KR20110111319A - 디클로페낙, 카바마제핀 및 벤지다민의 경피전달 - Google Patents

디클로페낙, 카바마제핀 및 벤지다민의 경피전달 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료적으로 바람직한 농도의 디클로페낙, 카바마제핀 및 벤지다민의 용액 및 실온에서 장기간 동안 안정한 용액을 제공한다.

Description

디클로페낙, 카바마제핀 및 벤지다민의 경피전달{TRANSDERMAL DELIVERY OF DICLOFENAC, CARBAMAZEPINE AND BENZYDAMINE}
본 출원은 2009년 1월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 61/206,399호의 우선권을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 국소 적용을 위한 용액 내 약물의 제형 분야에 관한 것이다.
디클로페낙은 이의 잘 알려진 진통, 항염증, 해열, 항관절염, 소염 및 항류마티스 특성 때문에 크게 조제 약물(dispensed drug)이다. Brogden et al, 디클로페낙 나트륨: 다양한 근원의 류마티스성 질환 및 통증에서 이의 약리학적 특성 및 치료 용도의 검토, Drugs 20(1): 24-48 (1980). 이것은 비-스테로이드성 항염증 약물("NSAID")이다. 화학적으로, 디클로페낙은 페닐아세트산의 유도체이고 카복실산 기를 함유한다. 따라서, 디클로페낙은 약산(약 4의 pKa 값을 가짐)이고, 비교적 친유성 분자이다. 작은 친유성 분자는 일반적으로 모든 조직계에 빠르게 접근하고 확산될 수 있으며, 예를 들어, 혈액, 근육, 피부, 간질 조직(interstitial tissue), 및 활액(synovial fluid)에 분포될 수 있다.
디클로페낙은 일반적으로 정제 형태로 경구 복용한다. 비록 디클로페낙을 포함하는 약물-효과적인 용액을 만들려는 시도가 있었지만, 디클로페낙이 용액에 잘 용해되지 않기 때문에, 이러한 시도는 만족스럽지 못한 의약품을 생산한다. 이의 용해도를 개선하기 위해, 디클로페낙은 이의 염 형태로 사용된다. 통상적으로 사용된 디클로페낙 염은 나트륨, 칼륨 또는 기타 알칼리 및 알칼리 토금속, 그리고 디에틸암모늄(DEA), N-(2-히드록시에틸)피롤리딘(DHEP)의 염과 같은 유기 특성의 염, 리신, 아르기닌 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산, 또는 수용액에서 다소 더 용해되는 염을 만들수 있는 능력을 가진 다른 약학적으로 허용가능한 유기 염기이다. O'Connor & Corrigan, 히드록시에틸 피롤리딘 디에틸아민 및 디클로페낙의 나트륨 염 형태의 물리화학적 특성의 비교, Int'l . J. Pharma. 222:281-293 (2001); Chiarini et al, 몇몇 항염증 아릴지방족 산(arylaliphatic acids)의 pH-용해도 관계 및 분배계수, Arch . Pharm . ( Weinheim ) 317:268-273 (1984); Fini et al, 디클로페낙/N-(2-히드록시에틸)피롤리딘: 기존약(old drug)의 새로운 염, Drug Exp . Clin. Res. 19:81-88 (1993).
이러한 염들은 종종 의료 용매로서 안전하다고 추측되는 DMSO에 용해된다. 두가지 추가 문제가 디클로페낙 나트륨의 액체 적용의 현재 용도를 제한한다. 우선 첫째로, 염으로서 디클로페낙의 용해도는 여전히 매우 낮다. 또한, 디클로페낙 염은 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 같은 공-용매로 만든 용액의 밖에서 쉽게 침전하는 경향이 있다는 사실에 제한받는다. 예를 들어, 10% 에탄올을 함유하는 디클로페낙 나트륨 용액의 국소 적용은 에탄올의 증발과 함께 피부에 침전 가능성이 높다. Nishihata, et al., 쥐 및 인간에서 디클로페낙의 경피 흡수: 수용성 겔 제형, Int. J. Pharm ., 46:1-7 (1988). 특히 약물이 제제의 비-휘발성 성분에 녹지 않는다면, 수용액, 겔 또는 크림에서도 디클로페낙 나트륨은 물의 증발에 침전할 수 있다. 이것은 제제 내 이의 농도가 1 내지 3%로 증가할 때 디클로페낙 나트륨의 침투가 왜 감소하는지 설명할 수 있다. Fergany A. Mohammed, 종래의 겔 제형에 비해 NaCMC 겔의 디클로페낙 나트륨의 국소 침투 특성, Drug Dev . Ind , Pharm ., 27(10), 1083-1097 (2001).
