CN105769839A - 一种复方利多卡因药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种复方利多卡因药物组合物，包括利多卡因、丙胺卡因、油相、表面活性剂、助表面活性剂和水，将亲水性药物丙胺卡因与亲脂性药物利多卡因以合理的比例引入微乳体系中，该体系可以同时增强两种药物的经皮渗透效果，大大缩短局部麻醉的效果，可应用于注射前局部皮层涂抹使用，减少患者的痛苦，提高顺应性，同时可应用于需迅速进行手术的病人，大大减少麻醉等待时间，缩短手术时间，同时该药物组合物稳定性高，可以在25℃及40℃的条件下保存9个月，而且该药物组合物中不含有促渗剂、防腐剂和离子聚合物等其他添加剂，精简组分，产品质量高，副作用小，安全性高。

Description

一种复方利多卡因药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方利多卡因药物组合物及其制备方法。
背景技术
复方利多卡因乳膏是由两种局麻药利多卡因和丙胺卡因经制备而成的复方乳膏。国外首先由瑞典Astra公司80年代上市(商品名EMLA)，现已经在包括中国、美国在内的十几个国家上市。该药主要针对现有麻醉药(包括针剂、乳胶和溶液)均难以穿透完整皮肤的角质层和表皮层，进入感觉痛觉的神经末梢所处的真皮层，发挥止痛效果等问题，成为第一个能够穿透完整皮肤的有效表面麻醉剂。
目前临床上复方利多卡因应用最广泛的剂型为乳膏或贴剂，如中国专利文献CN101209250A中公开的复方利多卡因乳膏及其制备工艺，其中复方利多卡因乳膏，由下列重量配比的成分组成，每1000g中含利多卡因25g，丙胺卡因25g，卡波姆9342-30g，氮酮10-1000g，吐温-8010-30g，10％氢氧化钠溶液5-10g，加纯水至1000g。上述乳膏质量稳定，可以缩短麻醉时间，大大减少患者的等待时间，更易于患者接受。然而，由于复方利多卡因乳膏是乳膏制剂，此种制剂存在起效时间慢，一般超过1小时，经皮渗透效果不够理想的缺点。
现有技术中常采用微乳技术，以促进药物透皮吸收效率。微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例混合,自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系,粒径小于100nm。微乳透皮给药系统优于一般的乳剂，稳定且对难溶性药物的增溶作用明显,可明显提高药物在制剂中的含量,增大药物的浓度梯度,使其透皮扩散速率增加,吸收明显加快。另外，微乳的纳米结构可能对微生物的生长产生抑制作用。因此，与常规乳膏或贴剂相比，微乳更适宜用作经皮给药载体。
然而采用传统方法制备的微乳在一定程度上存在稳定性不理想的情况，通常表现为在放置一段时间后出现分层、絮状物及沉淀的情况，特别是在温度较高时，稳定性下降明显，同时，传统的微乳中还普遍有化学促渗剂、传统防腐剂和离子聚合物等其他添加剂，成分繁多，不仅影响了产品质量，而且副作用大，安全性低。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种经皮吸收速率、透皮量高、稳定性高，且成分精简、副作用小和安全性高的复方利多卡因药物组合物及其制备方法。
为此，本发明提供了一种复方利多卡因药物组合物，包括如下重量份的组分：利多卡因2-3重量份、丙胺卡因2-3重量份、油相2-9重量份、表面活性剂13-18重量份、助表面活性剂6-9重量份和水60-80重量份。
所述的复方利多卡因药物组合物，包括如下重量份的组分：利多卡因2-3重量份、丙胺卡因2-3重量份、油相2.85-8.55重量份、表面活性剂13.3-17.1重量份、助表面活性剂6.65-8.55重量份和水66-67重量份。
所述的复方利多卡因药物组合物，包括如下重量份的组分：利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相2.85重量份、表面活性剂17.1重量份、助表面活性剂8.55重量份和水66.5重量份；或
利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相5.7重量份、表面活性剂15.2重量份、助表面活性剂7.6重量份和水66.5重量份；或
利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相8.55重量份、表面活性剂13.3重量份、助表面活性剂6.65重量份和水66.5重量份。
所述的复方利多卡因药物组合物，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯、磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中任意的一种或几种。
所述的复方利多卡因药物组合物，所述助表面活性剂为聚乙二醇、乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、正丁醇、丁二醇中任意的一种或几种。
所述的复方利多卡因药物组合物，所述油相为薄荷油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、大豆油、蓖麻油、橄榄油、中链甘油三酯、正丁酸乙酯和亚油酸乙酯中任意的一种或几种。
