CN102292068A - 双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送 - Google Patents

Abstract

本发明公开了在治疗期望的浓度下的双氯芬酸、卡马西平和苄达明的溶液以及在室温下稳定延长时间段的溶液。

Description

双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送

本申请要求2009年1月30日提交的美国临时申请第61/206,399号的权益。

发明领域

本发明通常涉及用于局部施用的呈溶液形式的药物制剂的领域。

发明背景

双氯芬酸由于其众所周知的止痛、抗炎、退热、抗关节炎、消炎和抗风湿性质而是广泛使用的药物。Brogden等人，Diclofenac sodium：a reviewof its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases andpain of various origins(双氯芬酸钠：其在风湿性疾病和不同原因的疼痛中的药理性质和治疗应用的综述)，Drugs 20(1)：24-48(1980)。它是非甾族抗炎药(“NSAID”)。在化学性质上，双氯芬酸是苯乙酸的衍生物且包含羧酸基团。就这点而论，双氯芬酸是弱酸(具有大约4的pKa值)且是相对亲脂的分子。此小的、亲脂性分子通常可以在所有组织和系统中快速地进入和扩散，例如，它可以分布到血液、肌肉、皮肤、间质组织和滑液中。

双氯芬酸通常是以片剂形式口服。虽然已经尝试制备包括双氯芬酸的药物有效性溶液，但这些尝试并未得到令人满意的药剂，因为双氯芬酸在溶液中的溶解性差。为了改善其溶解性，双氯芬酸以其盐的形式来使用。习惯上使用的双氯芬酸盐是钠、钾或其它碱金属和碱土金属盐，以及有机性质的盐，例如二乙基铵(DEA)、N)-(2-羟乙基)吡咯烷(DHEP)、诸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的碱性氨基酸、或具有使所得到的盐稍微更溶于水溶液的能力的其它药理学上可接受的有机碱的盐。O’Connor&Corrigan，Comparison of the physicochemical properties of the hydroxyethyl pyrrolidinediethylamine and sodium salt forms of diclofenac(双氯芬酸的羟乙基吡咯烷二乙胺和钠盐形式的物理化学性质的比较)，Int’l.J.Pharma.222：281-293(2001)；Chiarini等人，pH-solubility relationship and partition coefficients forsome anti-inflammatory arylaliphatic acids(一些抗炎的芳基脂族酸的pH-溶解度关系和分配系数)，Arch.Pharm.(Weinheim)317：268-273(1984)；Fini等人，Diclofenac/N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine：a new salt for an old drug(双氯芬酸/N-(2-羟乙基)吡咯烷：老药的新盐)，Drug Exp.Clin.Res.19：81-88(1993)。

这些盐经常溶于DMSO中，DMSO作为医用溶剂的安全性是令人怀疑的。两个另外的问题限制了当前对双氯芬酸钠的液体施用的应用。其中一个问题是盐形式的双氯芬酸的溶解度仍相当低。另外的限制是双氯芬酸盐倾向于容易地从用诸如乙醇和丙二醇的共溶剂制备的溶液中沉淀出来的事实。例如，含10％乙醇的双氯芬酸钠溶液在局部应用中很可能伴随乙醇的蒸发而沉淀在皮肤上。Nishihata等人，Percutaneous absorption ofdiclofenac in rats and humans：aqueous gel formulation(双氯芬酸在大鼠和人类中的经皮吸收：含水凝胶制剂)，Int.J.Pharm.，46：1-7(1988)。甚至在含水的溶液、凝胶或乳剂中，双氯芬酸钠可以在水蒸发时，特别是如果该药物不溶于制剂的非挥发性组分时沉淀。这可以解释为何当双氯芬酸钠在制剂中的浓度从1％增加至3％时，其渗透作用降低。Fergany A.Mohammed，Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMC Gelsin Comparison with Conventional Gel Formulations(NaCMC凝胶的双氯芬酸钠与常规凝胶制剂的局部渗透特性的比较)，Drug Dev.Ind. Pharm.，27(10)，1083-1097(2001)。

