PT2131813E - Formulação farmacêutica tópica - Google Patents

Formulação farmacêutica tópica Download PDF

Info

Publication number
PT2131813E
PT2131813E PT08709428T PT08709428T PT2131813E PT 2131813 E PT2131813 E PT 2131813E PT 08709428 T PT08709428 T PT 08709428T PT 08709428 T PT08709428 T PT 08709428T PT 2131813 E PT2131813 E PT 2131813E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
composition according
diclofenac
glycol ether
ester
weight
Prior art date
Application number
PT08709428T
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Francis Davis
Original Assignee
Futura Medical Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Futura Medical Dev Ltd filed Critical Futura Medical Dev Ltd
Publication of PT2131813E publication Critical patent/PT2131813E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA"
Esta invenção relaciona-se com formulações farmacêuticas tópicas, e em particular proporciona uma formulação tópica para a aplicação de um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ), para entrega por via transdérmica regional ao tecido subjacente para fins analgésicos. Já é conhecido para proporcionar formulações contendo os fármacos ΑΙΝΕ na forma de géis, cremes e pulverizadores, para aplicação tópica para a entrega regional aos tecidos subjacentes, para o alívio da dor e inflamação e para restaurar a mobilidade. No entanto, alguns fármacos ΑΙΝΕ exibem efeitos secundários indesejáveis, ou por si só, ou em interacção com outros fármacos, e por esta razão há uma necessidade continua de proporcionar uma formulação tópica que proporcione uma quantidade eficaz para actividade terapêutica ao nivel do tecido regional abaixo do local de aplicação, enquanto ao mesmo tempo impede a absorção geral na circulação sistémica. 0 objectivo é o de proporcionar eficácia local sem o potencial de efeitos adversos sistémicos, tais como gástrico, hepático, renal e outros efeitos. A eficácia das formulações tópicas conhecidas não se compara favoravelmente com a de composições administradas por via oral, que têm no entanto absorção geral na circulação sistémica.
Muitos fármacos ΑΙΝΕ têm sido formulados para entrega tópica regional incluindo salicilatos, indometacina, piroxicam, cetoprofeno, diclofenac e outros. A terapia tópica eficaz, quer para fins terapêuticos dérmicos locais, regionais ou transdérmicos, requer a obtenção de concentrações terapêuticas de fármaco no local alvo, e depende entre outras coisas, da potência do fármaco e do 2 grau de permeação na pele. Para fins tópicos regionais, são preferidos o diclofenac, o cetorolac e o cetoprofeno, em particular, o índice de eficácia para o diclofenac é maior do que aquele para o piroxicam por um factor na ordem de 103, demonstrando a importância da selecção do fármaco correcto. 0 diclofenac e o cetoprofeno são particularmente preferidos com base na sua depuração sistémica mais rápida em comparação com outros fármacos. No geral, o diclofenac é o fármaco ΑΙΝΕ preferido para aplicação tópica regional. Os ensaios de um gel de 1% de diclofenac de sódio para utilização no tratamento de osteoartrose demonstraram eficácia e segurança, embora outras formulações de diclofenac mostram eficácia que é inferior à obtida com a terapia por via oral. Uma formulação actualmente disponível é comercializada como "Voltarol Emulgel P", que contém 1,16% de diclofenac dietilamónio, equivalente a 1 g de diclofenac de sódio por 100 g de gel.
Em termos de alcançar uma eficácia óptima após a aplicação tópica, é apropriado considerar a taxa de metabolismo na pele (em que o metabolismo rápido poderia reduzir o potencial de eficácia local), e a depuração da circulação sistémica (em que a depuração lenta poderia tender a resultar na acumulação de níveis terapêuticos no plasma), factores estes que variam consideravelmente entre os diferentes fármacos. Descobriu-se de estudos in vivo em humanos, que a aplicação tópica de um gel de 4% de diclofenac de sódio atinge concentrações na pele que são 2-3 vezes superiores a uma dose terapêutica por via oral de 15 mg de diclofenac, tomada 3 vezes por dia durante 3 dias, apesar de ter uma concentração no plasma reduzida em aproximadamente 60 vezes.