所述的复方利多卡因药物组合物，所述助表面活性剂为聚乙二醇400。
所述的复方利多卡因药物组合物，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述油相为薄荷油。
本发明提供了一种所述的复方利多卡因药物组合物制成临床上可接受的喷雾剂或凝胶制剂。
本发明还提供了一种制备所述的复方利多卡因药物组合物的方法，按照选定的重量份数称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加按照选定的重量份数称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
本发明技术方案相比现有技术，具有如下优点：
(1)本发明所述的复方利多卡因药物组合物，包括利多卡因、丙胺卡因、油相、表面活性剂、助表面活性剂和水，将亲水性药物丙胺卡因与亲脂性药物利多卡因以合理的比例引入微乳体系中，该体系可以同时增强两种药物的经皮渗透效果，大大缩短局部麻醉的效果，可应用于注射前局部皮层涂抹使用，减少患者的痛苦，提高顺应性，同时可应用于需迅速进行手术的病人，大大减少麻醉等待时间，缩短手术时间，同时该药物组合物稳定性高，可以在25℃及40℃的条件下保存9个月，而且该药物组合物中不含有促渗剂、防腐剂和离子聚合物等其他添加剂，精简组分，产品质量高，副作用小，安全性高。
(2)本发明所述的复方利多卡因药物组合物，通过合理选择所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯、磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中任意的一种或几种，与其他油相、助表面活性剂配合协同，大大提高两种不同性质的药物——亲水性药物丙胺卡因与亲脂性药物利多卡因的溶解度，使得载药微乳粒径及分布保持在一定的数值，进而提高产品的质量和药效，透皮扩散速率，以及药物的稳定性。
(3)本发明所述的复方利多卡因药物组合物，通过合理选择所述油相为薄荷油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、大豆油、蓖麻油、橄榄油、中链甘油三酯、正丁酸乙酯和亚油酸乙酯中任意的一种或几种，与其他表面活性剂、助表面活性剂配合协同，大大提高两种不同性质的药物——亲水性药物丙胺卡因与亲脂性药物利多卡因的溶解度，使得载药微乳粒径及分布保持在一定的数值，进而提高产品的质量和药效，透皮扩散速率，以及药物的稳定性。
(4)本发明所述的复方利多卡因药物组合物，通过合理选择所述助表面活性剂为聚乙二醇、乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、正丁醇、丁二醇中任意的一种或几种，与其他表面活性剂、油相配合协同，大大提高两种不同性质的药物——亲水性药物丙胺卡因与亲脂性药物利多卡因的溶解度，使得载药微乳粒径及分布保持在一定的数值，进而提高产品的质量和药效，透皮扩散速率，以及药物的稳定性。
(5)本发明所述的复方利多卡因药物组合物，通过选择所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油，所述油相为薄荷油，所述助表面活性剂为聚乙二醇400，通过上述的聚氧乙烯蓖麻油、薄荷油、聚乙二醇400以及水的共同配合，共同作用，使得载药微乳粒径及分布保持在一定的数值，进而提高产品的质量和药效，透皮扩散速率，以及药物的稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中GTCC-Tween80-PEG400体系的伪三元相图
图2是是本发明实验例1中六组体系的的伪三元相图；
图3是本发明实验例1中载药微乳粒径及其分布测量结果图；
图4是本发明实验例2中复方利多卡因载药微乳液体处方二、处方七及乳膏中药物利多卡因与丙胺卡因的累积渗透曲线图；
图5是本发明实验例2中复方利多卡因载药微乳液体处方七、对比例一及对比例二中药物利多卡因与丙胺卡因的累积渗透曲线图。
具体实施方式
下述实施例中涉及到的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、正丁醇、丁二醇、薄荷油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、大豆油、蓖麻油、橄榄油、中链甘油三酯、正丁酸乙酯、亚油酸乙酯、吐温-80、聚乙二醇400和卡波姆940均为市售产品，不同型号和厂家的产品并没有差别。
实施例1
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、薄荷油2g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯18g、聚乙二醇4006g和水80g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例2
