KR20150032892A

KR20150032892A - Cox 억제제를 함유한 경피흡수제제

Info

Publication number: KR20150032892A
Application number: KR20157003458A
Authority: KR
Inventors: 안드레 미쿠라식; 타마스 스패잇스; 아고타 스자카리엔 신카
Original assignee: 에기스 괴기스제르기아르 지알티.
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-31
Publication date: 2015-03-30
Also published as: CY1123805T1; BR112015002041B1; ZA201500744B; HUE053418T2; EP2879664A1; JP2022022374A; EA033950B1; CN104768530B; JP2018100299A; PT2879664T; WO2014020366A1; LT2879664T; PL2879664T3; HK1211490A1; IL236988A0; DK2879664T3; US20150231247A1; MA37880B1; NI201500007A; CA2880442C

Abstract

본 발명은 우수한 피부 침투성과 적합한 안정성을 제공하는 국소적 투여에 적합한 경피흡수제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 COX-2 억제제를 포함하는 겔 상태의 경피흡수제제와 그의 제조방법 및 사용방법을 제공한다.

Description

COX 억제제를 함유한 경피흡수제제{TRANSDERMAL FORMULATION CONTAINING COX INHIBITOR}

본 발명은 COX 억제제를 포함하는 경피흡수제제(transdermal formulation)에 관한 것이다. 겔(gel)과 같은 경피흡수제제(transdermal formulation)는 약학적으로 활성인 화합물의 운반에 중요하고도 유용한 역할을 한다. 경피흡수제제는 구강제제를 삼키는데 어려움을 갖거나 장기간의 비경구 약물투여가 교체되어야 할 필요가 있는 환자에게 약물 투여의 가능성을 제공한다. 더 나아가 그 같은 제제는 부작용을 방지하도록 국부적인 약물의 투여의 가능성을 제공할 뿐만 아니라, 경구투여 후에 신속하고 광범위하게 대사되는 활성 성분의 투여에 적합하다. 예를 들면, COX 억제제 또는 선택적 COX 억제제, COX-2 억제제, 더욱 바람직하게는, 셀레콕시브(celecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 틸마콕시브(tilmacoxib) 또는 알려진 다른 유사한 화합물(특히, 결정형 I, II, III, IV 및 N의 다양한 결정형태와 그와 관련한 다양한 염을 포함하는 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 항염증 및/또는 약학적으로 통증을 완화하는 활성 화합물)을 운반하기 위한 경우에 특히 경피흡수 겔 제제가 필요하다.

경피흡수약학제제는 인 비트로(in vitro) 상에서의 천연 또는 인공 막을 통한 활성성분의 침투성 측정 또는 피부 침투에 의한 생체 내부로의 활성성분의 침투성 측정의 연구에 사용되는 것을 특징으로 한다. 이에 대한 측정방법 및 그와 관련한 장치가 WO2010089619에 개시된다.

감각수용성(organoleptic)(관능(sensory)) 특성에 적합성을 갖는 공지된 국소제제들은 매우 낮은 용해도, 높은 녹는점 그리고 낮은 침투가능성을 갖는다. 이 같은 문제점으로 인하여, 특히 국소적으로 COX-2 억제제를 전달하고자 하는 많은 연구가 진행되고 있다.

이 같은 제제는, 원하는 치료목적을 위한 피부투과 적합성, 개선된 감각수용성(organoleptic), 적절한 일관성(예, 피부 또는 옷에 점착(고착) 되지 않으며, 적절한 점도를 지니고, 기분 좋은 냄새를 함유) 그리고 우수한 퍼짐성(spreadability) 등이 필요하다.

더 나아가, 이와 같은 제제는 특히 내한성 및 미생물학적 안정성과 같은 우수한 물리-화학적 안정성이 필요하다. 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 낮은 용해도의 활성 성분의 경우, 해당 활성 성분의 용해도 역시 향상시켜야 한다. 더 나아가, 상기 제제는 산업적 규모로 제조되기에 쉬울 것을 요한다.

예를 들면, 셀레콕시브(celecoxib)의 경피 전달을 위한 마이크로 에멀젼 겔 시스템 제제: 인 비트로(in vitro) 침투성, 항 염증 활성 및 피부 자극 테스트: [DrugDisc & Ther.2010; 4 (6): 459-471]의 솔리만(S.M.Soliman)과 그 동료들(N.SAbdel-Malak, O.N.El-Gazayerly, A.A.Abdel-Rehim)의 실험을 재현한 결과, 기술적으로는 겔이 제조되었지만, 이 제품은 열적 불안정성과 높은 점착성으로 인한 불만족스러운 일관성 때문에 제품개발에 적합하지 않은 문제점이 있었다.

본 출원인은 우수한 피부 침투성과 적합한 안정성을 제공하는 한편, 뛰어난 감각수용성(organoleptic) 특징을 갖는 제제를 통해, 상기의 논의된 COX-2 억제제의 국소 전달과 관련한 해결책을 발견하였다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는 겔 조성물로서 보다 구체적으로 활성성분으로서 COX 억제제를 포함하고, 보다 바람직하게는 선택적 COX-2 억제제, 가용화제(solubilizer), 습윤제(wetting agent), 겔 형성제(gel forming agent), 휘발성 실록산제(siloxane agent) 및 용매를 포함한다. 선택적으로 상기 제제는 침투증강제(permeation enhancing agent) 및 침전제(precipitating agent)를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 제제에 있어서, 보다 바람직한 약제는 선택적 COX-2 억제제이다. 이들은 염증, 대장 폴립(colorectal polyps)(암발생 전의 대장 폴립과 같이 비정상적으로 분화하는 세포에 효과가 있기 때문임), 생리통(menstrual cramps), 스포츠 부상(sports injuries), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 및 급성 통증(acute pain)의 치료와 소화성 궤양(peptic ulceration) 등의 위험을 감소시키데 유용한 것으로 공지된 바 있다. 본 발명에 따른 구체예에 따르면, 결정형 또는 무정형 활성성분 모두에 사용하기에 적합하다. 상기 제제에 있어서 보다 바람직한 약제는 셀레콕시브이고, 이 약제는 COX-1 보다 COX-2에 대하여 대략 7.6배 높은 친화력을 가지는 선택적 COX-2 억제제이다.