Certas formulações de sais de diclofenac disponíveis actualmente são baseadas na utilização de um solvente não volátil, tal como propileno glicol, em combinação com um solvente volátil, tal como etanol ou isopropanol ou 3 misturas dos mesmos. A finalidade do solvente volátil é aumentar a solubilidade, e também conduzir a uma redução do volume na evaporação em uso, e assim, um aumento da concentração de diclofenac na fase residual não volátil. A sobressaturação dos sais de diclofenac na fase residual pode ocorrer, mas em qualquer caso, é o qrau de saturação na fase residual que conduz o processo de permeação percutânea, uma vez que a difusão é mais uma função do potencial quimico, em vez da concentração absoluta de diclofenac. A titulo de exemplo, a solubilidade saturada do ácido diclofenac em polietileno glicol é 11,18% p/p, enquanto que em propileno glicol a solubilidade saturada é apenas 1,16% p/p. Apesar disto, não há nenhuma diferença significativa entre o fluxo de diclofenac destes sistemas respectivos, e na verdade, porque a solubilidade saturada do sal de sódio do ácido diclofenac em propileno glicol é aproximadamente 50% p/p, é muito dificil atingir a saturação, mais especialmente a sobressaturação, a não ser que, ou se usem concentrações extremamente elevadas de sal, ou se use uma percentagem extremamente baixa do solvente da fase residual.
Tamarkin (US 2005/0074414) descreve composições de espuma baseadas em água e solventes hidrofóbicos, compreendendo um componente activo seleccionado do grupo de ureia, ácido hidroxi, e um potenciador terapêutico como transcutol p.
Carrara (US 2005/0244522) descreve o uso de potenciadores naturais (derivados de plantas) de permeação na pele em combinação com um éter de dietileno glicol, e opcionalmente propileno glicol, para entregar uma gama de fármacos, incluindo diclofenac dietilo amónio na forma de creme. A permeação de diclofenac in vitro é aproximadamente o dobro do gel Voltarol. Bauer (EP 1588697) descreve hidrogéis de acrilato contendo uma fase lipofílica emulsionada de oxietileno ou oxipropileno, contendo 4 opcionalmente propileno glicol e miristato de isopropilo, para entregar uma gama de fármacos, incluindo o ácido diclofenac e sal de lisina na forma de creme.
Estudos anteriores por Obata et al., (Int. J. Pharm, 89 (32), 191-198 (1993)) ensinaram que os sais de diclofenac são capazes de entregar mais ingrediente activo por via transdérmica do que o ácido diclofenac, apesar de terem um coeficiente de permeabilidade na pele reduzido. Isto é porque as formas ionizadas do ácido diclofenac têm uma maior solubilidade em solventes aquosos, e podem assim ser incorporados em concentrações mais elevadas, compensando isto em certa medida um coeficiente de permeabilidade na pele reduzido dos sais. Por este motivo, todas as formulações actualmente disponíveis que contêm diclofenac para aplicação tópica, utilizam a forma de sal. No entanto, com concentrações elevadas de ingrediente activo, há o risco de absorção do fármaco em excesso, resultando daí efeitos adversos locais e sistémicos, especialmente onde o dano local na pele resulta em maior permeabilidade da pele, do que seria esperado de outra forma. 0 ácido diclofenac seria portanto considerado como uma forma preferida para aplicação tópica, desde que possa ser entregue ao tecido alvo regional em quantidades eficazes, apesar da sua baixa solubilidade em comparação com as formas ionizadas.
Foram feitas tentativas para utilizar o ácido diclofenac em misturas de água-etanol e de glicerol-propileno glicol, com base numa concentração de ácido diclofenac entre 2,5 e 5% em peso da formulação, tendo-se calculado que uma tal dose deverá entregar uma quantidade eficaz mas essencialmente não sistémica regional, assumindo uma taxa de aplicação do produto de 2,5 mg/cm2/hora. No entanto, uma vez que a solubilidade saturada do ácido diclofenac é de apenas 5% p/p mesmo em etanol puro, e também uma vez que a solubilidade saturada em propileno 5 glicol é relativamente elevada, cerca de 1% p/p, é evidente que apenas são alcançáveis baixos graus de saturação a não ser que se usem baixas percentagens de propileno glicol. Embora possam ser utilizados álcoois superiores, por exemplo propanol ou iso-propanol, como substituição parcial ou total do etanol, descobriu-se que as solubilidades saturadas respectivas para o ácido diclofenac estão na região de 3-4%, e são assim menores do que em etanol. É portanto um objecto da presente invenção proporcionar uma formulação tópica viável para a entrega de um fármaco ΑΙΝΕ, especialmente ácido diclofenac, numa quantidade eficaz para um local alvo.