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、油酸9g、吐温-8013g、乙醇9g和水60g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例3
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸乙酯5.5g、聚氧乙烯蓖麻油15.5g、聚乙二醇4007.5g和水70g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例4
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、肉豆蔻酸异丙酯2.85g、聚氧乙烯蓖麻油17.1g、聚乙二醇4006.65g和水67g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例5
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、辛酸/癸酸三甘油酯8.55g、吐温-8013.3g、丙二醇8.55g和水66g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例6
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、薄荷油6g、吐温-8015.5g、乙醇8.5g和水65g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例7
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、大豆油6g、聚氧乙烯氢化蓖麻油14g、异丙醇8g和水67g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例8
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、中链甘油三酯6.5g、磷脂18g、甘油7.5g和水63g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例9
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、蓖麻油8g、卵磷脂15.5g、正丁醇8.5g和水63g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例10
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、橄榄油3g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯16.5g、丁二醇7.5g和水68g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例11
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、正丁酸乙酯5g、泊洛沙姆18813.5g、乙醇6.5g和水70g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例12
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、亚油酸乙酯7g、聚氧乙烯蓖麻油17g、丙二醇6g和水65g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例13
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、辛酸/癸酸三甘油酯5.7g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯15.2g、聚乙二醇4007.6g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例14微乳凝胶剂
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、薄荷油3g、聚氧乙烯蓖麻油18g、聚乙二醇4009g，卡波姆9400.5g和水65g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳液体。
在搅拌条件下向微乳液体中加入配方量的卡波姆940固体，搅拌1小时使卡波姆940分散均匀，并放置过夜以完成凝胶化过程。
