CN1981740A - 递送水杨酸酯或盐的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种自乳化组合物以及一种含有该自乳化组合物的稳定局部乳剂，该组合物包括水杨酸酯或盐、油以及表面活性剂，且其不需要有机溶剂。本发明还提供了一种用于制造该组合物的方法。本发明的局部组合物可用于增强水杨酸酯或盐的递送，且可用于预防和治疗疼痛和炎症。

Description

递送水杨酸酯或盐的局部组合物
发明领域
本发明涉及一种递送水杨酸酯或盐的局部组合物、它的制备方法及相关方法和用途。
发明背景
已知，洗液、乳剂、软膏、擦剂、涂抹油、擦香油以及溶液形式的多种类型的局部组合物，可用于减轻关节炎疼痛、肌肉酸痛、脖子压痛、背痛、腱炎以及滑囊炎。这样的剂型一般包括具有作为渗透增强剂的挥发油的抗炎药物或其它镇痛剂、抗刺激剂和有机溶剂的组合。这些治疗疼痛的药物功效仍不能满足需要。
题为“治疗疼痛的局部组合物和方法”的美国专利6,528,076公开了治疗疼痛的局部组合物及其使用方法，其中该组合物包括有效量的丙酮、润滑剂和水杨酸酯基化合物。
题为“缓解关节炎疼痛的局部应用的液态组合物”的美国专利6,060,062中公开了一种缓解关节炎疼痛的液体涂抹油组合物，其包括香蕉皮提取液、乙醇、香芹菜、松节油以及乙酰水杨酸或者鹿蹄草异丙醇(其含有水杨酸甲酯)。
题为“渗透局部药”的美国专利4,353,896公开了一种治疗运动创伤和皮下疼痛的局部药剂，其包括止痛药(例如水杨酸甲酯)，一种或多种乳剂、渗透溶剂(二甲基亚砜(DMSO))和酒精载体。DMSO是渗透载体且已证明可通过皮肤递送活性化合物，然而，关于人体使用DMSO存在安全性问题，且已知对人体有若干副作用。
在这些专利中公开的制剂都具有局限性且不理想。例如，上述专利都采用有机溶剂(例如非质子溶剂)，且具有毒性(诸如丙酮或DMSO)。关于水杨酸酯或盐的经皮递送的渗透性，也存在局限性。
亚微米乳剂显示出，混合药的经皮递送的高渗透性，其在诸如题为“采用亚微米油珠的局部经皮递送系统”的美国专利6,113,921中有所公开。然而，在此公开的制备乳剂的方法不适用制备高油相的乳剂。而且，采用该方法的亚微米乳剂制造需要诸如高压匀化器或微型流化床之类的复杂设备。在匀化方法期间采用大量的强度和能量由于导致诸如水杨酸酯或盐之类的敏感活性组分的水解或氧化，而退化。此外，由于水杨酸酯或盐的抗炎活性相对较低，因此需要高含量的活性成分。然而，高浓度的水杨酸酯或盐与载药乳剂的不稳定作用有关。
美国专利5,965,160描述了一种口服药物递送的自-乳化组合物。该体系含有特殊毒性的憎水长链脂族胺，因此仅用于有限的病例中。
同样，需要一种克服现有技术的局限性且能提高功效的局部水杨酸酯或盐药物。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种含有水杨酸酯或盐、一种或更多种油和一种或多种非离子表面活性剂的自乳化组合物。在一个实施方案中，油包括脂族和芳香油性赋形剂的组合。
在一个实施方案中，水杨酸酯或盐占自乳化组合物重量的20-50％，在自乳化组合物与水相混合后，在形成的乳剂中具有约5-25％重量的水杨酸酯或盐。本发明还提供了一种含有自乳化组合物和水相的乳剂组合物。
在一个实施方案中，在自乳化组合物与水相混合后，在形成的乳剂中包括5-25％重量的油。
在另一个实施方案中，在自乳化组合物中芳香族/脂族油性赋形剂的比例为1∶2到5∶1重量比。本领域普通技术人员在阅读本申请之后将可按需要调整比例。
在另一个实施方案中，脂族油选自甘油酯、脂族酯或醚和烷烃。在一个实施方案中，芳香族油选自维生素E、维生素E酯、水杨酸或苯甲酸的酯。
在一个实施方案中，自乳化组合物中存在的非离子表面活性剂的量，按总量计约为5-25％重量。在一个实施方案中，合适的非离子表面活性剂选自脂肪醇、脂肪酸、羊毛脂醇、胆甾醇、维生素E、羟基硬脂酸、蓖麻油、聚山梨酸酯的生理上可接受的乙氧基化衍生物。然而，本领域普通技术人员在阅读本说明书后将知晓其它合适的表面活性剂。
在本发明的另外实施方案中，本发明的自乳化组合物可以局部应用的乳剂形式使用。在一个实施方案中，本发明提供了一种含有本发明的自乳化组合物和水相的乳剂组合物。在一个实施方案中，得到的乳剂是稳定的。在另一个实施方案中，乳剂的油珠是亚微米尺寸。在另外实施方案中，乳剂中油珠的全部尺寸分布是窄尺寸分布。
在另一个实施方案中，油珠的直径小于30nm。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种水杨酸酯或盐的局部递送乳剂，其包括如在此描述的自乳化组合物和水相。在一个实施方案中，乳剂是稳定的。在一个实施方案中，乳剂具有高含量油相。在另一个实施方案中，本发明提供了一种含有本发明的乳剂和诸如流变改性剂等其它赋形剂的组合物。
在一个实施方案中，发明提供了一种用于制备水杨酸酯或盐负荷局部制剂的组合物，其包括水杨酸酯或盐、油相、油相改性剂和表面活性剂或表面活性剂的混合物。在本发明的一个方面，在此组合物中，油相改性剂是极性化合物，且在油相中可溶。在另一个实施方案中，改性剂是脂族醇或酮或它们的组合的极性化合物。在另一个实施方案中，极性化合物是樟脑或薄荷醇或它们的组合。在一个实施方案中，樟脑和薄荷醇的混合物占油相重量的5％-80％。在另外的实施方案中，薄荷醇和樟脑的重量份比例在1∶2到2∶1之间。在一个实施方案中，樟脑和薄荷醇可用于诸如2002年9月27日提交、公开号为2004-0063794Al的美国专利申请10/255,951中描述的组合物，在此结合其全部作为参考。