따라서 셀레콕시브의 항염증 활성은 비-선택적 비-스테로이드 항염증 활성성분들로부터 종종 경험할 수 있는 위장의(gastrointestinal) 부작용을 거의 동반하지 않는다.

본 발명은 또한 공지된 활성성분의 표시와 관련한 제제의 사용법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명에 개시된 국소적 조성물을 투여함으로써, 염증, 대장 폴립, 생리통(menstrual cramps), 스포츠 부상(sports injuries), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 및 예를 들면 급성 통증(acute pain)과 같은 통증의 치료와 소화성 궤양(peptic ulceration)의 위험을 감소시키는 방법이 포함된다.

본 발명에 따른 제제는 연속된 구강투여로 인해 일어날 수 있는 부작용을 방지하는 한편, 통증을 완화시킬 수 있는 안정적인 COX-2 억제제 약물의 편리한 국소적 투여 방법을 제공하는 이점을 갖는다.

본 발명에 따른 제제는 하기의 성분 및 함량을 포함한다(별도의 지적이 없는 경우, 본 발명에 기술된 함량 및 %(percentage)는 조성물을 기초로 한 중량에 의한다):

I) 활성 화합물, 예: COX 억제제, 보다 바람직하게는 a COX-2 억제제, 예, 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브(rofecoxib), 및/또는 틸마콕시브(tilmacoxib), 특히 셀레콕시브, 및 특히 보다 바람직하게는 그 결정형. 활성성분은 보다 바람직하게는 미립자 형태(particulate form).

비록 활성성분이 미세입자화 될 필요는 없지만, 바람직한 구체예에 있어서, 미세화 형태는 활성성분의 용해도를 더욱 향상시키는데 이점을 갖는다. 그럼에도 불구하고 본 발명에 따른 상기 활성성분이 부분적으로 또는 전체적으로 용해되어 전달시스템을 생성하는 것이 가능하다.

활성 화합물의 양은, 예를 들면, 셀레콕시브의 경우, 0.5-10% 범위이어야 하고, 보다 바람직하게는 1-6%, 그보다 더 바람직하게는 1.5-5%, 그리고 가장 바람직하게는 약 2%일 것을 요한다.

II) 활성성분의 침투를 증강시킬 수 있는 화합물 또는 천연화합물(natural mixture), 예: 셀레콕시브를 들 수 있으며, 멘톨(menthol), 티몰(thymol), 라벤더 오일과 같은 에센셜 오일(essential oils) 또는 아몬드오일과 같은 커널오일(kernel oils) 그리고 식물유(vegetable oils) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않음. 보다 바람직하게는 침투증강제를 포함.

이소보메올(isobomeol), 아이론(irone), 오시멘(ocimene), 카베올(carveol), 카르보타나세톤(carvotanacetone), 카르보메톤(carvomenthone), 카르본(carvone), 카렌(carene), 카론(carone), 캄펜(camphene), 캄포(camphor), 제라니올(geraniol), 사이멘(cymene), 사비넨(sabinene), 사프라날(safranal), 시클로시트랄(cyclocitral), 시트랄(citral), 시토로넬랄(citronellal), 시트로넬릭(citronellic) 산, 시트로넬올(citronellol), 시네올(cineole), 실베스트린(sylvestrene), 튜질(thujyl) 알코올, 튜존(thujone), 테르피네올(terpineol), 테르피넨(terpinene), 테르피놀렌(terpinolene), 트리사이클렌(tricyclene), 네롤(nerol), 핀넨(pinene), 피노캄페올(pinocampheol), 피놀(pinol), 피페리테논(piperitenone), 펠란드랄(phellandral), 펠란드렌(phellandrene), 펜첸(fenchene), 펜칠(fenchyl) 알콜, 페릴(perillyl) 알콜, 페릴(perillyl) 알데하이드(aldehyde), 보르네올(borneol), 미르센(myrcene), 멘톨, 멘톤(menthone), 이오놀(ionol), 이오논(ionone), 리날올(linalool) 또는 리모넨(limonene)과 같은 테르펜(terpene) 화합물은 역시 침투증강제로서 유용하게 사용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 에센셜 오일(essential oils) 역시 사용될 수 있다.

화합물의 선택과 관련하여, 에센셜 오일 또는 천연화합물(natural mixture)에 있어서 알레르기의 우려, 예를 들면 나쁜 냄새와 기분 좋은 냄새의 아로마, 피부를 자극할 수 있는 화합물의 잠재된 성질, 부작용을 일으킬 잠재적 성질 등이 반드시 고려되어야 한다. 멘톨 및 라벤더 오일이 바람직하며, 특히 멘톨이 더욱 바람직하다.

침투증강 화합물의 함량 예를 들면, 멘톨 또는 라벤더 오일의 경우, 특히 멘톨은 0.5-10%, 보다 바람직하게는 0.7-5%, 그보다 바람직하게는 1-2%, 그리고 가장 바람직하게는 약 1% 일 것을 요한다.

III) 가용화제, 또는 적어도 두가지의 가용화제 성분으로 이루어진 가용화제 시스템.

가용화제는 본 발명의 기술분야에 있어 공지되어 있다. 본 출원인들은 본 발명에 따른 제제에 있어서, 상기 가용화제는 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 솔비톨 에스테르, 지방산 페길레이디드 솔비톨 에스테르(pegylated sorbitol esters with fatty acids)(폴리소르베이트(polysorbates)), 폴리에틸렌 글리콜 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 그리고 실리콘 알킬 글리콜 등으로부터 선택될 수 있음을 발견하였다.

