MXPA01000973A

MXPA01000973A - Un nuevo agente analgesico antiinflamatorio y de cicatrizacion de heridas.

Info

Publication number: MXPA01000973A
Application number: MXPA01000973A
Authority: MX
Inventors: Jonathan W Nyce
Original assignee: Epigenesis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-08-03
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2002-06-04
Also published as: EP1102578A1; AU5547099A; EP1102578A4; CA2348637A1; CN1311665A; WO2000007566A1

Abstract

Composicion y formulaciones que comprenden una cantidad para proteger cerebro, corazon, pulmon y/o sistema vascular de un primer agente como el acido folinico, sales farmaceuticamente aceptables del mismo o mezclas de los mismos y un vehiculo y, de manera opcional, un segundo agente por ejemplo, analgesicos, medicamentos para el corazon, agentes antiinflamatorios, soporiferos, relajantes musculares, agentes antipireticos, agentes antifibrilacion, farmacos para el corazon, cerebro, pulmon y vasculares, agentes ansioliticos, agentes para controlar el estado de animo y muchos otros. Los productos son adecuados para el tratamiento de trastornos del estado de animo previos, sintomas y secuelas de la menopausia, dolor, inflamacion, insomnio, sueno inquieto, trauma, cirugia, quemaduras, condiciones y enfermedades que conllevan estos sintomas, isquemia, taquicardia supra ventricular(SVT), condiciones cardiacas e insuficiencia cardiaca, sindrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), COPD, rinitis alergica, y otras condiciones y para reducir el numero y severidad de los infartos cardiacos, asi como para aliviar otras enfermedades asociadas con el corazon y en forma mas general para la evaluacion de la funcion cardiaca. Se prepara un producto comestible con el agente de la invencion.

Description

UN NUEVO AGENTE ANALGÉSICO, ANTIINFLAMATORIO Y DE CICATRIZACIÓN DE HERIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención 5 Esta invención se relaciona con una composición y formulaciones que comprenden ácido folínico, sales del mismo o mezclas de los mismos y un vehículo y en forma opcional otros agentes terapéuticos. Los productos son adecuados para el tratamiento de varias enfermedades y 10 condiciones como falta de sueño, insomnio, inflamación, dolor, isquemia, heridas, quemaduras, trastornos del estado de ánimo, síntomas y secuelas de la menopausia, y varias enfermedades cardiacas, para reducir el número e intensidad de infartos cardiacos y accidente cerebrovascular, y para 15 inducir inconsciencia, sueño y anestesia. Además, estos productos son útiles para evaluar la función cardiaca y para proteger, cicatrizar y reperfundir tejidos corporales, entre otras. El agente se proporciona también como un producto comestible y accesorios para su preparación. 20 DESCRIPCIÓN LOS ANTECEDENTES La adenosina es una purina implicada en el metabolismo intermedio. Además, participa en la regulación de la actividad fisiológica en una variedad de tejidos de mamíferos así como en muchos mecanismos reguladores locales, por ejemplo los que se desarrollan en la sinapsis en el sistema nervioso central (SNC) y en las uniones neuroefectoras en el sistema nervioso periférico. Además, también se sabe que la adenosina tiene efectos en otros sistemas. Ejemplos de éstos son su acción para suprimir la actividad del marcapasos y reducir la conducción AV, tener efectos antiarrítmicos y arritmogénicos, modular el control autonómico y provocar la síntesis y liberación de prostaglandinas, tener potentes efectos vasodilatadores y modular el tono vascular. En la actualidad, la adenosina se usa clínicamente para el tratamiento de la taquicardia supraventricular (TSV) y otras anomalías cardiacas, así como para probar la función cardiovascular. También se investiga el uso de los análogos de adenosina como anticonvulsivos, ansiolíticos y agentes neuroprotectores . Además, la adenosina protege también los tejidos sometidos a isquemia (deficiencia de oxígeno) y ayuda su reperfusión, por ejemplo, al cerebro después de accidente cerebrovascular u otra de las condiciones o enfermedades agudas o crónicas que provocan isquemia cerebral, al corazón después de un infarto cardiaco u otra de las condiciones o enfermedades agudas o crónicas que provocan isquemia cardiaca y a otros órganos en riesgo de isquemia asociada con procesos de enfermedades y condiciones, eventos fisiológicos agudos y crónicos y a órganos trasplantables durante las etapas de recolección y transporte anteriores al trasplante, así como en órganos ya trasplantados, entre otras. También se investiga el uso de los análogos de adenosina como anticonvulsivos, ansiolíticos y agentes neuroprotectores . La adenosina también es un agente antiinflamatorio natural el cual, por ejemplo, se sabe que es mediador del efecto antiinflamatorio del metotrexato y promueve y acelera la cicatrización de heridas y regula la función de neutrófilos mediante la activación de una sepna/treonina fosfatasa. En el SNC, se sabe que la adenosina inhibe la liberación de neurotransmisores, como la acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato y GABA. La adenosina también ha demostrado que deprime la neurotransmisión en sí, induce analgesia espinal posiblemente al reducir la activación neuronal y tiene propiedades ansiolíticas . Aunque la adenosina tiene varias aplicaciones terapéuticas como las que se describieron antes, tiene una vida media demasiado corta (aproximadamente un segundo) . La corta vida media de la adenosina y su tendencia a provocar dolor tipo angina la hace una mala elección para aplicaciones terapéuticas .

El ácido folínico es un producto intermedio del metabolismo del ácido fólico y se cree que es la forma activa a la cual se convierte el ácido fólico en el organismo. También se sabe que el ácido ascórbico o Vitamina C es necesario para la conversión del ácido fólico a ácido folínico. El ácido folínico se ha usado terapéuticamente como un antídoto para los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato que bloquea la conversión del ácido fólico en ácido folínico. El ácido folínico también se ha usado como un antianémico, debido a su habilidad para combatir la deficiencia de folatos. El ácido folínico hasta la fecha nunca se ha utilizado en pacientes que sufren de depleción de adenosina ni en un método para elevar terapéuticamente los niveles de adenosina en el cerebro, el corazón u otros órganos.

Los trastornos del estado de ánimo como es la depresión clínica, son muy diferentes de la tristeza que todos sentimos en algún momento y aún de la que se deriva del dolor de una pérdida. Aquellos son más debilitantes y peligrosos y en muchos casos una tristeza abrumadora se combina con otros síntomas diversos. Algunas personas se preocupan por el suicidio, mientras que otras experimentan excitación extrema que los lleva a comportamientos peligrosos y muchas están atormentadas por la culpa y un sentimiento de falta de estima. Con frecuencia algunas tienen dificultad para pensar con claridad, recordar o . I ? disfrutar cualquier cosa. Se pueden sentir ansiosas y carentes de energía y tener problemas para comer y dormir o en su lugar sentirse animados y tener deseos de comer y dormir con exceso. La frecuencia de varios tipos de trastornos del estado de ánimo es sorprendentemente elevada. Se estima que entre 5% y 12% de hombres y entre 10% y 20% de mujeres en los Estados Unidos padecerán un episodio depresivo importante en algún momento de su vida. Casi la mitad de estos individuos (aproximadamente de 1 a 1.5% de norteamericanos) se deprimirá más de una vez y hasta 10% (aproximadamente entre 1.0 y 1.5% de norteamericanos) experimentará fases maníacas, una condición conocida como enfermedad maníaco depresiva o trastorno bipolar, además de los depresivos. La manía se caracteriza por la disminución en la necesidad de dormir, forma de hablar rápida, delirios de grandeza, hiperactividad y propensión a involucrarse en el tipo de actividades potencialmente autodestructivas como relaciones sexuales promiscuas, compras compulsivas o manejo imprudente. Más allá del dolor y la incapacidad que representan los trastornos del estado de ánimo, también son asesinos potenciales. Las estadísticas muestran que hasta 15% de los que padecen de depresión o trastorno bipolar se suicidan cada año. En 1996 los Centros de Control y Prevención de Enfermedad, mencionaron el suicidio como la frsi -£é 9a causa de muerte en los Estados Unidos, sólo ligeramente por debajo de la infección con el virus de SIDA, lo cual representa la pérdida de 30,862 vidas humanas. Sin embargo, se considera que esta cifra está subestimada, ya que es posible que por lo menos alguna fracción de las muertes atribuidas a otras enfermedades y a los accidentes automovilísticos estén encubiertas por suicidios.

Evidencia considerable indica que sin importar las causas originales, los patrones comunes a la depresión implican cambios bioquímicos en el cerebro. Son estos cambios los que en el fondo dan lugar a la profunda tristeza y a otras características sobresalientes de la depresión. El alcance total de estas alteraciones aún se encuentra en investigación, pero en las últimas décadas y en especial en los últimos años, los esfuerzos para identificarlas han avanzado con rapidez. En general, en la actualidad se usan la psicoterapia y los antidepresivos, mientras que otros tratamientos como la terapia de electrochoque han caído en desuso. Aunque en la actualidad los antidepresivos tienen menos efectos secundarios que los que se utilizaban antes y pueden ser muy útiles en muchos casos, la depresión continúa cobrando un enorme número de víctimas en sufrimiento, pérdida de vidas y reducción en la productividad. Los genetistas han proporcionado una de las pruebas más antiguas de un componente biológico de la depresión en muchas personas. La depresión y la depresión maníaca con frecuencia vienen de familia. Mientras que los genetistas continúan la búsqueda de los genes culpables, otros se concentran en las rutas neuroquímicas y en particular en los neurotransmisores. De manera más específica, en apariencia muchos casos de depresión se derivan al menos en parte, de alteraciones en los circuitos cerebrales que transportan señales a través de ciertos neurotransmisores de tipo monoamina. Estas substancias bioquímicas, todas derivadas de aminoácidos, incluyen serotonina, norepinefrina y dopamina. De éstas, sólo la evidencia relacionada con la norepinefrina y la serotonina es abundante. Además, también hay evidencia de la implicación de la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) , el sistema que maneja la respuesta del organismo al estrés. Cuando se detecta una amenaza para el bienestar físico o fisiológico, el hipotálamo amplifica la producción del factor liberador de corticotropina (CRF) , que induce a la pituitaria a secretar ACTH. Entonces el ACTH da instrucciones a la glándula adrenal que está encima de cada riñon, para que libere cortisol. Todos los cambios juntos preparan al organismo para luchar o huir y hacer que detenga las actividades que lo pudieran distraer de la autoprotección. Por ejemplo, el cortisol intensifica el suministro de combustible a los músculos. Al mismo tiempo, el CRF disminuye el apetito y disminuye el impulso sexual y eleva el estado de alerta. Sin embargo, una activación crónica del eje HPA, puede preparar el terreno para la enfermedad y es posible que para la depresión. De manera notable, un estudio tras otro ha demostrado una elevación de las concentraciones de CRF en el líquido cerebroespinal en pacientes deprimidos, en comparación con sujetos de control o individuos con otros trastornos psiquiátricos. Además, se observó que el suministro de CRF al cerebro de animales de laboratorio produce efectos de comportamiento similares a los que se observan en la depresión en humanos, en especial, insomnio, disminución del apetito, disminución de la libido y ansiedad. La acumulación de hallazgos indica que la depresión grave también aumenta el riesgo de morir después de un infarto cardiaco o accidente cerebrovascular . Y con frecuencia reduce la calidad de vida en los pacientes de cáncer y es posible que reduzca el tiempo de supervivencia.

El corazón es una bomba de cuatro cámaras que controla el flujo sanguíneo a través de una extraordinaria serie de válvulas, que se abren y cierran en el momento justo en cada ciclo de cada latido del corazón. Para la mayoría de las personas, estas válvulas funcionan en forma perfecta durante toda su vida completa. En un bajo porcentaje de la población que experimenta problemas de válvulas cardiacas, lo más común es el prolapso de la válvula mitral, una condición que se encuentra con más frecuencia en las mujeres que en los hombres. La válvula mitral controla el flujo sanguíneo entre las cámaras izquierdas superior e inferior del corazón. La cámara superior (el atrio izquierdo) recibe de los pulmones sangre recién oxigenada y la suministra, a través de la válvula mitral, al ventrículo izquierdo (la principal cámara de bombeo del corazón) . La contracción del ventrículo izquierdo, a su vez, envía sangre fresca que corre a través del sistema arterial para proporcionar oxígeno y nutrientes a todo el organismo. En el prolapso de la válvula mitral, una o dos de las válvulas cardiacas se dilatan y las cuerdas del tejido conectivo son demasiado largas o demasiado elásticas, que permiten que la válvula se empuje hacia arriba al interior del atrio durante la contracción del ventrículo. En los casos más graves, una válvula mal cerrada permite que algo de sangre se escape hacia atrás al interior del atrio, es decir, la regurgitación de la válvula mitral. Sin embargo, por lo general, el prolapso de la válvula mitral no es lo suficientemente grave para causar mucho problema. Si la condición produce síntomas, con frecuencia se presentan en forma de palpitaciones del corazón o "vuelcos", u otras irregularidades del ritmo cardiaco. El siguiente problema más frecuente es el dolor del pecho, la insuficiencia respiratoria o una tendencia a cansarse con facilidad.