고체 형태로 디클로페낙의 사용은 다른 단점을 유발한다. 국소 적용 약물이 조직 전체에 다량으로 들어가지 않고 표적 기관 또는 위치에 효과적으로 도달할 수 있는 것처럼, 약물의 분포는 침투적이고 따라서 모든 유기체는 심지어 국소 적용이 더 민감한 곳, 예를 들어, 관절염 징후에 대해서도 약물의 과다 사용에 노출된다. 그러나, 전신 전달은 항상 바람직하지 않다. 예를 들어, 디클로페낙은 디클로페낙의 궤양 유발 효과를 일으킨다. 기타 NSAIDs는 농도 의존적이며 다량 복용량의 전신 전달 없이 필요한 복용량의 전달을 허용하는 국소 적용으로 알려져 있다. Roth & Shainhouse, 무릎의 원발성 골관절염의 치료에서 국소 디클로페낙 용액의 효능과 안전성: A Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Clinical Trial. Arch . Intern . Med ., 164:2017-2023 (2004) 참조.
신경병증성 통증(neuropathic pain)은 미국 인구의 거의 1.5%에 영향을 미치는 우리 사회의 일반적인 문제이다. 카바마제핀은 신경병증성 통증의 치료를 위해 미국 식품 의약청(FDA)에 의해 승인받은 5개의 의약품 중 하나이다. Dobecki D. A. et al., 신경병증성 통증의 치료를 위한 약물요법 지침서 업데이트, Curr . Pain Headache Rep . 10(3): 185-90 (2006). 디클로페낙과 국소 액체 형태로 이의 만족스럽지 못한 사용의 상황은 특정 기타 고통-완화 약물에 의해 병행된다. 예를 들어, 카바마제핀은 효과적인 용량으로 용액에 있으면서 용액 밖으로 이의 석출을 방지하기 어렵다. 농도 및 용해도 문제는 다른 NSAID 약물, 벤지다민에 대해서도 알려져 있다.
벤지다민은 입과 목구멍의 고통스러운 염증 상태의 중요한 항-염증 치료 뿐만 아니라 빠르고 연장된 통증 완화를 제공하는 국소 마취제 및 진통제 특성을 갖는 국소적으로 작용하는 비스테로이드성 항염증 약물이다. Tumbull RS, 구강 염증 상태의 관리에서 벤지다민 염산(Tantum), Journal of the Canadian Dental Association, 61(2): 127-34 (1995). 벤지다민 염기는 물에 불용성이다. 이것은 국소 수용성 스프레이 또는 가글에서 염산염으로 사용할 수 있다.
따라서, 디클로페낙, 카바마제핀 및 벤지다민을 갖는 액체 용액을 제공하는 것이 바람직하고, 여기서 이러한 약물들은 용액에서 효과적인 용량으로 있고, 타당한 상업적 보존기간을 감안하여 충분한 기간 동안, 실온에서 용액 내에 안정적으로 유지된다.