使用固体形式的双氯芬酸引起其它缺陷。甚至对于例如关节炎的适应症，该药物的分布是全身性的且因此整个有机体接触大剂量的药物，在例如关节炎的适应症的情况下，局部施用是更合理的因为局部地应用药物能够有效地到达目标器官或部位，而不大量地进入整个系统。然而，全身递送并不总是所希望的。例如，已知双氯芬酸产生双氯芬酸的致溃疡效果。其它NSAID已知是浓度依赖的且在允许递送所需剂量而没有很大剂量递送系统的情况下局部施用。参见Roth&Shainhouse，Efficacy and Safety of aTopical Diclofenac Solution in the Treatment of Primary Osteoarthritis of theKnee：A Randomized，Double-Blind，Vehicle-Controlled Clinical Trial(局部的双氯芬酸溶液在治疗膝部的原发性骨关节炎中的效力和安全性：随机、双盲、安慰剂对照临床试验)。Arch.Intern.Med.，164：2017-2023(2004)。

神经性疼痛是影响几乎1.5％的美国人口的我们社会中的常见问题。卡马西平是美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗神经性疼痛的五种药剂之一。Dobecki D.A.等人，Update on pharmacotheraphy guidelinesfor the treatment of neuropathic pain(治疗神经性疼痛的药物疗法准则的最新信息)，Curr.Pain Headache Rep.10(3)：185-90(2006)。双氯芬酸及其在局部液体形式中的令人不满意的应用的情况与某些其它镇痛药类似。例如，卡马西平很难以有效剂量置于溶液中并防止其从溶液中沉淀出来。还已知其它NSAID药物苄达明有浓度和溶解度问题。

苄达明是具有提供快速和延长的疼痛缓解的局部麻醉和止痛性质的局部起效的非甾族抗炎药，且是对于口和咽喉的疼痛的炎性病症的显著的抗炎疗法。Turnbull RS，Benzydamine Hydrochloride(Tantum)in themanagement of oral inflammatory conditions(口腔炎性病症治疗中的苄达明盐酸盐(Tantum))，Journal of the Canadian Dental Association，61(2)：127-34(1995)。苄达明碱不溶于水。其作为盐酸盐在局部含水喷雾剂或漱口剂中是可用的。

因此，期望制备含有双氯芬酸、卡马西平和苄达明的液体溶液，其中这些药物以有效剂量存在于溶液中并在室温下在溶液中保持稳定足够允许合理的商业储存期限的时间段。

发明概述

根据一个方面，本发明提供了一种溶液，其包括：来自约1.5％至约20％的双氯芬酸；约0.5％至约5％的卡马西平；约0.5％至约10％的苄达明碱；约2％至约8％的萘普生；和约5％中约20％的布洛芬中的至少一种活性成分，其中每种活性成分以可应用的游离酸或碱的形式或以简单酯的形式(但不作为盐)来提供，

溶剂，和

软化剂，

其中溶液是油性的，可以在约2℃和35℃之间的温度存储，以及，在该温度下，活性成分保留在溶液中而没有沉淀/结晶并且保持化学上未降解持续高达约两年的时间段。

根据一个实施方案，活性成分是以简单酯双氯芬酸、游离酸双氯芬酸或简单酯双氯芬酸和游离酸双氯芬酸的组合提供的、浓度在约5％至约10％之间的双氯芬酸。优选地，如果双氯芬酸以酯来提供，该酯基团是包含高达约10个碳原子的、直链的、基本上未取代的有机分子。更优选地，该酯基团是来自甲基、乙基和丙基中的至少一种。

根据另一个实施方案，溶液还包括至少一种第二活性成分。优选地，第二活性成分选自卡马西平、苄达明碱、萘普生、布洛芬、布比卡因、水杨酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油树脂。更优选地，第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油树脂。

根据又一个实施方案，当溶液包括碱性形式的一种活性成分和酸性形式的一种活性成分时，任选地，溶液还包括酸稳定剂。优选地，酸稳定剂是来自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一种。