Las estadísticas muestran que 35% de los norteamericanos mueren de enfermedad cardiaca. Las características de factor de riesgo que se encuentran en personas que son propensas a problemas cardiacos son edad, historia familiar, sexo, peso, hábito de fumar, niveles de colesterol y diabetes. La enfermedad cardiaca es más común en las personas mayores de edad y se diagnostican con mayor frecuencia entre las edades de 45 y 55 años. Las probabilidades aumentan si un padre tuvo enfermedad cardiaca antes de los 50 años. Es más probable que en los hombres se desarrolle enfermedad cardiaca antes de los 50 años que en las mujeres. Después, las probabilidades de que una mujer tenga problemas cardiacos son casi tan altas como en los hombres. Si pesa 20% más del peso normal para su estatura y lleva su exceso de peso alrededor de la edad mediana, aumenta su probabilidad de tener enfermedad cardiaca. Los fumadores tienen el doble de riesgo de desarrollar problemas cardiacos y la presión sanguínea aún ligeramente por arriba de lo normal duplica el riesgo de accidente cerebrovascular . Es conveniente un nivel de colesterol menor a 200, entre 200 y 240 está en el límite y mayor a 240 es alto y por último los diabéticos pueden ser propensos al doble a enfermedad cardiaca o pueden desarrollar problemas a una edad menor.

Los infartos cardiacos se presentan cuando el suministro sanguíneo a una porción del músculo cardiaco (miocardio) se reduce en forma drástica o se suspende, esto es cuando una de las arterias que suministra sangre al músculo cardiaco (arterias coronarias) se obstruye o se bloquea. Este bloqueo puede deberse a ateroesclerosis (una acumulación de depósitos de substancias tipo grasas) , un coágulo sanguíneo o trombo (trombosis coronaria) o un espasmo del vaso sanguíneo acoplado con una obstrucción casi total . Si el suministro sanguíneo a una porción del corazón se detiene, esa porción ya no recibirá el oxígeno o los nutrientes necesarios para llevar a cabo su función y morirá. Si la porción que se daña es grande, puede que la consecuencia sea un daño irreversible, que lleva a la muerte. El dolor de un infarto cardiaco es un dolor intenso, agudo, punzante, que se origina por la isquemia del tejido cardiaco (disminución en el suministro sanguíneo) . Por lo general éste se percibe como una opresión en el pecho, pero puede irradiar hacia el cuello, mandíbula, a uno o ambos brazos y entre los omóplatos.

Estos síntomas por lo general duran largos períodos de tiempo y no se alivian con la nitroglicerina, como las palpitaciones o "vuelcos" u otras irregularidades del ritmo cardiaco. El siguiente problema más frecuente es el dolor en el pecho, la insuficiencia respiratoria o la tendencia a cansarse con facilidad. Los estudios del corazón más amplios en el país sugieren que aproximadamente un infarto cardiaco de cuatro no produce síntoma o al menos ninguno que la víctima asocie con un problema cardiaco. Sin embargo, éstos que son los denominados "infartos cardiacos silenciosos", son sólo los casos más extremos de una condición todavía más predominante denominada "isquemia silenciosa", una insuficiencia crónica de sangre portadora de oxígeno y nutrientes para el corazón. Ambas condiciones ponen a sus víctimas en riesgo significativo. La causa de la isquemia, silenciosa o no, es en muchos casos la ateroesclerosis, el estrechamiento progresivo de las arterias del corazón originado por la acumulación de la placa de colesterol. Esta reducción en el suministro sanguíneo genera una protesta del corazón, el dolor opresivo llamado angina. Pero quizá en 25 a 30% de víctimas de infarto cardiaco, no hay síntomas previos de estos bloqueos que se desarrollan de manera gradual . El estudio de corazón de Framingham, que le ha dado seguimiento a 4,000 hombres en Massachusetts por más de 40 años, ha encontrado que 25% de los infartos cardiacos en los sujetos de su estudio avanzan sin notarse hasta que sus electrocardiogramas (EKG) anuales detectan sus efectos posteriores. La ausencia de dolor, sin embargo, no significa ausencia de lesión. El corazón tiene capacidad de reserva incorporada, que le permite experimentar una cierta cantidad de alarma y debilitamiento de un infarto cardiaco y continuar satisfaciendo las necesidades del organismo. Pero la isquemia adicional u otro infarto cardiaco, aun uno poco severo o moderado, puede ser fatal, debido a una falta de capacidad de reserva. Aun aquellos que sobreviven otro infarto cardiaco tienen un alto riesgo de llegar a ser lisiados cardiacos, incapacitados por la insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias, es decir irregularidades en los latidos del corazón. No existe forma de predecir de manera absoluta quién es un candidato para isquemia silenciosa, pero estadísticamente, a mayor número de factores de riesgo de enfermedad de arteria coronaria, existe más probabilidad de ser un candidato. Esos factores de riesgo incluyen algunos que no pueden controlarse, por ejemplo, edad, sexo y predisposición genética a la ateroesclerosis y aquellos que pueden ser influenciados, como la diabetes, presión sanguínea elevada, alto nivel de colesterol sanguíneo, hábito de fumar, falta de ejercicio y obesidad. La determinación de isquemia no detectada se realiza por medio de un historial médico, un examen físico y una prueba de esfuerzo cardiaco: un trabajo que se realiza en una caminadora fija mientras se monitorea la función cardiaca.

Las muertes cardiacas súbitas algunas veces suceden en pacientes sin evidencia anatómica o electrofisiológica de enfermedad cardiaca. En estos pacientes la isquemia silenciosa (asintomática) derivada de espasmo arterial coronario puede ser la causa o un paro cardiaco al provocar fibrilación ventricular. La isquemia miocardiaca silenciosa por lo general sucede en pacientes con enfermedad de arteria coronaria fija conocida. En pacientes con angina estable y aquellos que han sufrido infarto al miocardio, la isquemia miocardiaca silenciosa es un suceso frecuente y está asociado con riesgo incrementado de eventos cardiacos, entre los que se incluyen la muerte súbita. Sin embargo, la isquemia miocardiaca silenciosa también se puede presentar en pacientes con arterias coronaria normales y puede ser lo suficientemente grave para elevar los segmentos ST y desencadenar arritmias graves. La presencia de la elevación espontánea del segmento ST junto con arritmias graves en pacientes con angina variable muchas veces conlleva un pronóstico inquietante. La fibrilación ventricular es una condición en ICL actividad eléctrica desordenada que provoca que los ventrículos se contraigan de una manera rápida, no sincronizada y sin coordinación. Cuando esto sucede, se bombea poca o nada de sangre desde el corazón. Esto da lugar al colapso y la muerte súbita a menos que de inmediato se proporciona auxilio médico. Si se trata a tiempo, con choque eléctrico la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular pueden convertirse en ritmo normal . El rápido latido del corazón puede controlarse con medicamentos identificando o destruyendo el foco de las alteraciones del ritmo. En la actualidad una forma eficaz de tratar estos ritmos que ponen en riesgo la vida, es utilizando un dispositivo electrónico denominado desfibrilador cardioversor implantable. Los estudios posteriores han demostrado que en los pacientes con fibrilación ventricular se encontró que algunas veces no tenían lesiones de arteria coronaria limitantes de flujo, ni angina de pecho, ni infarto al miocardio previo (IM) y no tenían anormalidades estructurales del corazón que pudieran justificar el paro cardiaco. Sin embargo, es frecuente que hayan tenido episodios transitorios de cambios en segmento ST asociados con espasmo de arteria coronaria espontáneo o inducido por ergonovina. En muchos casos, la reperfusión, más que la propia isquemia, se correlaciona con la aparición de la arritmia. Las arritmias inducidas por reperfusión es posible que se originen por la sobrecarga de calcio a consecuencia de lesión isquémica, la cual algunas veces provoca paro cardiaco mientras se realiza ejercicio físico, que sobreviene sin sorpresa ya que tanto la isquemia silenciosa como el espasmo coronario pueden ser inducidos durante el ejercicio físico. Según algunos médicos, aun en ausencia de dolor de pecho temprano y enfermedad de arteria coronaria fija, la isquemia transitoria debida a espasmo coronario debe considerarse en la evaluación diagnóstica de sobrevivientes al paro cardiaco. En estos pacientes, la isquemia miocardiaca puede ser lo suficientemente grave para desencadenar arritmias que pongan en riesgo la vida. La terapia antiisquémica puede proteger contra la arritmia en pacientes con isquemia silenciosa (o asintomática) y arritmia ventricular. Los pacientes con taquicardia ventricular secundaria a cicatrización miocardiaca por lo general requieren de terapia antiarrítmica adicional, farmacológica o no.

Un accidente cerebrovascular , denominado también "ataque cerebral", sucede cuando las células del cerebro o neuronas mueren por causa de un flujo sanguíneo inadecuado. Un ataque cerebral se presenta cuando un vaso sanguíneo que lleva oxígeno y nutrientes al cerebro se revienta o es obstruido por un coágulo sanguíneo o alguna otra partícula. Debido a esta ruptura o bloqueo, una parte del cerebro no recibe el flujo sanguíneo que necesita. Privadas de oxígeno, las células nerviosas del área afectada del cerebro no pueden funcionar y mueren a los pocos minutos. Y cuando las células nerviosas no pueden funcionar, tampoco puede funcionar la parte del organismo controlada por esas células. Los devastadores efectos del accidente cerebrovascular con frecuencia son permanentes debido a que las células cerebrales o neuronas muertas no se reemplazan. Los accidentes cerebrovasculares son causa de la muerte de aproximadamente 150,000 estadounidenses cada año y son la causa principal de incapacidad en adultos.

La taquicardia supraventricular paroxística (SVT) es la más común arritmia cardiaca sostenida en mujeres embarazadas. Debido a que casi 50% de estas taquiarritmias supraventriculares no responden a maniobras vagales, se usan otras terapias, entre las que se incluyen electrocardioversión y agentes farmacológicos. El propranolol, el verapamil y la adenosina han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) para la terminación aguda de taquicardia supraventricular. El verapamil es el agente que más se ha utilizado para la población en general pero tiene algunas desventajas, como ¡g¡¡^* su potencial para ocasionar o exacerbar hipotensión sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y fibrilación ventricular. Además, el verapamil atraviesa con rapidez la placenta y se ha demostrado que es la causa de bradicardia fetal, bloqueo cardiaco, depresión de contractibilidad e hipotensión. Además de sus efectos en taquiarritmias, se ha demostrado experimentalmente que la adenosina reduce la lesión por reperfusión posterior a isquemia coronaria y reduce el tamaño del infarto y previene, el "fenómeno de no reflujo". De este modo, puede ser útil para proteger el corazón durante la evolución del MI. La adenosina se ha utilizado en la evaluación no invasiva de la isquemia miocardiaca debido a su habilidad para aumentar el flujo sanguíneo coronario. El consumo y redistribución del talio se evalúa después de una infusión de adenosina, lo que permite la identificación de áreas isquémicas y lesiones del miocardio. La sensibilidad, especificidad y exactitud de pronóstico parecen ser similares a las pruebas de esfuerzo con ejercicio o vasodilatación mediada por dipiridamol. Por último, existe la evidencia de que la adenosina puede ser útil para ataques. El propranolol, el verapamil y la adenosina han sido aprobados por la Administración de Alimeutos y Fármacos (FDA) para la terminación aguda de taquicardia supraventricular (SVT) . El verapamil es el agente que más se ha utilizado para la población en general pero tiene algunas desventajas, como su potencial para ocasionar o exacerbar hipotensión sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y fibrilación ventricular. Además, el verapamil atraviesa con rapidez la placenta y se ha demostrado que es la causa de bradicardia fetal, bloqueo cardiaco, depresión de contractibilidad e hipotensión. La adenosina tiene varias ventajas con respecto al verapamil, entre las que se incluyen comienzo rápido, brevedad de efectos secundarios, seguridad teórica y probable ausencia de transferencia placentaria. Puede demostrarse finalmente que la adenosina es el agente preferido para la terminación de la taquicardia supraventricular paroxística (SVT) en mujeres embarazadas también. Sin embargo, debido a su vida media en extremo corta (aproximadamente un segundo) y debido a su tendencia a ocaisionar dolor tipo angina, la adenosina en si es una mala elección para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y condiciones mencionadas antes y también contra los numerosos síntomas físicos y mentales asociados con los trastornos y condiciones del estado de ánimo.