발명의 개요
어느 양상에 따라, 본 발명은 약 1.5% 내지 약 20% 디클로페낙; 약 0.5% 내지 약 5% 카바마제핀; 약 0.5% 내지 약 10% 벤지다민 염기; 약 2% 내지 약 8% 나프록센; 및 약 5% 내지 약 20% 이부프로펜 중에서 적어도 하나의 적용할 수 있는 유리 산 또는 염기 또는 간단한 에스터 형태(그러나 염은 아님)로 제공되는 활성 성분, 용매, 및 연화제를 포함하는 용액으로서,
여기서 용액은 유성이고, 약 2℃ 내지 35℃의 온도에서 저장될 수 있고, 이 온도에서 활성 성분은 침전/결정 없이 그리고 약 2년까지의 기간 동안 화학적으로 품질이 저하되지 않고 용액에 남아있다.
하나의 실시예에 따라, 활성 성분은 간단한 에스터 디클로페낙, 유리 산 디클로페낙 또는 간단한 에스터 디클로페낙 및 유리 산 디클로페낙의 조합으로 제공된 약 5% 내지 약 10% 농도의 디클로페낙이다. 바람직하게는, 만일 디클로페낙이 에스터로 제공되면, 에스터 기는 직쇄, 본질적으로 약 10개 탄소 원자까지 포함하는 비치환된 유기분자이다. 더욱 바람직하게는, 에스터 기는 메틸, 에틸, 및 프로필 기 중에서 적어도 하나이다.
다른 실시예에 따라, 용액은 적어도 제 2의 활성 성분을 더 포함한다. 바람직하게는, 제 2의 활성 성분은 카바마제핀, 벤지다민 염기, 나프록센, 이부프로펜, 부피바카인(bupivacaine), 살리실레이트, 프릴로카인(prilocaine), 리도카인, 및/또는 캡시컴 올레오레신(capsicum oleoresin) 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 제 2의 활성 성분은 리도카인, 부피바카인, 프릴로카인 또는 캡시컴 올레오레신이다.
또 다른 실시예에 따라, 용액은 염기 형태의 하나의 활성 성분 및 산성 형태의 하나의 활성 성분을 포함할 때, 임으로, 용액은 산 안정화제를 더 포함한다. 바람직하게는, 산 안정화제는 아세트산, 락트산, 프로피온산, 올레인산, 아스코르브산, 도데칸산 또는 카프르산 중에서 적어도 하나이다.
여전히 다른 실시예에 따라, 용매는 에탄올, 에톡시디글리콜, 디메틸 이소소르바이드, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코퓨롤(테트라글리콜), 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 유칼립톨 및 글리세린 중에서 적어도 하나이다. 바람직하게는, 용매는 약 5% 에탄올, 약 15% 내지 35% 농도의 에톡시디글리콜, 약 10% 내지 40% 농도의 테트라글리콜, 약 10% 내지 60% 농도의 이소프로필 미리스테이트 중에서 적어도 하나이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 약 5% 에탄올, 약 20% 내지 35%의 에톡시디글리콜, 또는 약 30% 내지 50%의 이소프로필 미리스테이트이다.
여전히 또 다른 실시예에 따라, 연화제는 식물성 오일, 에스터 또는 지방이다. 바람직하게는, 식물성 오일, 에스터 또는 지방은 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 아몬드씨 오일, 해바라기씨 오일, 목화씨 오일, 카다몸 오일, 쌀겨 오일, 조조바 오일, 팜 오일, 또는 코코넛 오일이거나 또는 이들로부터 유래된 것이다.
더 이상 또 다른 실시예에 따라, 용액은 방부제를 더 포함한다. 바람직하게는, 방부제는 파라벤(메틸, 프로필, 부틸, 이소부틸), 소르빈산, 및 페녹시에탄올을 포함하는 군에서 적어도 하나이다.