根据又一个实施方案，溶剂是来自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三缩四乙二醇(四甘醇)、一缩二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉叶油素和甘油中的至少一种。优选地，溶剂是来自约5％的乙醇、浓度在约15％至约35％之间的乙氧基二甘醇、浓度在约10％至约40％之间的四甘醇和浓度在约10％至约60％之间的肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种。更优选地，溶剂是约5％的乙醇、在约20％至约35％的之间的乙氧基二甘醇，或在约30％至约50％之间的肉豆蔻酸异丙酯。

根据又一个实施方案，软化剂是植物油、酯或脂肪。优选地，植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄榄油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蔻油、米糠油、霍霍巴油、棕榈油或椰子油。

根据又一个实施方案，溶液还包括防腐剂。优选地，防腐剂是来自包括对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯、丁酯、异丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的组的至少一种。

根据又一个实施方案，溶液包括来自抗氧化剂、防腐剂、香料、表面活性剂和薄荷醇中的至少一种进一步的成分。优选地，进一步的成分是桉叶油素、乙酸生育酚、丁基化羟基甲苯、薄荷醇、BHA、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨酸、桉树油、小豆蔻油、亚麻籽油、挥发油或肉豆蔻酸异丙酯。

发明详述

本发明提供了一种溶液，其包括提供良好的治疗(止痛、抗炎、退热、抗关节炎、消炎和抗风湿)效果的足够浓度的呈液体或凝胶形式的某些NSAID药物。该溶液在室温下物理和化学上稳定持续多个月或更长的时间段，长达至少约24个月。与所尝试的方法相反，本发明采取由游离酸或根据药物的化学性质由游离碱起始的方法。可选择地，药物以简单酯的形式来提供。

在优选的实施例中，NSAID是双氯芬酸。然而，制备高浓度的游离酸或简单酯的双氯芬酸溶液仍具有挑战且需要仔细选择溶剂。至少对于由双氯芬酸的酸形式制备的并进一步包括碱性形式的另外药物例如利多卡因的溶液，需要仔细选择酸稳定剂。双氯芬酸的游离酸或简单酯形式的制剂是获得双氯芬酸的商业上期望水平的浓度和溶解度的关键。

本文所公开的并显示用于双氯芬酸的原理(以游离酸或游离碱或简单酯提供的药物)和制剂在制备诸如卡马西平、萘普生、布洛芬和苄达明的其它化合物的浓的且稳定的溶液方面也是关键性的。

因此，本发明制备一种溶液，其包括(w∶v)至少约0.5％且高达约20％的双氯芬酸。优选地，该溶液包括5％至10％的双氯芬酸。此溶液中的双氯芬酸是游离酸、或多种简单酯中的至少一种、或这些双氯芬酸形式的某些组合。

双氯芬酸是苯乙酸的衍生物且含有羧酸基团。双氯芬酸的结构和IUPAC所指定的正式名称是

2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸。

酯键在羧酸上。简单酯是高达10个碳的任何有机基团，优选直链有机基团。酯基团的碳优选是饱和的，以及，至少基本上饱和的，即可以包括C＝C(碳双键)的一种情形。更优选地，有机基团是甲基、乙基或丙基。

这些酯基团通过任何已知的酯化方法连接到双氯芬酸。例如，可以利用任何以下方法，每种方法适当地用于特定的起始组分：在其它酯之间的酯交换；带有酸性α-质子的酯的Dieckmann缩合反应或Claisen缩合反应；碱存在下的α-卤代酮的Favorskii重排；烷基卤与羧酸盐的亲核置换；酰卤与醇的亲核置换；酮与过氧化物的Baeyer-Villiger氧化；腈与醇的Pinner反应。