Es evidente, dado el elevado número de muertes que implican enfermedad miocardiaca, que la posibilidad de identificar a los individuos que tienen un riesgo importante, por medio de una detección temprana, permite un tratamiento oportuno de las condiciones . Las pruebas de esfuerzo electrocardiográfico se emplean para estos fines mientras un individuo hace ejercicio físico, pero carecen 5 de sensibilidad y especificidad. Esto se da en particular en e-. caso de pacientes asintomáticos o en aquellos con dolor torácico de angina de pecho atípico. En este caso, además de la prueba de esfuerzo con ejercicio, también se obtienen las imágenes de perfusión cardiaca con rayos 10 gamma, como los emitidos por 201Th o 99mTc . Sin embargo, un buen número de pacientes coronarios, no pueden realizar ejercicio a un nivel aceptable para validar los resultados de la prueba, como los que padecen artritis severa y enfermedades o condiciones vasculares periféricas, entre 15 otras. Los pacientes hipertensos que toman beta bloqueadores y antagonistas de los canales de calcio, también presentan problema para la detección de un pulso adecuado y un resultado eficaz mientras se realiza el ejercicio. Es para este grupo de pacientes, que no pueden 20 realizar ejercicio en forma adecuada para los que es más útil la prueba de esfuerzo farmacológico. En los Estados Unidos, aproximadamente en un tercio de los pacientes enviados a pruebas de perfusión miocardiaca se administran pruebas farmacológicas. Para éstos, así como para los 25 pacientes atendidos en la consulta general, se utilizan dos &^^~*-_ k_,_* mí_^iíe__$ s_sí. . -^ : &- t tipos de fármacos: fármacos vasodilatadores coronarios y agentes inotrópicos positivos.

Sólo dos agentes dilatadores coronarios han sido aprobados por la FDA para utilizarse en esta prueba: dipirimidol y adenosina, de los cuales ambos dilatan las arterias coronarias al elevar el nivel de adenosina en la sangre y aumentar 4 ó 5 veces el flujo sanguíneo coronario. Una vez que se han dado estos cambios, al paciente se le administra por vía intravenosa un agente radioactivo, por ejemplo 201Ta o 99mTc para realizar imagen de rayos gamma. Aunque en una persona normal la distribución del elemento radiomarcado sería uniforme, en un individuo con una o más estenosis u oclusiones en las arterias coronarias presentará áreas o "defectos" en las arterias irrigadas por la me.rca radioactiva, de diferente intensidad, las cuales se pueden atribuir a isquemia o necrosis miocardiaca. Al contrario de lo que se observa con el ejercicio, los cambios hemodinámicos y electrocardiográficos observados en la aidministración de agentes farmacológicos como la adenosina, son ligeros. Por lo general, el pulso aumentará de 10% a 20% y la presión arterial sistémica de 5% a 10% y las depresiones electrocardiográficas de los segmentos CT en el electrocardiograma (ECG) indicarán un signo específico y serio de enfermedad de arteria coronaria. Así, para muchos pacientes, la capacidad de experimentar un esfuerzo farmacológico es de suma importancia . Sin embargo, muchos pacientes manifiestan efectos secundarios (efectos secundarios) , que en muchos casos dan lugar a 5 broncoespasmo grave, infarto al miocardio y muerte. Así, la administración de adenosina en una prueba de esfuerzo farmacológico está contraindicada en individuos que padecen broncoconstricción, asma, incluida el asma oculta, hipotensión y bloqueo atrioventricular de segundo y tercer 10 grado. Muchos pacientes de SVT y otros individuos que podrían beneficiarse de la administración de adenosina para evaluar su función cardiovascular, sin embargo, tienen vías respiratorias hipersensibles y por lo tanto son propensas a la broncoconstricción como respuesta a la administración de 15 adenosina. Esto impide por sí mismo que se les administre adenosina a fin de evitar la broncoconstricción extrema, que pueda poner en riesgo la vida.

En virtud de lo anterior, es evidente que una reducción importante en los niveles de adenosina o una 20 depleción de adenosina puede dar lugar a una amplia variedad de condiciones perjudiciales en el SNC, el corazón y otros tejidos y que la habilidad para tratar, invertir y prevenir su depleción es un medio muy útil de la intervención terapéutica. Un agente con mayor vida media kteí?. que la adenosina proporcionaría una ventaja importante en el tratamiento de una variedad de condiciones del sistema nervioso central (SNC) como los trastornos del estado de ánimo, entre las que se incluyen depresión, esquizofrenia, enfermedad bipolar y otras anormalidades del estado de ánimo y para el tratamiento y control de síntomas y secuelas de la menopausia, así como dolor e inflamación. Además, la disponibilidad de un agente con una vida media más larga que la adenosina, que al mismo tiempo tenga la capacidad del prevenir o invertir los niveles disminuidos de adenosina o depleción de adenosina proporcionarían una gran ventaja para el tratamiento terapéutico y profiláctico de varias enfermedades y condiciones como insomnio, falta del sueño, insomnio y otras anormalidades del sueño, así como para evaluar la función cardiaca. Además, una composición de este tipo también sería útil para inducir inconsciencia y anestesia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con la prevención y el tratamiento de dolor e inflamación, enfermedad cardiaca, trastornos del SNC, quemaduras, heridas y lesiones traumáticas, para la inducción del sueño y anestesia y para evaluación de la función cardiaca. Ejemplos de condiciones mediadas por el SNC son trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, depresión, esquizofrenia, enfermedad bipolar, trastorno obsesivo compulsivo (COD) , delirio, trastorno por déficit de atención (ADD) , comportamiento demasiado agresivo y otras anormalidades del estado de ánimo, así como síntomas y secuelas de la menopausia, por ejemplo, irritabilidad y cambios de humor, que interfieren con las funcionas diarias del sujeto y en muchos casos también las impiden y de manera significativa disminuyen la alegría de vivir. Ejemplos de condiciones cardiovasculares son la isquemia o hipoxia (deficiencia de oxígeno) , infartos cardiacos, accidente cerebrovascular, arritmias, taquicardia supraventricular (SVT) , ARDS, insuficiencia cardiaca y otros trastornos. Estas y otras condiciones se benefician con el presente tratamiento sin considerar su origen o sin considerar si están asociadas o no a una disminución de los niveles de adenosina, si se deben o no a anormalidades endógenas o son el resultado de substancias administradas en forma exógena. La composición también se puede utilizar para proporcionar una "prueba de esfuerzo" para evaluar la condición del corazón de un individuo. La presente composición farmacéutica comprende un vehículo y un primer agente seleccionado de ácido folínico, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas y de manera opcional un tensoactivo y/o un segundo agente, por ejemplo, otros agentes que modifican el estado de ánimo, agentes antiansiolíticos, nocicépticos, agentes inductores de sueño y anestesia, agentes antiinflamatorios, agentes hormonales, medicamentos para el corazón, diuréticos y analgésicos, entre otros e ingredientes de formulación adecuados para la administración mediante diferentes vías. El primer agente por Lo general está presente en la composición en una cantidad que proporciona actividad analgésica, antiinflamatoria, para cicatrizar heridas o quemaduras, estabilizar el estado de ánimo, inducir sueño o anestesia, proteger el sistema vascular o cardiaco en una cantidad eficaz para evaluar la función cardiaca.

Ejemplos de otras condiciones para las cuales es eficaz el presente tratamiento son COPD, rinitis alérgica, enfisema, vasoconstricción pulmonar, bronquitis crónica e hipertensión, lesión e insuficiencia renal producida por ciertos fármacos y substancias utilizadas en pruebas de imagen, cáncer, quemaduras, llagas y otras lesiones tisulares y en el mejoramiento de la calidad de vida de los individuos en general en quienes han fallado otros fármacos o substancias y quienes un poco o totalmente incapacitados para realizar una vida normal y aumentar la probabilidad de que puedan disfrutar una vida útil y feliz. Los beneficios secundarios son una mejoría de la calidad de vida en la familia de los individuos, como consecuencia de una mejora en la salud, un aumento de la movilidad, la inducción de períodos prolongados de estados de humor mejorado y la restauración de la perspectiva de vida del individuo. La composición se proporciona en varias formulaciones, a granel o en forma unitaria y en forma de un producto comestible con otros ingredientes comestibles, por ejemplo, barras energéticas, gomas de mascar, caramelos, bebidas, pasteles, mezclados en aderezos para ensaladas, pasta, etc.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se origina del deseo del inventor de mejorar las terapias anteriores utilizadas para la prevención y tratamiento de trastornos del estado de ánimo, ya sea enfermedad mono- o bipolar, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, enfermedad cardiaca, en particular cuando está asociada con deficiencia de oxígeno, falta de sueño, sueño de períodos cortos ( "cat-napping" ) , insomnio, dolor agudo o crónico e inflamación de cualquier origen y para inducir inconsciencia y evaluar la función cardiaca, entre otras. Muchas de las condiciones que son susceptibles de tratarse están asociadas con variaciones en los niveles de adenosina o con la depleción de adenosina. Sin embargo, el tratamiento presente es eficaz, si existe o no una notable reducción o depleción de adenosina y cualesquiera que sea su causa. Ejemplos de lo último son las condiciones genéticas, la administración de fármacos que provocan depleción de adenosina, síntesis de adenosina deficiente, disminución de la sensibilidad del receptor de 5 adenosina o su transmisión neuronal, metabolismo elevado de adenosina y otras muchas causas.

Se sabe que la adenosina es un agente natural proporcionado con las actividades del corazón, pulmones, riñon y cerebro y en particular las actividades 10 estabilizadoras del estado de ánimo. Sin embargo, debido a su vida media demasiado corta (aproximadamente un segundo) y debido a su propensión a provocar dolor tipo angina, la adenosina en sí es una mala elección para uso terapéutico en las enfermedades y condiciones antes mencionadas así 15 como contra los numerosos síntomas físicos y mentales asociados con dolor, inflamación, trauma, quemaduras, deficiencia de oxígeno, insomnio, y otras enfermedades y para evaluar la función cardiaca.

El inventor propone que un agente como el ácido 20 folínico, capaz de desencadenar la síntesis de adenosina, que tiene una vida media significativamente mayor que la adenosina y no produce dolor tipo angina, sería más adecuado para administración en sujetos que padecen estas y otras condiciones. De manera inesperada, a través de su -**?a»fc->fa B£_L«_ investigación, el presente inventor encontró que el ácido folínico también tiene actividad reguladora y estabilizante del corazón y del estado de ánimo sostenible, disminuye el dolor y la inflamación asociada o no con trauma, cirugía, artritis u originada a partir de otras fuentes, induce inconsciencia, sueño de ondas alfa y anestesia y por lo tanto, es útil para el tratamiento de dolor, inflamación, lesiones en la piel, trauma de órgano y tejidos, quemaduras, insomnio, sueño inquieto, fibrilación cardiaca, SVT, RDS (síndrome de insuficiencia respiratoria) , para aliviar la gravedad de infartos cardiacos y accidente cerebrovascular, bronquitis crónica, COPD, rinitis alérgica, enfermedades autoinmunes y una diversidad de otras condiciones y síndromes. Considera que puesto que el ácido folínico y sus sales llegan a la piel, cerebro y corazón y aumentan los niveles de adenosina, podrían tener actividades similares a las de la adenosina. Así, propuso que el ácido folínico y sus sales serían útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas. El último trabajo no sólo confirma su propuesta sino que además mostró que el ácido folínico tiene mayor duración que la adenosina. Así, el ácido folínico y sus sales, son útiles para tratar alteraciones del estado de ánimo y trastornos como depresión (agente que eleva el estado de ánimo) , enfermedad bipolar, comportamiento obsesivo compulsivo, delirios, locura, trastorno por déficit de atención y otras patologías del estado de ánimo. El ácido folínico también es útil para tratar alteraciones del estado de ánimo que acompañan a la menopausia y sus secuelas como cansancio, insomnio y/o exceso de sueño, comportamiento irritable, depresión, falta de apetito y/o exceso en el comer, despertarse temprano y/o sueño de ondas alfa bajas, falta de interés en la vida en general y en el sexo en particular.

El inventor ha demostrado que la administración de ácido folínico induce síntesis de novo de adenosina en el corazón y cuando se administra por vía oral, ocasiona un aumento dramático en los niveles de adenosina en el corazón, pulmones y cerebro en un modelo animal. Ya que tiene una vida más prolongada que la adenosina y no está asociada con la inducción de dolor tipo angina, el ácido folínico representa una mejora inesperada con respecto a la adenosina como analgésico, antiinflamatorio, un medicamento para el corazón (por ejemplo, como antifibrilador, antiisquémico y para la prevención y tratamiento de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, infartos cardiacos, SVT, ARDS, arritmias, etc.), para tratar lesión corporal traumática, otras patologías del corazón, pulmón y sistema vascular y para la ansiedad, tiene una actividad sostenida para inducir patrones de sueño prolongado y profundo y por lo tanto, es útil como soporífero (agente inductor del sueño) y para el tratamiento y prevención de insomnio, trastornos del sueño, sueño inquieto, sueño de períodos cortos, insomnio, despertar temprano y patrones de sueño de ondas alfa bajas, como un agente controlador del estado de ánimo (elevación del estado de ánimo y equilibrar los puntos bajos y altos de la enfermedad bipolar) , para el control de la irritabilidad y el tratamiento del comportamiento obsesivo compulsivo (COB) , paranoia, esquizofrenia, depresión, enfermedad bipolar y lo semejante, para inducir anestesia y para la evaluación de la función cardiaca. El ácido folínico, sus sales y sus mezclas son eficaces en la profilaxis y el tratamiento de estos y otros trastornos y condiciones en las que, por ejemplo, aumentar el nivel de adenosina tiene valor terapéutico. El ácido folínico y sus sales farmacéuticamente aceptables, a las cuales en adelante se hará referencia algunas veces como "compuestos activos" son compuestos conocidos y pueden sintetizarse según procedimientos conocidos. Ver, en general The Merck Index, Monografía No. 4141 (llth Ed. 1989) ; Patente de los Estados Unidos No. 2,741,608.

