MX2011008095A - La administracion transdermica del diclofenaco, la carbamazepina y la bencidamina. - Google Patents

Abstract

La invención revela soluciones de diclofenaco, de carbamazepina y de bencidamina, en concentraciones terapéuticas deseables y soluciones estables durante largos períodos de tiempo a temperatura ambiente.

Description

LA ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA DEL DICLOFENACO, LA C ARB AM AZE PINA Y LA BENCID AMINA Esta solicitud reclama prioridad de EE.UU. Aplicación Provisional N 0 61/206, 399, presentada el 30 de Enero 2009.

OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de la formulación de medicamentos en soluciones para aplicaciones tópicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diclofenaco es un fármaco ampliamente administrado debido a sus bien conocidas propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas, anti-artríticas, antiflogísticas y antirreumáticas. Brogden y otros, diclofenaco sódico: una revisión de sus propiedades farmacológicas y uso terapéutico en las enfermedades reumáticas y del dolor de origen diverso, Drugs 20 (1): 24-48 (1 80). Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("?G??"). Químicamente, el diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético y contiene un grupo ácido carboxílico. Como tal, el diclofenaco es un ácido débil (con un valor p a de alrededor de 4) y es una molécula relativamente lipofílica. La pequeña molécula lipofílica puede entrar y difundirse en general rápidamente en todos los tejidos y sistemas, por ejemplo, puede ser distribuido en la sangre, músculo, piel, tejido intersticial y líquido sinovial.

El diclofenaco típicamente se toma por vía oral, en forma de tabletas. A pesar de los intentos de preparar soluciones efectivas de fármacos conteniendo diclofenaco, estos intentos han producido medicamentos insatisfactorios, porque el diclofenaco es poco soluble en solución. Para mejorar su solubilidad, el diclofenaco se usa en forma de sal. Las sales de diclofenaco habitualmente utilizadas son el sodio, potasio, otros alcalinos y metales alcalinos naturales y las sales de naturaleza orgánica, tales como las sales de dietilamonio (DEA), N) - (2-hidroxietil) pirrolidina (DHEP), aminoácidos básicos, como la lisina, la arginina y la ornitina, y otras bases orgánicas farmacéuticamente aceptables que tienen la capacidad de hacer que la sal resultante sea más soluble en soluciones acuosas. O'Connor y Corrigan, Comparación de las propiedades físico-químicas de la dietilamina hidroxietil pirrolidina y formas de sal de sodio de diclofenaco, Int'l. J. Pharma. 222:281-293 (2001); Chiarini et al, relación de pH-solubilidad y coeficientes de partición de algunos ácidos arilalifáticos anti-inflamatorios, Arch. Pharm. (Weinheim) 317:268- 273 (1984); Fini et al., Diclofenaco/N- (2-hidroxietil) pirrolidina: una nueva sal para un fármaco antiguo, Drug Exp. Clin. Res. 19:81-88 (1993).

Estas sales son a menudo disueltas en DMSO, cuya seguridad como solvente médico es sospechosa. Otros dos problemas limitan el uso actual de aplicaciones liquidas de diclofenaco de sodio. Por un lado, la solubilidad de diclofenaco en forma de sal sigue siendo bastante baja. Lo que limita aún mas es el hecho de que las sales de diclofenaco fácilmente tienden a precipitar fuera de la solución preparada con co-solventes como el etanol y el glicol de propileno. Por ejemplo, en la aplicación tópica de una solución de diclofenaco de sodio que contiene 10% de etanol es probable que precipite en la piel al evaporarse el etanol. Nishihata et al., La absorción percutánea de diclofenaco en ratas y seres humanos: formulación de gel acuoso, Int. J. Pharm., 46:1-7 (1988). Incluso en soluciones acuosas, geles o cremas, el diclofenaco de sodio puede precipitar durante la evaporación del agua, especialmente si el medicamento no es soluble en los componentes no volátiles de la preparación. Esto puede explicar por qué la penetración de diclofenaco de sodio disminuye cuando su concentración en la preparación se incrementa de 1 a 3%. Fergany A. Mohammed, Características tópicas de penetración del diclofenaco de sodio en el gel NaCMC en comparación con las formulaciones de gel convencional, Drug Dev. Ind. Pharm., 27 (10), 1083-97 (2001).