实施例15微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸乙酯2.85g、聚氧乙烯蓖麻油17.1g、聚乙二醇4008.55g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例16微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、辛酸/癸酸三甘油酯2.85g、聚氧乙烯蓖麻油17.1g、聚乙二醇4008.55g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例17微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油2.85g、聚氧乙烯蓖麻油17.1g、聚乙二醇4008.55g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例18微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸乙酯2.85g、吐温-8017.1g、聚乙二醇4008.55g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例19微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、辛酸/癸酸三甘油酯2.85g、吐温-8017.1g、聚乙二醇4008.55g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例20微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸乙酯5.7g、聚氧乙烯蓖麻油15.2g、聚乙二醇4007.6g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例21微乳喷雾剂
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸乙酯8.55g、聚氧乙烯蓖麻油13.3g、聚乙二醇4006.65g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成O/W型微乳喷雾剂。
实施例22
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油5.7g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯15.2g、聚乙二醇4007.6g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例23
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、肉豆蔻酸异丙酯8.55g、吐温-8013.3g、聚乙二醇4006.65g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例24
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油5.7g、聚氧乙烯蓖麻油15.2g、聚乙二醇4007.6g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例25
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油8.55g、聚氧乙烯蓖麻油13.3g、聚乙二醇4006.65g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例26
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、薄荷油2g、聚氧乙烯蓖麻油18g、聚乙二醇4006g和水80g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例27
[配方]利多卡因3g、丙胺卡因2g、薄荷油9g、聚氧乙烯蓖麻油13g、聚乙二醇4009g和水60g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例28
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油5.5g、聚氧乙烯蓖麻油15.5g、聚乙二醇4007.5g和水65g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例29
[配方]利多卡因2g、丙胺卡因3g、薄荷油0.5g、油酸0.5g、油酸乙酯0.5g、肉豆蔻酸异丙酯0.5g、聚氧乙烯蓖麻油2g、聚氧乙烯氢化蓖麻油1g、聚山梨酯1g、磷脂1g、卵磷脂1g、泊洛沙姆1g、乙醇1g、丙二醇1g、异丙醇1g、甘油1g、正丁醇1g、丁二醇1g和水80g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例30
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油0.5g、油酸0.5g、油酸乙酯0.5g、肉豆蔻酸异丙酯0.5g、辛酸/癸酸三甘油酯0.5g、大豆油0.5g、蓖麻油0.5g、橄榄油0.5g、中链甘油三酯0.5g、正丁酸乙酯0.5g、亚油酸乙酯0.5g、聚氧乙烯蓖麻油2g、聚氧乙烯氢化蓖麻油2g、聚山梨酯2g、磷脂2g、卵磷脂2g、泊洛沙姆2g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯3.5g、聚乙二醇1g、乙醇1g、丙二醇1g、异丙醇1g、甘油1g、正丁醇2.5g、丁二醇1.5g和水65g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例31