적어도 두 가지의 가용화제 성분이 사용된 가용화제 시스템이 사용되는 경우, 상기 시스템의 가용화 성능은 일반적으로 단일 가용화제를 사용하는 경우보다 현저하게 향상된다. 넓은 범위의 HLB(hydrophilic-lipophilic balance) 값을 갖는 가용화제, 즉 10을 초과하는, 보다 바람직하게는 12를 초과하는, 예를 들면 13, 그리고 그보다 더 바람직하게는 약 14-20을 갖는 경우 특히 유용함이 발견되었다. 일 예로서, 트윈 60(Tween 60), Brij-58, 콜리포어(Kolliphor) P-407의 가용화제는 가용화제로서 단독으로 사용될 수 있거나 또는 본 발명에 따른 제제의 가용화제 시스템의 성분으로 사용될 수 있다.

본 출원인들은 Brij-58, 혹은 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 또는 폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르(polyoxyethylene (20) cetyl ether)로 알려진 가용화제는 COX-2 억제제 화합물, 특히 셀레콕시브의 용해도를 증강시키는데 특히 적합함을 발견하였다.

Brij-58의 함량은 3-25%, 보다 바람직하게는 4-15%, 그보다 더 보다 바람직하게는 5-10%, 가장 바람직하게는 약 7%일 것을 요한다.

본 발명의 일구체예에서, 제제에 사용되는 가용화제는 Brij-58이다. 이는 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜(poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene) glycol)로도 알려진 콜리포어(Kolliphor) P407를 Brij-58와 조합하여 사용하는 경우에 특히 유리하다.

상기 조합은 증가된 용해 능력을 보여주고, 특히 제제 내에서 용해된 상태의 상기 활성성분의 물리적 안정성을 향상시키며, 다른 단일의 가용화제 혹은 조합, 예를 들면, 트윈 60과 에탄올의 조합의 경우에 비하여 예상할 수 없을 정도로 우수하다. 더 나아가 가용화제의 유리한 조합은 폴리에틸렌 글리콜 1000(polyethylene glycol 1000)(PEG 1000) 그리고 Brij-58 그리고 PEG 1000, Brij-58 및 콜리포어 P407의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

트윈 60을 포함하는 다른 조합으로서, Brij-58 또는 콜리포어 P407와 솔비탄, 또는 두 가용화제와 다른 조합의 가용화제는 HLB의 값으로 10 초과, 보다 바람직하게는 12 초과, 예를 들면 13, 그리고 보다 더 보다 바람직하게는 약 14-20의 범위일 것을 요한다.

콜리포어 P407의 또다른 장점은 증점제 및/또는 겔 바인더로서 작용할 수 있다는 점이다.

가용화제 시스템에 부가적으로 포함될 수 있는 가용화제는 스판 60(Span 60) 및 유화제 10(Emulsifier 10)이다. 가용화제 중 일부는 종전 기술에 있어서 단독으로 사용되어 활성 화합물의 용해도를 요구되는 범위까지 증강시키는 것이 부적합하다는 점이 알려져 있으나, 높은 HLB 값을 가지는 가용화제와 조합하여 사용되는 경우 이점을 제공할 수 있다.

가용화제의 조합이나 또는 가용화제 시스템이 사용되는 경우, 그의 각 성분의 양은 대략 홀로 사용되는 경우와 같을 수 있다. 이와 같이, 가용화제 시스템에서의 Brij-58의 함량은 단독으로 사용되는 경우와 같을 수 있다.

시스템에서의 각각의 가용화제의 함량은 동일할 수 있다. 예를 들면, 조합에서의 콜리포어 P407의 함량 또는 단독으로 사용되는 경우의 함량은 3-25%, 보다 바람직하게는 4-15%, 그보다 더 바람직하게는 5-10%, 가장 바람직하게는 약 7%의 범위일 것을 요한다.

가용화제 시스템에서의 각각의 가용화제의 함량, 예를 들면, 두 성분이 존재하는 경우, 1:10 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:5 to 5:1, 그보다 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:1의 범위일 것을 요한다.

콜리포어 P407 및 Brij-58의 조합, 예를 들면, 1:1의 혼합은 상기 활성성분이 용해된 형태의 제제의 물리적 안정도가 증가하도록 한다.

IV) 습윤제 또는 윤활제(lubricant), 예: 폴리에틸린 글리콜(PEG). PEG들 가운데 더욱 바람직하게는 PEG 1000. 그러나, PEG 200 내지 PEG 20,000 역시 사용될 수 있다. 더욱 바람직한 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 1000 이하이고 액상 또는 반고체 상태일 것을 요한다.

냉온조건인 경우에서도, PEG 1000은 그에 용해될 수 있는 제제 성분의 핸들링(handling) 특성을 증진시킨다. 그러나, PEG 400부터의 농도의 증가, 예를 들면, 10-20%의 농도는 안정성 또는 세포막 투과성 모두 향상시키지 못하고, 따라서 PEG는 용매, 예를 들면, 본 발명의 제제에 있어서의 진정한 가용화제로서 바람직하지 못한 것으로 여겨졌다.

예상치 못한 증가 가용화 효과(solubilizing effect) 그리고 막 투과성은 콜리포어 P407 와 Brij-58의 조합성분의 첨가에 따른 결과로 볼 수 있으며, 예를 들면, PEG 또는 다른 가용화제들 및/또는 습윤제, 및/또는 멘톨과 같은 침투성 증강 성분에 의하여 보다 더 증강될 수 있다.

PEG는 습윤제로서 뿐만 아니라 셀레콕시브와 같은 활성성분의 용해도를 증강시키는 것으로 보인다.

PEG, 보다 바람직하게는 PEG 1000, 함량은 2-25%, 보다 바람직하게는 5-20%, 그보다 더 바람직하게는 8-15%, 가장 바람직하게는 10%의 범위일 것을 요한다.

조성물 내에서 PEG와 동등한 정도의 결과를 보이는 한, PEG에 부가되거나 또는 대체되는 다른 습윤제들이 사용될 수 있다.

