CN101816642A - 复方利多卡因乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种复方利多卡因乳膏及其制备方法，复方利多卡因乳膏每10公斤中含有以下按重量计算的组分：碱基利多卡因50g～1000g；碱基丙胺卡因50g～1000g；聚氧乙烯氢化蓖麻油10g～500g；卡波姆10g～300g；氢氧化钠40g～200g；纯化水加至10kg。本发明在不含渗透剂、表面活性剂成分情况下，通过释放碱基形式的利多卡因和丙胺卡因到皮下层深达5mm，增强了临床使用安全性，特别适合于儿童患者和脸部美容患者使用。本发明通过对生产工艺步骤的改进，使生产操作变得简单易行，产品质量易于控制，增强了产品稳定性。整个生产周期仅为半天，生产效率提高3倍以上，且节省了原料，降低了生产成本。

Description

复方利多卡因乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用乳膏及其制备方法。

背景技术

传统的复方利多卡因乳膏需要添加渗透剂，如：氮酮和表面活性剂如：吐温80等。其目的是破坏皮肤表皮组织以增加皮下的渗透效果。但是这样对皮肤是有损害的，不能达到安全用药的目的。吐温80具有很强的破裂细胞膜的作用而引起刺激性，医学界证实，吐温80会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，有死亡报道。因此，使用吐温80是有严格限制条件的，它是一种有潜在不安全性的辅料，使用不当会对人的健康造成很大影响。由此而产生的毒副反应将会超过产品本身带来的益处。

传统的复方利多卡因乳膏生产工艺存在以下缺陷：

1、能源消耗多。

利多卡因与丙胺卡因需要在水浴锅中进行混合，加热至80度的温度，然后还需在水浴锅的夹层中通入冷却水冷却，这个过程需要配备加热循环系统、冷却水循环系统。设备投资巨大，生产周期长，人工操作复杂影响生产效率。而且电能消耗大，生产成本较高。

2、原材料浪费多。

传统工艺中聚氧乙烯氢化蓖麻油投料方法是将聚氧乙烯氢化蓖麻油的储存容器与搅拌容器连接，经真空吸入将物料经输送管道导入。每次输送物料都会使管道内遗留一些残留物，造成了原料的浪费。

3、生产周期长。

传统工艺的生产周期通常需要2个工作日，所用的卡波姆与纯化水是在当天不停的搅拌下浸泡时间长达5-7个小时，尚需进行溶解性能检验。生产效率低。

4、工艺控制有难度，影响产品稳定性。

传统的复方利多卡因乳膏是先在卡波姆的水溶液中添加氢氧化钠使其互溶，然后再加入利多卡因于丙胺卡因的低熔混合物，最后再加氢氧化钠溶液进行调节Ph值，但氢氧化钠溶液加入卡波姆的水溶液进行混合时，加入速度、搅拌速度、时间控制、人员等因素是否操作得当将直接影响混合后的溶液粘度值。粘度或高或低均将会影响产品的乳化效果和渗透性能。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方利多卡因乳膏及其制备方法，要解决现有的复方利多卡因乳膏生产过程中能耗高，生产周期长，生产效率低，产品质量不稳定及临床应用安全性的技术问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

这种复方利多卡因乳膏，每10公斤中含有以下按重量计算的组分：

利多卡因                                  50g～1000g；

丙胺卡因                                  50g～1000g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油                10g～500g；

卡波姆                                     10g～300g；

氢氧化钠                                  40g～200g；

纯化水                                    加至10kg。

所述复方利多卡因乳膏，每10公斤中含有以下按重量计算的组分：

利多卡因                                  250g；

丙胺卡因                                  250g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油                190g；