여전히 더욱 다른 실시예에 따라, 용액은 항산화제, 방부제, 향료, 계면활성제, 및 멘톨 중에서 적어도 하나의 추가 성분을 포함한다. 바람직하게는, 추가 성분은 유칼립톨, 토코페롤 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 멘톨, BHA, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 소르빈산, 유칼립투스 오일, 카다몸 오일, 아마씨 오일(linseed oil), 휘발성 오일, 또는 이소프로필 미리스테이트이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 우수한 치료(진통, 항염증, 해열, 항관절염, 소염 및 항류마티스) 효과를 제공하기 위해 액체 또는 겔 형태의 충분한 농도에서 특정 NSAID 약물을 포함하는 용액을 제공한다. 용액은 실온에서 몇 개월 또는 그 이상의 기간 동안, 적어도 약 24개월 까지 물리화학적으로 안정하다. 시도된 연구법과 반대로, 본 발명은 약물의 화학적 특성에 따라 유리 산 또는 염기로 시작하는 연구를 하였다. 대안적으로, 약물은 간단한 에스터로 제공된다.
바람직한 실시예에서, NSAID는 디클로페낙이다. 그러나, 높은 농도에서 유리 산 또는 간단한 에스터 디클로페낙 용액의 제조는 계속 시도되고 있고, 용매의 주의깊은 선택이 필요하다. 적어도 용액은 디클로페낙의 산성 형태로 만들고, 리도카인과 같은 염기 형태의 약물을 더 포함하고, 산 안정화제를 주의깊게 선택하는 것이 필요하다. 디클로페낙의 유리 산 또는 간단한 에스터 형태의 제형은 통상적으로 디클로페낙의 농도 및 안정성의 바람직한 수준을 이루기 위해 중요하다.
여기에 기재되고 디클로페낙과 함께 작업하여 보여준 원리(유리 산 또는 염기 또는 간단한 에스터로 제공된 약물) 및 제형은 카바마제핀, 나프록센, 이부프로펜 및 벤지다민과 같은 다른 화합물의 농축되고 안정한 용액의 제조에도 중요하다.
따라서, 본 발명은 적어도 약 0.5% 내지 약 20%(w:v)의 디클로페낙을 포함하는 용액을 제조한다. 바람직하게는, 용액은 약 5% 내지 약 10%의 디클로페낙을 포함한다. 이 용액의 디클로페낙은 유리 산, 또는 다양한 간단한 에스터 중 적어도 하나, 또는 이들 디클로페낙 형태의 어떤 조합이다.
디클로페낙은 페닐아세트산의 유도체이고 카복실산 기를 함유한다. 디클로페낙의 IUPAC에 의해 할당된 구조 및 공식 이름은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산이다.
Figure pct00001
에스터 결합은 카복실산 위에 있다. 간단한 에스터는 10개 탄소까지의 어느 유기 기이고, 바람직하게는 직쇄 유기 기이다. 바람직하게는, 에스터 기의 탄소는 포화이고, 적어도 본질적으로 포화이고, 즉, 하나의 C=C(이중결합 탄소)를 함유할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 유기 기는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
이러한 에스터 기는 어느 공지된 에스터화 방법에 의해 디클로페낙에 부착된다. 예를 들어, 하기 방법 중 어느 하나가 사용될 수 있으며, 각각은 특정 출발 성분에 적당하게 사용될 수 있다: 다른 에스터 끼리 트랜스-에스터화; 산성 α-양성자를 운반하는 에스터의 디엑크만 축합반응 또는 클라이센 축합반응; 염기 존재 하에 α-할로케톤의 파보르스키(Favorskii) 자리옮김 반응; 알킬 할라이드와 카복실산 염과의 친핵성 치환반응; 아실 할라이드와 알콜과의 친핵성 치환반응; 케톤과 퍼옥사이드와의 Baeyer-Villiger 산화반응; 니트릴과 알콜과의 핀너(Pinner) 반응.