V) 겔형성제 또는 증점제는, 보다 바람직하게는 카르보폴화합물이고, 보다 더 바람직하게는 프로-2-펜산 에스테르 중합체(polymerized prop-2-enoic acid ester)로 알려진 카르보폴 980이다. 카르보폴 980은 매우 효율적인 증점제이며 깨끗한 수성(aqueous)이고, 하이드로-알콜의(hydro-alcoholic) 겔을 형성하는데 이상적인 중합체이다.

당해 기술분야의 알려진 다른 겔 형성제들이 카르보폴 980에 부가되거나 그를 대체할 수 있다.

겔 형성제의 함량은 겔을 형성할 수 있는 정도의 것인 경우 적게 포함될 수 있다. 예를 들면, 카르보폴 980의 함량은 0.1-2%, 보다 바람직하게는 0.2-1.5%, 그보다 더 바람직하게는 0.3-1%, 가장 바람직하게는 약 0.5%의 범위일 것을 요한다.

VI) 선택적으로 침전제 또는 pH 조절제, 예: 특정한 겔 형성제와의 결합에 있어서의 겔 침전을 위한 수산화나트륨 수용액. 카르포볼 겔 형성제가 사용되는 경우, 침전제에 부가되거나 또는 대체제도 제제에서 사용될 수 있다. 겔을 얻기 위하여 침전제인 수산화나트륨용액을 사용하는 것이 가능하다. 다른 겔 형성제들의 경우에 있어서, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 다른 침전제가 필요할 수 있다. 겔 시스템의 경우, 침전제는 불필요하다.

침전제 또는 pH 조절제 용액의 강도는 다양할 수 있으나, 보다 바람직하게는 10 m/v%일 것을 요한다.

침전제의 함량은 물에 담긴 겔 형성제를 위하여 pH 5.5-7.5를 만족하기에 적합해야만 하고, 일반적으로 0.5-2%, 보다 바람직하게는 0.7-1.5%, 그보다 더 바람직하게는 0.8-1.2%, 가장 바람직하게는 약 1 %의 함량 범위일 것을 요한다.

VII) 휘발성 실록산제, 보다 바람직하게는 활성성분 입자를 코팅하는데 사용되는, 활성성분 입자의 코팅표면에 존재하는 휘발성 실록산제로서 적어도 두 휘발성 실록산 코팅제 성분을 포함하는 실록산 코팅제 시스템. 상기 휘발성 실록산 코팅제는 사용시 피부로부터 증발될 수 있도록 높은 휘발성이어야 한다.

WO2009007764 그리고 WO2010089617는 수성 겔에서 고 휘발성 실록산 또는 실록산들의 혼합물로 코팅된 고형 활성성분의 입자들이 분산되어 있는 경피흡수겔 제제를 개시한다. 상기 실록산들은 정의된 바와 같이 그들의 휘발성과 활성 화합물 입자들의 코팅을 위해 본원발명에 있어 사용가능한, 헥사메틸디실록산(hexamethyldisiloxane), 옥타메틸트리실록산(octamethyltrisiloxane) 및 데카메틸사이클로펜타실록산(decamethylcyclopentasiloxane)을 개시한다. 실록산 화합물 대신 미립자 성분을 코팅할 수 있는, 피부에 적용할 수 있는 다른 화합물들이 사용될 수 있다. 특히 유용한 활성성분을 코팅하기 위한 휘발성 실록산은, 비극성, 비기능성 실록산으로서, 어떤 극성 기능을 갖는 그룹도 포함하지 않는 것이 바람직하다.

특히 더 바람직한 것은 헥사메틸디실록산과 데카메틸사이클로펜타실록산의 조합이다. 이와 같이, 보다 바람직한 구체예에서는, 상기 제제는 실리콘 플루이드(Silicone Fluid) 0.65 cSt (헥사메틸디실록산) 및 세인트-사이클로메티콘 5-NF(St-Cyclomethicone 5-NF)를 포함한다.

세인트-사이클로메티콘 5-NF를 포함하는 구체예에서는 감각수용성 특성이 개선되었다.

조합 그리고 단독으로 사용되는 경우 모두, 실리콘 플루이드 0.65 cSt의 함량은 1-25%, 보다 바람직하게는 5-20%, 그보다 더 바람직하게는 8-15%, 가장 바람직하게는 약 10%의 범위일 것을 요한다.

조합 그리고 단독으로 사용되는 경우 모두, 세인트-사이클로메티콘 5-NF의 함량은 1-25%, 보다 바람직하게는 3-15%, 그보다 더 바람직하게는 4-10%, 가장 바람직하게는 약 5%의 범위일 것을 요한다.

활성성분이 현탁액 형태인 경우, 실록산의 함량은 가용화제와 침투증강 성분을 포함하는 겔 매트릭스(matrix)와 함께 활성성분 입자가 그들 사이의 혼합이 방지될 수 있도록 적합하게 충분히 사용되어야 한다. 너무 적은 양은 피부 침투와 안정성에 영향을 미치는 부분적인 활성성분의 용해를 가져올 수 있다.

실록산 코팅제의 중량비율은, 예를 들면, 두 가지가 사용되는 경우, 1:10 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 2:1일 것을 요하고, 1:1의 비율을 포함한다.

VIII) 그리고 마지막으로, 정제수(purified water)이거나 또는 일부 구체예와 같이 100%에 달하는 알코올이 물에 부가됨.

일부 구체예에서, 상기 제제는 물에 부가적인 용매를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 다양한 알코올 등이 있다. 그들의 감각수용성 특징을 저해하는 효과를 보이지 않는 한 조성물에 부가적인 성분이 가능하다. 예를 들면, 조성물은 부가적으로 착색제(colorant), 방향제(fragrance), 부가적인 미용성분(cosmoceutical) 또는 영양성분(nutriceutical)을 포함할 수 있다. 해당 화합물은 본 발명의 기술분야에 알려져 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하기의 성분을 포함한다:

선택적 COX-2 억제제,

활성성분의 피부투과를 증진시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물,

적어도 하나의 가용화제,

적어도 하나의 습윤제,

적어도 하나의 겔 형성제,

적어도 하나의 침전제,

적어도 하나의 휘발성 실록산 코팅제, 및

적어도 하나의 용매.