Num aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para aplicação tópica de um fármaco ΑΙΝΕ, compreendendo a composição uma solução ou suspensão do fármaco ΑΙΝΕ como ingrediente activo num sistema de transporte compreendendo um álcool poli-hídrico, um éter de glicol e um éster de um ácido gordo superior, estando o sistema de transporte presente como uma fase única a temperaturas ambientais.
Nas composições de acordo com a presente invenção, a água está essencialmente ausente do sistema de transporte, excepto em quantidades de impurezas, embora as composições sejam misciveis em água. A presença de água em quantidades superiores a níveis de impurezas foi encontrada ter um efeito adverso na permeação na pele, uma vez que se opõe a um sistema de fase única. As composições de acordo com a invenção, quando aplicadas topicamente na pele, sobre um sítio alvo infectado ou ferido, são absorvidas através do stratum corneum para o tecido subjacente para fornecer uma fase residual que liberta continuamente ingredientes activos ao longo de um período de tempo, para fornecer uma dose sustentada ao sítio alvo. As composições de acordo com a invenção são de preferência na forma de uma loção, creme ou gel, e incluem outros ingredientes excipientes como 6 requerido . 0 fármaco ΑΙΝΕ que é preferido para utilização como ingrediente activo nas composições de acordo com a invenção é o diclofenac, devido à sua actividade de ciclo-oxigenase em relação à dor e à inflamação, e porque a sua razão numérica de permeação na pele para potência é superior à maioria, se não a todos, os outros fármacos ΑΙΝΕ. De preferência, o diclofenac é usado como ácido diclofenac, tendo-se verificado que em composições de acordo com a invenção, o ácido tem uma permeabilidade de membrana significativamente maior do que as formas de sal, compensando assim a sua solubilidade relativamente baixa. Outros possíveis fármacos ΑΙΝΕ para utilização na presente invenção incluem cetorolac e cetoprofeno.
Dos componentes do sistema de transporte de composições de acordo com a invenção, o álcool poli-hídrico, preferencialmente um glicol, torna o ingrediente activo solúvel na barreira do stratum corneum, e também aumenta a solubilidade do éster. 0 éster, de preferência um lípido polar, tem o efeito de aumentar a taxa de difusão ou transporte através da barreira do stratum corneum. No entanto, o álcool poli-hídrico e o éster são imiscíveis, e portanto não formam um sistema de transporte homogéneo, de fase única para o ingrediente activo. 0 éter de glicol é incluído como um co-solvente, e tem uma polaridade entre a do álcool poli-hídrico e a do éster, e está presente numa quantidade pelo menos suficiente para solubilizar os outros dois componentes, e proporcionar um sistema de transporte homogéneo, de fase única. 0 lípido polar, como uma sub-classe exemplar dos ésteres de um ácido gordo superior, pode compreender um éster de alquilo de cadeia ramificada de um ácido carboxílico saturado C12 a C20, tal como miristato de isopropilo ou palmitato de isopropilo. 0 éter de glicol, referido por conveniência como um co-solvente com o álcool 7 poli-hídrico, é de preferência um éter de dietileno glicol, por exemplo éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol®).
As composições de acordo com a presente invenção podem ter as seguintes quantidades dos ingredientes do sistema de transporte, sendo as percentagens dadas em peso: álcool poli-hídrico éter de glicol éster 5-70% 20-60% 2-70%
Com a condição de que o sistema de transporte está presente como uma fase única a temperaturas ambientais. Por "temperaturas ambientais" entende-se temperatura ambiente sob a maioria das condições climáticas, por exemplo de 5 °C a 40 °C, mas incluindo a possibilidade de temperaturas até 0 °C para permitir o armazenamento no frigorífico. A quantidade do fármaco ΑΙΝΕ em composições de acordo com a invenção pode ser de até 10% em peso, de preferência até 5% em peso, ou mais preferencialmente até 2,5% em peso.
Como referido anteriormente, o fármaco ΑΙΝΕ preferido é o ácido diclofenac na forma de ácido livre.
