为1～4、更优选为1.2～3.6。
以下，示出实施例，对本发明进行更加详细地说明。
实施例1
根据以下所示的处方，通过本发明的制造方法制备药物组合物1。即，称量(A)、(B)、(C)以及(D)的成分，这些中，(C)和(D)在室温下搅拌混合溶解，(A)和(B)在75℃下搅拌混合溶解，在各自的溶解温度下保持。搅拌下向(B)中缓慢地加入(A)，进行乳化，搅拌冷却，冷却至30℃后，搅拌下缓慢地加入(C)，混合均匀后，再缓慢地加入(D)，进行中和，得到本发明的药物组合物1。药物组合物1的pH为4.5。
表1
<比较例1>
处方成分不改变本发明的药物组合物1，仅改变制造方法，制造比较例1的药物组合物。即，称量表2所示的(A)、(B)、(C)，这些中，(A)和B)在75℃下搅拌混合溶解，(C)在室温下搅拌混合溶解，在各自的溶解温度下保持。搅拌下向(B)中缓慢加入(A)，进行乳化，达到均匀后，搅拌冷却，冷却至30℃后，再缓慢地加入(C)，进行中和，得到比较例1的药物组合物。比较例1的药物组合物的pH为4.5。
表2
<物性的比较>
对本发明的药物组合物1、和比较例1的药物组合物，进行物性的比较。研究的物性值为乳化粒子、粘度、80℃下的稳定性以及由Casson plot求出的残留粘度和Casson屈服值。
(1)乳化粒子
将本发明的药物组合物1、和比较例1的药物组合物的乳化粒子的显微镜照片示于图1。由此判断，本发明的药物组合物为微细且均匀的乳化粒子，相对于此，比较例的药物组合物形成不均匀、并且大的乳化粒子。
(2)粘度
对于本发明的药物组合物1、和比较例1的药物组合物，用锥板型粘度计(装置机种名：RE-80R、制造公司名：东机产业、条件：转子：3°×R14、测定温度：25℃、转速：50rpm、测定时间：3分钟)进行测定。结果，本发明的药物组合物1为1733mPa·s，比较例1的药物组合物为1133mPa·s。本发明的药物组合物1中，通过非离子性表面活性剂没有破坏羧基乙烯基聚合物的交联结构，判定粘度增高。这是由于，反言之，本发明的药物组合物中，多数非离子性表面活性剂参与乳化，因此形成强乳化界面。
(3)80℃下的稳定性
将本发明的药物组合物1和比较例1的药物组合物在80℃下保存6小时，用显微镜以及肉眼观察乳化状态。将80℃下保存6小时的药物组合物1的显微镜照片示于图2。由此，本发明的药物组合物1在该保存条件下乳化粒子没有观察到变化。另一方面判断，比较例1的药物组合物出现合并，粒子粗糙。另外，通过肉眼所见确认，本发明的药物组合物1没有观察到变化，相对于此，比较例1的药物组合物分离成二相。
(4)残留粘度和Casson屈服值
对于本发明的药物组合物1、和比较例1的药物组合物，使用锥板型粘度计(装置机种名：RE-80R、制造公司名：东机产业、条件：转子：3°×R14、测定温度：32℃、转速：1、2.5、5、10、20、50以及100rpm、测定时间：3分钟)，求出相对于剪切速度(D)2～200(1/s)的剪切应力(S)，由关系式；√S＝a√D+b(a、b为系数)下的斜率a的平方计算残留粘度，由切片b的平方计算Casson屈服值。将结果示于表3。由此推测，通过本发明的制造方法制造的药物组合物1由于残留粘度低，因此延展时的涂匀良好，由于Casson屈服值高，因此保存时的稳定性以及涂布后的覆膜强度高。
表3
样品 残留粘度(mPa·s) Casson屈服值(mPa)
本发明的医药组合物1 183 46376
比较例1的医药组合物 236 24661
(5)传播计直径的分散
对于药物组合物1，使用传播计(装置机种名：IMC-15E2型、制造公司名：井元制作所、条件：试样孔内径：10mm、试样孔深度：6.37mm、负荷板质量：115g、测定时间：60秒)，测量5℃、25℃以及32℃下的传播计直径。测量进行3次，求出其平均值和标准偏差，结果，5℃为35.59±0.38mm，25℃为36.60±0.36mm，32℃为38.32±0.44mm，这三个平均的标准偏差为1.38，分散为1.9。
对于药物组合物1确认使用性，结果，即使是敏感肌肤也没有感觉到一过性的刺激。
另一方面，对于比较例1的药物组合物确认使用性，结果，对于敏感肌而言发现一过性的刺激。
实施例2
根据以下所示的处方，通过上述的制造方法，制作皮肤外用剂2(不含有有效成分)。即，称量(A)、(B)、(C)以及(D)的成分，这些中，(C)和(D)在室温下搅拌混合溶解，(A)和(B)在75℃下搅拌混合溶解，在各自的溶解温度下保持。搅拌下向(B)中缓慢加入(A)，进行乳化，搅拌冷却，冷却至30℃后，在搅拌下缓慢地加入(C)，混合均匀后，再缓慢地加入(D)，进行中和，得到皮肤外用剂2。皮肤外用剂2的pH为4.5。
表4
皮肤外用剂2的残留粘度为123mPa·s，Casson屈服值为44642mPa。
<比较例2>
处方成分与皮肤外用剂2没有改变，仅改变制造方法，制造比较例2的皮肤外用剂。即，称量表5所示的(A)、(B)、(C)，其中，(A)和(B)在75℃下搅拌混合溶解，(C)在室温下搅拌混合溶解，在各自的溶解温度下保持。搅拌下向(B)中缓慢加入(A)，进行乳化，达到均匀后，进行搅拌冷却，冷却至30℃后，再缓慢地加入(C)，进行中和，得到比较例2的皮肤外用剂。比较例2的药物组合物的pH为4.5。求出比较例2的药物组合物的残留粘度、和Casson屈服值，结果判明，残留粘度为260mPa·s，Casson屈服值为29479mPa。