在另外的实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明的乳剂的方法，其包括将本发明的自乳化组合物与水相合并。在一个实施方案中，自乳化组合物与用于本发明的水相的比例为2∶1到1∶20。在一个实施方案中，乳剂具有高含量油相。在另一个实施方案中，本发明提供了一种能够由本发明的方法形成的乳剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于通过稀释自乳化组合物、然后搅拌来制备水杨酸酯或盐的稳定亚微米乳剂的方法，其中该方法提供亚微米乳剂的自发形成，且不采用高能量/高强度的乳化，诸如高压均化、高剪切均化、超声波作用或穿过微孔薄膜的通道。
在另一个实施方案中，乳剂可与其它诸如流变改性剂之类的赋形剂结合，以产生所需的流变能力。例如乳剂可形成油膏、洗液等等。
在另外的实施方案中，本发明提供了一种本发明的自乳化组合物和乳剂以及组合物在预防和/或治疗疼痛或作为抗炎剂或水杨酸酯的其它用途中的方法或用途。
从下面的详细描述中本发明的其它特征和优点将变得显而易见。然而应该理解，由于仅通过解释的方式给出详细的描述和具体的实施例并同时给出本发明的优选实施方案，所以阅读详细的说明之后在本发明的精神和范围内的各种改变和改进对本领域的普通技术人员来说都是显而易见的。
附图简述
图1是实施例12的未稀释乳剂中承载水杨酸酯或盐油珠的颗粒尺寸体积(PSD-Volume)分布图。
图2是如实施例24中描述的局部制剂(安慰剂油膏、实施例11的油膏以及来自Pfizer的Ultra Strength Bengay油膏)的抗炎作用对比图。
图3是如实施例24中描述的最大浮肿发展时(T＝4小时)对角叉藻聚糖诱发炎症的抑制的对比图。
详细说明
定义
在此应用的“脂族”是不含芳香环的任何开链有机化合物。
在此应用的“芳香化合物”是含有六个碳原子的一个或多个平面环集合的分子结构的任何有机化合物，碳原子是通过编号相同的离域电子连接的，编号相同就好像它们组成交替的单键和双键一样。
在此应用的“水杨酸酯或盐”是一种化学物质，其含有水杨酸部分。
在此应用的“水杨酸酯”是水杨酸的酯，包括(但不限于)水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸乙基己酯(水杨酸辛酯)、水杨酸乙二醇酯以及含有水杨酸酯的组合物，诸如鹿蹄草油。
在此应用的“水杨酸”是2-羟基苯甲酸。
在此应用的“赋形剂”是药物组合物中含有的成分，其不作为药物活性化合物。
在此应用的“表面活性剂”是降低颗粒物质和水之间的表面张力的可溶性表面作用剂。
在此应用的“辅助剂”是调节组合物中其它药剂的功效而本身没有功效的药剂。
在此应用的“局部”意味着直接应用到诸如皮肤之类的身体外表面上。
在此应用的“自乳化”是，当用最小能量输入添加水相时能形成乳剂的制剂。例如，自乳化制剂可以在缓慢的机械搅拌下添加水后就发生乳化作用(例如，题为“作为自乳化化合物的乙氧化脂肪酸酯的应用”的美国专利6,221,919中描述的)。当无需有效的搅拌方式就制备含有含水相(通常为水)的混合物时，自乳化组合物尤其有用。
在此应用的关于本发明的自乳化组合物稀释之后形成的乳剂的稳定性的“稳定”，是指其中具有乳剂的不可见的相分离、膏化或沉淀的状态。一方面它指的是3个月或更长月数的乳剂稳定性周期。在另一个实施方案中，它指的是在室温下至少三个月的乳剂稳定性。
在此应用的“水相”指的是水包油型乳剂的连续相，通常包括水；且其还包括PH调节化合物、流变改性剂、水溶性抗氧化剂、防腐剂、着色剂等等。
在此应用的“油相”是水包油型乳剂的不连续相，包括油性材料，其中溶解或分散的其它组分包括：活性化合物、改性剂、脂溶性抗氧化剂、防腐剂、香料等。
在此应用的“亚微米”指的是低于1微米(1000nm)的尺寸范围。
在此应用的“高压均化”指的是通过高压(通常200-2000巴)处理混合物的方法，其通过窄通道高速抽吸混合物。然后在从上述高压到大气压的压力范围内突然滴下材料之后通过气蚀方法引起分裂。用于高压均化的主要类型设备包括Aestin、Gaulin AGV以及Microfluidizer均化器。
在此应用的“高剪切均化”是利用通过窄缝隙高速抽吸所处理的混合物的设备的方法，通常在转子-定子型混合器中。该设备包括PolytronTM、Ultra-TurraxTM、SilversonTM、OMNI以及不同类型的胶体磨碎机。
在此应用的“增强活性”指的是传统的水杨酸酯或盐制剂，例如关于增强抗炎以及缓解疼痛活性。
在此应用的关于用本发明的自乳化组合物或本发明的乳剂组合物获得的乳剂的“高含量油相”，指的是在最终乳剂中有25-60％重量份的油(包括油相中的组分)。
在此应用的关于自乳化组合物或本发明的乳化组合物的“高含量表面活性剂和乳化剂”，指的是根据本发明制备的、在乳剂中表面活性剂和乳化剂的最大总量极限，不超过10-15％重量份。
在此应用的关于由自乳化组合物或本发明的乳化组合物获得的乳剂中水杨酸酯浓度的“高含量水杨酸酯或盐”，指的是在最终组合物中有约10-25％重量份含量的水杨酸酯或盐。
在此应用的“未稀释乳剂”指的是在添加诸如流变改性剂等其它赋形剂之前自乳化组合物与水相在混合后形成的胶体分散体系统。
缩写
在此使用MCT指的是中链甘油三酸酯(甘油的混合癸酸、辛酸酯)。
IPM-豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸的异丙酯。