Dentro das gamas de concentração referidas anteriormente para os componentes do sistema de transporte, a razão de álcool poli-hídrico para éter de glicol é de preferência na gama de 80:20 a 30:70, mais preferivelmente 70:30 a 40:60, com o éster variando de 2 a 20%, mais preferivelmente 3 a 10% em peso. A título de exemplo, uma formulação de acordo com a invenção contém propileno glicol e "Transcutol" numa razão por peso de 70:30, com o miristato de isopropilo em 3-3,5% em peso.
Nas figuras anexas: a figura 1 é um diagrama de fase do sistema de transporte compreendendo propileno glicol, "Transcutol" e miristato de isopropilo, 8 a figura 2 é um gráfico de barras ilustrando a solubilidade do ácido diclofenac em vários sistemas de transporte, a figura 3 é um gráfico de barras ilustrando a permeabilidade prevista da pele ao ácido diclofenac em vários sistemas de transporte, e a figura 4 é um gráfico que mostra os resultados da permeação da pele humana para as composições de acordo com a invenção em comparação com o "Voltarol".
Fazendo referência à figura 1, que é um diagrama de fase que mostra o efeito da adição de um co-solvente ("Transcutol") a misturas de propileno glicol e miristato de isopropilo (lípido polar), o limite de fase é representado pela curva que liga os pontos do sistema de fase única em que o lipido polar está na unidade, actividade termodinâmica saturada. A área à esquerda do limite de fase refere-se a sistemas de fase única, e como pode ser visto na sequência da curva do limite de fase de 70:30 glicol:"Transcutol" até 10:90 glicol:"Transcutol", a concentração do lipido polar pode ser aumentada enquanto a saturação é mantida.
Os diferentes sistemas de transporte que a partir do diagrama de fase são vistos como sendo possíveis, em termos de permitir a inclusão do lípido polar a valores de saturação, possuem diferentes poderes de solubilização para o ácido diclofenac. A figura 2 acompanhante, é um gráfico de barras que mostra que a solubilidade do ácido diclofenac em sistemas de limite de fase como o co-solvente (figura do meio de três como % em peso) é aumentada (em sistemas ricos em glicol) e em seguida diminuída (em sistemas ricos em lípidos polares) . A solubilidade do ácido diclofenac é vista ser dependente principalmente da quantidade de co-solvente, apesar da razão de glicol para lípido polar, onde o co-solvente está presente, ter um efeito secundário sobre a solubilidade. 9
Em termos da concentração de ácido diclofenac na composição, é desejável proporcionar um nivel de dose suficiente para manter o processo de absorção percutânea, e para atingir níveis terapêuticos do tecido no local alvo, resultando em concentrações inibidoras na gama de IC90-99. Tomando em consideração os níveis de plasma no estado estacionário, as taxas de depuração do ácido diclofenac, e a área sobre a qual uma formulação tópica é tipicamente aplicada, as composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas para proporcionar um fluxo alvo in vivo entre 5 e 25, de preferência 10-20 pg/cm2/h, assumindo um regime de dosagem duas vezes por dia (12 horas), necessitam uma concentração de ácido diclofenac de cerca de 2,5% em peso, dentro de uma gama mais ampla de 1 a 5% em peso.
Opcionalmente, as composições de acordo com a invenção incluem também um solvente volátil, o qual em conjunto com os outros componentes do sistema de transporte, solubiliza o ingrediente activo a níveis de saturação e evapora na aplicação à pele, levando assim o ingrediente activo a sobressaturação na fase residual, o que resulta em maior fluxo de ingrediente activo. Os solventes voláteis adequados para utilização na presente invenção, incluem álcoois inferiores que contêm até 5 átomos de carbono, por exemplo etanol, e cetonas em fase líquida.
Por "fase líquida" em relação a cetonas nesta especificação, entende-se uma cetona com a fórmula R-C(O)-R, que é líquida a temperaturas ambientais, e em que os grupos R são iguais ou diferentes, e são grupos alquilo opcionalmente substituídos por OH, halogéneo, acetilo (em que a cetona é a acetona de acetilo), ou outro grupo que em virtude da sua natureza química ou o seu efeito sobre a distribuição de electrões, melhora as propriedades de solubilidade do solvente ou a sua taxa de evaporação em uso. Assim, embora possam ser utilizados homólogos mais 10 elevados do que acetona, por exemplo metiletilcetona ou dietilcetona, a acetona é considerada como sendo particularmente útil devido à sua capacidade de sofrer tautomerismo ceto-enol, em que a forma enol é mais estável. Com efeito, acetilo acetona, também capaz de sofrer tautomerismo ceto-enol, existe substancialmente como a forma enol.