용액 내 디클로페낙의 제형은 적당한 용매를 포함하는 것이 중요하다. 약물이 용액 내에서 원하는 치료적 유효 농도이어야 하고, 약 2℃ 내지 약 35℃의 온도에서 적어도 한달 동안, 바람직하게는 더 길게 용액 밖으로 석출 없이, 화학적 저하로부터 약물을 보존해야 한다. 이 용액은 적어도 약 5% 디클로페낙, 바람직하게는 10% 디클로페낙을 포함해야 한다. 본 발명에 만족스러운 용매는 에탄올, 에톡시디글리콜; 디메틸 이소소르바이드; 이소프로필 미리스테이트("IPM"); 이소프로필 팔미테이트; 테트라히드로퓨르퓨릴 알콜(예를 들어, 테트라글리콜("글리코퓨롤")); 디프로필렌 글리콜; 부틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 90% (Capryol 90®) 및 글리세린을 포함한다. 어느 하나의 용매는 약 10% 내지 약 50%의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 용매는 약 5%의 에탄올; 약 10% 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 약 10% 내지 약 25%의 글리코퓨롤; 약 10% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 15% 내지 약 30%의 에톡시디글리콜; 또는 약 45% 내지 약 65%의 조합 농도의 글리코퓨롤과 에톡시디글리콜의 조합이고, 여기서 만일 에톡시디글리콜이 존재한다면 적어도 20%; 바람직하게는 50%이다.
디클로페낙이 유리 산으로, 리도카인, 부피보카인, 또는 프릴로카인과 같은 염기와 함께 조합하여 제공되는 경우, 용액은 이의 유리 산 형태의 디클로페낙의 안정화제, 즉 용액 내의 어느 염기에 대한 디클로페낙 보다 다소 더 강한 친화도를 갖는 화합물을 함유한다. 안정화제는 약 400 달톤 까지의 분자량의 어느 유기산일 수 있다. 바람직한 안정화제의 예는 아세트산, 락트산, 프로피온산, 올레인산, 아스코르브산, 및 라우르산(도데칸산 또는 카프르산)을 포함한다.
비록 항상 필수적이지는 않지만, 디클로페낙, 벤지다민, 카바마제핀, 나프록센, 또는 이부프로펜, 또는 이들의 조합을 포함하는 본 발명의 조성물은 또 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "활성 성분(active ingredient)"은 어떤 문맥에서 간단하게 유익한 연화제 또는 수화를 위한 물과 같은 것이 아님을 유의해야 한다. 본 발명의 문맥에서, 활성 성분은 유기체에 미치는 공지의 효과인 용량-의존적 효과를 갖는 약물 또는 약제로서 일반적으로 인식된 것이다. 이것은 일반적으로 이의 작용 메커니즘의 부분인 특정 독성을 갖는다. 본 발명의 "활성 성분"은 NSAID, 신경병증성 약물, 항진균제, 스테로이드제, 살균제, 국소 마취제, 비타민, 비타민 유사체, 국소 항생제로서 공지된 활성을 갖는 약물이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 활성 성분은 NSAID, 디클로페낙, 벤지다민, 카바마제핀, 프릴로카인, 부피바카인, 캡시컴, 올레오레신, 리도카인, 및 멘톨이다.
또한, 디클로페낙, 벤지다민, 또는 카바마제핀을 포함하는 본 발명의 용액은 연화제를 포함한다.("연화제"는 보습제가 보습 효과를 갖는 미리 제조된 혼합물을 의미하는 것을 제외하고는 "보습제"와 다소 동의어이고, 본 발명의 문맥에서, 연화제는 혼합물에 첨가된 개개의 화합물을 의미한다.) 일반적으로, 본 발명의 용액에서 연화제 화합물은 오일, 지방산 또는 에스터일 것이고, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 참깨 오일, 쉬어 버터, 코코아 버터, 아마씨 오일, 아비시니안 오일, 조조바 오일, 팜 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 카다몸 오일, 올리브 오일, 쌀겨 오일 또는 기타 식물성 오일 중에서 적어도 하나의 오일, 지방산 또는 에스터일 것이다. 바람직하게는, 연화제는 참깨 오일, 올리브 오일, 및 조조바 오일을 포함한다.
따라서, 본 발명의 용액은 다소 유성이고 윤활성을 갖는다. 활성 성분은 높은 농도에서 약 2℃ 내지 35℃의 온도에서 적어도 3개월, 6개월, 9개월, 1년, 15개월, 21개월, 2년 또는 그 이상의 기간 동안 용액에서 안정하게 남아있다. 바람직하게는, 용액은 약 실온, 즉 약 17℃ 내지 약 25℃의 온도에서 안정하게 품질이 저하되지 않게 남아있다.