El uso de diclofenaco en forma sólida causa otros inconvenientes. La distribución del medicamento es sistémica y por lo tanto todo el organismo está expuesto a grandes dosis de la droga, incluso para las indicaciones, por ejemplo, de artritis, donde las aplicaciones tópicas son más sensibles, ya que la droga aplicada tópicamente podría efectivamente alcanzar el órgano deseado o el sitio, sin entrar en todo el sistema en grandes cantidades. La distribución sistémica, sin embargo, no siempre es deseable. El diclofenaco, por ejemplo, es sabido que crea efectos ulcero génicos. Otros AINEs se sabe que son dependientes de la concentración y la aplicación tópica permitirá la distribución de la dosis requerida sin la distribución de grandes dosis en el sistema. Ver Roth y Shainhouse, eficacia y seguridad de una solución de diclofenaco tópico en el tratamiento de la osteoartritis primaria de la rodilla: un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con vehículo. Arch. Intern. Med., 164:2017-2023 (2004).

El dolor neuropático es un problema común en nuestra sociedad y afecta a casi el 1.5% de la población de los EE.UU. La carbamazepina es uno de los cinco medicamentos aprobados por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del dolor neuropático. Dobecki DA et al., Guía farmacoterapia para el tratamiento del dolor neuropático, Curr. Pain Headache Rep. 10 (3): 185-90 (2006). La situación con diclofenaco y su uso satisfactorio en forma líquida tópica es paralela a ciertas otras drogas para aliviar el dolor. Por ejemplo, la carbamazepina, es difícil de poner en solución en dosis efectivas y evitar la precipitación en la solución. La concentración y el problema de solubilidad se conocen también en otro medicamento ?G??, la bencidamina.

La bencidamina es un fármaco anti inflamatorio no esteroideo que actúa localmente con propiedades anestésicas y analgésicas locales proporcionando ambos alivio rápido y extendido del dolor así como un tratamiento anti-inflamatorio significativo para las condiciones de inflamación dolorosas de la boca y garganta. Tumbull RS, Hydroclorato de bencidamina (Tantum) para el manejo de condición inflamatoria oral, Journal de the Canadian Dental Association, 61 (2): 127-34 (1995). La base de bencidamina es insoluble en agua. Es disponible como sal de clorhidrato en soluciones tópicas de aerosol y gárgara.

Por consiguiente, sería deseable producir soluciones liquidas que tienen el diclofenaco, la carbamazepina y la bencidamina, donde estos fármacos están en dosis efectivas en solución, y se mantienen en forma estable en soluciones a temperatura ambiente, durante períodos de tiempo suficiente para permitir un plazo razonable de vida útil comercial.

DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN De acuerdo a un aspecto, la invención proporciona una solución que comprende: al menos un ingrediente activo alrededor de 1.5% a aproximadamente el 20% de diclofenaco, de 0.5% a 5% de carbamazepina, alrededor de 0.5% a 10% de base de bencidamina; alrededor de 2% a 8% de naproxeno y de 5% a 20% de ibuprofeno, en donde cada ingrediente activo se presenta como ácido o base libre según sea el caso o en forma de éster simple (pero no en forma de sal), un solvente, y un emoliente, donde la solución es aceitosa, puede ser almacenada a una temperatura entre 2°C y 35°C, y, a esa temperatura, el ingrediente activo se mantiene en la solución sin precipitación / cristalización y sin degradación química por un período de tiempo de hasta dos años.

De acuerdo a una realización, el ingrediente activo es diclofenaco en una concentración alrededor de 5% a 10%, que se presenta como un diclofenaco éster simple, un diclofenaco ácido libre o una combinación de diclofenaco éster simple y diclofenaco ácido libre. De preferencia, si el diclofenaco se presenta como un éster, el grupo éster es una cadena lineal, esencialmente una molécula orgánica sin sustituir que comprende hasta 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, el grupo éster es por lo menos uno de entre los grupos metilo, etilo y propilo.

De acuerdo con otra realización, la solución incluye además al menos un segundo ingrediente activo. Preferentemente, el segundo ingrediente activo se selecciona de entre la carbamazepina, la basé de bencidamina, el naproxeno, el ibuprofeno, la bupivacaína, el salicilato, la prilocaína, la lidocaína y / o la oleorresina capsicum. Más preferentemente, el segundo ingrediente activo es la lidocaína, la bupivacaína, la prilocaína o la oleorresina capsicum.