상기 제제는 활성성분이 겔에 용해된 솔루션 겔의 형태 또는 활성성분이 겔 안에서 미립자의 형태로 현탁 또는 분산된 현탁액/분산 겔의 형태에 해당할 수 있다. 그러나, 상기 활성성분이 부분적으로 용액이고 동시에 부분적으로 현탁액 겔 형태인 제제를 생산하는 것도 가능하다. 그와 같은 제제에서, 현탁액 내에 존재하는 활성성분의 비율(즉, 미립자 형태)은 자유롭게 선택될 수 있다. 현탁액 겔의 경우, 활성성분의 고형 미립자들은 하나 이상의 실록산들로 코팅되어 있고 겔에 분산되고, 이에 따라서 예를 들면, 내한성 및 우수한 피부투과성과 같은 본 발명에 따른 솔루션 겔의 특성과 유사한 특징을 갖지만, 예를 들면, 안정성이 더욱 증가할 수 있으며, 예를 들면, 저장 안정성, 특히 물리화학적 및 미생물학적 안정성의 증가와 같은 이점을 제공한다.

본 발명의 보다 바람직한 조성물은 하기의 성분들을 포함한다:

셀레콕시브 0.5-10%

멘톨 0.5-10%

Brij 58 3-25%

콜리포어 P407 3-25%, 그러나, 이 성분은 제거될 수 있음,

PEG 1000 2-25%

카르포볼 980 0.25-2%

(10 m/v%) 수산화나트륨 수용액 0.1 %-5%

실리콘 플루이드 0.65 cSt 1-25%

세인트-사이클로메티콘 5-NF1-25%

정제수 ad 100%

본 발명의 보다 더 바람직한 솔루션 겔의 조성물은 하기의 성분을 포함한다:

셀레콕시브 2%

멘톨 1%

Brij 58 7%

콜리포어 P407 7%,

PEG 1000 10%

카르보폴 980 0.5%

( 10 m/v%) 수산화나트륨 수용액 1 %

실리콘 플루이드 0.65 cSt 10%

세인트-사이클로메티콘 5-NF 5%

정제수 ad 100%.

본 발명의 보다 바람직한 미립자 형태의 활성성분을 포함하는 현탁액 겔의 조성물은 하기의 성분을 포함한다:

셀레콕시브 2%

멘톨 1%

Brij 58 5%

PEG 1000 10%

카르보폴 980 0.5%

10% 수산화나트륨 수용액 1%

실리콘 0.65 cSt 5%

세인트-사이클로메티콘 5-NF 5%

정제수 ad 100%.

상기 기술된 각 성분의 함량은 예를 들면, 20%까지 혹은 그보다 더 바람직하게는 10%까지 변경될 수 있다.

상기 제제에 있어서, 멘톨은 예를 들면, 라벤다 오일 또는 아몬드 오일로 교체될 수 있다.

상기 제제에 있어서, 하나 또는 둘의 실리콘 플루이드 0.65 cSt 그리고 세인트-시클로메티콘 5-NF가 사용될 수 있고, 보다 바람직하게는 모두 사용될 수 있다.

실제적인 적용의 필요에 따라서, 겔의 점도는 필요한 경우, 겔 형성제의 농도와 침전제의 함량을 조정하여 변경하는 것이 가능하다. 겔 형성제의 농도를 0.25-0.4%로 낮추는 것에 의하여 점도를 낮출 수 있다.

본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 예를 들면, 셀레콕시브와 같은 활성성분의 입자들은 휘발성 실록산 코팅에 의하여 둘러 쌓인다. 이 코팅에서, 활성성분, 가용화제 및 겔 중 어느 것도 용해되지 않는다. 따라서, 셀레콕시브에 가용화제가 접촉하는 경우라도 현탁액의 물리적 형태가 유지되고, 이 경우 활성 화합물이 용해된 경우보다 더욱 안정하게 된다.

본 발명에 따른 제제가 피부에 놓여지고 휘발성 실록산 코팅이 증발하는 즉시, 용해와 관련한 장벽이 사라지고, 그리고 활성성분은 부형제(excipient), 특히 가용화제에 접촉하여 용해된다. 이와 같은 제제의 물리적 형태 변화는 피부흡수성 및 피부침투성을 증가시킨다. 이와 같은 제제는 활성성분의 흡수뿐만 아니라 방출의 제어를 보여준다.

실록산으로 코팅된 셀레콕시브 입자를 포함한 겔이(즉, 솔루션 겔과 대응되는 현탁액 겔) 피부 또는 몸의 다른 부위의 표면에 펼쳐지고 제제의 온도가 증가(예를 들면, 24 내지 32 °C)하면, 휘발성 실록산은 증발할 것이다. 휘발성 실록산이 증발하는 동안, 제제는 솔루션으로 변화하고(즉 셀레콕시브의 입자는 가용화되고, 용해된다) 그에 따라 솔루션은 피부에 흡수된다.

보다 바람직한 구체예에서는, 활성성분으로서 셀레콕시브를 현탁액-타입의 겔로서 사용하고, 겔 베이스(base)는 카르보폴 980, 물 그리고 수산화나트륨 용액(카르보폴: 아크릴레이트(acrylate)-타입 겔 형성 코폴리머(copolymer))로부터 형성된다. 멘톨은 실록산의 증발 이후에 활성성분의 침투성 증강을 위해 마련되며, 방향제로서도 기능한다. Brij-58는 가용화제로서 기능하고 PEG 1000은 습윤제로서 기능한다. 마지막으로 사용된 실록산 코팅제들은 실리콘 플루이드 0.65(SF 0.65) 그리고 세인트-사이클로메티콘 5-NF이다.