溶液形式的双氯芬酸制剂包括适当的溶剂是关键性的。溶剂必须使该药物在溶液中具有期望的、治疗有效的浓度，在约2℃至约35℃的温度范围内至少一个月，优选更长时间不从溶液中沉淀出来，并且防止该药物发生化学降解。溶液必须包括至少约5％的双氯芬酸，优选10％。发现可令人满意地用于本发明的溶剂包括：乙醇，乙氧基二甘醇；二甲基异山梨醇；肉豆蔻酸异丙酯(“IPM”)；棕榈酸异丙酯；四氢糠醇(例如，四甘醇(“三缩四乙二醇(glycofurol)”))；一缩二丙二醇；丁二醇；丙二醇单辛酸酯90％(Capryol

)和甘油。任何一种溶剂以从约10％至约50％范围的浓度存在。优选地，溶剂是约5％的乙醇；在约10％至约50％之间、且更优选约在10％至25％之间的三缩四乙二醇；在约10％至约50％之间、优选约在15％至30％之间的乙氧基二甘醇；或组合的浓度约在45％至65％之间的三缩四乙二醇和乙氧基二甘醇的组合，其中乙氧基二甘醇，如果存在，是至少20％；优选50％。

至少在提供以游离酸与诸如利多卡因、布比卡因或丙胺卡因的碱组合的双氯芬酸时的情况下，溶液包括呈其游离酸形式的双氯芬酸的稳定剂，即在溶液中具有比双氯芬酸稍强的对任何碱的亲和性的化学品。稳定剂可以是具有高达约400道尔顿的分子量的任何有机酸。优选的稳定剂的实例包括乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸和月桂酸(十二烷酸或癸酸)。

尽管并不总是需要，但是本发明的组合物，无论是否包括双氯芬酸、苄达明、卡马西平、萘普生或布洛芬、或其组合，还可以包括另外的活性成分。应注意，在本发明的情况下，“活性成分”不是在某些情况下简单有益的物质，例如软化剂或用于水合作用的水。在本发明的情况下，活性成分是通常被认为对有机体具有已知效果的药物或药剂的那些物质，所述效果是剂量依赖性的。活性成分通常具有某些毒性，该毒性是其作用机理的一部分。本发明的“活性成分”优选具有作为NSAID、神经病药、抗真菌剂、甾族化合物、防腐剂、局部麻醉剂、维生素、维生素类似物、局部抗生素的已知活性的药物。优选地，本发明的活性成分是NSAID、双氯芬酸、苄达明、卡马西平、丙胺卡因、布比卡因、辣椒油树脂(capsicum，oleoresin)、利多卡因和薄荷醇。

本发明的溶液包括双氯芬酸、苄达明或卡马西平，还包括软化剂。(“软化剂”是与“增湿剂”同义的物质，只是增湿剂还指具有增湿效果的预制混合物，然而在本发明的情况下，软化剂是指添加到该混合物的单个化合物。)通常，在本发明的溶液中的软化剂化合物将是油、脂肪酸或酯，诸如，例如，来自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、芝麻油、牛油树脂、可可脂、亚麻籽油、Abyssinian油、霍霍巴油、棕榈油、椰子油、玉米油、棉子油、小豆蔻油、橄榄油、米糠油或其它植物油中的至少一种油、脂肪酸或酯。优选的软化剂包括芝麻油、橄榄油和霍霍巴油。

因此，本发明的溶液具有某种油性，对其有润滑的感觉。活性成分处于高浓度并在约2℃至约35℃范围内的温度下稳定地保留在溶液中持续跨越至少约三个月、六个月、九个月、一年、十五个月、二十一个月、两年或更长的时间段。优选地，溶液在约室温下，即在约17℃到约25℃之间，稳定地保留在溶液中且不降解。

除双氯芬酸、卡马西平或苄达明之外，溶液还包括来自双氯芬酸、卡马西平、苄达明、布洛芬、萘普生、利多卡因、薄荷醇、维生素、维生素E或防腐剂中的至少一种，每种约在溶液的0.05％至10％之间，优选约5％w∶v或v∶v。双氯芬酸和薄荷醇每种可以构成溶液的高达约20％且布洛芬构成溶液的高达约18％。