卡波姆934NF                           100g；

氢氧化钠                                  40g；

纯化水                               加至10kg。

这种复方利多卡因乳膏的制备方法，其步骤如下：

步骤1，预先将卡波姆934加纯化水浸泡至少十小时；

步骤2，将利多卡因与丙胺卡因以1︰1重量比投入搅拌容器中，在常温下搅拌混合为低熔的共溶混合物；

步骤3，将聚氧乙烯氢化蓖麻油直接加入上述搅拌容器中，与低熔的共溶混合物搅拌均匀，成为油包水的油相混合物；

步骤4，将预先浸泡好的卡波姆934与步骤3中形成的油相混合物混合，搅拌成水包油混合物；

步骤5，在上述搅拌容器中加入8%～40%氢氧化钠溶液，强力搅拌10-20分钟，使混合物的pH值达到9以上；

步骤6，在搅拌容器中加入余量纯化水至配方量，搅拌均匀成乳膏；

步骤7，用均质器均质5分钟，使乳膏稳定；

步骤8，检测乳膏的质量后，灌装。

与原有技术相比本发明具有以下特点和有益效果：

1、本发明改变以往靠添加渗透剂、表面活性剂进行渗透皮肤的做法，不含渗透剂、表面活性剂，也不含抗菌剂及激素类成分。在复方利多卡因结构中利用了常温下利多卡因与丙胺卡因1比1的重量比混合物料时熔点降低特点，即在常温下由固态混合变成了液态，这种液态混合物先于蓖麻油混合形成油包水的混合物，再与水混合能形成以水为基质的水包油的状态，水包油特殊形式的存在，通过释放碱基形式的利多卡因和丙胺卡因到皮下层深达5mm的深度，从而改变了油包水不能渗透皮肤的难题。在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚通过阻滞神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞，而达到皮层的麻醉作，对皮肤无腐蚀、无刺激作用，增强了临床使用安全性，特别适合于儿童患者和脸部美容患者使用。

2、本发明中，利多卡因和丙胺卡因在搅拌容器中与聚氧乙烯氢化蓖麻油在常温下搅拌混合，在能保证其常温下为液体并混合均匀的前提下，克服了传统工艺必须加热至80度的技术偏见，省去了水浴加热和用水冷却的设备投资，避免了由水浴升温、冷却循环降温带来的能耗增加。本发明对卡波姆提前一天进行浸泡，保证了卡波姆与水充分分散、互溶，增强了乳化效果，生产当天即可直接使用，减少7小时的搅拌时间这一环节。本发明通过对生产工艺步骤的改进，工艺操作简单，易于控制，进一步节省了生产时间，缩短了生产周期，使整个生产周期（除灌装）在半天内完成，生产效率提高3倍以上，也大幅降低了生产成本。

3、本发明中，聚氧乙烯氢化蓖麻油人工加入搅拌容器中，与利多卡因与丙胺卡因的低共溶物混合为油包水的混合物，不需要另备输送管道，可减少了真空设备运转、倒料操作、清洗等工序，杜绝了设备、管道输送原料时浪费现象。仅杜绝各种浪费，仅此即可提高成品收率5个百分点。所有与原料接触的容器、管道所剩少量残留物均不用清洗，使用塑料薄膜密封直至下一批次使用。减少不必要的设备管道清洗操作，同时大大降低因清洗残留物所带来的环境污染等。总之，本发明中废弃物少，生产无污染。具有操作简单、安全、环保等特点。

4、本发明中采取先将利多卡因、丙胺卡因及氢化蓖麻油的油包水混合物直接投入侵泡的卡波姆水溶液中，不需要对加入的时间、速度、搅拌及人工操作提出要求或进行控制，亦能保证产品的质量稳定性。同样提高的生产效率，降低了生产成本。

5、本发明中的有效成分利多卡因与丙胺卡因两种酰胺类药物均具有抗菌作用，但复方利多卡因乳膏中利多卡因与丙胺卡因两种物质1比1重量比混合后以水包油的形式存在经调ph值为9的碱性状态下的抗菌作用比单一成分的抗菌性能要强得多。可快速、显著杀死金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌等。

6、本发明能够使药物自身无细菌生长且对泌尿系统的菌种具有抗菌作用。可降低临床医疗操作带来的细菌感染的风险。

 

本发明的复方利多卡因乳膏稳定性考察试验如下：

考察项目：性状（外观、均匀性及分层现象）、粒度、有关物质、含量测定。

试验依据：中国药典2000年版二部附录ⅪⅩC和所附质量标准中规定的方法进行。

一、加速试验

上市包装：药用铝管

仪器：101-2型电热鼓风干燥箱。

条件：温度30℃±2℃，相对湿度60%±5%。

取样品，按上市包装置于调温调湿箱内6个月，分别于0、1、2、3、6月取样测定各项指标，结果见表1、2。

结论：结果表明，加速试验6个月三批样品各项指标均符合规定，与0时间比较均无明显变化。

二、长期试验

上市包装：药用铝管

条件：温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%。

取本品，按上市包装在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%条件下放置，按0、3、6、9、12、18月取样，测定各项指标，结果见表3、4。