일반적으로, 상기 조성물들은 하기의 방법에 의하여 제조될 수 있다: 적어도 하나의 용매 내에서 적어도 하나의 겔 형성제를 팽창(swelling)시키고, 그리고 필요에 따라, 적어도 하나의 침전제에 의하여 pH 5.5-7.5로 중화하거나 또는 다른 겔 베이스(base)를 형성하고,

적어도 하나의 가용화제를 대략 50 °C로 가온하고 그리고 그 내부에 적어도 하나의 습윤제와 활성성분의 침투를 증강시키는 적어도 하나의 화합물을 용해시키고, 그에 따라 용융물을 형성하고, 용융물을 겔 내부로 교반하고,

만약 하나를 초과하는 경우, 실록산 코팅제를 함께 혼합하고,

선택적으로 적어도 하나의 실록산 코팅제 내에 미세화된 형태로 분산되고 균질화(homogenized)되는, 선택적 COX-2 억제제 화합물, 선택적으로 콜로이드 밀(colloid mill)에 의하여, 그에 따라 현탁액을 형성하고, 그리고

여기서 활성성분의 침투를 증강시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물과 상기 프로세스 단계에서의 선택적 COX-2 억제제 화합물을 상호 교환하는 것을 포함하는 단계.

바람직한 구체예에서, 현탁액 제제를 제조하기 위한 방법은 하기와 같다:

i) 카르포볼 980은 물속에서 팽창하게 되고 수산화나트륨 용액에 의하여 pH 5.5-7.5에 이르기까지 중화되어 그에 따라 겔을 형성하는 단계.

ii) Brij-58는 대략 40-50 °C로 가온되고 PEG-1000 그리고 멘톨은 그 혼합물에 용해됨에 따라 용융물을 형성하는 단계.

iii) 상기 용융물이 겔 내부로 천천히 교반되는 단계.

iv) 두 개의 실록산 성분이 상호 용해되는 단계 (즉, 혼합됨).

v) 미세화된 셀레콕시브가 상기 실록산의 혼합물에 용해되고 균질화되는 단계. 보다 바람직하게는 콜로이드 밀을 사용하는 것에 의할 수 있음.

vi) 실록산 내부의 활성성분의 현탁액이 겔 내부로 교반되고 균질화되는 단계. 보다 바람직하게는 콜로이드 밀을 사용하는 것에 의할 수 있음.

보다 더 바람직한 구체예에 따르면, 현탁액 제제를 제조하는 방법은 하기와 같이 수행된다.

겔 형성제에 의하여 팽창된 겔을 준비한 이후에 침전제, 가용화제 또는 가용화제 시스템을 부가하고 습윤제는 겔 베이스에 혼합되어 제1 혼합물을 형성한다. 휘발성 실록산 성분 및 멘톨은 구분되어 혼합되고 활성성분, 보다 바람직하게는 셀레콕시브는 그에 따라 준비된 혼합물 내에 현탁액을 형성한다. 마지막으로 상기 현탁액은 상기 제1 혼합물에 부가되어 균질화된다.

솔루션 겔의 경우, 활성성분은 가용화제를 포함하는 겔 안에 용해된 상태이다. 활성성분의 어떤 입자도 존재하지 않는다. 그러나, 일구체예에서 멘톨(예를 들면, 셀레콕시브와 같은 활성성분의 침투 증강제로 사용됨)은 실록산으로 코팅된다. 상기 기술된 바에 불구하고, 상기 활성성분이 부분적으로 용해된 상태이고 부분적으로 입자로 존재하는 제제를 생산하는 것이 가능하다.

솔루션-타입의 겔을 생산하는 것은 현탁액 겔타입을 만드는 것과 본질적으로 유사한 방법에 의하여 수행되며 약간의 변화를 포함한다. 셀레콕시브와 같은 활성성분은 대략 50 °C로 가열된 가용화제-습윤제 혼합물에 용해된다. 실록산 성분과 예를 들면 멘톨과 같은 침투증강 성분은 상기 기술된 방법에 따라 준비된 준비된 겔 베이스에 분산되어, 예를 들면 콜로이드 밀을 사용하여 균질화 되어 있다. 마지막으로, 가용화제-습윤제 혼합물 내의 활성성분을 포함한 솔루션은 겔 베이스에 예를 들면, 콜로이드 밀을 통하여 교반된다.

상기 기술된 방법과 달리, 실록산에 분산된 활성제 대신에, 침투 증강제로 사용된 멘톨이 실록산에 분산되고, 그리고 활성 화합물이 가용화제 내에 용해된다.

또 다른 제조 방법으로, 겔 형성제는 물에 분산되어 팽창될 수 있다. 침전제는 적합한 용매에 용해되며, 보다 바람직하게는 물과 팽윤화된 젤에서 중화된다. 가용화제인 Brij-58, 콜리포어 P-407 및 PEG-1000는 대략 40 °C에서 함께 용융된다. 그 후 예를 들면, 셀레콕시브와 같은 활성성분 그리고 만약 예를 들면, 멘톨과 같은 침투증강제가 존재하는 경우 이들은 복합 용융물에 용해된다. 실록산 성분은 이렇게 얻어진 가용화제와 활성성분으로 구성된 물질에 섞이고 균질화된다. 마지막으로, 중화된 겔 및 가용화제, 활성성분 및 실록산 성분의 혼합물은 천천히 섞이게되고 균질화된다.

이와 같은 제제는 선택적으로 인라인(inline) 제조에 의한 폐쇄 제어 제조 시스템을 사용하여 생산할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 패치(patch)를 이용하여 투여할 수있다. 그러나, 보다 바람직하게는, 어떠한 패치도 사용되지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 제제는, 보다 바람직하게는, 예를 들면, 8-22 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고급 지방족 알코올과 같은 고급 알코올과 에스테르의 사용이 생략된다.