El agente de la invención se proporciona en una composición farmacéutica sola o de manera opcional en combinación con otros agentes que en la actualidad se usan par tratar las enfermedades, condiciones, síntomas y síndromes descritos anteriormente y otros agentes, algunos de los cuales se enuncian a continuación. El presente producto es de sumo valor en sujetos en los que los tratamientos existentes son o bien ineficaces por completo o a lo sumo parcialmente eficaces o en los que aunque el tratamiento pudiera haber sido efectivo en el inicio, su eficacia ha disminuido con el tiempo. El método presente es eficaz para estimular la síntesis de adenosina y por ello, ya sea a través de la acción directa de la adenosina o a través de acción indirecta en otras rutas neurales y/o neurotransmisores, tratar sujetos que padecen trastornos o condiciones en quienes, por ejemplo, se asocian con el uso o administración de drogas o alcohol, con falta de patrones de sueño profundo, comportamiento anormalmente agresivo, poca o excesiva alimentación, períodos prolongados de descanso en cama sin hacer ejercicio, trastornos del estado de ánimo tales como depresión ya sea endógena o como consecuencia de condiciones físicas, como impotencia, cirugía o lesión corporal traumática y cuando se padecen otras enfermedades cáncer, trauma, dolor, cirugía, infección viral, infección microbiana, congestión, inflamación, enfermedad autoinmune, menopausia, insomnio, , - » -descanso en cama prolongado, cirugía, bulimia, anorexia nerviosa, trastorno debilitante y herencia genética y otras condiciones que dan lugar, inducen o están asociadas con anormalidades del estado de ánimo. Además, la presente composición es eficaz para tratar sujetos quienes, ya sea como una consecuencia de trauma, cirugía, administración de una substancia exógena o cualquier otra causa, padecen de una enfermedad o condición del sistema vascular o cardiaco, por ejemplo, para tratar o controlar la intensidad y frecuencia de infartos cardiacos, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, fibrilación cardiaca, SVT, ARDS, COPD, anormalidad del corazón en general, para evaluar la función cardiaca y para tratar otras patologías asociadas con el nivel reducido de adenosina que se origina de otras enfermedades, como infección microbiana, cáncer, trauma, cirugía, dolor crónico, congestión, inflamación, enfermedad autoinmune, y trastornos congénitos. El agente de la invención se proporciona en una composición farmacéutica y puede usarse solo o en combinación con agentes que en la actualidad se usan para tratar dolor e inflamación asociada con cualquier enfermedad, condición y síndrome. Ejemplos de enfermedades, síndromes y condiciones, cuyo dolor e inflamación pueden tratarse con el agente de esta invención son artritis, dolores de cabeza, dolor de oído, lesiones corporales 1 * ••--periféricas y de la cabeza, dolor pre- y postcirugía, dolor de espalda, dolor asociado con el alumbramiento y dolor pre- y postparto, lesiones en el deporte, dolor muscular asociado con el ejercicio y exceso de ejercicio, dolor asociado con el consumo de esteroides, osteoporosis, trauma, cirugía, quemaduras, heridas, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino como la enfermedad de Chron y la colitis ulcerativa, enfermedad autoinmune y muchas otras. Además, el ácido folínico también tiene una actividad sostenible para inducir, prolongar y hacer más profundos los patrones de sueño y es por lo tanto útil como soporífero (agente inductor del sueño) y para el tratamiento y prevención de falta de sueño, sueño inquieto, sueño de períodos cortos, insomnio, despertar temprano y sueño de ondas alfa bajas, entre otras patologías del sueño. También se ha encontrado que el ácido folínico es eficaz para inducir inconsciencia, sueño y anestesia .

El término "depleción de adenosina" abarca enfermedades y condiciones como infartos cardiacos, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, isquemia, fibrilación, SVT, ARDS, quemaduras, trauma, cirugía, trastornos del estado de ánimo, dolor e inflamación, falta de sueño o sueño inquieto y aquellas que se originan en general por el mal funcionamiento del corazón, pulmón y cerebro, que están asociadas con niveles de adenosina que están significativamente reducidas o agotadas en uno o más tejidos, en comparación con los niveles previos de adenosina en el mismo individuo o con un nivel promedio estándar para la especie (punto de discriminación) y condiciones en donde los niveles de adenosina son en esencia iguales a los niveles previos de adenosina en ese individuo, pero que debido a alguna otra condición o alteración en ese paciente, se logra un beneficio conveniente en el paciente al aumentar los niveles de adenosina con respecto a los niveles previos. El método presente se lleva a cabo, de preferencia, en pacientes en donde los niveles de adenosina están reducidos, por ejemplo, en más de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30% y más, hasta depleción total en comparación con los niveles previos de adenosina en el sujeto. Aunque la presente invención se relaciona principalmente con el tratamiento de sujetos humanos, también se emplea en el tratamiento de vertebrados en general, en particular mamíferos. Entre los animales que se tratan pueden estar los animales domésticos y los animales salvajes, grandes y pequeños, para propósitos de veterinaria y se incluyen mascotas domésticas (gatos, perros y lo semejante), animales de zoológico, caballos de carreras, animales de granja (ganado vacuno, ovejas y lo semejante) y muchas otras.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden ácido folínico y/o sus sales según lo descrito antes y uno o más tensoactivos. Los tensoactivos o componentes tensoactivos adecuados para intensificar la captación de los oligonucleótidos antisentido de la invención incluyen tensoactivos sintéticos y naturales así como formas completas y fraccionadas de proteína A tensoactiva, proteína B tensoactiva, proteína C tensoactiva, proteína D tensoactiva y proteína E tensoactiva, fosfatidilcolina disaturada (distinta de la dipalmitoil) , dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol , fosfatidilinositol , fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina; ácido fosfatídico, ubiquinonas, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidiIcolina, palmitoil -lisofosfatidiIcolina, dehidroepiandrosterona, dolicoles, ácido sulfatídico, glicerol-3-fosfato, dihidroxiacetona fosfato, glicerol, glicero-3-fosfocolina, dihidroxiacetona, palmitato, citidina difosfato (CDP) diacilglicerol , CDP colina, colina, fosfato de colina; así como materiales laminares naturales y artificiales que son vehículos portadores naturales para los componentes de tensoactivos, ácidos grasos omega-3, ácido poliénico, ácido polienoico, lecitina, ácido palmítico, copolímeros de bloque no iónicos de óxido de etileno u óxido de propileno, polioxipropileno, monomérico y polimérico, polioxietileno, monomérico y polimérico, poli (vinil amina) con dextrana y/o cadenas laterales alcanoilo, Brij 35, Tritón X-100 y tensoactivos sintéticos ALEC, Exosurf, Survan y Atovaquona, entre otros. Estos tensoactivos se pueden utilizar ya sea solos o como parte de un tensoactivo multicomponente en una formulación o también como adiciones de enlace covalente a las terminales 5 ' y/o 3 ' de los oligonucleótidos antisentido (oligos) .

El segundo agente o adicional de la presente composición puede ser uno o más entre una variedad de agentes terapéuticos y de diagnóstico que son adecuados para administración en animales humanos o no humanos. Algunas de las categorías de agentes adecuados para incorporación en la presente composición y formulaciones son: analgésicos, medicamentos premenstruales, agentes antimenopáusicos como hormonas, agentes antienvejecimiento, agentes antiansiolíticos, otros agentes para modificar el estado de ánimo, otros antidepresivos, otros agentes contra el estado de ánimo bipolar, otros agentes antiesquizofrénicos, agentes anticáncer, alcaloides, medicamentos para el corazón, agentes antiansiolíticos, agentes inductores del sueño, agentes de control de la presión sanguínea, hormonas, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares, esteroides, agentes soporíferos, agentes antiisquémicos, agentes antiarrítmicos, anticonceptivos, vitaminas, minerales, tranquilizantes, agentes reguladores de neurotransmisores, agentes para cicatrización de heridas, agentes antiangiogénicos, citocinas, factores de crecimiento, agentes antimetastásicos, antiácidos, agentes antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiflatulentos, supresores del apetito, filtros solares, emolientes, productos para disminuir la temperatura de la piel, agentes radioactivos de contraste para imagen y diagnóstico fluorescentes y fosforescentes, agentes para alterar la libido, ácidos biliares, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes de renovación cutánea, agentes para el crecimiento del cabello, etc.

Entre las hormonas están las hormonas sexuales masculinas y femeninas como Premarin, progesterona, androsteronas y sus análogos, tiroxina, glucocorticoides . Entre los agentes para alterar la libido están Viagra y los agentes moduladores del nivel NO. Entre los analgésicos están los medicamentos no controlados como ibuprofeno, oruda, aleve, acetaminofen y substancias controladas como morfina y codeína. Entre los antidepresivos están los tricíclicos, inhibidores de la MAO y epinefrina, ácido ?-amino butírico (GABA) , agentes para elevar el nivel de dopamina y serotonina como Prozac, Amitriptilina, ellbutrin y Zoloft . Entre los agentes de renovación cutánea están Retin-A, agentes para el crecimiento del cabello como Rogaine . Entre los agentes antiinflamatorios se encuentran fármacos antiinflamatorios no esteroideos (ANSAIDs) y esteroides. Entre los soporíferos se encuentran la melatonina y agentes inductores del sueño como diazepam, agentes citoprotectores, antiisquémicos y agentes para lesiones en la cabeza como enadolina y muchos otros. Ejemplos de agentes pertenecientes a los diferentes grupos se proporcionan en la lista siguiente. Analgésicos como acetaminofen, anilerdina, aspirina, buprenorfina, butabital, butorfanol, salicilato de colina, codeína, dezocina, diclofenac, diflunisal, dihidrocodeína, elcatonina, etodolac, fenoprofeno, hidrocodona, hidromorfona, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolac, levor anol, salicilato de magnesio, meclofenamato, ácido mefenámico, meperidina, metadona, metotrimeprazina, morfi a, nalbufina, naproxeno, opio, oxicodona, oximorfona, _ * ._ .; _ t t ' . . . m--?&iifc pentazocina, fenobarbital , propoxifeno, salsalato, salicilato de sodio, tramadol y analgésicos narcóticos además de los que se enunciaron arriba. Ver, Mosby's Physician's GenRx. Los agentes contra la ansiedad también son útiles incluidos alprazolam, bromazepam, buspirona, clordiazepóxido, clormezanona, clorazepato, diazepam, halazepam, hidroxizina, ketaszolam, lorazepam, meprobamato, oxazepam y prazepam, entre otros. Agentes contra ansiedad asociada con depresión mental, como clordiazepóxido, amitriptilina, loxapina, maprotilina y perfenazina, entre otros. Agentes antiinflamatorios como los no reumáticos aspirina, salicilato de colina, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, floctafenina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, salicilato de magnesio, meclofenamato, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, salsalato, salicilato de sodio, sulindac, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tolmetina, antiinflamatorios para tratamiento ocular como diclofenac, flurbiprofeno, indometacina, ketorolac, rimexolona (por lo general para tratamiento postoperatorio) , antiinflamatorios para, aplicaciones nasales no infecciosas como beclometasona, budesonida, dexametasona, flunisolida, triamcinolona y lo semejante. Soporíferos (agentes antiinsomnio/agente inductor del sueño) como los que se utilizan para el tratamiento del insomnio, entre los que se incluyen alprazolam, bromazepam, diazepam, difenhidramina, doxilamina, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, zolpidem y sopiclona, entre otros. Sedantes incluidos la difenhidramina, hydroxizina, metotrimeprazina, prometazina, propofol, melatonina, trimeprazina y lo semejante. Sedantes y agentes utilizados en el tratamiento de epilepsia petit mal y temblores, entre otras condiciones, como clorhidrato de amitriptilina; clordiazepóxido, amobarbital ; secobarbital, aprobarbital , butabarbital , etclorvinol, glutetimida, L-triptofano, mefobarbital , metohexital sódico, clorhidrato de midazolam, oxazepam, pentobarbital sódico, fenobarbital , secobarbital sódico, tiamilal sódico y muchos otros. Agentes utilizados en el tratamiento de trauma cerebral (lesión cerebral /isquemia) , como clorhidrato de enadolina (por ejemplo, para el tratamiento de lesión cerebral severa; fármaco huérfano, Warner Lambert) , agentes citoprotectores y agentes para el tratamiento de menopausia, síntomas de la menopausia (tratamiento), por ejemplo, ergotamina, alcaloides de Belladona y fenobarbital , para el tratamiento de síntomas vasomotores menopáusicos, por ejemplo, clonidina, estrógenos conjugados y medroxiprogesterona, estradiol, cipioaato de estradiol, valerato de estradiol, estrógenos, estrógenos conjugados, estrona esterificada, estropipato, y etinil estradiol. Ejemplos de agentes para tratamiento de síndrome premenstrual (PMS) son progesterona, progestina, hormona liberadora de gonadotropina, anticonceptivos orales, danazol, acetato de luprolido, vitamina B6. Entre los ejemplos de agentes para tratamiento emocional y psiquiátrico se encuentran los antidepresivos tricíclicos, entre los que se incluyen clorhidrato de amitriptilina (Elavil) , clorhidrato de amitriptilina, perfenazina (Triavil) y clorhidrato de doxepina (Sinequan) . Ejemplos de tranquilizantes, antidepresivos y agentes contra la ansiedad son diazepam (Valium) , lorazepam (Ativan) , alprazolam (Xanax) , SSRI ' s (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) , clorhidrato de fluoxetina (Prozac) , clorhidrato de sertalina (Zoloft) , clorhidrato de paroxetina (Paxil) , maleato de fluvoxamina (Luvox) , clorhidrato de venlafaxia (Effexor) , serotonina, agonistas de serotonina (fenfluraminas) y otros medicamentos no controlados (OTC) . Ejemplos de agentes contra la migraña son Imitrex y lo semejante.