De acuerdo con otra realización, cuando la solución se compone de un ingrediente activo en forma base y un ingrediente activo en forma ácida, opcionalmente, la solución incluye además un estabilizador ácido. Preferiblemente, el estabilizador ácido es por lo menos uno de entre el ácido acético, el ácido láctico, el ácido propiónico, el ácido oleico, el ácido ascórbico, el ácido dodecanoico o el ácido cáprico.

De acuerdo con otra forma de realización, el solvente es al menos uno de entre el etanol, el etoxidiglicol, la dimetil isosorbida, el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el glicofurol (Tetraglicol), el dipropilenglicol, el butilenglicol, el propilenglicol, el eucaliptol y la glicerina. Preferiblemente, el disolvente es por lo menos alrededor de 5% de etanol, de etoxidiglicol en una concentración alrededor de 15% a 35%, el tetraglycol en una concentración alrededor de 10% a 40% y el miristato de isopropilo a una concentración alrededor de 10% a 60%. Más preferiblemente, el solvente es alrededor de 5% de etanol, alrededor de 20% a 35% de etoxidiglicol, o entre 30% a alrededor de 50% de isopropilo miristato.

De acuerdo con todavía otro aspecto, el emoliente es un aceite vegetal, un éster o una grasa. Preferiblemente, el aceite vegetal, el éster o la grasa es, o es derivado del aceite de sésamo, del aceite de oliva, del aceite de maíz, del aceite de semillas de almendras, del aceite de semillas de girasol, del aceite de semillas de algodón, del aceite de cardamomo, del aceite de salvado de arroz, del aceite de jojoba, del aceite de palma, o del aceite de coco.

De acuerdo con todavía una realización más, la solución incluye además un preservativo. Preferiblemente, el preservativo es por lo menos uno de entre el grupo que comprende los parabenos (metil, propilo, butilo, isobutilo), el ácido sórbico, y el fenoxietanol.

De acuerdo con todavía una realización adicional, la solución contiene al menos un ingrediente de entre un antioxidante, un preservativo, un agente aromatizante, un surfactante, y el mentol. Preferiblemente, el ingrediente adicional es el eucaliptol, el tocoferol, el butilhidroxitolueno, el mentol, el BHA, el galato de propilo, el palmitato de ascorbilo, el ácido sórbico, el aceite de eucalipto, el aceite de cardamomo, el aceite de linaza, los aceites volátiles, o el miristato de isopropilo.

REALIZACION REFERENTE DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una solución que comprende ciertos medicamentos ?G?? en concentración suficiente, en forma líquida o en gel, para proporcionar buenos efectos terapéuticos (analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, anti-artríticos, antiflogísticos y antirreumáticos). La solución es ambos física y químicamente estable durante períodos de tiempo de varios meses o más, y hasta por lo menos unos 24 meses a temperatura ambiente. Contrariamente a los enfoques tratados, la presente invención adoptó el enfoque de comenzar con un ácido libre o, dependiendo de la naturaleza química de la droga, una base. Alternativamente, el medicamento se administra como un éster simple.

En un ejemplo preferido, el ?G?? es diclofenaco. Sin embargo, hacer soluciones de diclofenaco con ácido libre o éster simple, a una concentración alta, sigue siendo un reto y se requiere una selección cuidadosa de los disolventes. Por lo menos para una solución hecha con la forma acida de diclofenaco, y además comprendiendo un fármaco adicional en forma de base, como la lidocaína, es necesario hacer una selección cuidadosa de un estabilizador del ácido. La formulación de las soluciones de diclofenaco con ácido libre o éster simple, es fundamental para lograr los niveles comerciales deseables de concentración y estabilidad para el diclofenaco.

Los principios (medicamento proveído como ácido o base libre o como un éster simple) y las formulaciones reveladas en este documento y mostradas que trabajan con diclofenaco, son fundamentales en la preparación de soluciones concentradas y estables de otros compuestos como la carbamazepina, el naproxeno, el ibuprofeno y la bencidamina.