结论：结果表明，本品经长期试验18个月，各项指标均符合规定，与0时间比较均无明显变化。

三、结论

六批样品经加速试验6个月，各项指标与0时间比较均无明显变化；经长期试验18个月，各项指标与0时间比较均无明显变化。

复方利多卡因乳膏的抗菌效果评估

1、材料与方法

1.1药品：复方利多卡因乳膏产品批号：030508、批准文号：H20063466

1.2菌株来源：6株质控标准菌株ATCC27853铜绿假单胞菌、ATCC700603肺炎克雷伯菌、ATCC29212、ATCC25922大肠埃希菌、ATCC25923金黄色葡萄球菌、ATCC35218；7株分离于北京紫光制药有限公司中断尿培养阳性菌株：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、大肠埃希菌（ESBL）、屎肠球菌、屎肠球菌（耐万古2型）、鲍氏不动杆菌。

1.3试剂：营养琼脂批号：20030122

1.4方法：在6株ATCC菌株和以下的7例临床分离株：金黄色葡萄球菌，ESBL大肠杆菌，绿脓假单胞菌，泛耐药鲍氏不动杆菌，屎肠球菌，粪肠球菌，耐万古2型屎肠球菌中，进行了体外实验。所测试的菌与复方利多卡因乳膏作用两小时前后对照，并记录处理后24小时培养结果，计算抑菌率。

2、结果：与控制生长相比，使用复方利多卡因乳膏两小时内，就可以快速显著地杀死所有被测试的菌株，见表6

本发明的复方利多卡因乳膏对家兔完整皮肤及破损皮肤进行刺激性试验如下：

1、单次给药：取6只动物按体重随机分为2组，每组3只，其中一组为完整皮肤，另一组为破损皮肤。实验前24小时，于家兔背部脊柱两侧脱毛，脱毛面积每侧约50cm2，破损皮肤组用  8 号灭菌针头将家兔背部脊柱两侧脱毛部位已消毒的皮肤各划“#”字形创面，横竖长度各约2cm（每侧三个“#”）深度以渗血为宜，致皮肤损伤过程中应使脊柱左右两侧皮肤破损程度一致。两组家兔背部左侧均涂抹复方利多卡因乳膏1.0g，背部右侧均涂抹赋形剂1.0g。用油纸、纱布包扎，胶布固定24小时后用温水冼净，观察去除受试物后1、24、48、72小时受试部位皮肤反应情况。

2、多次给药：取6只家兔，分组、备皮标准及受试物用量同单次给药。每日涂抹给药1次，用油纸、纱布包扎，胶布固定6小时，连续7天，每日观察受试部位皮肤反应情况。

由表7可见，家兔受试部位在去除药物后1、24、48、72小时，对完整皮肤及破损皮肤均无刺激作用。（根据皮肤刺激反应强度评价标准，分值＜0.5，为无刺激性）

由表8可见，家兔连续涂抹复方利多卡因乳膏7天，对完整皮肤及破损皮肤均无刺激作用。说明复方利多卡因乳膏单次或多次局部应用于家兔完整皮肤及破损皮肤均无刺激作用，临床使用安全性高。

 

对本产品的两个规格6批样品（5g：批号030508、030510、030512；30g：批号030514、030516、030518）及丙胺卡因和盐酸利多卡因对照品进行了质量试验，试验结果如下：

（1）性状：6批样品均为白色乳膏。

（2）鉴别：6批样品化学鉴别与氯化钴试液均逐渐产生亮绿色，并产生细小的沉淀。高效液相鉴别6批样品两主峰保留时间与丙胺卡因对照品和利多卡因对照品两主峰保留时间基本一致。

（3）有关物质检查：

经流动相和波长选择，确定本品有关物质检查的液相色谱条件为：检测器：UVIS200；泵：Alltech426HPLCPump；色谱柱：AlltimaC18（250mm×4.6mm）；以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-磷酸盐缓冲溶液（pH8.0）（75：25）为流动相；检测波长：235nm。

在此色谱条件下流动相无吸收，辅料略有吸收，但两主峰与辅料和各杂质峰分离度良好。降解试验表明本品在酸、碱、水、氧化等条件下均不稳定，在原有杂质存在的情况下，又有新杂质生成，主峰与相邻杂质峰分离度良好，可见在此色谱条件可以对本品有关物质进行准确测定。有关物质溶液稳定性试验表明本品溶液在8小时内稳定。

丙胺卡因和利多卡因混合线性关系试验表明丙胺卡因在3.306～7.084μg/ml范围内，利多卡因在3.048～7.112μg/ml范围内样品浓度与峰面积呈良好线性关系。有关物质精密度试验表明精密度良好。在此色谱及仪器条件下对利多卡因的最小检出量为10ng。