表5
对于皮肤外用剂2、和比较例2的皮肤外用剂，用锥板型粘度计(装置机种名：RE-80R、制造公司名：东机产业、条件：转子：3°×R14、测定温度：25℃、转速：50rpm、测定时间：3分钟)测定粘度。结果，皮肤外用剂2为1828mPa·s，比较例2的皮肤外用剂为1248mPa·s。
由此推测，通过本发明的制造方法制造的皮肤外用剂2的残留粘度低，因此，延展时的涂匀良好，Casson屈服值高，因此保存时的稳定性以及涂布后的覆膜强度高。
实施例3
根据表6所述的处方以及实施例1所述的方法，制造药物组合物3、4，根据表7所述的处方以及比较例1所述的方法，制造比较例3、4。羧基乙烯基聚合物使用20℃、中性范围内的0.2％水溶液的粘度为2500～30000mPa·s的聚合物。药物组合物3以及比较例3的pH为5.0，药物组合物4、比较例4的pH为5.5。另外，对于所制造的药物组合物，根据以下的方法测定残留粘度和Casson屈服值。对于药物组合物，使用锥板型粘度计(装置机种名：RE-80R、制造公司名：东机产业、条件：转子：3°×R14、测定温度：32℃、转速：1、10、100rpm、测定时间：3分钟)，求出相对于剪切速度(D)2～200(1/s)的剪切应力(S)，由关系式；√S＝a√D+b(a、b为系数)下的斜率a的平方计算出残留粘度，由切片b的平方计算出Casson屈服值。将结果示于表6、7。由此推测，通过本发明的制造方法制造的药物组合物与通过比较例的制造方法制造的药物组合物相比，尽管为相同处方，但残留粘度低，因此延展时的涂匀良好，由于Casson屈服值高，因此保存时的稳定性以及涂布后的覆膜强度高。
对于药物组合物3以及4确认使用性，结果，即使是敏感肌肤也没有感觉到一过性的刺激。
另一方面，对于比较例3以及4的药物组合物确认使用性，结果，对于敏感肌而言发现一过性的刺激。
表6
表7
实施例4
基于表8、9的处方，制造实施例以及比较例的皮肤外用剂。关于实施例的皮肤外用剂，通过与皮肤外用剂1同样的方法来制备。另一方面，关于比较例5～7通过以下的方法来制备。
即，称量(A)、(B)、(C)，其中，(A)和(B)在75℃下搅拌混合溶解，(C)在室温下搅拌混合溶解，在各自的溶解温度下保持。搅拌下向(B)中缓慢加入(A)，进行乳化，达到均匀后，搅拌冷却，冷却至30℃后，再缓慢地加入(C)，进行中和，得到比较例的皮肤外用剂。任意皮肤外用剂在25℃下的粘度均为1000～3000mPa·s。
表8
表9
通过上述的方法对5℃、25℃以及32℃下的传播计直径测量3次，求出其平均值和标准偏差。将结果示于表10。
表10
如表10所示，实施例的皮肤外用剂的分散均在1～4的范围，相对于此，比较例的皮肤外用剂的分散均大于4。
关于所得到的实施例以及比较例的皮肤外用剂，通过敏感肌肤的专门小组成员来评价使用性。结果是，本实施例的皮肤外用剂可以不感到一过性的刺激来进行涂布，使用感优良。另一方面，关于比较例的皮肤外用剂，出现一过性的刺激。
另外，关于皮肤外用剂6和比较例6的皮肤外用剂，通过敏感肌肤的3名专门小组成员，对使用感进行评价。表11中示出结果。
表11
产业上的可利用性
本发明可以应用于医药。

Claims (7)

1.一种水包油乳化剂型的组合物的制造方法，用于制造含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐以及非离子性表面活性剂的、水包油乳化剂型的外用组合物，其特征在于，在高于所述非离子性表面活性剂的浊点的温度下，制备水包油乳化物，冷却至非离子性表面活性剂的浊点以下的温度后，加入羧基乙烯基聚合物，然后，用碱剂中和该羧基乙烯基聚合物。
2.根据权利要求1所述的组合物的制造方法，其特征在于，所述高于浊点的温度为75～90℃。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，所述浊点以下的温度为25～35℃。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，所述非离子性表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、用聚氧乙烯可固化的蓖麻油以及单脂肪酸甘油酯。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，表面活性剂仅为非离子性表面活性剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物的制造方法，其特征在于，所述组合物含有选自保湿剂、抗组胺剂、非类固醇性抗炎症剂、类固醇、杀菌剂、抗真菌剂、抗生素、抗病毒剂、免疫抑制剂以及维生素类中的物质作为有效成分。
7.一种组合物，其特征在于，通过权利要求1～6中任一项所述的组合物的制造方法制成，对于含有可以用烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐、和非离子性表面活性剂的组合物，在32℃的恒温条件下用锥板型粘度计测量的残留粘度为200mPa·s以下，并且卡森(Casson)屈服值为40000mPa以上。
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