En consecuencia, la invención es hacer una solución que comprende (w: v) por lo menos alrededor de 0.5% y hasta un 20% de diclofenaco. Preferiblemente, la solución incluye un 5% a 10% de diclofenaco. El diclofenaco de esta solución es ya sea un ácido libre, o por lo menos uno de varios ésteres simples, o alguna combinación de estas formas de diclofenaco.

El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético y contiene un grupo ácido carboxílico. La estructura y el nombre oficial asignado por la IUPAC para el diclofenaco es: ci 2 - [(2,6-diclorofenilo) amino] ácido bencenoacético.

El enlace éster se encuentra en los ácidos carboxílicos. Un éster simple es un grupo orgánico de hasta 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo orgánico de cadena recta. Los carbonos del grupo éster son preferentemente saturados y, por lo menos son esencialmente saturados, es decir, puede contener una sola instancia de C = C (doble enlace de carbono). Más preferiblemente, el grupo orgánico es el metilo, el etilo o el propilo.

Estos grupos éster se unen al diclofenaco por cualquier método conocido de esterificación. Por ejemplo, uno de los siguientes métodos puede ser empleado, cada uno usado a partir de un componente particular: trans-esterificaciones entre otros ésteres; condensación de Dieckmann o condensación de Claisen de ésteres que llevan protones ácidos alfa; reordenamiento de Favorskii para las halocetonas alfa en la presencia de base; desplazamiento nucleofílico de halogenuros de alquilo con sales de ácido carboxilico; desplazamiento nucleofílico de haluros de acilo con alcoholes; oxidación de cetonas con peróxidos de Baeyer-Villiger; reacción de Pinner de nitrilos con un alcohol.

Es crítico que la formulación de diclofenaco en solución incluya un solvente apropiado. Este debe permitir que el medicamento sea terapéuticamente efectivo en solución a la concentración deseada, que no se precipite de la solución por lo menos durante un mes, de más preferencia en un rango de temperaturas de 2°C a 35°C, y que preserve al medicamento de la degradación química. La solución debe incluir al menos un 5% de diclofenaco, de preferencia 10%. Disolventes considerados satisfactorios para esta invención incluyen: el etanol, el etoxidiglicol; la dimetil isosorbida, el miristato de isopropilo ("IPM"), el palmitato de isopropilo, el alcohol tetrahidrofurfurílico, (por ejemplo el tetraglicol ("glicofurol")); el dipropilenglicol; el butilenglicol; el monocaprilato propilenglicol 90% ( Capryol 90 ® ) y la glicerina. Cualquier disolvente está presente a una concentración alrededor de 10% a 50%. Preferiblemente, el disolvente es etanol alrededor de 5%; el glicofurol alrededor de 10% a 50%, y más preferiblemente entre 10% a 25%; el etoxidiglicol alrededor de 10% a 50%, preferiblemente entre 15% a 30%, o una combinación de glicofurol y de ethoxydiglycol, a una concentración combinada alrededor de 45% y 65%, si el etoxidiglicol está presente, es por lo menos 20%, preferiblemente 50%.

Al menos en los casos en que el diclofenaco se presenta como ácido libre en combinación con una base como la lidocaína, la bupivocaine, o la prilocaína, la solución contiene un estabilizador del diclofenaco en su forma de ácido libre, es decir, una sustancia química que tiene un afinidad algo más fuerte que el diclofenaco para cualquier base de la solución. El estabilizador puede ser cualquier ácido orgánico con un peso molecular de hasta aproximadamente 400 daltons. Ejemplos de estabilizadores preferidos incluyen el ácido acético, el ácido láctico, el ácido propiónico, el ácido oleico, el ácido ascórbico y el ácido láurico (dodecanoico o cáprico).

Aunque no siempre es necesario, la composición de la invención, ya sea que comprenda el diclofenaco, la bencidamina, el naproxeno, la carbamazepina, o el ibuprofeno, o combinación de ellos, pueden contener otro ingrediente activo. Cabe señalar, que en el contexto de la invención, "ingrediente activo" no es algo que es simplemente beneficioso en algún contexto, tal como un emoliente o agua para la hidratación. En el contexto de la invención, un ingrediente activo es algo generalmente reconocido como un fármaco o medicamento, del cual se conocen sus efectos sobre el organismo, el efecto siendo dependiente de la dosis. Por lo general, tiene una cierta toxicidad, que es parte de su mecanismo de acción. El "principio activo" de la invención es preferiblemente un fármaco que tiene actividad conocida como un ?G??, un agente neuropático, un agente anti fúngico, un esteroide, un antiséptico, un anestésico local, una vitamina, un análogo de la vitamina, un antibiótico tópico. Preferiblemente, los ingredientes activos de la invención es un ?G?? de diclofenaco, de bencidamina, de carbamazepina, de prilocaína, de bupivacaína, de pimiento, de oleorresina, de lidocaína, y de mentol.