本领域的技术人员将认识到本发明化合物中的一些可能被认为在溶液中具有超过一种的作用。例如，薄荷醇不仅是活性成分，而且作为皮肤渗透增强剂也是有益的；乙氧基二甘醇、四甘醇和IPM作为溶剂具有重要作用，但它们还有助于渗入皮肤。溶液还可以包括各种防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂及类似物，包括例如，丁基化羟基甲苯(“BTH”)、维生素E、对羟基苯甲酸酯类、抗坏血酸、山梨酸、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯；苯氧乙醇、

(Clariant UK，Ltd)、苯甲醇和/或约2％的卵磷脂。

关于下面实施例1中呈现的溶液中的组分，制备本发明的方法如下：

在乙氧基二甘醇中完全溶解BHT和双氯芬酸和/或其酯。在溶解过程和与其它成分混合的整个过程中可以使用氮气吹扫。按以下顺序添加乳酸、利多卡因、薄荷醇、抗氧化剂、芝麻油和除了肉豆蔻酸异丙酯(IPM)之外的其余成分。搅拌直至获得澄清溶液。然后添加EPM至刻度。(注意，以足以使最终体积达到100ml的体积添加肉豆蔻酸异丙酯(“足量或QS”)。当存在时，肉豆蔻酸异丙酯是溶液的至少约5％，优选10％或更多。在这些实施例中，以克或ml表示的成分的量还近似地指示该化合物在溶液中的百分比)。完全搅拌并将油状物装入喷雾瓶或滚珠瓶。基于本方法的此描述，本领域的技术人员将认识到如何改变成分的添加顺序以允许缺少本发明的成分或使用本发明的可选择的成分或额外的成分。

在下面的实施例1至7中，说明了优选溶液。然而，本发明并不只限于这些实施例。还可以制备这些溶液而不包括防腐剂。数值是指个体的克数(对于固体)和毫升数(对于液体)。除了活性化合物的期望水平的溶解度(如在实施例中所说明的)之外，活性化合物在溶液中的稳定性通过在室温(通常约20℃)下存储至少1年的时期并定期观察样品沉淀来测试。

化合物不从溶液中沉淀。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

药物从溶液中的渗透和吸收是通过在施用确定量的溶液并经过固定的时间段后测量残留在皮肤上的活性剂的量来确定的。所施用的溶液通过用醇润湿的棉签或等同物在经处理的皮肤上擦拭来除去，从棉签中提取有机物质，且所擦掉的活性成分的量是通过测量其峰面积(如在HPLC分析后显示的)来测定的。通常，在施用和擦拭皮肤之间经过的时间是0.25小时至10小时(优选1小时至6小时)。技术人员可认识到应用科学方法中常用的标准对照。例如，不仅在所述经过的时间后与所施用材料比较HPLC峰，而且HPLC峰还作为溶液施用至皮肤后立即用棉签回收的材料的百分比。分析中包括统计上的显著重复且分析是在许多个体的皮肤上进行的。

实施例11

如上面实施例中所提到的包括双氯芬酸和利多卡因的溶液，如果不包括酸稳定剂来制备，那么在存储时可能因生成双氯芬酸利多卡因盐而可能出现沉淀或重结晶。将诸如乙酸或乳酸的酸以1∶1或更高的摩尔当量添加到利多卡因对于防止双氯芬酸从溶液中沉淀是必要的。

组合物	酸稳定剂及其量	沉淀
			实施例1	无乳酸	+++
实施例1	乙酸1％	+
			实施例1	乙酸2％	-(无沉淀)
实施例1	乳酸1％	++
			实施例1	乳酸2％	+
实施例1	乳酸3％	-(无沉淀)

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请、专利和网站内容由此通过引用并入，达到与如同单独和明确地指明每篇参考文献通过引用并入且在此以其全部内容来陈述相同的程度。

本文的化学品的浓度经常以百分比(％)来描述。除非另外特别指明，或另外在上下文中是清楚的，百分比是液体的，并因此该百分比是体积的百分比：“/v”。添加到溶液中的物质是液体或一定量的干物质，因此，如上下文所需，单位是“w/v”或“v/v”。在不确定的情况下，百分比是w/v。