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、油酸4g、中链甘油三酯4.55g、聚氧乙烯蓖麻油4g、聚山梨酯4g、卵磷脂5.3g、聚乙二醇4003g、异丙醇3.65g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
实施例32
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、肉豆蔻酸异丙酯2g、辛酸/癸酸三甘油酯1g、大豆油2.7g、磷脂5g、泊洛沙姆5g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯5.2g、乙醇4g、甘油3.6g和水66.5g。
[制备方法]按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加加入按照配方称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
对比例1
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、薄荷油2.85g、聚氧乙烯蓖麻油17.1g、聚乙二醇4008.55g、壳聚糖4.0g和水62.5g。
[制备方法]按照配方称取利多卡因、丙胺卡因、薄荷油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400搅拌混匀，搅拌条件下滴加加入配方量的水，得无色透明微乳A液。称取壳聚糖4g在水中搅拌60min,溶胀12h，搅拌均匀，调节pH至5-8，得透明凝胶B，将A液与B凝胶混合，搅拌均匀，即得。
对比例2
[配方]利多卡因2.5g、丙胺卡因2.5g、聚乙二醇硬脂酸钠1521g、乙醇7g、肉豆蔻酸异丙脂2g、硅酸镁铝4g、壳聚糖0.5g，加水至100g。
[制备方法]按照配方称取聚乙二醇硬脂酸钠15、乙醇、肉豆蔻酸异丙脂、利多卡因、丙胺卡因，加水搅拌40min，得淡黄色透明微乳A液；称取硅酸镁铝、壳聚糖分别在水中搅拌60min，溶胀12h，然后混匀，搅拌均匀，调节pH至5-8，得透明凝胶B；将所述微乳A液与B凝胶混合，搅拌均匀制成所述药物组合物。
实验例
实验例1本发明中组分及配比关系的筛选试验
本发明中油相选自：薄荷油，油酸(OA)，油酸乙酯(EO)，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，辛酸/癸酸三甘油酯(GTCC)；表面活性剂选自：聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，吐温-80(Tween-80)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)三种非离子型表面活性剂；助表面活性剂：聚乙二醇400(PEG400)。通过对药物油相溶解性及粘度考察和伪三元相图的研究，确定最佳油相，以及根据上述油相、表面活性剂、助表面活性剂进行微乳配方研究。
1微乳体系各相成分的选择
通过测量复方利多卡因药物在各相中的溶解度来选择。复方利多卡因在不同介质中溶解度测定实验数据与结果如下表1所示。
表1复方利多卡因在不同介质中溶解度数据
溶剂类型 丙胺卡因溶解度(mg/mL) 利多卡因溶解度(mg/mL)
Cre EL 425.470 674.585
薄荷油 357.832 669.384
IPM 123.842 221.670
GTCC 408.995 616.480
EO 370.909 587.489
OA 384.989 743.712
Labrasol 343.465 630.620
Tween-80 467.265 685.794
由溶解度数据结果可知，药物利多卡因与丙胺卡因在三种表面活性剂中的溶解度大小趋势相同，依次为：Tween-80、CreEL35、Labrasol；利多卡因在五种油相中溶解度大小排序为：OA、薄荷油、GTCC、EO、IPM，丙胺卡因在五种油相中溶解度大小排序为：GTCC、OA、EO、薄荷油、IPM。因此，本发明复方利多卡因微乳处方筛选阶段选择EO、GTCC及薄荷油三种油相，CreEL35与Tween-80两种表面活性剂，来进行各体系相图考察。2微乳伪三元相图的绘制及空白微乳处方的确定
将筛选出的油相、表面活性剂、助表面活性剂进行组合得到六组微乳体系。在表面活性剂使用量合理的前提下，为了使各体系伪三元相图微乳区面积达到较大，首先对表面活性剂与助表面活性剂的比例(Km)的范围进行了考察。选择GTCC-Tween80-PEG400体系，Km分别为1:2，1:1，2:1，绘制体系伪三元相图，结果如图1所示(图中ME所示区域即为微乳区)，随着Km由1:2增大到2:1，GTCC-Tween80-PEG400体系伪三元相图中微乳区面积逐渐增大，并在Km为2:1达到最大，此时体系形成的微乳最稳定。因此选择Km值为2:1来进行其他五组体系伪三元相图的考察。