La solución de la invención que comprende el diclofenaco, la bencidamina, o la carbamazepina, también comprende un emoliente, ("un emoliente" es algo sinónimo con "un agente hidratante," excepto que el agente hidratante también se refiere a una mezcla prefabricada que tiene un efecto hidratante, mientras que en el contexto de la invención, un emoliente se refiere a los distintos compuestos añadidos a la mezcla.) Por lo general, el compuesto emoliente en la solución de la invención es un aceite, ácidos grasos o ésteres, tales como, por ejemplo, al menos un aceite, un ácido graso o un éster de entre el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el aceite de sésamo, la manteca de karité, la manteca de cacao, el aceite de linaza, el aceite de Abisinia, el aceite de jojoba, el aceite de palma, el aceite de coco, el aceite de maíz, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cardamomo, el aceite de oliva, el aceite de salvado de arroz y otros aceites vegetales. Emolientes preferidos incluyen el aceite de sésamo, el aceite de oliva y el aceite de jojoba.

En consecuencia, la solución de la invención es un poco aceitosa, que se siente como lubricante. Los ingredientes activos se encuentran a una alta concentración y se mantienen estables en la solución por períodos de tiempo que abarcan por lo menos unos tres meses, seis meses, nueve meses, un año, quince meses, veintiún meses, dos años o más a temperaturas que van desde alrededor de 2°C a 35°C. Preferiblemente, la solución se mantiene estable en solución y sin degradados, cerca de la temperatura ambiente, es decir, entre los 17°C y los 25° C.

La solución además de comprender el diclofenaco, la carbamazepina o la bencidamina, comprende al menos uno de entre el ibuprofeno, el naproxeno, la lidocaína, el mentol, la vitamina A, la vitamina E, o un preservativo, cada uno alrededor de 0.05% a 10%, preferiblemente alrededor del 5% w:v o v: v de la solución. El diclofenaco y el mentol pueden comprender cada uno hasta el 20% de la solución y el ibuprofeno hasta un 18%.

Un experto en la materia reconoce que algunos de los compuestos de la invención podría considerarse que tienen más de una función dentro de la solución. Por ejemplo, el mentol no es sólo un ingrediente activo, sino que también es beneficioso como un potenciador de la penetración en la piel; el etoxidiglicol, el tetraglicol y MIP tienen un papel importante como disolventes, pero también ayudan a penetrar en la piel. La solución podría además comprender varios preservativos, antioxidantes, agentes surfactantes y similares, incluyendo, por ejemplo, el butilhidroxitolueno ("Ba"), la vitamina E, los parabenos, el ácido ascórbico, el ácido sórbico, el butilhidroxianisol (BHA), el galato de propilo, el fenoxietanol, el Phenonip ® (Clariant, Ltd), el alcohol bencílico, y / o alrededor de 2% de lecitina.

En relación a los componentes de la solución presentada en el ejemplo 1, a continuación, el método de preparación de la invención es la siguiente: Disolver completamente BHT y el diclofenaco y / o su éster de etoxidiglicol. Una purga de nitrógeno puede ser utilizada durante la disolución y a lo largo de la mezcla con los otros ingredientes. En el siguiente orden agregue el ácido láctico, la lidocaína, el mentol, los antioxidantes, el aceite de sésamo y el resto de los ingredientes excepto el miristato de isopropilo (IPM). Mezcle hasta que la solución se aclare. Después añada EPM con el volumen. (Tenga en cuenta que el miristato de isopropilo se añade en un volumen suficiente para hacer el volumen final de 100 mi ("cantidad suficiente o CS"). Cuando está presente, el miristato de isopropilo es al menos el 5% de la solución de preferencia el 10% o más. La cantidad de los ingredientes de estos ejemplos, en gramos o mililitros, son también una indicación aproximada del porcentaje de ese compuesto en la solución). Mezcle bien y empaque el aceite en una botella con atomizador o una botella roll-on. Sera reconocido por un experto en la materia, basado en la descripción del método, como alterar el orden de adición de ingredientes para permitir la ausencia de un ingrediente, o el uso de ingredientes alternativos, o ingredientes adicionales de la invención.