용액은 디클로페낙, 카바마제핀, 또는 벤지다민 외에, 디클로페낙, 카바마제핀, 벤지다민, 이부프로펜, 나프록센, 리도카인, 멘톨, 비타민, 비타민 E 또는 방부제 중에서 적어도 어느 하나를 더 포함하고, 각각은 용액의 0.05% 내지 10%, 바람직하게는 약 5% w:v 또는 v:v 이다. 디클로페낙과 멘톨은 각각 용액의 약 20% 까지, 이부프로펜은 약 18% 까지 포함할 수 있다.
당업자는 본 발명의 몇몇 화합물이 용액 내에서 하나 이상의 역할을 할 것으로 간주될 수 있을 것으로 인정할 것이다. 예를 들어, 멘톨은 활성 성분일 뿐만 아니라, 피부 침투 증강제로서 유용하고; 에톡시디글리콜, 테트라글리콜 및 IPM은 용매로서 주요 역할을 하고, 피부 침투에 도움이 된다. 용액은 부틸레이티드 히드록시 톨루엔("BTH"), 비타민 E, 파라벤, 아스코르브산, 소르빈산, 부틸레이티드 히드록시아니졸(BHA), 프로필 갈레이트를 포함하는 다양한 방부제, 항산화제, 계면활성제 등; 페녹시에탄올, Phenonip®(Clariant UK, Ltd), 벤질 알콜, 및/또는 약 2% 레시틴을 더 포함한다.
실시예 1에 나타낸 용액에서 성분과 관련하여, 발명의 제조방법은 하기와 같다:
BHT 및 디클로페낙 및/또는 이의 에스터를 에톡시디글리콜에 완전히 용해한다. 다른 성분과 함께 혼합하여 용해하는 동안 질소 정화를 사용할 수 있다. 다음 단계에서, 락트산, 리도카인, 멘톨, 항산화제, 참깨 오일 및 이소프로필 미리스테이트(IPM)를 제외한 나머지 성분을 가한다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반한다. 그 다음 부피까지 IPM을 가한다. (이소프로필 미리스테이트를 최종 부피가 100㎖가 되도록 충분한 용량으로 가한다 ("충분한 양 또는 QS"). 이소프로필 미리스테이트가 존재한다면 적어도 용액의 약 5%, 바람직하게는 10% 이상이다. 또한, 이러한 예에서 성분의 양(g 또는 ㎖)은 용액에서 화합물의 백분율의 대략적 표시이다.). 완전하게 교반하고, 스프레이 병 또는 롤-온형의 병에 오일을 포장한다. 발명의 성분의 부재 또는 대체 또는 추가 성분의 사용을 감안하여 성분의 추가 순서를 변경하는 방법을 기준으로 하여 당업자에 의해 인정될 것이다.
하기 실시예 1 내지 7에서, 바람직한 용액을 예시한다. 그러나, 본 발명은 단지 이러한 실시예에 의해 한정되지 않는다. 또한, 이러한 용액은 방부제를 포함하지 않고 제조될 수도 있다. 숫자는 각각의 그램(고체용) 및 밀리리터(액체용)를 나타낸다. 활성 화합물의 바람직한 수준에서의 용해도를 제외하고(실시예에서 예시한 대로), 용액 내 활성 화합물의 용해도는 실온(보통 약 20℃)에서 적어도 1년의 기간동안 저장하여 시험하고, 침전용 시료의 주기적인 관찰을 한다. 화합물은 용액으로부터 석출되지 않는다.