Para melhorar a estabilidade numa fase residual sobressaturada que pode ter uma tendência para a instabilidade, é desejável que a composição também inclua um agente anti-nucleação, para desencorajar a recristalização do componente de fármaco, o que levaria a quantidades mais baixas disponíveis para absorção. A nucleação e recristalização são susceptíveis de ser mais problemáticas onde se experimentam graus mais elevados de sobressaturação na fase residual. Agentes anti-nucleação podem compreender polímeros anti-nucleantes, incluindo celulose, por exemplo hidroxipropilmetilo celulose, etilo celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilo celulose, e ftalato de hidroxipropilmetilo celulose, pirrolidonas, por exemplo, polivinilpirrolidona e copolímero de acetato de vinilo polivinilpirrolidona, e acrilatos/metacrilatos.
As composições de acordo com a invenção podem também incluir sinais sensoriais, por exemplo mentol e óleo de eucalipto. Quase imediatamente após a aplicação estes agentes dão uma sensação de frescura para a pele, que é apreciada pelos utilizadores e anuncia o início do alívio da dor. Outros ingredientes opcionais, como conhecidos na tecnologia, podem ser adicionados às composições de acordo com a invenção para fins de formulação, dependendo do modo pretendido de aplicação, incluindo agentes de espessamento ou de gelificação, agentes propulsores para a formulação de pulverização, e assim por diante.
No geral, para proporcionar um nível de saturação de 11 ácido diclofenac na gama de aproximadamente 1,0% a 5,0% de concentração em peso, e para optimizar o componente de glicol e lípido polar, é preferível empregar sistemas de transporte sobre ou perto do limite de fase, e relativamente ricos em glicol, isto é, os sistemas gue se encontram na parte superior do diagrama de fase da figura 1. A fim de prever as taxas de permeação na pele humana in vivo, são geralmente utilizadas experiências in vitro, uma vez que existe uma correlação estabelecida entre desempenho in vitro e in vivo. Verificou-se que tais sistemas, como mostrado na figura 1, proporcionam níveis optimizados de fluxo através da pele humana, e melhoria muito significativa de fluxo em comparação com "Voltarol" como controlo, como se mostra pelos resultados apresentados na tabela 1 que se segue:
Tabela 1
Formulação Fluxo de estado estacionário (de t = 6h-24h) pg/cm2/h (média ± EP, n = 6-7) normalizado a 2,5% DICA Fl, 70:30 2,21 ± 0,24 F2, 60:40 1,90 ± 0,11 F4, 40:60 0,61 ± 0,04 Fl, 25:75 1,19 ± 0,16 "Voltarol" 0,01 ± 0,00
Acredita-se que composições de acordo com a presente invenção produzem resultados melhorados para a permeação na pele, devido aos factores de alta actividade termodinâmica do ácido diclofenac como uma solução saturada ou sobressaturada, resultando em aumento de fluxo, a capacidade do glicol para aumentar a solubilidade do ácido diclofenac e do lípido polar no stratum corneum, e o efeito do lípido polar dentro do stratum corneum de aumentar a difusidade do ácido diclofenac. Uma vez que cada um destes 12 factores é independente dos outros, qualquer aumento num deles tem um efeito multiplicável nos restantes. A tabela 2 proporciona apenas as formulações para os componentes do sistema de transporte. Em formulações contendo diclofenac e outros excipientes, a razão dos três co-solventes é mantida, mas os níveis absolutos são ajustados em conformidade.
Tabela 2
Somente excipientes de formulação Fl: 70-30 F2: 60-40 F4: 40-60 F6: 30-70 F7: 25-75 Propileno glicol 67, 56 57,25 34, 72 18,18 8,33 "Transcutol" 28,96 38,36 52,09 42, 43 25, 00 IPM 3,48 4,39 13,19 39,39 66,67 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Verificou-se em estudos experimentais in vitro, que as composições de acordo com a invenção dão resultados para a permeação epidérmica durante períodos de tempo até 24 horas, que são superiores a "Voltarol" por um factor de até 100 vezes ou mais. A figura 3 acompanhante, mostra a permeação cumulativa média prevista de diclofenac por área de unidade ao longo do tempo (8 horas e 24 horas), de uma composição contendo 2,5% em peso de diclofenac, em comparação com o ''Voltarol". Os dados da figura 3 foram calculados utilizando as equações 1 e 2, como se segue:
Equação 1
Factor de ajustamento
Solubilidade saturada de cada formulação (* p/p) Dose alvo 2,5% (p/p)
Equação 2
Permeação prevista =
Quantidade cumulativa por unidade de área (pg/cm2)
Factor de ajustamento 13
Uma previsão do fluxo relativo de composições contendo 2,5% (p/p) de diclofenac é estabelecida na seguinte tabela 3, em comparação com o "Voltarol". A formulação F8 é baseada na F1 com a adição de 3% de mentol e 1,5% de óleo de eucalipto.