MyvacetK-45-乙酰化豆油单酸甘油酯(Quest International)。
Tocophersolan(TPGS)-生育酚琥珀酸酯(Eastman)的PEG1000酯。
Solutol HS-15-Polyoxyl-15羟基硬脂酸(BASF)。
发明详述
本发明涉及一种水杨酸酯或盐的局部应用组合物和一种制备负荷水杨酸酯或盐的水包油型(“O/W”)乳剂的方法。通过稀释在先制备的药物、油相以和表面活性剂的自乳化混合物，来获得一种具有能负荷高浓度水杨酸酯或盐并且显示出较高功效的高含量油相的稳定制剂。该组合物可用于治疗疼痛和炎症，且显示出增强的抗炎活性。
能用于本发明组合物的水杨酸酯或盐包括(但不限于)水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸乙基己酯、水杨酸苯酯、胡莫柳酯、水杨酸钠、水杨酸三乙醇胺、水杨酸胆碱或水杨酸精氨酸。
为了根据药物负荷、物理稳定性和提高的经皮渗透性获得优越的功效，在本发明的一个实施方案或一个方面中，在稳定的制剂中存在高含量油相和适当尺寸的乳剂油珠。在研发期间，已确定了在乳化方法过程中水杨酸酯或盐的严重恶化，因此提供了具有强分离趋势的非常粗糙的不稳定O/W型乳剂。也注意到，高重量含量(高达20-25％)含量的各种离子表面活性剂和乳化剂以及不同类型的甘油酯、烷烃以及硅酮的使用，产生较差的乳剂。而且，高压均化不能提高水杨酸酯或盐乳剂的稳定性。
令人惊奇的是，发现，油相中的脂族和芳香族油性赋形剂的混合使得水杨酸酯成功地结合到乳剂中，且非离子表面活性剂混合物的使用为组合物提供了自乳化特性。
在一个实施方案中，脂族和芳香族油性赋形剂以1∶2到5∶1的重量比例混合。
适合于本发明的合适脂族油性赋形剂的实例包括(但不限于)甘油酯、脂族酯或醚和烷烃。
适合于本发明的合适芳香族油性赋形剂的实例包括(但不限于)维生素E、维生素E酯、水杨酸或苯甲酸的酯。
适合于本发明的合适非离子表面活性剂包括(但不限于)生理上可接受的脂肪醇、脂肪酸、羊毛脂醇、胆甾醇、维生素E、羟基硬脂酸、蓖麻油和聚山梨酸酯的乙氧基化衍生物。
况且，这样的组合在稳定的最终乳剂中可能获得高达50-60％w/w的高含量油，以及获得10-20％的药物负荷量。出乎意料地，还确定了在一定条件下不使用任何均化方法且不使用任何质子隋性有机溶剂将水杨酸酯或盐、油相和表面活性剂与水相混合能产生具有窄尺寸分布的微滴和稳定性提高的乳剂。下面描述本发明中使用的形成乳剂的“某些条件”的一方面。
在一方面中，本发明提供了一种用于制备O/W型乳剂的自乳化组合物。该组合物由含有水杨酸酯或盐的油相和表面活性剂组合以及各种油组成。将组分合并在一起，稍微加热以液化表面活性剂，视需要可将其混合以获得作为自乳化组合物的均相混合物。
然后将自乳化的组合物(浓缩物)用水相稀释，以生成水包油型(O/W)乳剂。在一个实施方案中，用水相的稀释是在约60-90℃下完成的。水相和油相的比例的变化很宽，但是根据物理稳定性获得的最好结果是具有10-60％w/w的油相。得到的O/W型乳剂是稳定的。
在一个实施方案中，乳剂中的油珠是亚微米尺寸的。
在自乳化组合物与水相混合之后，得到的乳剂将是洗液形式，且可“按现状”用作局部组合物。然而，在一个实施方案中，流变改性剂可添加到乳剂中，以在皮肤上获得所需厚度的剂量。在一个实施方案中，流变改性剂的添加使得形成的乳剂为半固态的。可利用不同类型的流变改性剂：卡波普以及其它丙烯酸酯、多糖胶诸如合成生物聚合胶、刺槐豆胶、透明质酸、纤维素衍生物、淀粉衍生物、胶体二氧化硅、水合硅酸盐诸如Veegum或蒙脱石；Crothix(PEG-150四硬脂酸戊赤藓醇酯)等等。合适的流变改性剂在本领域是公知的，诸如[Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20thedition，Lippincott，Williamsand Wilkins，Philadelphia，2000，pp.848，1030-1031；Kibbe，A.H.，Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition，London，2000]中描述的。本领普通技术人员熟知，流变改性剂的使用量可依据乳剂组合物的所需厚度而改变。在一个实施方案中，将0.3-1.0％重量份的流变改性剂添加到乳剂组合物中，且搅拌直到增稠剂均匀地分布和水合为止。在一个实施方案中，然后利用合适的诸如如三乙醇胺之类的pH调节剂将组合物的pH值调节到5.0-7.0。本领域普通技术人员可以理解，将其它合适的赋形剂或辅剂按需要添加到组合物中，例如可添加抗菌防腐剂(例如溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸酯类、咪唑啉基脲)、抗氧化剂、香料和颜料/染料。
在一个实施方案中，由自乳化方法制备的胶体分散系包括具有小于30nm颗粒尺寸的颗粒(参见表2和图1)。这样小的颗粒显示出优异的稳定性且在角叉藻聚糖爪浮肿体积模型中提供了掺入的水杨酸酯或盐的较好抗炎活性。这可能与穿过上表层的较高渗透性有关。通过对比的方式，还含有10％的薄荷醇和4％的樟脑的30％的水杨酸甲酯油膏(Ultra Strength Bengaycream，Pfizer)与安慰剂油膏相比具有抗炎活性，并且根据本发明的(实施例11)用16％的水杨酸甲酯制备的制剂在4小时的时候对最大活性炎症具有几乎70％的抑制作用(参见图2)。