根据以上方法学的研究对本品的有关物质含量进行了测定，结果6批样品有关物质均小于2.0%。

（4）其他检查项：

6批样品碱度测定结果均在9.0～11.0之间，粒度检查、微生物限度和装量检查均符合规定。

（5）含量测定：

仪器、色谱条件及系统适应性试验同有关物质项下。稳定性试验表明溶液在8小时内稳定。精密度试验表明精密度良好。丙胺卡因和混合线性关系试验表明丙胺卡因在30.36～70.84μg/ml范围内，利多卡因在29.88～69.72μg/ml范围内样品浓度与峰面积呈良好线性关系。丙胺卡因的平均回收率100.3％，RSD%：1.15；利多卡因的平均回收率100.6％，RSD%：1.05。回收率良好，可见辅料对本品的含量测定几乎没有影响。

根据以上方法学的研究对本品进行了含量测定，结果6批样品含量测定结果均在90.0%～110.0%之间。

以上试验结果表明，在按本发明的生产工艺连续制备6批中试样品中。工艺重现性好，所得产品经全检均符合规定。

附图说明

下面结合附图对本发明做进一步详细的说明。

图1是本发明生产工艺的流程图。

具体实施方式

一种复方利多卡因乳膏：每10公斤中含有以下按重量计算的组分：

利多卡因                                 50g～1000g；

丙胺卡因                                50g～1000g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油                10g～500g；

卡波姆                                     10g～300g；

氢氧化钠                                  40g～200g；

纯化水                                      加至10kg。

复方利多卡因乳膏最佳实施例：每10公斤中含有以下按重量计算的组分：

利多卡因                                  250g；

丙胺卡因                                 250g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油            190g；

卡波姆934NF                     100g；

氢氧化钠                                 40g；

纯化水                                    加至10kg；

本发明的工作过程参见图1所示：一种复方利多卡因乳膏的制备方法，其步骤如下：

步骤1，预先将卡波姆934加纯化水浸泡至少10小时；

步骤2，将碱基利多卡因与碱基丙胺卡因以1︰1重量比投入搅拌容器中，在常温下搅拌混合为低熔的共溶混合物；

步骤3，将聚氧乙烯氢化蓖麻油直接加入上述搅拌容器中，与低熔的共溶混合物搅拌均匀，成为油包水的油相混合物；

步骤4，将预先浸泡好的卡波姆934与步骤3中形成的油相混合物混合，搅拌成水包油混合物；

步骤5，在上述搅拌容器中加入8%～40%氢氧化钠溶液，强力搅拌10-20分钟，使混合物的pH值达到9以上；

步骤6，在搅拌容器中加入余量纯化水至配方量，搅拌均匀成乳膏；

步骤7，用均质器均质5分钟，使乳膏稳定；

步骤8，检测乳膏的质量后，灌装。

Claims (3)

1.一种复方利多卡因乳膏，其特征在于每10公斤中含有以下按重量计算

的组分：

利多卡因                                 50g～1000g；

丙胺卡因                                 50g～1000g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油               10g～500g；

卡波姆                                    10g～300g；

氢氧化钠                                  40g～200g；

纯化水                                    加至10kg。

2.根据权利要求1所述的复方利多卡因乳膏，其特征在于：每10公斤中含有以下按重量计算的组分：

利多卡因                                     250g；

丙胺卡因                                     250g；

聚氧乙烯氢化蓖麻油                   190g；

卡波姆934NF                              100g；

氢氧化钠                                    40g；

纯化水                                  加至10kg。

3.一种权利要求1～2所述复方利多卡因乳膏的制备方法，其特征在于步骤如下：

步骤1，预先将卡波姆934加纯化水浸泡至少四小时；

步骤2，将碱基利多卡因与碱基丙胺卡因以1︰1重量比投入搅拌容器中，在常温下搅拌混合为低熔的共溶混合物；

步骤3，将聚氧乙烯氢化蓖麻油直接加入上述搅拌容器中，与低熔的共溶混合物搅拌均匀，成为油包水的油相混合物；

步骤4，将预先浸泡好的卡波姆934与步骤3中形成的油相混合物混合，搅拌成水包油混合物；

步骤5，在上述搅拌容器中加入8%～40%氢氧化钠溶液，强力搅拌10-20分钟，使混合物的pH值达到9以上；

步骤6，在搅拌容器中加入余量纯化水至配方量，搅拌均匀成乳膏；

步骤7，用均质器均质5分钟，使乳膏稳定；

步骤8，检测乳膏的质量后，灌装。

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