Las sales farmacéuticamente aceptables deben ser tanto farmacológica como farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables pueden preparase como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, como sales de sodio, potasio o calcio del grupo carboxílico del ácido folínico. La sal de calcio del ácido folínico es una sal farmacéuticamente aceptable preferida. Las sales y esteres orgánicos también son 5 adecuadas para utilizarse en esta invención. Los compuestos activos de preferencia se administran al sujeto como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan en la presente invención incluyen formulaciones sistémicas y tópicas y entre estas las que se 10 prefieren son las formulaciones que son adecuadas para la administración por inhalación, oral, rectal, vaginal, nasal, oftálmica, ótica, intracavitaria, intraórgano, tópicas (entre los que se incluyen bucales, sublinguales, dérmicas e intraoculares) , parenterales (entre los que se 15 incluyen subcutáneas, intradérmicas, intramusculares, intravenosas e intraarticulares) y para administración transdérmica, entre otras. Las composiciones en forma práctica pueden presentarse como formas de dosificación simples o múltiples, así como a granel y pueden preparase 20 por cualquiera de los métodos que son muy conocidos en el campo técnico farmacéutico. La composición de la invención también puede proporcionarse en forma de un conjunto, ya sea formulado o con instrucciones para su formulación y régimen de administración. La unidad también puede contener 25 otros agentes, como los que ya se mencionaron antes y por '^&j j^ jÉl?¿^^&^^S ejemplo, cuando sea para administración parenteral, también un vehículo en un recipiente por separado, que puede ser estéril. La presente composición también puede proporcionarse en forma estéril preparada para la adición de un vehículo líquido antes de su administración. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,956,355; Patente UK No. 2,240,472; Solicitud de Patente EPO Serie No. 429,187; Solicitud de Patente PCT Serie No. 91/04030, las cuales se consideran forman parte de la presente como referencia. Ver, también Mortensen, S. A., et al., Int. J. Tiss. Reac. XII (3): 155-162 (1990); Greenberg, S., et al., J. Clin. Pharm. 30: 596-608 (1990); Folkers, K. , et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 87: 8931-8934 (1990), las cuales se consideran forman parte de la presente, como referencia. Se prefieren las formulaciones adecuadas para administración oral y parenteral y se prefieren todavía más las preparaciones inhalables. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con un vehículo que está constituido por uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el compuesto activo con vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y luego si es necesario, darle forma al producto en las formulaciones deseadas. . , . - . . . . . : . ...í. .-,«.., > Las composiciones adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades discretas, como cápsulas, cachets, pastillas o tabletas, cada una con un contenido de una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden preparase mediante cualquier método adecuado de farmacia que incluye la etapa de asociar el compuesto activo y un vehículo adecuado. En general, las composiciones de la invención se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido o ambos y luego si es necesario darle forma a la mezcla resultante. Por ej emplo, una tableta puede preparase al comprimir o moldear polvo o granulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden preparase al comprimir el compuesto en un equipo adecuado, en una forma de libre flujo, como polvo o granulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o agentes tensoactivos o de dispersión. Las tabletas moldeadas se puede i hacer por moldeo en una máquina adecuada, el compuesto pulverizado se humedece con un aglutinante líquido inerte. Las composiciones para administración oral de manera opcional incluyen recubrimientos entéricos que se conocen en la técnica para prevenir la degradación de las composiciones en el estómago y proporcionar la liberación del Eármaco en el intestino delgado. Las composiciones adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden el compuesto activo en una base de sabor, por lo general sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Las composiciones adecuadas para administración parenteral comprenden soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas del compuesto activo, estas preparaciones de preferencia son isotónicas con la sangre del receptor al que se destinan. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a las composiciones isotónicas con la sangre del receptor al que se destinan. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo, en ampolletas selladas y viales y pueden almacenarse en estado seco por congelación (liofilizado) el cual requiere inmediatamente antes del uso sólo la adición del vehículo estéril líquido, por ejemplo, """• *•- solución salina o agua inyectable. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden preparase a partir de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo de las que ya se describieron. 5 Las composiciones adecuadas para aplicación tópica en la piel, de preferencia se presentan en forma de ungüento, crema, loción, pasta, gel, rocío, aerosol, o aceite. Los vehículos que pueden utilizarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, 10 reforzadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de 15 tiempo. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica también se pueden suministrar mediante iontoforesis y por lo general se presentan en forma de una solución acuosa del compuesto activo opcionalmente amortiguada. Ver, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3: 20 318 (1986) .

El compuesto activo de esta invención se proporciona en cantidades muy variables de la composición. Por ejemplo, el ácido folínico, sus sales y sus mezclas pueden estar contenidas en la composición en cantidades de ¿^^^^¿^^j^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^á^^^ aproximadamente 0.001%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 5% hasta aproximadamente 99.999%, aproximadamente 98%, aproximadamente 90%, aproximadamente 40%, aproximadamente 20%, aproximadamente 10%, aproximadamente 5% de la composición, de preferencia aproximadamente entre 1 y aproximadamente 99%, con más preferencia aproximadamente entre 2% y 40% y aún con más preferencia aproximadamente entre 2% y aproximadamente 10% de la composición. Estas cantidades pueden ajustarse si se incluyen agentes adicionales con actividades que se traslapen, como los que se expusieron antes.

La dosificación del compuesto activo puede variar dependiendo de la edad, peso y condición del sujeto. El tratamiento puede iniciarse con una dosis pequeña que sea menor a la dosis óptima del primer agente de la invención, que es el ácido folínico o una de sus sales. La dosis puede aumentarse hasta que se logra un efecto deseado y/u óptimo en las circunstanciases dadas. En general, la dosificación es de aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 50 mg/kg peso corporal y hasta aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 500 o aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal. En la actualidad, las dosis M_*^kMÜ>ljtttftH preferidas son de aproximadamente 5 a 500 mg/kg de peso corporal del sujeto, las que más se prefieren son las dosis de aproximadamente entre 10 y 200 mg/kg y aún más preferidas son las dosis de aproximadamente entre 50 y 100 mg/kg de peso corporal del sujeto. Sin embargo, las dosis mayores o menores, también se consideran y por lo tanto quedan dentro del alcance de esta patente. En general, el agente activo de preferencia se administra a una concentración que logrará resultados eficaces sin ocasionar ningún efecto secundario excesivamente peligroso o perjudicial y puede administrarse ya sea como dosis unitaria simple o si se desea en subunidades convenientes administradas en intervalos de tiempo adecuados durante el día. El o los segundos agentes terapéuticos o de diagnóstico se administran en cantidades que en la técnica se conocen como eficaces para la aplicación a la que se destinan. En los casos en que el segundo agente tiene una actividad que se traslapa con la del agente principal, es decir, el ácido folínico y sus sales, la dosis de uno de los otros o de ambos agentes puede ajustarse para lograr un efecto deseable sin exceder el intervalo de dosis que evita efectos secundarios desfavorables. Así, por ejemplo, cuando se adicionan otros agentes analgésicos y antiinflamatorios a la composición, se podrán adicionar en cantidades que se acostumbran en la técnica para la aplicación a la que se destinan o en dosis un poco menores a las que se usan cuando se administran solas.

En general, la presente composición se proporciona en una variedad de formulaciones sistémicas y tópicas. Las formulaciones sistémicas o tópicas de la invención se seleccionan del grupo que consiste de formulaciones orales, intrabucales, intrapulmonares, rectales, intrauterinas, intradérmicas, tópicas, dérmicas, parenterales, intratumorales, intracraneales, bucales, sublinguales, nasales, intramusculares, subcutáneas, intravasculares, intratecales, inhalables, transdérmicas, intraarticulares, intracavitarias, implantables, transdérmicas, iontoforéticas, intraoculares, oftálmicas, vaginales, intraarticulares, óticas, intravenosas, intramusculares, intraglandulares, intraórganos, intralinfáticas, implantables, de liberación lenta y de recubrimiento entérico. La preparación y el procedimiento de formulación real de estas formulaciones diferentes son conocidos en la técnica y no necesitan detallarse en la presente. Los compuestos activos pueden administrarse una o varias veces al día. Los compuestos activos expuestos en la presente pueden administrarse a los pulmones de un sujeto por cualquiera de los medios adecuados, pero de preferencia se administran mediante la generación de un aerosol constituido por partículas respirables, las partículas respirables comprenden al compuesto activo, estas partículas son inhaladas por el sujeto, es decir, mediante administración por inhalación. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas. Las partículas constituidas por el compuesto activo para llevar a la práctica la presente invención deben incluir partículas de tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe por inhalación y al interior de los bronquios y alvéolos de los pulmones. En general, el tamaño de las partículas que son respirables varía entre aproximadamente 0.5 y 10 mieras, más particularmente, menos de aproximadamente 5 mieras. Las partículas de tamaño no respirable que se incluyen en el aerosol tienden a depositarse en la garganta y tragarse, así que la cantidad de partículas no respirables en el aerosol de preferencia se reduce al mínimo. Para administración nasal, se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo entre 10 y 500 µm para asegurar la retención en la cavidad nasal.

Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo adecuadas para producir un aerosol pueden preparase combinando el compuesto activo con un vehículo estable, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. Las composiciones particuladas sólidas que contienen partículas secas respirables del compuesto activo micronizado pueden preparase mediante la molienda del compuesto activo seco con un mortero y pistilo y luego pasar la composición micronizada a través de una malla 400 para romper o separar los aglomerados grandes. Una composición particulada sólida constituida por el compuesto activo puede contener de manera opcional un dispersante que sirve para facilitar la formación de un aerosol. Un dispersante adecuado es la lactosa, que puede mezclarse con el compuesto activo en cualquier proporción adecuada, por ejemplo, en una proporción de 1 a 1 en peso.

Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo pueden producirse mediante cualquiera de los medios adecuados, por ejemplo, con un nebulizador. Ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 4,501,729. Los nebulizadores son dispositivos que se encuentran comercialmente disponibles que transforman soluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla en aerosol terapéutica ya sea por medio de la aceleración de un gas comprimido, por lo general aire u oxígeno, a través de un angosto orificio venturi o por medio de agitación ultrasónica. Las composiciones adecuadas que se utilizan en nebulizadores consisten del ingrediente activo en vehículo líquido, el ingrediente activo que comprende hasta 40% p/p de las composiciones, pero de preferencia menos de 20% p/p, el vehículo normalmente es agua o una solución alcohólica acuosa diluida, de preferencia isotónica con los fluidos corporales mediante la adición de, cloruro de sodio por ejemplo. Entre los aditivos opcionales se incluyen conservadores si las composiciones no se prepararon en forma estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes amortiguadores y tensoactivos.

Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto activo pueden producirse de manera similar con cualquier generador de aerosol para medicamento particulado que se encuentre disponible comercialmente. Los generadores de aerosol para administrar medicamentos particulados sólidos a un sujeto, producen partículas que son respirables, como ya se explicó antes y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para administración en humanos. Ejemplos de estos generadores de aerosol incluyen inhaladores e insufladores en dosis medidas.