本发明的乳剂组合物可局部应用或施用到需要或怀疑需要治疗或预防疼痛和/或炎症的个体。在一个实施方案中，施用有效的或治疗有效量的乳剂。在此应用的“有效量”指的是剂量并且是获得预期效果所必需时间段中的有效量。将治疗有效量的本发明的药物组合物的施用定义为获得预期治疗效果所必需时间段中的有效量(剂量)。例如，有效或治疗有效量的物质，可根据诸如病状、年龄、性别以及个体的体重因素以及在个体中物质引发的预期反应能力而改变。可调节剂量状态，以提供最佳反应。例如，每日施用几个分开的剂量，或剂量可随治疗情况的紧急状态的指示成比例地降低。
参见以下实施例描述本发明，其被阐述以帮助理解发明，但绝对不应解释为对本发明范围(如后面的权利要求书所定义的)的限制。
实施例
实施例1-14-水杨酸甲酯油膏的制备
1.乳剂制备
A.油相制备：将除水之外的所有组分合并，同时混合且利用水浴(50-60℃)加热，以获得清澈透明的溶液。
B.将热水(60-90℃)添加到油相中，且获得油包水(W/O)型乳剂。利用螺旋桨型混合器混合乳剂5-10分钟。在随后的冷却期间，当温度降低到混合物中的表面活性剂浊点以下时，乳剂就改变了其物理结构、从W/O乳剂转变为O/W乳剂。实施例1、2以及4-7的结果形成了不稳定的乳剂，而在实施例3、8-14中的制剂对应于稳定的水包油型乳剂。在一个实施方案中，油和水杨酸酯组分之间的比例就表面活性剂的亲水-亲脂平衡(HLB)而言来最佳化。
表1：水杨酸甲酯乳剂组合物
  实施例     1     2     3     4     5     6     7     8     9     10     11     12     13   14
                                    油相                             百分比，w/w
  水杨酸甲酯     10     10     10     15     20     15     18     16     16     16     16     16     20   18
  MCT油     5     5     5     5     5     5     4     4   5
  L-薄荷醇     4     4     4     4     3     4     4     4     6     6     6   6
  D，L-樟脑     4     4     4     4     5     4     4     4     6     6     6   6
  IPM     5     8
  MyvacetK-45     5     5     4
  醋酸维生素E     5     5     5     3     2     4      4     4   4
  卵磷脂S-80     1     1     1     1     1     1     1     1     1      1     1   1
  酒精     2     2     2     2     2     2     2     2     2     2     2      2     2   2
  Tween-80     4     4     4     5     4     5     5     4     4
  Tocophersolan     3     3     3     3     3     2     4     3     3     3     32
  聚乙氧化(35)蓖麻油     4      4   5
  SolutolHs-15   5     3
  Polychol-15      4
  过饱和AWS-24     6
  ForlanC-24   5
  水相％     67     62     62   71     56     68     57     55     59     59   528      53     48   48
  总量     100％     100％     100％   100％     100％     100％     100％     100％     100％     100％   100％      100％     100％   100％
  乳剂稳定性     -     -     +   -     -     -     -     +++     ++     +   +++      +++   ++   +++
使用乳剂稳定性说明符号
‘-’表示很不稳定，在制备后或在0.5-1小时内立即可见相分离
‘+’表示稳定最长达24小时，在室温下24小时存储中可见相分离
‘++’表示稳定最长达2-4星期，在室温下储存2-4星期后有分离迹象
‘+++’表示很稳定，在6个月和更长时间没有相分离迹象
表2：水杨酸酯乳剂的平均颗粒尺寸
  直径(nm)   ％体积     宽度(nm)
Z-平均数(d.nm)     25.7     峰1   26.2   5.6     9.80
多分散性     0.326     峰2   4.41   94.4     0.937
截距     0.786     峰3   0.00   0.0     0.00