Tabela 3
Formulação Fluxo (t = 6h-24h) pg/cm2/h (média ± EP, n = 6-7) Fl: 70-30 2,21 ± 0,24 F2: 60-40 1,90 ± 0,11 F 4: 40-60 0,61 ± 0,04 F6: 30-70 1,90 ± 0,16 F7: 25-75 1,19 ± 0,16 F8: 70-30 + 1,64 ± 0,11 sensorial "Voltarol" 0,01 ± 0,00 A figura 4 mostra a permeação na pele humana de três concentrações de ácido diclofenac na F8, em comparação com F1 (sem sensoriais) e controlo "Voltarol". Todas as doses mostram permeação na pele significativamente muito superior ao controlo "Voltarol". Nestas formulações foram adicionados como excipientes menores, silicone antiaderente e agente gelificante HPC HF (hidroxipropilo celulose). As formulações destes géis são mostradas na tabela 4 que se segue. Tabela 4: Formulação de Fl: (70-30).
14 (continuação) 14 Formulação DICA PG (%) T (%) , real IPM (%) Mentol Euc Dimeticone HPC HF total DCL 100C 5,0% + S 5, 0 56, 82 27,27 3, 41 3, 0 1,5 1, 5 1,5 100, 0 DCL 100C 2,50%-Gel S 2, 50 61, 36 29, 46 3, 68 - - 1,5 1,5 100, 0 15
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 20050074414 A, Tamarkin [0006] • US 20050244522 A, Carrara [0007] • EP 1588697 A, Bauer [0007]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • OBATA et al. Int. J. Pharm, 1993, vol. 89 (32), 191-198 [0008]

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição para aplicação tópica de um fármaco ΑΙΝΕ, compreendendo a composição uma solução ou suspensão do fármaco ΑΙΝΕ como ingrediente activo num sistema de transporte que compreende um álcool poli-hídrico, um éter de glicol compreendendo um éter de dietileno glicol, e um éster de um ácido gordo superior compreendendo um éster de alquilo de cadeia ramificada de um ácido carboxilico saturado C12 a C2or em que o fármaco ΑΙΝΕ é seleccionado de diclofenac, cetorolac e cetoprofeno, caracterizada em que os ingredientes do sistema de transporte estão presentes no sistema de transporte nas seguintes concentrações, sendo as percentagens dadas em peso: álcool poli-hídrico 5-70% éter de glicol 20-60% éster 2-70% estando o sistema de transporte presente como uma fase única a temperaturas ambientais, e a composição sendo essencialmente livre de água.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco ΑΙΝΕ como ingrediente activo é o diclofenac.
3. Uma composição de acordo com a reivindicação 2, em que o diclofenac está presente como ácido diclofenac.
4. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o álcool poli-hídrico compreende um glicol.
5. Uma composição de acordo com a reivindicação 4, em que o glicol é isopropileno glicol. 2
6. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o éter de glicol é éter monoetilico de dietileno glicol.
7. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade do fármaco ΑΙΝΕ é de até 10% em peso, de preferência até 5% em peso ou mais, de preferência até 2,5% em peso.
8. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão de álcool poli-hídrico para éter de glicol está na gama de 80:20 a 30:70, estando o éster na gama de 2 a 20% em peso.
9. Uma composição de acordo com a reivindicação 8, em que a razão de álcool poli-hídrico para éter de glicol está na gama de 70:30 a 40:60, e o éster está na gama de 3 a 10% em peso.
10. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, incluindo também um solvente volátil.
11. Uma composição de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente volátil compreende um álcool inferior contendo até 5 átomos de carbono, por exemplo etanol, ou uma cetona de fase liquida.
12. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, incluindo também um agente anti-nucleação.
13. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, incluindo também sinais sensoriais, por exemplo mentol e óleo de eucalipto. 3 14. 0 uso de um sistema de transporte que compreende um álcool poli-hidrico, um éter de glicol compreendendo um éter de dietileno glicol, e um éster de um ácido gordo superior compreendendo um éster de alquilo de cadeia ramificada de um ácido carboxilico saturado C12 a C20, tendo o sistema de transporte as seguintes concentrações em percentagens em peso: álcool poli-hidrico 5-70% éter de glicol 20-60% éster 2-70% na preparação de uma composição tópica para administração de um fármaco ΑΙΝΕ seleccionado de diclofenac, cetorolac e cetoprofeno, a um local alvo do corpo humano ou animal, estando a composição presente numa fase única a temperaturas ambientais, e a composição sendo essencialmente livre de água.
15. Uma composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização num método para o alivio da dor ou inflamação, por aplicação a um local alvo do corpo humano ou animal.
PT08709428T 2007-03-13 2008-02-15 Formulação farmacêutica tópica PT2131813E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0704846.5A GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-03-13 Topical pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2131813E true PT2131813E (pt) 2012-10-31

Family

ID=37988913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT08709428T PT2131813E (pt) 2007-03-13 2008-02-15 Formulação farmacêutica tópica

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8541470B2 (pt)
EP (2) EP2452671A2 (pt)
JP (1) JP2010521442A (pt)
CN (1) CN101663022A (pt)
AU (1) AU2008224735B2 (pt)
BR (1) BRPI0808887A2 (pt)
CA (1) CA2680074C (pt)
CO (1) CO6220926A2 (pt)
DK (1) DK2131813T3 (pt)
ES (1) ES2391914T3 (pt)
GB (1) GB0704846D0 (pt)
MX (1) MX2009009758A (pt)
MY (1) MY149545A (pt)
NZ (1) NZ579895A (pt)
PL (1) PL2131813T3 (pt)
PT (1) PT2131813E (pt)
RU (1) RU2468794C2 (pt)
SG (1) SG179480A1 (pt)
TW (1) TWI367110B (pt)
UA (1) UA100509C2 (pt)
WO (1) WO2008110741A2 (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE038395T2 (hu) * 2003-11-20 2018-10-29 Novo Nordisk As Propilén-glikol tartalmú peptidkészítmények, amelyek elõállításra és injekciós eszközökben történõ alkalmazásra optimálisak
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2015103694A (ru) 2009-10-14 2015-06-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
MX343215B (es) 2010-02-26 2016-10-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas del compuesto espiro-oxindol para administración tópica y sus usos como agentes terapéuticos.
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
CN104350057A (zh) 2012-04-12 2015-02-11 泽农医药公司 用作治疗剂的螺-羟吲哚化合物的不对称合成
RU2674982C2 (ru) * 2013-01-14 2018-12-14 ИнФерст Хэлткэр Лимитед Композиции твердых растворов и их применение при сердечно-сосудистом заболевании
BR112015015864B1 (pt) * 2013-01-14 2022-08-23 Infirst Healthcare Limited Uso de uma composição farmacêutica no tratamento de uma condição de dor severa
MX366317B (es) * 2013-02-04 2019-07-03 Infirst Healthcare Ltd Composiciones y metodos para tratar la inflamacion cronica y las enfermedades inflamatorias.