El (los) segundo (s) agente (s) puede (n) -------------------- -*-* administrarse en forma concurrente con los compuestos activos para prevenir y tratar trastornos del estado de ánimo, de preferencia en la misma composición, tal como se describió antes. La frase "administración concurrente", en 5 el sentido en el que se utiliza en la presente, significa que el ácido folínico o su sal y el (los) segundo (s) agente (s) se administran ya sea (a) de manera simultánea con respecto al tiempo y de preferencia formulando a los dos juntos en un vehículo farmacéutico común o (b) en 10 diferentes tiempos durante el curso de un esquema de tratamiento común. En el último caso, los dos compuestos se administran en tiempos eficaces para complementar sus vidas medias y por ello compensar una reducción del nivel máximo de uno con un nivel creciente del otro y por ello compensar 15 cualquier disminución en la actividad de uno con un aumento en la actividad del otro como una consecuencia de su esquema de administración alterna. De este modo, el compuesto activo puede o no administrarse durante un tiempo suficiente para regresar los niveles endógenos de adenosina 20 a los niveles previos en el sujeto. Si la presente composición o formulaciones se administran durante un tiempo suficiente para recuperar los niveles endógenos de adenosina (si disminuyeron con respecto a los niveles previos en el mismo sujeto), entonces el ácido folínico, 25 sus sales o sus mezclas y el segundo agente se administran _*__a? ~mt_Á*_rÍ? . ~ .. _ _. , i i - - - .-. ' ' ' »•-«?«»- -~-* en cantidades eficaces para aumentar los niveles de adenosina a un nivel deseado. Después, la dosis de los dos o más agentes puede reducirse de tal manera que se mantengan los niveles de adenosina, ya sea que el segundo agente tenga actividad que se traslape con el compuesto activo o que sean de actividad diferente, la dosis del segundo agente puede reducirse junto con la del compuesto activo en casos de poco riesgo de recaída. Si el compuesto activo se administra durante un tiempo suficiente para recuperar los niveles endógenos de adenosina y esto se logra, la continuación del tratamiento dependerá de si se mantienen o no los niveles de adenosina en ausencia de tratamiento. Además, si la dosis del segundo (s) agente (s) se reduce o no dependerá de si es o no necesario continuar su administración o si el sujeto permanece estable. Si el médico percibe una necesidad de compensar una futura recaída, como una disminución en los niveles de adenosina o aún su depleción y/o una necesidad o un beneficio de seguir con la administración del segundo agente (s) , es posible continuar el tratamiento de monitoreo estrecho.

Los agentes adicionales, cuyos ejemplos se enunciaron anteriormente, pueden administrarse tal cual o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se usan en medicina, las sales de estos agentes deben ser farmacológica y farmacéuticamente aceptables, pero pueden utilizarse también sales que no son farmacéuticamente aceptables para preparar el compuesto activo libre o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y no se excluyen del alcance de esta invención. Estas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen en forma no exclusiva, aquellas que se preparan a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluensulfónico, tartárico, cítrico, metansulfónico, fórmico, malonico, succínico, naftalen-2 -sulfónico y bencensulfónico, entre otros. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden preparase como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, como las sales de sodio, potasio o calcio del grupo ácido carboxílico. Las presentes formulaciones farmacéuticas, ya sea de uso humano o veterinario, pueden comprender además del compuesto activo y uno o más agentes adicionales, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y de manera opcional cualesquiera otro agente terapéutico adecuado para tipos específicos de enfermedades y condiciones. El o los vehículos deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente perjudiciales al receptor de los mismos.

Las formulaciones de la presente composición adecuada para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, cachets, tabletas o pastillas, cada una con un contenido de una cantidad predeterminada del agente potenciador en forma de polvo o granulos; o una suspensión en licor acuoso o un líquido no acuoso por ejemplo, un jarabe, un elíxir, una emulsión o una poción.

Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, de manera opcional con una o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada, con el compuesto activo en una forma de flujo libre, por ejemplo, un polvo o granulos, los cuales de manera opcional se mezclan con un aglutinante, desintegrante, lubricante, diluyente inerte, agente tensoactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas constituidas por una mezcla del compuesto activo pulverizado con un vehículo adecuado pueden hacerse por moldeo en una máquina adecuada .

Un jarabe puede hacerse mediante la adición del compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sacarosa, a la cual también se puede adicionar cualquier ingrediente (s) adicional (es) . Dichos ingrediente (s) adicional (es) pueden incluir saborizantes, w^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^*^H^?^^ conservadores adecuados, un agente para retardar la cristalización del azúcar y un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol o sorbitol.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral prácticamente comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo, que de preferencia es isotónica con la sangre del receptor.

Las formulaciones para atomización o roció nasal comprenden soluciones acuosas purificadas del compuesto activo con agentes conservadores y agentes isotónicos. Estas formulaciones de preferencia se ajustan a un pH y a un estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales .

Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio con un vehículo adecuado por ejemplo manteca de cacao o grasas hidrogenadas o ácidos carboxílicos grasos hidrogenados.

Las formulaciones oftálmicas se preparan por un método similar al del rocío nasal, con la excepción de que el pH y los factores isotónicos de preferencia se ajustan para que coincidan con las del ojo. Las formulaciones óticas por lo general se preparan en vehículos viscosos, como los aceites y lo semejante, como es bien sabido en la técnica, de manera que puedan administrarse con facilidad en el oído sin que se derramen.

Las formulaciones tópicas comprenden el compuesto activo disuelto o suspendido en uno o más medios como aceite mineral, petróleo, alcoholes polihidroxilados u otras bases usadas en formulaciones farmacéuticas tópicas. Puede ser conveniente la adición de otros ingredientes adicionales, ver adelante.

Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir además uno o más ingrediente (s) adicional (es) seleccionados a partir de diluyentes, amortiguadores, tensoactivos, propelentes, agentes saborizantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes tensoactivos, espesantes, lubricantes, conservadores (incluidos los antioxidantes) y lo semejante. También se pueden utilizar otros ingredientes que son conocidos en el campo técnico.

El agente de esta invención puede administrarse en combinación con otros tratamientos, químicos o no e inclu en la psicoterapia, en particular tratamientos que actúai mediante mecanismos independientes, para proporcionar por ello un ataque múltiple al trastorno del estado de ánimo. De este modo, el agente de la invención puede usarse solo, con un vehículo, con otros tratamientos o age-ntes, como aditivo de un producto alimenticio o en otras composiciones adecuadas para consumo humano. Esta invención, por lo tanto proporciona también un producto comestible para regular el estado de ánimo, que comprende un alimento o sus ingredientes; y una cantidad eficaz del primer agente regulador del estado de ánimo. Cada uno de estos agentes puede usarse solo o combinado con uno o más de los segundos agentes proporcionados en la presente o combinarse además con un producto alimenticio o un suplemento alimenticio para auto administración. El agente de esta invención también se puede proporcionar en un conjunto, en recipientes por separado, con otros agentes incluidos en forma no exclusiva, segundo agente (s), suplementos vitamínicos, aditivos minerales, otros aditivos nutricionales, amortiguadores, sales, compuestos saborizantes, diluyentes, espesantes, emulsificantes, conservadores y antioxidantes, como los que serían muy conocidos para una persona experta en la técnica, igual que lo serían las cantidades que se adicionaran a la composición. La composición o producto también puede comprender un aglutinante por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina, excipientes como fosfato dicálcico, agentes antiaglomerantes como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante, lubricantes como estearato de magnesio, agentes edulcorantes como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes como yerbabuena, naranja, salicilato de metilo o sabor cereza así como otros compuestos saborizantes naturales y artificiales conocidos. Las preparaciones y formulaciones de liberación sostenida también quedan dentro del alcance de esta invención y además como es sabido en la técnica pueden contener ingredientes adicionales.

También se contempla en la presente una composición recubierta o formas de otro modo modificadas de la preparación, por ejemplo, recubrimientos de goma laca, gelatina, azúcar y lo semejante. Cualquier material adicionado a este producto debe ser farmacéuticamente aceptable y prácticamente no tóxico en las cantidades que se emplean. Se pueden adicionar otros excipientes a la formulación, por ejemplo, los que se utilizan para la producción de tabletas ingeribles, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes y obleas, entre otros y por lo tanto el producto puede proporcionarse en estas formas. El agente de esta invención puede estar presente en el producto comestible en una cantidad de aproximadamente entre 0.01 y 99.99% en peso del producto y de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 20.0% en peso. Sin embargo, también pueden estar presentes otras cantidades del agente en el producto comestible. La cantidad del agente en la -*--°~ J~¿~» composición farmacéutica y en el producto comestible se puede variar y/o la frecuencia de administración aumentarse o disminuirse, dependiendo de la gravedad de la condición del sujeto, la salud en general y el estado nutricional del sujeto y también si se administran o no otros agentes reguladores del estado de ánimo.

Los productos alimenticios adecuados para utilizarse en el producto de control del estado de ánimo de la invención son leche, jugos, cereales, goma de mascar, galletas saladas, caramelos, carne, vegetales y frutas, mezclados o de otra forma como alimentos de bebé, por ejemplo, y galletas, entre otros. El agente presente, sin embargo, también puede adicionarse a ensaladas, carne, pescado y platillos de aves, así como a postres, ya sea cuando estos productos se preparan o en la mesa.

El agente de esta invención también se proporciona como una unidad para regular el estado de ánimo, que comprende regulador del estado de ánimo, protector para corazón, cerebro, pulmón y vasculatura, analgésico, antiinflamatorio, soporífero, anestésico y una composición para evaluar la función cardiaca que comprende el primer agente y de manera opcional otros agente (s) terapéuticos, vehículo (s) e ingredientes de un producto alimenticio; e instrucciones de uso de la unidad para mezclar la composición con otros ingredientes para la preparación de un producto comestible. El juego también puede proporcionarse con otros ingredientes de hornear o de cocción necesarios para recetas particulares, como 5 pasteles, pudines, galletas, salsas, bebidas, y lo semejante. En una modalidad particularmente preferida, el juego tiene cada uno de los ingredientes envueltos y sellados en recipientes por separado y tiene una o más recetas para la preparación de productos específicos. Este 10 juego está formulado para el tratamiento terapéutico de sujetos que padecen o se encuentran en riesgo de padecer de trastornos del estado de ánimo asociado con los niveles de adenosina. Se pueden adicionar otros ingredientes al producto comestible, entre los que se incluyen suplementos 15 vitamínicos, aditivos minerales, otros aditivos nutri ionales, sales, amortiguadores, compuestos saborizantes, diluyentes, espesantes, emulsificantes, tensoactivos, conservadores y antioxidantes, los cuales serían muy conocidos para una persona experta en la 20 técnica. Se incluye dentro de la invención, una modalidad en donde las composiciones anteriores comprenden además cantidades variables de otros componentes como productos alimenticios. Son adecuadas todas las clases de alimentos incluidos la leche y suplementos de leche. La composición 25 o el producto comestible de la invención también se puede -^--A.^, --l-iiUiÉ--i modificar para incluir cantidades variables de agua e ingredientes adecuados a las necesidades clínicas del sujeto .

La composición puede mezclarse con una bebida (liquida) o un producto alimenticio para autoadministración. La composición puede estar adicionada en un agente controlador de los trastornos del estado de ánimo, agente protector de corazón, cerebro, pulmón o vasculatura, analgésico, antiinflamatorio, soporífero, inductor del sueño, anestésico, etc., en una cantidad eficaz y puede proporcionarse a granel o en forma unitaria. Las modalidades que son particularmente adecuadas para utilizarse mientras se viaja se presentan en forma de goma de mascar, caramelo (duro y suave) y como polvo para adicionarse a una bebida antes de la ingestión.

El agente de esta invención manifiesta una ventaja adicional para el tratamiento de los tipos de condiciones descritas, debido a que sus componentes son endógenos al organismo humano. Así, es poco probable que el presente agente provoque reacciones tóxicas, inmunológicas o alérgicas en los sujetos tratados. Debido a que este agente es inocuo al organismo humano, la invención se puede emplear sin la intervención de personal médico experto, por ejemplo, al adicionarla a productos alimenticios, y lo semejante, que por lo general se venden sin registro en tiendas al menudeo o como suplementos alimenticios disponibles en tiendas de abarrotes. Esta es una ventaja particular para tratar a las personas que viajan o a las poblaciones de países subdesarrollados, en donde los servicios médicos son limitados.

Habiendo descrito en general esta invención, la misma se comprenderá mejor al hacer referencia a ciertos ejemplos específicos, que se incluyen aquí sólo para fines de ilustración y no están destinados a limitar la invención o cualquier modalidad de la misma, a menos que así se especifique .

EJEMPLOS En los ejemplos siguientes y a lo largo de esta patente, "DHEA" significa dehidroepiandrosterona, "F.A." significa ácido folínico, "M" significa metiltestosterona, "s" significa segundos, "mg" significa miligramos, "kg" significa kilogramos, "kw" significa kilovatios, "Mhz" significa megahertz y "nmol" significa nanomoles.

Ejemplos 1 y 2; Efectos in vivo del Acido Folínico y la DHEA en los Niveles de Adenosina A 344 ratas macho adultas jóvenes Fischer (120 1. . __ , r. * ~ "*.... gramos) se les administró dehidroepiandrosterona (DHEA) (300 mg/kg) o metiltestosterona (40 mg/kg) en carboximetilcelulosa por sonda una vez al día durante catorce días. El ácido folínico (50 mg/kg) se administró por vía intraperitoneal una vez al día durante catorce días. En el decimoquinto día, los animales se sacrificaron mediante pulsación de microondas (1.33 kw, 2450 MHZ, 6.5 s) en el cráneo, lo cual de inmediato desnaturaliza toda la proteína del cerebro e impide el metabolismo posterior de adenosina. Los corazones se extirparon de los animales y se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido a los 10 segundos de la muerte. El hígado y los pulmones se retiraron en bloque y se congelaron instantáneamente a los a los 30 segundos de la muerte. A continuación se extirpó el tejido cerebral. La adenosina tisular se extrajo, se derivó a 1, N6-etenoadenosina y se analizó por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) utilizando detección espectrofluorométrica según el método de Clark y Dar (J. of Neuroscience Methods 25:243 (1988)). Los resultados de estos experimentos se resumen en la Tabla 2 a continuación. Los resultados se expresan como la media " SEM, con X p<0.05 en comparación con grupos de control y i p<0.05 en comparación con DHEA o grupos tratados con metil estosterona .