En los siguientes ejemplos 1 a 7, se ilustran las soluciones preferidas. Sin embargo, la invención no se limita sólo a estos ejemplos. Estas soluciones también se pueden preparar sin la inclusión de los preservativos. Los números se refieren a gramos individuales (para sólidos) y mililitros (para líquidos). Además la solubilidad a los niveles deseados de los compuestos activos (como se ilustra en los ejemplos), y la estabilidad de los compuestos activos en la solución es probada para el almacenamiento a temperatura ambiente (aproximadamente 20 0 C), por períodos de por lo menos 1 año y observación periódica de precipitación de las muestras. Los compuestos no se precipitan de la solución.

Ejemplo 1 Ingredientes Cantidad Razón por la Inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Diclofenaco acido 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Lidocaina 5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 5 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Otros esteres de emoliente ácidos grasos isopropilo Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Acido láctico 3 Estabilizador Acido acético y propiónico Etanol 5 Disolvente Otros alcoholes de bajo peso molecular Butilhidroxitolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido tocoferol sórbico 1 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, Eucaliptol aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 2 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W V) alternativos Diclofenaco acido 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Carbamazepina 1.5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 10 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Esteres de ácidos isopropilo emoliente grasos Tetraglicol 30 Disolvente Otros glicoles Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Etanol 5 Disolvente Otros alcoholes de bajo peso molecular Butilhidroxitolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de 0.1 Antioxidante Palmitato de tocoferol ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles Total 100 Ejemplo 3 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W V) Alternativos Diclofenaco ácido 10.0 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros A1NES Carbamazepina 1.5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 5 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Otros esteres de isopropilo emoliente ácidos grasos Tetraglicol 25.0 Disolvente Otros glicoles Etoxidiglicol 25.0 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10.0 Emoliente Otros aceites vegetales Etanol 5.0 Disolvente Otros alcoholes dé bajo peso molecular Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 4 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Diclofenaco ácido 10 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Mentol 10 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de es Potenciador de penetración, Otros esteres de isopropilo emoliente ácidos grasos Etoxidiglicol 25.0 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10.0 Emoliente Otros aceites vegetales Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 5 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Diclofenaco acido 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Lidocaina 5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 5 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Salicilato de metilo 15 Activo Otros salicilatos Miristato de es Potenciador de penetración, Otros esteres de isopropilo emoliente ácidos grasos Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Acido láctico 3 Estabilizador Acido acético y propiónico Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 6 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Diclofenaco acido 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Lidocaina 5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 5 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Otros esteres de emoliente ácidos grasos isopropilo Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Acido láctico 3 Estabilizador Acido acético y propiónico Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 5 Disolvente/ Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 7 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Diclofenaco ácido 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Diclofenaco éster 5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Lidocaina 5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 5 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Otros esteres de emoliente ácidos grasos isopropilo Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Acido láctico 3 Estabilizador Acido acético y prop iónico Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 5 Disolvente/ Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 8 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Naproxeno 7.5 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Carbamazepina 1.5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 10 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Esteres de ácidos isopropilo emoliente grasos Tetraglicol 30 Disolvente Otros glicoles Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Etanol 5 Disolvente Otros alcoholes de bajo peso molecular Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 9 Ingrediente Cantidad Razón por la inclusión Ingredientes (% W/V) Alternativos Ibuprofeno 15 Activo Naproxeno, ibuprofeno, benzydamina, meloxicam y otros AINES Carbamazepina 1.5 Activo Prilocaina, bupivacaina y otros anestésicos locales Mentol 10 Activo/Potenciador de penetración Otros mono-terpenos Miristato de CS Potenciador de penetración, Esteres de ácidos isopropilo emoliente grasos Tetraglicol 30 Disolvente Otros glicoles Etoxidiglicol 25 Disolvente Otros esteres de glicol Aceite de sésamo 10 Emoliente Otros aceites vegetales Etanol 5 Disolvente Otros alcoholes de bajo peso molecular Butilhidroxiltolueno 0.05 Antioxidante BHA, galato de propilo Acetato de tocoferol 0.1 Antioxidante Palmitato de ascorbilo, acido sórbico Eucaliptol 1.0 Agente aromatizante Aceite de eucalipto, aceite de cardamomo, aceite de linaza y otros aceites volátiles TOTAL 100 Ejemplo 10 La penetración y absorción de la droga (s) en la solución se determina midiendo la cantidad de agente activo que queda en la piel después de que se aplica una cantidad determinada de la solución, y a un determinado período fijo de tiempo. La solución aplicada se remueve frotando un bastoncillo de algodón humedecido con alcohol o equivalente en la piel tratada; extrayendo el material orgánico del bastoncillo de algodón; y la cantidad del ingrediente activo extraído es determinado midiendo el área del pico que aparece después de un análisis de HPLC. Típicamente, el tiempo transcurrido entre la aplicación y el frote de la piel es de 0.25 a 10 horas (1 a 6 horas preferiblemente). Un experto reconoce que los controles estándar típicos del método científico se aplican. Por ejemplo, los picos de HPLC se comparan no sólo después del tiempo transcurrido versus el material aplicado, sino también como un porcentaje de material recuperado del bastoncillo de algodón inmediatamente después de que la solución fue aplicada a la piel. Replicas estadísticas significativas son incluidas en el análisis y el análisis se realiza en la piel de un cierto número de individuos.