表2-由自乳化组合物制备的水杨酸酯乳剂的平均粒径(在添加流变改性剂之前获得的数据)。利用Zetasizer颗粒尺寸分析仪Nano ZS型ZEN3600(Malvem Instruments Ltd.，UK)测量颗粒尺寸分布。利用Brookfieldrotational粘度计DV-E在23±0.5℃下采用LV轴#1以100rpm的速度测量试样的粘度。利用Abbe型光学折射仪(Mark II型，Leica-Reichert，奥地利)评估本发明的油相折射计指数。
图1中示出了16％的水杨酸甲酯乳剂的体积尺寸分布，其未稀释(参见上述实施例12)，其中样品细节如下：
样品细节
    SOP名：手动设置     测量数据和时间：Tue，Sep.06，2005，10:49:56
    文件名：乳剂.dts     分散剂名：未稀释样品
    材料RI：1.49     分散剂RI：1.33
    材料吸收度：0.60     粘度(cP)：48.3
2.油膏制备
将所选择的稳定乳剂与0.3-1.0％重量份的增稠剂(如Carbopol934P，971P，1342P，974P，UltrezTM10，UltrezTM21)混合，且搅拌直到增稠剂均匀分散和水合为止。在水合之后，用三乙醇胺将pH调节到5.0-7.0，且彻底地混合得到的产品，以提供调匀的油膏。如果需要，可添加抗菌防腐剂(如溴硝丙二醇、咪唑啉基脲)、抗氧化剂、香料以及颜料/染料。
实施例15
表3：水杨酸乙酯组合物
油相
水杨酸乙酯        12％
Myvacet9-45K      4％
L-薄荷醇          6％
D，L-樟脑         6％
醋酸维生素E       4％
卵磷脂S-80        1％
乙醇              1％
Solutol HS-15     4％
Tocophersolan     4％
水相              58％
总量              100％
乳剂稳定性        +++
实施例16
表4：水杨酸辛酯(水杨酸乙基己酯)组合物
油相
水杨酸辛酯        10％
MCT油             6％
L-薄荷醇          6％
D，L-樟脑         6％
醋酸维生素E       2％
卵磷脂S-80        1％
乙醇              1％
Cremophor RH-40   5％
Tocophersolan     4％
水相              59％
总量              100％
乳剂稳定性        ++
实施例15和16的制备方法与例1-14的相似。
实施例17-21
表5：水杨酸乙二醇酯组合物
油相              17      18      19      20      21
水杨酸乙二醇酯    10.0    10.0    10.0    10.0    15.0
MCT油             12.0
Myvacet 9-45K             12.0    12.8    12.0    10.0
L-薄荷醇          2.7     2.7     2.4     2.5     3.0
D，L-樟脑         2.5     2.5     2.4     2.5     3.0
醋酸维生素E       4.0     4.0     3.2     4.0     6.0
卵磷脂S-80        0.8     0.8     0.5     0.8     1.0
乙醇              1.0     1.0     0.5             1.0
Cremophor EL      5.0     5.0     4.8     5.0     5.0
Tocophersolan     2.0     2.0     1.6     2.0     2.0
水相              60      60      61.8    61.2    54.0
总量              100％   100％   100％   100％   100％
乳剂稳定性        -       +++     ++      +       +++
将油相的所有成分合并，且在缓慢混合下加热到65-75℃，直到获得均相清澈的溶液为止。添加水相且另外用螺旋桨型混合器搅拌20分钟所形成的乳剂。在冷却后，添加所需量的流变改性剂(卡波普)，另外混合该体系30-60分钟，且用三乙醇胺调节pH值。利用行星齿轮混合器将所形成的油膏搅拌30分钟。
实施例22
表6：冬青油油膏组合物
冬青油                            15％
MCT油                             5.5％
L-薄荷醇                          4％
D，L-樟脑                         4％
醋酸维生素E                       5％
卵磷脂S-80                        1％
乙醇                              1％
山菊油提取物(Flavex)              2.6％
Marygold CO2提取物(Flavex)        0.10％
红根草(sage)CO2提取物(Flavex)     0.10％
白花母菊CO2提取物(Flavex)         0.10％