막의 침투성 평가는 억셉터 페이즈(acceptor phase)는 수성 완충액(buffer)이며, 폐쇄된 막표면에서 상기 샘플이 막표면에 놓여진 채로 스택틱 헨슨-셀(static Hanson-cell)방법에 의하여 실시하였다. 결과는 6-시간 동안 ㎍/㎠(micrograms/square centimeters)의 막에 침투 활성성분이 축적된 양에 의하여 측정되었다. 침투성 시험에 사용되는 멤브레인은 혼합된 셀룰로오스 에스테르 막(cellulosic mixed ester membrane)이고 억셉터 페이즈(acceptro phase)는 인산 완충액이다.

실시예

참고되는 준비물은 휘발성 실록산을 포함한 입자코팅의 활성성분에 관한 WO2009007764에 의하여 제조되었다.

실시예 1

활성성분이 용해된 상태인 겔 제제( 솔루션 타입 겔)

셀레콕시브 2% 활성성분

멘톨 0.66% 침투 증강제

Brij-58 7% 가용화제

콜리퍼 P407 7% 가용화제

PEG1000 10% 습윤제

카르포볼 980 0.5% 겔-형성제

10% 수산화나트륨 수용액 1% 침전제

실리콘 0.65 cSt 5% 실록산 첨가제(additive)

정제수 ad 100% 베이스(base), 용매

특성: 멘톨 향의 우수한 일관성(consistency) 및 1398㎍/㎠(6 시간)의 막 투과성을 지닌 백색 겔.

평가: 용해된 상태의 활성성분을 포함하는 겔. 산업적 규모로 용이하게 제조될 수 있다. 일관성뿐만 아니라 막 투과성이 우수하고 감각수용성 특성을 지닌다.

활성성분은 프리츠 풀벤세트(Fritsch Pulvensette) 14 밀링 장비(milling equipment)를 사용하여 미세화되었다. 결정화되지 않았다. 제조된 조성물은 우수한 일관성와 적용성을 가진다. 인 비트로 막 투과성은 중간 정도이다.

실시예 2 는 상기 방법에 의하여 제조된 활성성분의 현탁액 겔 제제를 제공한다.

실시예 2

활성성분이 고체 상태로 존재하는 겔 제제(현탁액 겔)

셀레콕시브 2% 활성성분

멘톨 1% 침투 증강제

Brij 58 5% 가용화제

PEG 1000 10% 습윤제

카르포볼 980 0.5% 겔-형성제

10% 수산화나트륨 수용액 1% 침전제

실리콘 플루이드 0.65 cSt 5% 실록산 코팅제

세인트-사이클로메티콘 5-NF 5% 실록산 코팅제

정제수 ad 100% 베이스, 용매

특성: 멘톨 향의 우수한 일관성(consistency) 및 478㎍/㎠(축적, 6 시간)의 막 투과성을 지닌 백색 겔.

평가: 현탁액 형태의 활성성분을 포함하는 겔. 산업적 규모로 용이하게 제조될 수 있다. 막 투과성은 중간정도이고, 일관성와 감각수용성(organoleptic)이 우수함.

비교실시예 1 및 2의 겔은 WO2009007764 및 WO2010089617에서 취해진 방식에 가깝게 실시되었다.

비교실시예 1

조성물:

셀레콕시브 3% 활성성분

카르포볼 980 0.5% 겔-형성제

10(w/v)% 수산화나트륨 수용액 1% 침전제

실리콘 0.65 cSt 3.3% 실록산 코팅제

실리콘 100 cSt 10% 실록산 코팅제

정제수 ad 100% 베이스, 용매

성질: 쉽게 퍼지며, 무향, 3.1㎍/㎠(6 시간)의 축적 침투성을 갖는 비-점착성 겔.

평가: 쉽게 제조될 수 있는 기존의(classic), 안정한 겔. 겔은 쉽게 이용가능하고 우수한 일관성을 가지나, 피부 투과가 나쁨.

비교실시예 2

셀레콕시브 3% 활성성분

카르포볼 980 0.5% 겔-형성제

10%(w/v) 수산화나트륨 수용액 1% 침전제

실리콘 0.65 cSt 10% 실록산 코팅제

실리콘 100 cSt 1% 실록산 코팅제

정제수 ad 100% 베이스, 용매

성질: 쉽게 퍼지며, 무취(odourless), 4.8㎍/㎠(6 시간)의 축적 침투성을 갖는 비-점착성 겔.

평가: 쉽게 제조될 수 있는 기존의, 안정한 겔. 겔은 쉽게 이용가능하고 우수한 일관성을 가지나, 피부 투과가 나쁨.

상기 실시예들로부터의 결론: 활성성분의 침투성은 실록산 성분의 양을 변화시킴으로써 다소 증가될 수 있지만, 바람직한 범위를 달성할 수 없다.

비교실시예 3은 셀레콕시브의 침투를 향상시키기 위하여 다양한 가용화제와 함께 멘톨을 사용하는 접근 방식을 취하였다. 셀레콕시브와 멘톨의 혼합물은 시험된 가용화제 대부분에 용해됨이 밝혀졌으나 (비교실시예 3은 트윈 60에 따른 구체예를 제공한다), 높은 HLB 값을 가지는 경우에만 수성상(aqueous phase)에 그를 유지할 수 있다. 실험에 있어서, 어떤 가용화제도 단독으로 에멀젼을 형성하기에 적합하지 않음이 밝혀졌으며, 이는 활성성분이 즉시 결정화 작용을 시작하기 때문이다. 복합적인 에멀젼트(emulgent)(고+저 HLB 가용화제)를 사용하는 경우, 에멀전이 수시간 이후에 결정화 형태로 될 수 있었다. 이 용액은 짧은 기간(24시간)내에만 안정하다.

비교실시예 3

조성물:

셀레콕시브 3% 활성성분

멘톨 3% 방향제, 침투 증강제

트윈 60 12% 가용화제

에탄올 10% 가용화제

카르포볼980 0.5% 겔-형성제

10% 수산화나트륨 수용액 1% 침전제

실리콘 0.65 cSt 5% 실록산 성분

정제수 100% 베이스, 용매

성질: 2341㎍/㎠(축적, 6 시간)의 막 투과성을 지닌 노란, 꿀-같은, 점성의, 끈적끈적한 겔.