Ejemplo 11 Las soluciones que contienen diclofenaco ácido y la lidocaína como se menciona en los ejemplos anteriores, si se prepara sin la inclusión de ácido estabilizador, posiblemente, puede precipitar o re-cristalizar durante el almacenamiento, posiblemente debido a la formación de sal de diclofenaco lidocaína. La adición equivalente molar 1 : 1 o más alta de ácidos como el acido acético o el acido láctico a la lidocaína, es necesaria para prevenir la precipitación del diclofenaco de la solución.

Composición Acido estabilizador y Precipitación cantidad Ejemplo 1 Sin ácido láctico +++ Ejemplo 1 — A , cido acético 1%¦¦ ¦ + Ejemplo 1 Acido acético 2% - (sin precipitación) Ejemplo 1 Acido láctico 1% ++ Ejemplo 1 Acido láctico 2% + Ejemplo 1 Acido láctico 3% - (sin precipitación) Todas las referencias, incluyendo las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y contenido de sitio de internet citadas en este documento se incorporan por referencia en la misma medida que si cada referencia fuera individualmente y específicamente indicada para ser incorporada por referencia, y fue establecido en su totalidad en este documento.

Las concentraciones de químicos son a menudo descritas en este documento como porcentaje (%). A menos que específicamente se indique lo contrario o de lo contrario claramente en el contexto, los porcentajes son de líquidos y por lo tanto, el porcentaje es de un volumen: "/ v" Lo que se añade a la solución es un líquido o una cantidad de un material seco, por lo que, según el contexto de las unidades son "w / v" o "v / v." En caso de duda, los porcentajes son w / v.

El uso de los términos "a" y "uno" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones que siguen) deben interpretarse a cubrir tanto el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o contradice claramente por el contexto. La recitación de los rangos de los valores incluidos tienen simplemente la intención de servir como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor por separado dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor por separado es incorporado en la especificación, como si fuera recitado por separado en este documento. La palabra "alrededor de", cuando acompañada con un valor numérico, debe ser interpretada como una indicación de una desviación de hasta, e incluida el 10% del valor numérico fijado. Todos los métodos descritos aquí se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o de lo contrario claramente en contradicción con el contexto. El uso de cada uno y todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") en este documento, está destinado únicamente para iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención a menos que se reclame. No hay palabras en la especificación que deben ser interpretadas como una indicación de cualquier elemento no reclamado declarado como esencial para la práctica de la invención.