各体系的伪三元相图如图2所示，从相图中选择可形成水包油(O/W)微乳的处方点，得到较为稳定的空白微乳处方七组，其中处方一为本发明实施例15的空白微乳处方，处方二为本发明实施例20的空白微乳处方，处方三为本发明实施例21的空白微乳处方，处方四为本发明实施例18的空白微乳处方，处方五为本发明实施例16的空白微乳处方，处方六为本发明实施例19的空白微乳处方，处方七为本发明实施例17的空白微乳处方，如表2所示：
表2空白微乳处方
处方编号 成分及配比
处方一 EO：CreEl35：PEG400：Water＝3：18：9：70
处方二 EO：CreEl35：PEG400：Water＝6：16：8：70
处方三 EO：CreEl35：PEG400：Water＝9：14：7：70
处方四 EO：Tween80：PEG400：Water＝3：18：9：70
处方五 GTCC：CreEL35：PEG400：Water＝3：18：9：70
处方六 GTCC：Tween80：PEG400：Water＝3：18：9：70
处方七 薄荷油：CreEL35：PEG400：Water＝3：18：9：70
3空白微乳性质研究
3.1微乳的性状
微乳外观均为透明略带乳光的均匀液体，pH5.50～6.60，黏度较低，流动性好，可以被水稀释而保持澄清透明态。
3.2微乳类型的判断
3.2.1染色法
利用油溶性染料苏丹红III和水溶性染料亚甲基蓝在微乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断微乳的类型。
将七组处方的空白微乳静置30min后可明显看到水溶性染料亚甲基蓝的扩散速度大于苏丹红III的扩散速度，说明各处方空白微乳均为水包油O/W型微乳。
3.2.2电导率法
用电导率仪测定空白微乳的电导率，七组空白微乳电导率均在100uS/cm以上，电导率较高，可判断所形成的微乳为水包油O/W型微乳。
3.3微乳粒径的测试
粒径大小及分布是评价微乳质量好坏的重要指标，也直接影响着微乳稳定性及体内的分布与吸收。
空白微乳粒径数据如表3所示，从表中数据可知，各空白微乳粒径在10-35nm范围内，均小于100nm，在微乳粒径范围内。
表3空白微乳粒径及其分布
样品名称 粒径平均(nm) PDI平均
空白微乳1 21.48 0.295
空白微乳2 22.66 0.049
空白微乳3 30.15 0.051
空白微乳4 13.07 0.037
空白微乳5 34.70 0.524
空白微乳6 22.36 0.308
空白微乳7 16.81 0.025
3.4微乳稳定性的考察
3.4.1离心法
取各处方微乳适量分别置于离心管中4000rpm离心5h和10000rpm离心20min，然后观察其外观变化。两种条件下离心后，微乳体系离心稳定性良好。
3.4.2留样观察试验
取各处方微乳各三份，将其密封于西林瓶中，于25℃、40℃放置3个月，分别定期考察其外观是否发生变化。由空白微乳留样观察稳定性试验结果可知，处方二、处方四、处方七在两种条件下基本可保持澄清透明状态，稳定性良好。
4.复方利多卡因载药微乳的制备
4.1微乳载药能力的考察
根据相图和稳定性筛选出的空白微乳处方五组，分别为处方二、处方三、处方四、处方六、处方七，按微乳的制备方法，制备出澄清透明的空白微乳。取过量复方利多卡因固体加入其中，考察其在空白微乳中溶解度的大小。
复方利多卡因药物在不同处方空白微乳中溶解度大小排序为：处方二、处方七、处方三、处方六、处方四。结合稳定性试验结果，最终确定处方二与处方七为复方利多卡因载药微乳处方。
4.2载药微乳的制备
结合微乳对复方利多卡因的最大载药量数据，向优选的空白微乳处方中加入2.5％利多卡因与2.5％的丙胺卡因，采用手工滴加法制备载药微乳，载药浓度小于两处方对药物的溶解度。
5.载药微乳质量评价与稳定性考察
5.1微乳的性状
处方二：略带浅黄色澄清透明液体，不分层，无不溶物，流动性良好，有明显丁达尔，pH＝8.39。
处方七：略带浅黄色澄清透明液体，不分层，无不溶物，流动性良好，有明显丁达尔，pH＝8.68。
5.2微乳的粒径
复方利多卡因载药微乳粒径及其分布测量结果如图3所示，将各处方载药微乳粒径及分布数据如表4所示，由表中数据可知，处方二载药微乳粒径较小，但其分布略宽。处方七载药微乳粒径较小，且分布较窄。两体系粒径及分布均处于微乳体系较理想范围内。
表4复方利多卡因载药微乳粒径及分布
样品名称 粒径平均(nm) PDI平均
处方二载药微乳 8.83 0.168
处方七载药微乳 12.56 0.046
5.3微乳药物含量测定
精密量取1mL按上述方法配制的载药微乳，加入到500mL容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，超声10min，作为供试液，另精密量取利多卡因与丙胺卡因固体各25mg，用500mL甲醇溶解，作为对照液。精密量取供试液和对照液20μL进HPLC测定，按照外标法测定含量。
处方二与处方七载药微乳丙胺卡因药物含量分别为21.8mg/mL与24.7mg/mL，利多卡因药物含量分别为22.3mg/mL与25.8mg/mL，两处方载药量均接近于理论载药量。
5.4载药微乳稳定性考察
5.4.1离心实验