성질: 이 조성물은 용이하게 제조 가능하다. 인 비트로 침투성이 우수하다. 그러나, 겔의 물리적 상태, 일관성 및 적용성이 좋지 않다.

비교실시예 3의 상기 조성물에 기초하여, 보다 더 유사한 조성물은 활성성분의 양을, 3-6%, 멘톨의 양을 1-2% 그리고 트윈 60의 양을 12-24%, 각각의 경우(each time) 1% 카르포볼을 사용하여 적합한 일관성의 겔을 얻을 수 있도록 다양하게 조절하여 제조될 수 있다.

막 투과성은 활성성분 함량이 증가함에 따라 증가하였으나 그에 비례하지 않았다. 겔의 점성의 증가는 막 투과성을 현저하게 낮추었다.

비교실시예 3의 조성물에 있어서 그리고 그에 기반하여 그 위에, 3-4일 저장 후 결정화 작용이 관찰되었다.

앞선 실시예들은 일반적으로 또는 구체적으로 설명된 앞선 실시예에 사용된 본 발명에 따른 성분들 및/또는 작용 조건을 치환함으로써 유사한 성공을 반복할 수있었다.

이를 더 정교화함이 없이, 상기 기술된 설명을 참고하여 당업자가 용이하게 본 발명의 최대한의 범위까지 실시할 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로, 앞서 기술된 보다 바람직한 구체예들은 단지 예시적인 것으로 해석할 것이며, 개시된 나머지 사항에 의하여 한정되지 않는다.

전술한 설명으로부터, 본 기술 분야의 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변화 및 수정할 수있다.

본 발명에 인용된 모든 적용예, 특허 및 문헌들은 상기 적용예, 특허 및 문헌들에 관한 개시된 내용들과 관련하여 개시되었다.

Claims

하나의 선택적 COX-2 억제제 화합물;
적어도 하나의 가용화제;
적어도 하나의 습윤제;
적어도 하나의 겔 형성제;
적어도 하나의 침전제;
적어도 하나의 휘발성 실록산제; 및
적어도 하나의 용매;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
제1항에 있어서, 침투증강 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
제1항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 조성물에 있어 고형 미립자 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
제1항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 상기 조성물 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
복수의 고형 미립자를 형성하는 하나의 선택적 COX-2 억제제;
적어도 하나의 가용화제;
하나의 습윤제;
하나의 겔 형성제;
물을 포함하는 하나의 용매; 및
상기 선택적 COX-2 억제제를 코팅하는 적어도 하나의 휘발성 실록산제;
를 포함하고,
상기 고형 미립자는 상기 조성물 내에 분산되고, 그리고
상기 조성물은 현탁액 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르는 상기 조성물의 약 5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제6항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리 (에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌) 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제8항에 있어서, 상기 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜은 상기 조성물의 약 5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노스테아레이트, 스판 60, 및 유화제 10 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 가용화제는 2-25의 옥시에틸렌 그룹을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 가용화제의 HLB 값은 14 내지 20인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 1000을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 겔 형성제는 프로-2-펜산 에스테르 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 프로-2-펜산 에스테르 중합체는 상기 조성물의 약 0.3-1%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 휘발성 실록산제는 적어도 하나의 헥사메틸디실록산 및 데카메틸사이클로펜타실록산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제17항에 있어서, 상기 헥사메틸디실록산은 상기 조성물의 약 8-15%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제17항에 있어서, 상기 데카메틸사이클로펜타실록산은 상기 조성물의 약 4-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 셀레콕시브를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 상기 조성물의 약 0.5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 침전제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제22항에 있어서, 상기 침전제는 수산화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제22항에 있어서, 상기 침전제는 상기 조성물의 약 0.5-1.2%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 침투증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서, 상기 용매는 본질적으로 수성용매로 구성된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제5항에 있어서,
셀레콕시브 2%;
멘톨 1%;
폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 5%;
폴리에틸렌 글리콜 1000 10%;
프로-2-펜산 에스테르 중합체 0.5%;
10% 수산화나트륨 용액 1%
헥사메틸디실록산 5%;
데카메틸사이클로펜타실록산 5%; 및
정제수;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
선택적 COX-2 억제제;
적어도 하나의 가용화제;
습윤제;
겔 형성제;
물을 포함하는 용매; 및
적어도 하나의 휘발성 실록산제;
를 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 솔루션 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르는 상기 조성물의 약 5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제29항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제31항에 있어서, 상기 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜은 상기 조성물의 약 5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 솔비탄 모노스테아레이트, 스판 60 또는 유화제 10 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 가용화제의 HLB 값은 14 내지 20인 것을 특징으로 하는 약학조성물
제28항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 1000을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물
제28항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 1000 및 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 겔 형성제는 프로-2-펜산 에스테르 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 프로-2-펜산 에스테르 중합체는 상기 조성물의 약 0.3-1%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 휘발성 실록산제는 적어도 하나의 헥사메틸디실록산 및 데카메틸사이클로펜타실록산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제40항에 있어서, 상기 헥사메틸디실록산은 상기 조성물의 약 8-15%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제40항에 있어서, 상기 데카메틸사이클로펜타실록산은 상기 조성물의 약 4-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 셀레콕시브를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 선택적 COX-2 억제제는 상기 조성물의 약 0.5-10%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 침전제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제45항에 있어서, 상기 침전제는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제45항에 있어서, 상기 침전제는 상기 조성물의 약 0.5-1.2%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 침투증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서, 상기 용매는 본질적으로 수성용매로 구성된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제28항에 있어서,
셀레콕시브 2%;
멘톨 0.66%;
폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 7%;
폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌)글리콜 7%;
폴리에틸렌 글리콜 1000 10%;
프로-2-펜산 에스테르 중합체 0.5%;
10% 수산화나트륨 용액 1%
헥사메틸디실록산 5%; 및
정제수;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.