Tabla 2 ; Efecto in vivo de DHEA, *-l-metiltestosterona y Ácido Folínico en los Niveles de Adenosina en varios Tejidos de Rata Adenosina Intracel?lar (nmol/mg proteína) Tratamiento Corazón Pulmón Cerebro Control 10.6+0.6 3.1+0.2 0.5±0.04 (n=12) (n=12) (n=6) DHEA 6.7+0.5 2.3+0.3 0.19+0.01 (n=12) (300 mg/kg) (n=12) (n=6) Metiltestost . 8.3+1.0 N.D. 0.42+0.06 ( ) (n=6) (n=6) (40 mg/kg) Metiltestost. 6.0+0.4 N.D. 0.32+0.03 (M) (n=6) (n=6) (120mg/kg) Ácido folínico 12.4+2.1 N.D. 0.72+0.09 (F.A.) (n=5) (n=5) (50mg/kg) DHEA+ F.A. 11.1+0.6 N.D. 0.55+0.09 (300mg/kg;50mg (n=5) (n=5) /kg) M + F.A. 9.1+0.4 N.D. 0.60+0.06 (120mg/kg;50mg (n=6) (n=6) /kg) N.D. = Sin Determinar Los resultados de estos experimentos indican que las ratas a las que se les administró DHEA o metil -estosterona diariamente durante dos semanas mostraron depleción de adenosina en varios órganos. La depleción fue dramática en el cerebro (60% de depleción para DHEA, 34% para dosis elevadas de metiltestosterona) y el corazón (37% de depleción para DHEA, 22% de depleción para dosis elevadas de metiltestosterona) . La coadministración de ácido folínico eliminó por completo la depleción de adenosina. El ácido folínico administrado solo induce un aumento en los niveles de adenosina en todos los órganos 5 estudiados.

Ahora que la invención se ha descrito en su totalidad, será evidente para una persona con experiencia ordinaria en la técnica que se pueden hacer muchos cambios y modificaciones a la misma sin desviarse del espíritu y 10 alcance de la invención como se establece en la misma.