Tween-80                          5％
Tocophersolan                     3％
金丝桃perforatum CO2提取物(Flavex)0.10％
labrasol(Gattefosse)              1％
EDTA                              0.05％
卡波普934P                        1％
三乙醇胺                          0.40％
溴硝丙二醇                        0.10％
甘油                              2.4％
水                                48.55％
总量                              100％
与例1-14相似地制备油膏，其具有天然固有的水杨酸甲酯(冬青油、水杨酸甲酯含量＞90％)和添加的天然草本提取物。
实施例23
水杨酸酯与油相的结合
利用超滤技术评价所制备的乳剂的水杨酸酯和油相的结合。将制备的400mcl乳剂放入到离心超滤系统中(“Ultrafree-MC”Sigma-Aldrich，再生的纤维素膜，分子量截止30,000道尔顿)，且在1000g下离心2小时。通过膜的清澈溶液利用HPLC法来分析水杨酸酯的含量。结果如表7所示。
表7
实施例编号    水杨酸酯          与油相的结合
实施例5       甲酯              N/A(打破的乳剂)
实施例10      甲酯              93％
实施例11      甲酯              95％
实施例15      甲酯              98％
实施例16      乙基己酯(辛酯)    ＞99％
实施例19      乙二醇酯          74％
实施例21      乙二醇酯          85％
实施例24
在所建议的载体中水杨酸甲酯的增强活性
抗炎活性评估(λ-角叉藻聚糖诱发的大鼠爪浮肿模型)
将雄性Wistar大鼠(150-200g)放入到22±1℃且恒定湿度的空调房内。可随意使用标准饮食和水。为了注射角叉藻聚糖溶液，利用氟烷麻醉大鼠。将角叉藻聚糖溶液在内脚底处注入到右后爪。实验前将角叉藻聚糖用磁性搅拌器(0.5-1小时)连续搅拌且加热60℃制备成1％的无菌盐水溶液。这样的规程避免了在注入期间和之后出现的疼痛特征迹象。
利用防水标记在后爪的Tibia-Calcaneus关节标记每个动物。在角叉藻聚糖损伤后将用于局部递送的100微升制剂立即施加到足底表面。
利用一次性注射器(0.5ml)和30-规格的皮下注射针向内足底注射100mcl。用型号为7141的器官充满度测量器(Ugo Basile，Varese，意大利)测量注入角叉藻聚糖和对侧注入盐水的爪的体积。根据厂家的指南校准和测试器官充满度测量器。在角叉藻聚糖注入之前和之后不同间隔处(1h，2h，3h，4h，5h和6h)迅速测量爪部体积。将爪浸入到有水的圆筒中(含有3ml/l的受潮化合物和0.5g/l的氯化钠)，以使水浸到爪上的参考标记。估算右爪(注入角叉藻聚糖)和左爪(注入盐水)之间的体积差别，且用作浮肿的评估。图2示出结果。图3示出抑制炎症的对比。
清晰可见，本发明的组合物显示出抗炎活性的明显增强。也应该注意到，使用的Ultra Strength Bengay油膏包括30％的水杨酸甲酯、10％的薄荷醇以及40％的樟脑，其中将这样的组分与具有大于亚微米尺寸的微滴的油膏合并。这样的油膏与含有16％的水杨酸甲酯、6％的薄荷醇以及6％的樟脑的本发明制剂相比，显示出更低的抗炎活性，且具有直径低于30nm的颗粒尺寸的液滴。这个实施例说明，本发明的组合物甚至在含有更低浓度的水杨酸酯时，也比现有技术的组合物在缓解疼痛上更有效。
虽然参照优选实施方案来描述本发明，但是应该理解，本发明并不局限于所公开的实施方案。相反，本发明意在覆盖所附权利要求书的精神和范围内包括的各种改进以及等同设置。应该注意到，如在此描述的本申请意在包含本发明组分的明显化学等同物，其是制造本发明的具体特征的相同和等效预期结果的等同物，例如自乳化组合物、乳剂、组合物、制造它的方法和使用它的方法。考虑到这点，在此应用的术语“关于”是指含有这样明显的化学等同物。
在此通过结合所有的公开出版物、专利以及专利申请的全部内容作为参考，同样具体地和单独地结合每个单独的公开出版物、专利或专利申请的内容来作为参考。

Claims (28)

1、一种能够用于局部水杨酸酯或盐乳剂组合物制剂中的自乳化组合物，所述自乳化组合物包括：
(a)水杨酸酯；
(b)含有比例为1∶2到5∶1重量比的芳香族和脂族油性赋形剂混合物的油；
(c)非离子表面活性剂。
2、如权利要求1所述的自乳化组合物，其特征在于，所述自乳化组合物含有20-50％重量的水杨酸酯或盐。
3、如权利要求1所述的自乳化组合物，其特征在于，所述水杨酸酯或盐选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸乙基己酯、水杨酸苯酯、胡莫柳酯、水杨酸钠、水杨酸三乙醇胺、水杨酸胆碱和水杨酸精氨酸。
4、如权利要求1或2所述的自乳化组合物，其特征在于，所述自乳化组合物含有5-25％重量份的油。
5、如权利要求4所述的自乳化组合物，其特征在于，所述油选自甘油酯、脂族酯、醚和烷烃、维生素E、维生素E酯、水杨酸以及苯甲酸的酯。