在描述本发明的情况下(特别是在下面的权利要求书的情况下)使用术语“一(a)”和“一(an)”和“该(the)”及类似指代将理解为覆盖单数和复数，除非本文另外指明或通过上下文清楚地否定。除非本文另外指明，本文数值范围的陈述仅仅旨在作为单独提及落入此范围内的每个单独的值的简写方法，且每个单独的值并入说明书中如同其在本文中单独引用。当伴随数值时，词“约”理解为表示所述数值的至多并包括10％的偏差。除非本文另外指明或另外通过上下文清楚地否定，本文所描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。除非另外要求，本文所提供的任何以及所有实施例、或示例性的语言(例如：“例如”)的使用仅仅旨在更好地阐明本发明且并不形成对本发明的范围的限制。不应将说明书中的语言理解为将任何非请求保护的元素指明为对于本发明的实践是必要的。

任何化合物的商品名以及供应公司的名称的使用，在本文只用作化合物的实例--本发明并不限于来自任何特定来源的化合物。

Claims (20)

1.一种溶液，包括：

来自约1.5％至约20％的双氯芬酸；约0.5％至约5％的卡马西平；约0.5％至约10％的苄达明碱；约2％至约8％的萘普生；和约5％至约20％的布洛芬中的至少一种活性成分，其中每种活性成分以可应用的游离酸或游离碱的形式或以简单的酯形式(而不是作为盐)来提供，

溶剂，和

软化剂，

其中所述溶液是油性的，能够在约2℃到35℃之间的温度下存储，且在该温度下，所述活性成分保持在溶液中而不会沉淀/结晶并且保持化学上未降解持续长达约两年的时间段。

2.如权利要求1所述的溶液，其中所述活性成分是以简单的酯双氯芬酸、游离酸双氯芬酸或简单酯双氯芬酸和游离酸双氯芬酸的组合提供的浓度在约5％至约10％之间的双氯芬酸。

3.如权利要求2所述的溶液，其中酯基团是包含高达约10个碳原子的直链、基本上未取代的有机分子。

4.如权利要求3所述的溶液，其中所述酯基团是来自甲基、乙基和丙基中的至少一种。

5.如权利要求1所述的溶液，还包括至少一种第二活性成分。

6.如权利要求5所述的溶液，其中所述第二活性成分选自卡马西平、苄达明碱、萘普生、布洛芬、布比卡因、水杨酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油树脂。

7.如权利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分以碱来提供，且任选地，所述溶液还包括酸稳定剂。

8.如权利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油树脂。

9.如权利要求8所述的溶液，其中所述酸稳定剂是来自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一种。

10.如权利要求1所述的溶液，其中所述溶剂是来自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三缩四乙二醇(四甘醇)、一缩二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉叶油素和甘油中的至少一种。

11.如权利要求10所述的溶液，其中所述溶剂是来自约5％的乙醇、浓度在约15％至约35％之间的乙氧基二甘醇、浓度在约10％至约40％之间的四甘醇和浓度在约10％至约60％之间的肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种。

12.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是约5％的乙醇。

13.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是在约20％至约35％之间的乙氧基二甘醇。

14.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是在约30％至约50％之间的肉豆蔻酸异丙酯。

15.如权利要求1所述的溶液，其中所述软化剂是植物油、酯或脂肪。

16.如权利要求15所述的溶液，其中所述植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄榄油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蔻油、米糠油、霍霍巴油、棕榈油或椰子油。

17.如权利要求1所述的溶液，还包括防腐剂。

18.如权利要求17所述的溶液，其中所述防腐剂是来自包括对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯、丁酯、异丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的组的至少一种。

19.如权利要求1所述的溶液，还包括来自抗氧化剂、防腐剂、香料、表面活性剂和薄荷醇中的至少一种另外的成分。

20.如权利要求1所述的溶液，其中所述另外的成分是桉叶油素、乙酸生育酚、丁基化羟基甲苯、薄荷醇、BHA、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨酸、桉树油、小豆蔻油、亚麻籽油、挥发油或肉豆蔻酸异丙酯。