取适量微乳分别置于离心管中4000rpm离心5小时和10000rpm离心20分钟，然后观察其外观变化。发现处方二与处方七在两种离心处理后均未分层，保持略带浅黄色澄清透明状态，离心稳定性良好。
5.4.2留样观察试验
取各处方微乳各三份，将其密封于西林瓶中，于25℃、40℃放置9个月，分别定期考察其外观是否发生变化。微乳外观变化结果进行记录：澄清透明记作(－)，表明稳定性好；混浊、絮凝、分层、析出结晶，记作(+)，表明不稳定。
复方利多卡因载药微乳留样观察稳定性试验结果如表5所示，从表中数据可知，处方二载药微乳在40℃条件下放置15天后出现不稳定，在25℃条件下稳定性良好。载药处方七在25℃与40℃条件下稳定性良好，作为载药微乳处方性能优异。
表5复方利多卡因载药微乳稳定性试验结果
实验例2复方利多卡因微乳药效预实验
1.1实验样品设计
本实验选择五组样品，分别为复方利多卡因微乳液体处方二与处方七、复方利多卡因乳膏、对比例1制备的微乳凝胶、对比例2制备的微乳凝胶。其中，所述复方利多卡因微乳液体处方七为本发明实施例17制备获得的药物组合物。实验取市售商品复方利多卡因乳膏(由北京紫光制药有限公司生产)为对照样品每克含丙胺卡因25mg与利多卡因25mg。
1.6结果与讨论
样品复方利多卡因微乳液体处方二、处方七及乳膏中药物利多卡因与丙胺卡因的累积渗透曲线如图4所示。由图中渗透曲线可知，两种药物的渗透趋势基本相同，药物丙胺卡因的渗透量略高于利多卡因。微乳液体的药物渗透速率高于乳膏，且处方七速率高于处方二，证明处方七微乳在透皮吸收方面有明显的优势。
样品复方利多卡因微乳自研处方七、对比例一与对比例二中药物利多卡因与丙胺卡因的累积渗透曲线如图5所示。由图中渗透曲线可知，两种药物的渗透趋势基本相同，药物丙胺卡因的渗透量略高于利多卡因。自研处方七药物渗透速率明显高于两组对比例。说明经一系列优化筛选的自研微乳处方组分精简，可以在不添加凝胶剂和阳离子聚合物的情况下达到理想的透皮吸收效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种复方利多卡因药物组合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：利多卡因2-3重量份、丙胺卡因2-3重量份、油相2-9重量份、表面活性剂13-18重量份、助表面活性剂6-9重量份和水60-80重量份。
2.根据权利要求1所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：利多卡因2-3重量份、丙胺卡因2-3重量份、油相2.85-8.55重量份、表面活性剂13.3-17.1重量份、助表面活性剂6.65-8.55重量份和水66-67重量份。
3.根据权利要求1或2所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相2.85重量份、表面活性剂17.1重量份、助表面活性剂8.55重量份和水66.5重量份；或
利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相5.7重量份、表面活性剂15.2重量份、助表面活性剂7.6重量份和水66.5重量份；或
利多卡因2.5重量份、丙胺卡因2.5重量份、油相8.55重量份、表面活性剂13.3重量份、助表面活性剂6.65重量份和水66.5重量份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯、磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中任意的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，所述助表面活性剂为聚乙二醇、乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、正丁醇和丁二醇中任意的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，所述油相为薄荷油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、大豆油、蓖麻油、橄榄油、中链甘油三酯、正丁酸乙酯和亚油酸乙酯中任意的一种或几种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，所述助表面活性剂为聚乙二醇400。
8.根据权利要求1-7任一项所述的复方利多卡因药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述油相为薄荷油。
9.由权利要求1-8任一项所述的复方利多卡因药物组合物制成临床上可接受的喷雾剂或凝胶制剂。
10.一种制备权利要求1-8任一项所述的复方利多卡因药物组合物的方法，其特征在于，按照选定的重量份数称取油相、表面活性剂、助表面活性剂、利多卡因和丙胺卡因搅拌成药物混合溶液，然后向所述溶液中滴加按照选定的重量份数称取的水，采用水滴加法制成所述药物组合物。
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