6、如权利要求1、2或4所述的自乳化组合物，其特征在于，所述自乳化组合物含有5-25％重量的非离子表面活性剂。
7、如前述任一项权利要求所述的自乳化组合物，其特征在于，所述自乳化组合物在用水相稀释后形成一种稳定的水包油型乳剂。
8、一种含有权利要求7所述的自乳化组合物和水相的乳剂组合物，其中所述自乳化组合物含有10-60％的乳剂。
9、一种乳剂组合物，含有权利要求1-7任一项所述的自乳化组合物和水相，并且水相与组合物的比例为约1∶20到约2∶1，所述乳剂组合物形成适合制备半固态局部制剂的稳定乳剂。
10、如权利要求8或9所述的自乳化组合物，其特征在于，所述自乳化组合物含有5％到25％重量份的水杨酸酯或盐。
11、如权利要求8、9或10任一项所述的乳剂组合物，其特征在于，用水相稀释之后水杨酸酯或盐主要与乳剂的油相结合。
12、如权利要求8、9、10或11任一项所述的乳剂组合物，其特征在于，乳剂还包括一种或多种流变改性剂，从而生成适于局部应用的半固态组合物。
13、一种用于制备水杨酸酯或盐负荷局部制剂的组合物，所述组合物含有水杨酸酯或盐、油相、油相改性剂以及表面活性剂或表面活性剂的混合物。
14、如权利要求8、9、10、11或12任一项所述的组合物，其特征在于，乳剂的油相包括脂族和芳香族组分的混合物。
15、如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述油相的脂族组分选自甘油酯、脂族酯、醚以及烷烃。
16、如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述油相的芳香族组分选自维生素E、维生素E酯、水杨酸以及苯甲酸的酯。
17、如权利要求14-16任一项所述的组合物，其特征在于，油相的脂族和芳香族组分的比例为1∶2到5∶1重量。
18、如权利要求13-17任一项所述的组合物，其特征在于，油相改性剂是可溶于油相的极性化合物。
19、如权利要求18所述的组合物，其特征在于，极性化合物是脂族醇或酮，或它们的组合。
20、如权利要求19所述的组合物，其特征在于，极性化合物是樟脑或薄荷醇，或它们的组合。
21、如权利要求20所述的组合物，其特征在于，樟脑和薄荷醇混合物占油相重量的5％到80％。
22、如权利要求21所述的组合物，其特征在于，薄荷醇和樟脑的比例在1∶2到2∶1重量比之间。
23、如权利要求8-11或12-22任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有亚微米尺寸的油珠。
24、如权利要求23所述的组合物，其特征在于，油珠小于30nm。
25、一种用于制备水杨酸酯或盐的稳定亚微米乳剂的方法，其中将权利要求1-7任一项所述的自乳化组合物用水相稀释到2∶1到1∶20的比例。
26、一种通过稀释权利要求1-7任一项所述的自乳化组合物、随后搅拌而制备水杨酸酯或盐的稳定亚微米乳剂的方法，其中所述方法提供亚微米乳剂的自发形成，而不采用诸如高压均化、高剪切均化、超声处理或穿过微孔膜的通道之类的高能量/高强度乳化作用。
27、如权利要求8-24任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有增强的抗炎性和缓解疼痛活性。
28.权利要求1-24任一项所述的组合物在治疗炎症和/或疼痛病症中的用途，包括对需要的病人施用有效量的组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111194206A (zh) * 2017-10-10 2020-05-22 西姆莱斯股份公司 含有苯甲酸衍生物或糠酸衍生物的组合物以及该衍生物用于乳液和泡沫稳定性的用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070042007A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Joseph Schwarz Topical composition for delivery of salicylate esters
US8828979B2 (en) 2012-03-27 2014-09-09 Essential Ingredients, Inc. Salicylic acid gel
PT2833715T (pt) * 2012-04-02 2019-06-05 Dow Agrosciences Llc Ésteres aromáticos para controlar a deriva em pulverizações agrícolas
AU2014211953B2 (en) * 2013-02-01 2018-08-02 Ddrops Company Liquid menthol compositions
JP6903410B2 (ja) * 2015-10-30 2021-07-14 小林製薬株式会社 水中油型乳化組成物
FR3052360B1 (fr) * 2016-06-10 2019-11-01 Friulchem Compositions lipidiques auto-emulsionnables

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353896A (en) * 1981-06-08 1982-10-12 Levy Michael A Penetrating topical medicament