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Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un primer agente para regular el estado de ánimo, la forma de comer o el comportamiento agresivo, para inducir sueño tranquilo, inconsciencia o anestesia, para protección vascular o cardiaca, antipirético, antiinflamatorio o analgésico, seleccionado del grupo que consiste de ácido folínico, sales fisiológicamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos y un vehículo aceptable en farmacia o veterinaria. 2. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de analgésicos, agentes contra el síndrome premenstrual (PMS) , agentes antimenopáusicos, agentes antienvejecimiento, agentes antiansiolíticos, agentes para controlar el estado de ánimo, antidepresivos, agentes contra el trastorno bipolar, agentes antiesquizofrénicos, agentes anticáncer, agentes para controlar la agresión, agentes contra el trastorno por déficit de atención, agentes antidelirio, agentes contra el trastorno obsesivo compulsivo (COD) , agentes contra ataques, alcaloides, agentes para controlar la presión sanguínea, hormonas, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares, esteroides, agentes soporíferos, agentes antiisquémicos, agentes antiarrítmicos, anticonceptivos, ^^£?^ ^^^^| vitaminas, minerales, tranquilizantes, agentes reguladores de neurotransmisores, agentes de cicatrización de heridas, agentes antiangiogénicos, citocinas, factores de crecimiento, agentes antimetastásicos, antiácidos, agentes antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiflatulentos, supresores del apetito, agentes contra el trastorno de debilitamiento, agentes antibulímicos, agentes contra la anorexia nerviosa, agentes para lesiones cerebrales, agentes para el infarto cardiaco, adenosina, agentes liberadores de adenosina y agentes estimulantes de receptor de adenosina, filtros solares, emolientes, agentes para disminuir la temperatura de la piel, agentes radioactivos para imagen y diagnóstico de contraste fluorescentes y fosforescentes, agentes para alterar la libido, ácidos biliares, laxantes, agentes antidiarreicos, agentes de renovación cutánea y agentes para el crecimiento del cabello. 3. La composición según la reivindicación 1, en donde el vehículo se selecciona de el grupo que consiste de vehículos sólidos y líquidos. 4. La composición según la reivindicación 1, que se liofiliza o se seca por congelación. 5. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste de antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes amortiguadores, dispersantes, propelentes, conservadores o tensoactivos seleccionados del grupo que consiste de proteína A tensoactiva, proteína B tensoactiva, proteína C tensoactiva, proteína D tensoactiva 5 y proteína tensoactiva y fragmentos activos de la misma, fosfatidilcolina disaturada sin dipalmitoilo, dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol , fosfatidilinositol , fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico, 10 ubiquinonas, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidiIcolina, palmitoil-lisofosfatidiIcolina, dehidroepiandrosterona, dolicoles, ácido sulfatídico, glicerol-3-fosfato, dihidroxiacetona fosfato, glicerol, glicero-3-fosfocolina, dihidroxiacetona, palmitato, 15 citidina difosfato (CDP), diacilglicerol , CDP colina, colina, fosfato de colina, materiales laminares artificiales, vehículos para componentes tensoactivos, ácidos grasos omega-3, ácido poliénico, ácido polienoico, lecitina, ácido palmítico, copolímeros de bloque no iónicos 20 de óxido de etileno y/o propileno, polioxipropileno, polioxietileno, poli (vinil amina) con dextrana y/o cadenas laterales alcanoilo, Brij 35, Tritón X-100, ALEC, Exosurf, Surva t y Atovaquona. 6. Una formulación farmacéutica, que comprende 25 la composición según la reivindicación 3, que es una ^^^^^¡¡«^gaÉ* formulación sistémica o tópica seleccionada del grupo que consiste de formulaciones orales, intrabucales, intrapulmonares, rectales, intrauterinas, intradérmicas, tópicas, dérmicas, parenterales, intratumorales, intracraneales, bucales, sublinguales, nasales, intramusculares, subcutáneas, intravasculares, intratecales, inhalables, transdérmicas, intraarticulares, intracavitarias, implantable, transdérmicas, iontoforéticas, intraoculares, oftálmicas, vaginales, intraarticulares, óticas, intravenosas, intramusculares, intraglandulares, intraórganos, intralinfáticas, implantables, de liberación lenta o sostenida y con recubrimiento entérico. 7. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación oral seleccionada del grupo que consiste de cápsulas, cachets, pastillas, tabletas, polvo, granulos, soluciones, suspensiones y emulsiones. 8. La formulación oral según la reivindicación 7, en donde las soluciones y suspensiones se seleccionan del grupo que consiste de soluciones y suspensiones acuosas y no acuosas líquidas y las emulsiones se seleccionan del grupo que consiste de emulsiones aceite en agua y agua en aceite . 9. La formulación oral según la reivindicación 7, que es una formulación bucal o sublingual seleccionada del grupo que consiste de trociscos que comprenden además un agente saborizante seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, acacia y tragacanto; y 5 pastillas que comprenden además una base inerte seleccionada del grupo que consiste de gelatina, glicerina, sacarosa y acacia. 10. La formulación oral según la reivindicación 7, que comprende además un recubrimiento entérico. 10 11. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación parenteral seleccionada del grupo que consiste de soluciones o suspensiones inyectables, que además puede comprender antioxidantes, amortiguadores, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen a la solución 15 o suspensión isotónica con la sangre de cualquier receptor al que se destinan. 12. La formulación parenteral según la reivindicación 11, en donde las soluciones y suspensiones se seleccionan del grupo que consiste de soluciones y 20 suspensiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que además pueden comprender agentes de suspensión y agentes espesantes . 13. Una ampolleta o vial estéril, que comprende la formulación parenteral según la reivindicación 11. 25 14. La formulación según la reivindicación 6, en -<'-^«f--W "r-Mtfíll¡f"?-forma de dosis simple o multi-unidad. 15. La formulación según la reivindicación 6, a granel . 16. La formulación según la reivindicación 6, que está secada por congelamiento o liofilizada. 17. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación tópica seleccionada del grupo que consiste de ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, rocíos, aerosoles y aceites. 18. La formulación tópica según la reivindicación 17, que comprende además un vehículo seleccionado del grupo que consiste de vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y reforzadores de transporte transdérmico . 19. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación transdérmica. 20. La formulación transdérmica según la reivi dicación 19, que está en forma de una solución o suspensión del primer agente, que además puede comprender un amortiguador y uno o más segundo (s) agente (s) . 21. Un dispositivo de suministro transdérmico, que comprende la formulación según la reivindicación 19. 22. El dispositivo según la reivindicación 21, que es un parche . 23. La formulación según la reivindicación 6, . . que es una formulación inhalable. 24. La formulación inhalable según la reivindicación 23, que es un aerosol que comprende partículas líquidas o sólidas del agente y que además comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de conservadores, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes amortiguadores, dispersantes y tensoactivos . 25. La formulación según la reivindicación 6, que comprende partículas respirables o inhalables. 26. La formulación según la reivindicación 25, que es un aerosol. 27. La formulación según la reivindicación 6, en donde el vehículo comprende un vehículo hidrofóbico. 28. La formulación según la reivindicación 27, proporcionada en una cápsula. 29. la formulación según la reivindicación 6, que es un supositorio. 30. La formulación según la reivindicación 6, que es un implante. 31. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación de liberación lenta o sostenida. 32. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación oftálmica. 33. La formulación según la reivindicación 6, .. ^. &_.. que es una formulación ótica. 34. La formulación según la reivindicación 6, que es una formulación vaginal seleccionada del grupo que consiste de cremas, geles, supositorios e implantes. 35. La composición según la reivindicación 2, que comprende el primer agente, un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, agentes relajantes musculares, agentes inductores del sueño, agentes antiansiolíticos, diuréticos, otros agentes que modifican el estado de ánimo, vitaminas, minerales, proteínas, agentes hormonales y vehículos fisiológicamente aceptables. 36. La composición según la reivindicación 36, en donde el segundo agente comprende uno o más agentes reguladores del estado de ánimo distinto del primer agente. 37. La composición según la reivindicación 35, en donde el segundo agente comprende uno o más diuréticos. 38. La composición según la reivindicación 35, en donde el segundo agente comprende vitaminas y/o minerales. 39. La composición según la reivindicación 35, en donde el segundo agente comprende uno o más agentes antiansiolíticos . 40. la composición según la reivindicación 35, en donde el segundo agente comprende uno o más analgésicos y/o agentes antiinflamatorios. 41. La composición según la reivindicación 35, en donde el segundo agente comprende uno o más agente (s) hormonal (es) . 42. La composición según la reivindicación 35, que comprende el primer agente, hormona que tiene actividad de estrógeno y progesterona, diuréticos y analgésicos o agentes antiinflamatorios. 43. La composición según la reivindicación 1, en la forma de un producto alimenticio que comprende además otros ingredientes comestibles. 44. La composición según la reivindicación 43, en donde el producto alimenticio se selecciona de un grupo que consiste de leche, jugos, cereales, barras energéticas, goma de mascar, galletas, caramelo, galletas saladas, bebidas, pasteles, pasta, y aderezos para ensaladas, vegetales, carne, y frutas. 45. La composición según la reivindicación 6, que es una formulación iontoforética transdérmica para usarse con un dispositivo de suministro iontoforético transdérmico, en donde el vehículo se selecciona del grupo que consiste de soluciones acuosas y alcohólicas, soluciones y suspensiones oleosas y emulsiones aceite en agua y agua en aceite y en donde la formulación comprende además un agente promotor de transporte transdérmico. 46. Una cápsula o cartucho implantable, que comprende la formulación transdérmica según la reivindicación 45. 47. Un conjunto que comprende, en recipientes por separado, un dispositivo de suministro iontoforético transdérmico; la formulación según la reivindicación 6; e instrucciones para adicionar un vehículo y para su uso. 48. La composición según la reivindicación 4, en donde el vehículo comprende un vehículo hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste vesículas y partículas lipídicas . 49. La composición según la reivindicación 48, en donde las vesículas comprenden liposomas y las partículas comprenden microcristales. 50. La composición según la reivindicación 49, en donde los liposomas comprenden el primer agente y de manera opcional uno o más segundo (s) agente (s) . 51. La composición según la reivindicación 50, en donde las vesículas comprenden metilsulfato de N- (1- [2,3 -dioleoxiloxi] propil) -N,N,N-trimetil -amonio. 52. Un conjunto, que comprende en recipientes por separado el primer agente según la reivindicación 1; un dispositivo de suministro; e instrucciones para la adición de un vehículo farmacéuticamente o vetepnariamente aceptable y para la administración; y de manera opcional un tensoactivo seleccionado del grupo que consiste de proteína A tensoactiva, proteína B tensoactiva, proteína C tensoactiva, proteína D tensoactiva y proteína tensoactiva y fragmentos activos de la misma, fosfatidilcolina disaturada sin dipalmitoilo, dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol , fosfatidilinositol , fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico, ubiquinonas , lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidiIcolina, palmitoil -lisofosfatidilcolina, dehidroepiandrosterona, dolicoles, ácido sulfatídico, glicerol-3-fosfato, dihidroxiacetona fosfato, glicerol, glicero-3-fosfocolina, dihidroxiacetona, palmitato, citidina difosfato (CDP) diacilglicerol , CDP colina, colina, colina fosfato, materiales artificiales laminares, vehículos para componentes tensoactivos, ácidos grasos omega -3, ácido poliénico, ácido polienoico, lecitina, ácido palmítico, copolímeros de bloque no iónicos de óxido de etileno y/o propileno, polioxipropileno, polioxietileno, poli (vinil amina) con dextrana y/o cadenas laterales alcanoilo, Brij 35, Tritón X-100, ALEC, Exosurf, Survant y J-'- --*" Atovaquona . 53. El juego según la reivindicación 52, en donde la composición comprende una formulación inhalable o respirable y el dispositivo de suministro comprende un 5 inhalador que suministra dosis medidas previamente de la formulación. 54. El juego según la reivindicación 53, en donde el inhalador comprende un nebulizador o insuflador y que comprende además una cápsula o cartucho perforable o 0 que ss abre con partículas sólidas de la composición. 55. El juego según la reivindicación 52, en donde el dispositivo de suministro comprende un inhalador presurizado y la formulación comprende una suspensión o solución en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión 5 aceite en agua o agua en aceite. 56. Un método para regular el estado de ánimo, la función del corazón, riñon o cerebro, dolor, inflamación, sueño, apetito o conciencia de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento, la composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz del primer agente para regular el estado de ánimo, corazón, sueño, riñon, cerebro, apetito, consciencia, dolor o inflamación o evaluar la función cardiaca. 57. El método según la reivindicación 56, en ^"^ • ' donde el primer agente se administra en una cantidad de aproximadamente entre 1 y 1,000 mg/kg de peso corporal. 58. El método según la reivindicación 57, en donde el agente se administra en una cantidad de 5 aproximadamente entre 5 y 500 mg/kg de peso corporal. 59. El método según la reivindicación 56, que además comprende administrar a la persona un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de analgésicos, agentes contra el síndrome premenstrual, agentes antimenopáusicos, 10 agentes antienvejecimiento, agentes antiansiolíticos, agentes para controlar el estado de ánimo, antidepresivos, agentes contra el trastorno bipolar, agentes antiesquizofrénicos, agentes anticáncer, alcaloides, agentes para controlar la presión sanguínea, agentes 15 hormonales, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares, esteroides, agentes soporíferos, agentes antiisquémicos, agentes antiarrítmicos, anticonceptivos, vitaminas, minerales, tranquilizantes, soporíferos, supresores del apetito, agentes reguladores de 20 neuro transmisores, agentes para cicatrización de heridas agentes, agentes antiangiogénicos, citocinas, factores de crecimiento, agentes antimetastásicos, antiácidos, agentes antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiflatulentos, supresores del 25 apetito, agentes contra el trastorno de debilitamiento, -^^^^^^^¡&mm &&^¿j^ agentes antibulímicos, agentes contra la anorexia nerviosa, agentes para lesiones cerebrales, medicamentos para el corazón, adenosina, agentes liberadores de adenosina, inhibidores del metabolismo de adenosina y agentes estimulantes del receptor de adenosina, filtros solares, emolientes, agentes para disminuir la temperatura de la piel, agentes radioactivos para imagen y diagnóstico de contraste fluorescentes y fosforescentes, agentes para alterar la libido, ácidos biliares, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes de renovación cutánea y agentes para el crecimiento del cabello. 60. El método según la reivindicación 59, en donde el segundo agente comprende otro agente regulador del estado de ánimo. 61. El método según la reivindicación 59, en donde el segundo agente comprende un relajante muscular y/o un agente para reducir el sueño. 62. El método según la reivindicación 56, en donde la composición se administra sistémica o tópicamente. 63. El método según la reivindicación 62, en donde la composición se administra en forma oral, inhalable, tópica, parenteral o transdérmica. 64. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra por vía bucal, sublingual, dérmica, intraocular, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, intrapulmonar, rectal, intrauterina, intradérmica, tópica, dérmica, parenteral, intratumoral , intracraneal, bucal, nasal, intravascular, intratecal, inhalable, transdérmica, 5 intracavitaria, implantable, transdérmica, iontoforética, intraocular, oftálmica, vaginal, ótica, intraglandular, intraórganos, intralinfática e implantable. 65. El método según la reivindicación 64, en donde la composición se administra por vía oral como una 10 formulación seleccionada del grupo que consiste de cápsulas, cachets, trociscos, tabletas, polvo, granulos, soluciones, suspensiones y emulsiones. 66. El método según la reivindicación 65, en donde la formulación oral comprende además un recubrimiento 15 entérico. 67. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra por vía bucal o sublingual como una formulación seleccionada de trociscos que además comprenden un agente 20 saborizante seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, acacia y tragacanto; o pastillas que comprenden además una base inerte seleccionada del grupo que consiste de gelatina, glicerina, sacarosa y acacia. 25 68. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra como una formulación parenteral seleccionada a partir de soluciones o suspensiones inyectables, que además pueden comprender antioxidantes, amortiguadores, agentes bacteriostáticos y/o solutos que hacen a la solución o suspensión isotónica con la sangre de cualquier receptor al que se destinen. 69. El método según la reivindicación 68, en donde la formulación se seca por congelamiento o se liofiliza; y el método comprende además adicionar antes del uso un vehículo líquido estéril seleccionado de solución salina o agua. 70. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra como una formulación tópica seleccionada del grupo que consiste de ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, rocíos, aerosoles y aceites; que además puede comprender un vehículo seleccionado del grupo que consiste de vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y reforzadores transdérmicos. 71. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra como una formulación transdérmica en la forma de un parche. 72. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra como una formulación iontoforética que comprende una solución o suspensión del agente y opcionalmente un amortiguador y un segundo agente. -________^________ 73. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra como una formulación inhalable . 74. El método según la reivindicación 73, en 5 donde la formulación inhalable es un aerosol que comprende partículas líquidas o sólidas del agente y que además puede comprender un agente seleccionado del grupo que consiste de conservadores, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes amortiguadores, dispersantes, y 10 tensoactivos. 75. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra por vía vaginal o rectal . 76. El método según la reivindicación 63, en 15 donde la composición se administra por vía oftálmica u ótica . 77. El método según la reivindicación 63, en donde la composición se administra por vía intraarticular . 78. El método según la reivindicación 56, en 20 donde la composición comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste de vehículos fisiológicamente aceptables, conservadores, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes amortiguadores, dispersantes y tensoactivos. 25 79. El método según la reivindicación 56, en »-«-«-»***^i* ____ -donde el sujeto es un animal. 80. El método según la reivindicación 79, en donde el sujeto es un humano. 81. El método según la reivindicación 56, en donde el trastorno del estado de ánimo está asociado con una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de cáncer, trauma, dolor, cirugía, infección viral, infección microbiana, congestión, inflamación, enfermedad autoinmune, menopausia, insomnio, descanso en cama prolongado, cirugía, bulimia, anorexia nerviosa, trastorno de debilitamiento y herencia genética. 82. Un método para tratar un trastorno del estado de ánimo, que comprende el método según la reivindicación 56, en donde el primer agente se administra en una cantidad que regule el trastorno del estado de ánimo . 83. El método según la reivindicación 82, en donde el paciente es propenso o padece de depresión, enfermedad bipolar, esquizofrenia, hiperagresividad, trastorno por déficit de atención, delirios, trastorno o delirio obsesivo compulsivo. 84. El método según la reivindicación 82, en donde el paciente ha sufrido una operación, una lesión corporal traumática o padece de dolor crónico o cáncer. 85. El método según la reivindicación 82, en donde el primer agente se administra en una cantidad de aproximadamente entre 1 y 1,000 mg/kg de peso corporal. 86. El método según la reivindicación 85, en donde el agente se administra en una cantidad de aproximadamente entre 5 y 500 mg/kg de peso corporal. 87. El método según la reivindicación 82, que además comprende administrar un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de analgésicos, agentes contra el síndrome premenstrual, agentes antimenopáusicos, agentes antienvejecimiento, agentes antiansiolíticos, otros agentes reguladores de los trastornos del estado de ánimo, antidepresivos, agentes contra el estado de ánimo bipolar, agentes antiesquizofrénicos, agentes contra el trastorno por déficit de atención, agentes anticáncer, alcaloides, agentes para controlar la presión sanguínea, hormonas, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares, esteroides, agentes soporíferos, agentes antiisquémicos, agentes antiarrítmicos, anticonceptivos, vitaminas, minerales, tranquilizantes, agentes reguladores de neurotransmisores, agentes para cicatrización de heridas, agentes hormonales, agentes antiartríticos, agentes contra el trastorno obsesivo compulsivo, agentes para disminuir el nivel de agresión, agentes antiangiogénicos, citocinas, factores de crecimiento, agentes antimetastásicos, antiácidos, agentes antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiflatulentos, supresores y estimulantes del apetito, agentes contra el trastorno de debilitamiento, agentes antibulímicos, agentes contra la anorexia nerviosa, agentes para lesiones cerebrales, agentes para el infarto cardiaco, adenosina, agentes liberadores de adenosina y agentes estimulantes del receptor de adenosina, filtros solares, emolientes, agentes para disminuir la temperatura de la piel, agentes radioactivos para imagen y diagnóstico de contraste fluorescentes y fosforescentes, agentes para alterar la libido, ácidos biliares, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes de renovación cutánea y agentes para el crecimiento del cabello. 88. El método según la reivindicación 87, en donde la composición comprende el primer agente, hormona que tiene actividad de estrógeno y progesterona, diuréticos y analgésicos o agentes antiinflamatorios. 89. Un producto comestible, que comprende un producto alimenticio; y una cantidad eficaz para regular el estado de ánimo del primer agente según la reivindicación 1. 90. El producto comestible según la reivindicación 89, que además comprende un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de analgésicos, agentes contra el síndrome premenstrual, agentes antimenopáusicos, agentes antienvejecimiento, agentes antiansiolíticos, otros agentes para controlar el estado de ánimo, antidepresivos, agentes contra el trastorno bipolar, agentes antiesquizofrénicos, agentes anticáncer, agentes para 5 controlar la agresión, agentes contra el trastorno por déficit de atención, agentes antidelirio, agentes contra el trastorno obsesivo compulsivo, agentes antiagresión, agentes contra ataques, alcaloides, agentes para controlar la presión sanguínea, hormonas, agentes antiinflamatorios, 10 relajantes musculares, esteroides, agentes soporíferos, agentes antiisquémicos, agentes antiarrítmicos, anticonceptivos, vitaminas, agentes hormonales, minerales, tranquilizantes, agentes reguladores de neurotransmisores, agentes para cicatrización de heridas, agentes 15 antiangiogénicos, citocinas, factores de crecimiento, agentes antimetastásicos, antiácidos, agentes antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiflatulentos, supresores del apetito, agentes contra el trastorno debilitante, agentes 20 antibulímicos, agentes contra la anorexia nerviosa, agentes para lesiones cerebrales, agentes para el infarto cardiaco, adenosina, agentes liberadores de adenosina y agentes estimulantes del receptor de adenosina, filtros solares, emolientes, agentes para diminuir la temperatura de la 25 piel, agentes radioactivos para imagen y diagnóstico de ra?iHiaa^iS",**t&ate-J*3,~" - --- -- ' -• - - - —- - . . . ... ._ .. , .... . -'..--. contraste fluorescentes y fosforescentes, agentes para alterar la libido, ácidos biliares, laxantes, agentes antidiarreicos, agentes de renovación cutánea y agentes para el crecimiento del cabello. 91. El producto según la reivindicación 89, en donde el primer agente está presente en una cantidad entre 0.01 y 99.9% en peso. 92. El producto según la reivindicación 89, en donde el producto alimenticio comprende un subproducto seleccionado del grupo que consiste de leche, jugos, cereales, barras energéticas, caramelo, goma de mascar, galletas, galletas saladas, vegetales, carne y frutas. 93. El producto según la reivindicación 89, en donde el producto alimenticio se selecciona del grupo que consiste de formula para lactante, leche, alimento para bebés, galletas, y galletas saladas. 94. Un conjunto terapéutico y de diagnóstico, que comprende en recipientes por separado, ingredientes de producto alimenticio, el primer agente según la reivindicación 1; e instrucciones para preparar el producto alimenticio y para el uso del juego. l_?_?, __.__. ^ _ ..,.--..