실시예 1
Figure pct00002
실시예 2
Figure pct00003
실시예 3
Figure pct00004
실시예 4
Figure pct00005
실시예 5
Figure pct00006
실시예 6
Figure pct00007
실시예 7
Figure pct00008
실시예 8
Figure pct00009
실시예 9
Figure pct00010

실시예 10
용액으로부터 약물의 침투 및 흡수는 용액의 결정된 양을 적용한 후 피부에 남아있는 활성 성분의 양과 고정된 경과시간을 측정함으로써 결정된다. 처리된 피부 위에 알콜 적신 면봉 또는 등가물로 문질러서 적용된 용액을 제거하고, 면봉으로부터 유기 물질을 추출하고, 면봉으로 닦은 활성 성분의 양을 HPLC 분석 후 나타나는 이의 피크 면적을 측정함으로써 측정하였다. 일반적으로 피부에 적용 및 문지르는 경과 시간은 0.25~10 시간이다 (바람직하게는 1~6시간). 당업자는 과학적인 방법에 전형적인 표준 대조가 적용된다고 인정한다. 예를 들어, HPLC 피크는 경과시간 대 적용 물질 뿐만 아니라, 용액을 피부에 적용한 후 즉시 면봉의 회수된 물질의 백분율로 비교한다. 통계적으로 유의한 반복은 분석에 포함되고, 분석은 다수의 개개인의 피부 위에서 수행된다.
실시예 11
상기 실시예에서 언급한 대로 디클로페낙산 및 리도카인을 함유하는 용액은, 만일 산 안정화제를 포함하지 않고 제조된다면, 디클로페낙 리도카인 염의 형성 때문에 석출될 수 있거나 또는 저장 상태로 재결정할 수 있다. 아세트산 또는 락트산을 리도카인에 1:1 몰당량 또는 그 이상의 첨가는 용액으로부터 디클로페낙의 침전의 예방을 위해 필요하다.
Figure pct00011

여기에 인용된 간행물, 특허출원, 특허, 및 웹사이트 내용을 포함하는 모든 참고문헌은 각 참고문헌이 참조에 의해 포함된 개별적이고 상세하게 나타내고 여기에 완전히 제시한 것처럼 동일한 정도로 참조에 의해 포함된다.
화학 물질의 농도는 종종 여기에 백분율(%)로 기재된다. 만일 문맥에서 특별히 지시하지 않거나 명백하게 언급하지 않으면, 백분율은 액체이고, 따라서 백분율은 부피이다:"/v". 용액에 첨가되는 것이 액체 또는 건조 물질의 양이면, 문맥에서 필요로하는 단위는 "w/v" 또는 "v/v"이다. 불확실한 경우, 백분율은 w/v 이다.
발명 (특히 하기 청구항의 문맥에서)에 기재된 문맥에서 용어 "a" 및 "an" 및 "the"의 사용과 유사한 지시대상은, 별도로 여기에 표시하지 않거나 문맥에 의해 명백하게 부정하지 않는다면, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 이해한다. 여기서 값의 범위의 설명은, 특별히 지시되지 않으면, 범위 내로 떨어지는 각각의 분리 값을 개별적으로 나타내는 속기 방법으로서 역할을 한다고 생각하고, 각 분리 값은 여기에 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 포함된다. 단어 "약(about)"은 숫자로 나타낸 값을 동반할 때, 정해진 숫자 값으로부터 10% 까지 및 포함의 편차를 나타냄으로써 이해된다. 여기에 기재된 모든 방법은, 여기에 특별히 지시하지 않거나 명백하게 부정하지 않는다면 어느 적당한 순서로 수행될 수 있다. 여기에 제공된 모든 실시예 또는 본보기 언어(예를 들어, "~와 같은(such as)")의 사용은 발명을 더 명백하게 하기 위한 것이며, 특별히 청구하지 않으면 발명의 범위에 한정되지 않는다. 명세서 내 언어는 발명의 실행에 필수적으로 어느 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 이해하여서는 안된다.
여기에 사용된 화합물의 상품명 및 공급회사 이름은 단지 화합물의 예로서 사용되었을 뿐, 발명이 어느 특정 근원으로부터의 화합물에 한정되는 것은 아니다.