US4670185A (en) * 1982-07-19 1987-06-02 Lion Corporation Aqueous vesicle dispersion having surface charge
ATE183099T1 (de) * 1991-04-19 1999-08-15 Lds Technologies Inc Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen
CA2142298A1 (en) * 1992-08-13 1994-03-03 George E. Deckner Photostable sunscreen compositions
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
FR2729307B1 (fr) * 1995-01-18 1997-04-18 Seppic Sa Utilisation d'esters d'acides gras ethoxyles comme composants auto-emulsionnables notamment utiles pour la preparation de produits de traitement phytosanitaires ou de medicaments a usage veterinaire ou humain
WO1996033697A1 (fr) * 1995-04-24 1996-10-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau
US5747011A (en) * 1996-11-25 1998-05-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Sunscreen with disappering color indicator
US6060062A (en) * 1997-06-26 2000-05-09 Fowler; Pearline Liquid composition for the topical application to relieve arthritic pain
FR2787703B1 (fr) * 1998-12-29 2001-01-26 Oreal Nanoemulsion a base d'ethers gras ethoxyles ou d'esters gras ethoxyles, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
EP1311311A4 (en) * 2000-08-24 2007-09-26 Encapsulation Systems Inc METHOD FOR INCREASED ADMINISTRATION OF A SUBSTANCE WITH THE HELP OF ULTRASOUND
US20030003117A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-02 Michael Marenick Hydrolyzed whole egg products & related methods
US6528076B2 (en) * 2001-07-06 2003-03-04 Magic Herb Corp. Topical compositions and methods for treating pain
US7138394B2 (en) * 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
KR100623013B1 (ko) * 2004-09-04 2006-09-19 김영대 나노에멀션, 그의 용도 및 제조방법
DE102005007980A1 (de) * 2005-02-22 2006-02-23 Clariant Gmbh Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse
US20070042007A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Joseph Schwarz Topical composition for delivery of salicylate esters

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111194206A (zh) * 2017-10-10 2020-05-22 西姆莱斯股份公司 含有苯甲酸衍生物或糠酸衍生物的组合物以及该衍生物用于乳液和泡沫稳定性的用途
CN111194206B (zh) * 2017-10-10 2024-02-23 西姆莱斯股份公司 含有苯甲酸衍生物或糠酸衍生物的组合物以及该衍生物用于乳液和泡沫稳定性的用途

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Publication number Publication date
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