US9012402B1 (en) 2014-06-11 2015-04-21 James Blanchard Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
GB201502845D0 (en) * 2015-02-20 2015-04-08 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
FR3041534B1 (fr) 2015-09-30 2019-03-15 Vetoquinol Sa Composition de nettoyant auriculaire
GB201609968D0 (en) * 2016-06-07 2016-07-20 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
US10100060B2 (en) 2016-06-16 2018-10-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric synthesis of funapide
WO2018163176A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Topical delivery systems for active compounds
US10821075B1 (en) 2017-07-12 2020-11-03 James Blanchard Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
TWI762706B (zh) 2017-08-24 2022-05-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1組成物及其用途
BR112022013795A2 (pt) 2020-02-18 2022-09-13 Novo Nordisk As Composição farmacêutica líquida, e, kit
GB2596286B (en) 2020-06-20 2023-01-25 Francis Davis Adrian Adherence to topical therapy
GB2597526A (en) 2020-07-27 2022-02-02 Incanthera R&D Ltd Topical formulation
EP4188325A1 (en) 2020-07-27 2023-06-07 Incanthera R&D Ltd. Topical formulation
GB202012836D0 (en) 2020-08-17 2020-09-30 Futura Medical Developments Ltd Topical composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06104624B2 (ja) * 1986-05-07 1994-12-21 太郎 小木曽 経皮吸収剤
PE20011092A1 (es) * 2000-02-14 2001-11-12 Procter & Gamble Composiciones para el suministro topico de un agente farmaceuticamente activo que tiene reducida irritacion de la piel
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
AR041021A1 (es) * 2002-08-22 2005-04-27 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica
US7132452B2 (en) * 2003-03-10 2006-11-07 Fang-Yu Lee Topical formulation having effects on alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection
US20050137164A1 (en) 2003-09-22 2005-06-23 Moshe Arkin Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
EP1588697A1 (en) 2004-04-16 2005-10-26 Kurt H. Prof. Dr. Bauer Emulsion gel for topical application of pharmaceuticals
US20050244522A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Carrara Dario Norberto R Permeation enhancer comprising genus Curcuma or germacrone for transdermal and topical administration of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL2131813T3 (pl) 2012-11-30
DK2131813T3 (da) 2012-10-29
MX2009009758A (es) 2009-09-24
JP2010521442A (ja) 2010-06-24
WO2008110741A8 (en) 2009-11-19
WO2008110741A3 (en) 2009-03-12
EP2131813A2 (en) 2009-12-16
RU2468794C2 (ru) 2012-12-10
AU2008224735B2 (en) 2013-04-18
NZ579895A (en) 2012-02-24
CN101663022A (zh) 2010-03-03
EP2131813B1 (en) 2012-08-08
ES2391914T3 (es) 2012-12-03
US20100099767A1 (en) 2010-04-22
BRPI0808887A2 (pt) 2014-09-02
RU2009136228A (ru) 2011-04-20
GB0704846D0 (en) 2007-04-18
UA100509C2 (ru) 2013-01-10
TW200836769A (en) 2008-09-16
TWI367110B (en) 2012-07-01
CA2680074C (en) 2016-07-12
WO2008110741A2 (en) 2008-09-18
EP2452671A2 (en) 2012-05-16
MY149545A (en) 2013-09-13
SG179480A1 (en) 2012-04-27
AU2008224735A1 (en) 2008-09-18
US8541470B2 (en) 2013-09-24
CO6220926A2 (es) 2010-11-19
CA2680074A1 (en) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2131813E (pt) Formulação farmacêutica tópica
RU2754846C1 (ru) Обезболивающие композиции местного действия
ES2590258T3 (es) Preparación antiinflamatoria y analgésica para uso externo
CA2748346C (en) Use of a foamable composition essentially free of pharmaceutically active ingredients for the treatment of human skin
ES2263182T3 (es) Composicion adecuada para el tratamiento de laminitis equina.
ES2445443T3 (es) Solución tópica no acuosa de diclofenaco y proceso para la preparación de la misma
PT503988E (pt) Composicoes para o tratamento de onicomicoses
CN106572970B (zh) 用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法
BR112020024768A2 (pt) Método para reduzir o intervalo de penetração cutânea de roflumilaste em um paciente, composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e uma mistura emulsificante e composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e pelo menos um emulsificante
ES2691299T3 (es) Composiciones tópicas, que contienen un retinoide, de tipo emulsión de aceite en agua
JP5052558B2 (ja) ゲル軟膏
US10028927B2 (en) Topical pharmaceutical formulation
HU226122B1 (en) Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof
BR112015002041B1 (pt) Composições em gel adequadas para administração tópica de inibidores de cox-2
CA2500907A1 (en) Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
JP2024507011A (ja) エマルション組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用
US11376213B2 (en) Topical pharmaceutical formulation
JP2003012501A (ja) 鎮痒エアゾール製剤
WO2017109761A1 (en) Topical composition for the treatment of acne
EA018384B1 (ru) Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения
WO2022178604A1 (pt) Composição farmacêutica tópica espumável
BR102017011377B1 (pt) Composição e formulação tópica anestésica de (2e,8e)- n-isobutildeca- 2,8-dien-6-inamida e seu uso
Khandre Formulation and evaluation studies on Nimesulide topical gel