Claims (20)

1.5% 내지 20% 디클로페낙; 0.5% 내지 5% 카바마제핀; 0.5% 내지 10% 벤지다민 염기; 2% 내지 8% 나프록센; 및 5% 내지 20% 이부프로펜 중에서 적어도 하나의 적용할 수 있는 유리 산 또는 염기 또는 간단한 에스터 형태(그러나 염은 아님)로 제공되는 활성 성분, 용매, 및 연화제를 포함하는 용액으로서,
여기서 용액은 유성이고, 2℃ 내지 35℃의 온도에서 저장될 수 있고, 이 온도에서 활성 성분은 침전/결정 없이 그리고 2년까지의 기간 동안 화학적으로 품질이 저하되지 않고 용액에 남아있는 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 활성 성분은 간단한 에스터 디클로페낙, 유리 산 디클로페낙 또는 간단한 에스터 디클로페낙 및 유리 산 디클로페낙의 조합으로 제공된 5% 내지 10% 농도의 디클로페낙인 것을 특징으로 하는 용액.
제 2항에 있어서, 에스터 기는 직쇄, 본질적으로 10개 탄소 원자까지 포함하는 비치환된 유기분자인 것을 특징으로 하는 용액.
제 3항에 있어서, 에스터 기는 메틸, 에틸, 및 프로필 기 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 용액은 적어도 제 2의 활성 성분을 더 포함하는 용액.
제 5항에 있어서, 제 2의 활성 성분은 카바마제핀, 벤지다민 염기, 나프록센, 이부프로펜, 부피바카인, 살리실레이트, 프릴로카인, 리도카인, 및/또는 캡시컴 올레오레신(capsicum oleoresin) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 용액.
제 6항에 있어서, 제 1 또는 제 2의 활성 성분은 염기로서 제공되고, 임의로, 상기 용액은 산 안정화제를 더 포함하는 용액.
제 6항에 있어서, 제 1 또는 제 2의 활성 성분은 리도카인, 부피바카인, 프릴로카인 또는 캡시컴 올레오레신인 것을 특징으로 하는 용액.
제 7항에 있어서, 산 안정화제는 아세트산, 락트산, 프로피온산, 올레인산, 아스코르브산, 도데칸산 또는 카프르산 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 용매는 에탄올, 에톡시디글리콜, 디메틸 이소소르바이드, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코퓨롤(테트라글리콜), 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 유칼립톨 및 글리세린 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용액.
제 10항에 있어서, 용매는 5% 에탄올, 15% 내지 35% 농도의 에톡시디글리콜, 10% 내지 40% 농도의 테트라글리콜, 10% 내지 60% 농도의 이소프로필 미리스테이트 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용액.
제 11항에 있어서, 용매는 5% 에탄올인 것을 특징으로 하는 용액.
제 11항에 있어서, 용매는 20% 내지 35%의 에톡시디글리콜인 것을 특징으로 하는 용액.
제 11항에 있어서, 용매는 30% 내지 50%의 이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 연화제는 식물성 오일, 에스터 또는 지방인 것을 특징으로 하는 용액.
제 15항에 있어서, 식물성 오일, 에스터 또는 지방은 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 아몬드씨 오일, 해바라기씨 오일, 목화씨 오일, 카다몸 오일, 쌀겨 오일, 조조바 오일, 팜 오일, 또는 코코넛 오일이거나 또는 이들로부터 유래된 것임을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 방부제를 더 포함하는 용액.
제 17항에 있어서, 방부제는 파라벤(메틸, 프로필, 부틸, 이소부틸), 소르빈산, 및 페녹시에탄올을 포함하는 군에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 항산화제, 방부제, 향료, 계면활성제, 및 멘톨 중에서 적어도 하나의 추가 성분을 더 포함하는 용액.
제 19항에 있어서, 추가 성분은 유칼립톨, 토코페롤 아세테이트, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 멘톨, BHA, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 소르빈산, 유칼립투스 오일, 카다몸 오일, 아마씨 오일(linseed oil), 휘발성 오일, 또는 이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 용액.
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