El uso de nombres comerciales, de cualquier compuesto químico y el nombre de la compañía que los suministra se utilizan aquí solamente como ejemplos del compuesto - - la invención no se limita a los compuestos a partir de una fuente determinada.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Lo que se reclama es:

1. Una solución que comprende: al menos un ingrediente activo alrededor de 1.5% a 20% de diclofenaco; de 0.5% a 5% de carbamazepina, de 0.5% a 10% de base bencidamina; de 2% a 8% de naproxeno, y de 5 % a 20% de ibuprofeno, en el que cada ingrediente activo se proporciona en ácido libre o base libre según sea el caso, o en forma de éster simple (pero no en forma de sal), un disolvente, y un emoliente, en el que la solución es aceitosa, puede almacenarse a una temperatura alrededor de 2°C y 35°C, y, a esa temperatura, el ingrediente activo permanece en solución sin precipitación / cristalización y químicamente sin degradados por un período de tiempo de hasta dos años.

2. La solución de la reivindicación 1 , donde el ingrediente activo es diclofenaco en una concentración alrededor de 5% a 10%, proporcionado como un diclofenaco éster simple, un diclofenaco ácido libre o una combinación de diclofenaco éster simple y diclofenaco ácido libre.

3. La solución de la reivindicación 2, donde el grupo éster es una cadena lineal, en esencia, una molécula orgánica sin substituir que comprende hasta 10 átomos de carbono.

4. La solución de la reivindicación 3, donde el grupo éster es por lo menos uno de los grupos metil-etil- y propilo.

5. La solución de la reivindicación 1 , que además comprende al menos un segundo ingrediente activo. ión de la reivindicación 5, en el que el segundo ingrediente activo se selecciona de entre la carbamazepina, la base de bencidamina, el naproxeno, el ibuprofeno, la bupivacaína, un salicilato, la prilocaína, la lidocaína y/o la oleorresina capsicum. ión de la reivindicación 6, en el que el primero o el segundo ingrediente activo se presenta como una base y, opcionalmente, dicha solución comprende además un estabilizador del ácido. ión de la reivindicación 6, en el que el primero o segundo ingrediente activo es la lidocaína, la bupivacaína, la prilocaína o la oleorresina capsicum. ión de la reivindicación 8, en el que el acido estabilizador es por lo menos uno de entre el ácido acético, el ácido láctico, el ácido propiónico, el ácido oleico, el ácido ascórbico, el ácido dodecanoico o el ácido cáprico. ción de la reivindicación 1 , donde el disolvente es por lo menos uno de entre el etanol, el etoxidiglicol, la dimetil isosorbida, el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el glicofurol (Tetraglicol), el dipropilenglicol, el butilenglicol, el propilenglicol, el eucaliptol y la glicerina. ción de la reivindicación 10, en el que el disolvente es por lo menos uno alrededor de 5% de etanol, de etoxidiglicol a una concentración alrededor de 15% a 35%, de tetraglicol a una concentración alrededor de 10% a 40% y miristato de isopropilo a una concentración alrededor de 10% a 60%. ución de la reivindicación 1 1 , en el que el disolvente es aproximadamente 5% de etanol. ción de la reivindicación 1 1 , en el que el disolvente es alrededor de 20% a 35% de etoxidiglicol. ción de la reivindicación 11 , en el que el disolvente es alrededor de 30% a 50% de miristato de isopropilo. ción de la reivindicación 1, en el que el emoliente es un aceite vegetal, un éster o una grasa. ción de la reivindicación 15, en el que el aceite vegetal, el éster o la grasa es, o está derivado del aceite de sésamo, del aceite de oliva, del aceite de maíz, del aceite de semillas de almendras, del aceite de semillas de girasol, del aceite de semillas de algodón, del aceite de cardamomo, del aceite de salvado de arroz, del aceite de jojoba, del aceite de palma, o del aceite de coco. ción de la reivindicación 1 , que comprende además un preservativo. ción de la reivindicación 17, en el que el preservativo es por lo menos uno del grupo que se comprende entre los parabenos (metil, propilo, butilo, isobutilo), el ácido sórbico, y el fenoxietanol. ción de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos un ingrediente más de entre un antioxidante, un preservativo, un agente aromatizante, un surfactante, y el mentol. ción de la reivindicación 1, donde el ingrediente adicional es el eucaliptol, el acetato de tocoferol, el butilhidroxitolueno, el mentol, el BHA, el galato de propilo, el palmitato de ascorbilo, el ácido sórbico, el aceite de eucalipto, el aceite de cardamomo, el aceite de linaza, los aceites volátiles, o el miristato de isopropilo.