CN1486690A - 具有局部麻醉和抗炎活性的药用盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有局部麻醉和抗炎活性的药用盐。优选的药用盐为利多卡因的双氯芬酸盐。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药(NSAID)。利多卡因是一种局部麻醉。其它的NSAID(除了NSAID的水杨酸衍生物)可以用于代替双氯芬酸，和/或其它的局部麻醉药可以用于代替利多卡因。该药用盐为结晶化合物，其明显不同于单独的NSAID或单独的局部麻醉药，如差示扫描量热法(DSC)，热重分析(TGA)，高效液相色谱(HPLC)和傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析所示。这些药用盐特别适合用于局部治疗或胃肠外注射，以治疗患者的局部疼痛，包括肌肉痛，关节痛，与疱疹感染有关的疼痛，和伤口痛(如外科手术伤口或烧伤伤口等)。

Description

具有局部麻醉和抗炎活性的药用盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一组新的药用盐，每种药用盐具有局部麻醉和抗炎活性。在该组中优选的药用盐为利多卡因的双氯芬酸盐。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药(NSAID)。利多卡因是一种局部麻醉。其它的NSAID(除了NSAID的水杨酸衍生物)可以用于代替双氯芬酸，和/或其它的局部麻醉药可以用于代替利多卡因。本发明的药用盐在物理和化学上不同于单独的NSAID或单独的局部麻醉药。本发明的药用盐特别适合用于局部治疗或胃肠外注射，以治疗患者的局部疼痛，包括但不限于肌肉痛，关节痛，与疱疹感染有关的疼痛，和/或伤口痛(如外科手术疼痛或烧伤疼痛)。本发明还涉及制备该药用盐的方法。
背景技术
在疼痛和不适的控制中，广泛使用两种药物。第一种药物是局部麻醉药。局部麻醉药可逆地阻滞冲动传导，以及神经和主要利用钠通道的其它应激膜。在临床上，该作用阻滞了来自身体特殊部位的疼痛感觉。
局部麻醉药为弱碱。主要有三类局部麻醉药，它们是酯衍生物(如可卡因，普鲁卡因等)，酰胺衍生物(如利多卡因，布比卡因等)，以及其它的(如达克罗宁，丙吗卡因等)。因为溶解度和稳定性的原因，局部麻醉药在临床应用中通常制成盐。在体内，它们或以未荷电的碱(即“游离碱”)或阳离子形式存在。
局部麻醉药通常由通过中间链(通常包括酯或酰胺)连接到电离基团(通常为叔胺)的亲水基团(经常为芳香环)。最佳的活性要求这些基团中的亲油和亲水力的精确平衡。由于酯键(如在普鲁卡因中)比酰胺键更易于水解，酯通常具有更短的作用时间。(Miller&Hondeghem，(1995)，“局部麻醉药”，基础和临床药理学(Basic&Clinical Pharmacology)，6th版，由Katzung编辑)。
通常通过注射给药局部麻醉药到要阻滞的神经纤维的的区域。因此，吸收和分布在控制出现作用时不如确定麻醉消失速率和中枢神经系统和心脏毒性的可能性那样重要。但是，局部麻醉药局部应用为了麻醉效果的出现和消失要求药物的扩散。因此，药物的溶解度和稳定性成为确定药物治疗效果的主要因素(Miller&Hondeghem，(1995)，“局部麻醉药”，基础和临床药理学(Basic&Clinical Pharmacology)，6th版，由Katzung编辑)。
在局部麻醉药中，已知特别是利多卡因，2-(二乙基氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，以静脉注射液的形式治疗室性心动过速(心律不齐)(例如参见美国专利号3,968,205)。以局部应用或气溶胶的形式，利多卡因被广泛用作血管收缩剂以降低局部血流(如鼻气溶胶用于降低鼻充血)(例如参见美国专利号5,534,242)。此外，还已知利多卡因对降低来自带状疱疹的疱疹后神经痛(PHN)神经损伤口痛(带状疱疹和疱疹后神经痛)，以及类似的神经病。例如，美国专利号RE37,727公开应用贴片和敷剂将利多卡因从皮肤表面转运至皮肤内，进行利多卡因经皮给药的方法。
利多卡因碱是脂溶性的。它不溶于水并且因此不适合于以水性混悬液形式使用，需要醇等才能得到液体溶液。但是它的盐，利多卡因-盐酸盐非常易溶于水和醇。因此，利多卡因-盐酸盐是用于制备注射液的常用形式。
非甾体抗炎药(NSAIDs)是其中应用最广泛的药物，这可能是由于其作为抗炎药、镇痛药、解热药和抗血栓形成药的治疗性质，它用于治疗出现诸如疼痛、发炎、发热症状的多种临床症状，并用于治疗和预防动脉粥样硬化。尽管这些药物是非常有效的，但是口服给药许多NSAIDs，特别是长期给药后，会引起严重的副作用，如胃肠道出血和溃疡，肝和肾损伤，中枢神经系统和皮肤不适。因此，为了减少与口服给药有关的副作用，近年来对非经口传递的NSAIDs进行了深入的研究。
尤其是经皮递送是一种吸引人的选择，因为它能够避免肝的首过代谢，减少与经口给药的副作用，而且它与更高的患者顺应性有关，在某些情况下会提高药物的疗效。
NSAIDs的经皮递送特别用于治疗类风湿性关节炎等相关疾病，其特征在于由于关节的骨骼肌组织中的炎症导致的关节疼痛和肿胀。但是，尽管局部给药某些NSAIDs，如萘普生，酮洛芬，双氯芬酸，炎痛喜康和布洛芬，已显示出将药物传递到其中经常发生关节炎病症的关节的局部骨骼肌组织，但由于NSAIDs在水中低的溶解性，NSAIDs局部给药的有效性受到这些药物不能透过皮肤的限制。
在商业获得的NSAIDs的常规局部制剂中，活性成分仅仅是溶解、分散或其它方式配制于适当的药物载体中。由于药物在载体中有限的溶解性，在该制剂中药物的热力学活性相对较低。近年来，对NSAIDs的透过皮肤进行了一些改进，包括增加药物的亲脂性，将药物加入到脂质载体如脂质体中，在制剂中使用渗透促进剂。但是，这些方法的结果还不令人满意。
近年来，美国专利号6,368,618 B1公开了应用含有水相和油相的两相液体组合物的用于传递NSAIDs的局部制剂。U.S.6,420,394公开了另一种NSAIDs的局部药剂，其包括加入磷酸钠缓冲液和任选的一种醇溶剂，以增加NSAIDs的渗透性。但是，基于在市场上缺乏NSAIDs有效的透皮制剂的事实，迫切需要努力改善NSAIDs的传递系统。
与局部麻醉药相反，NSAIDs是弱酸。大致有九类NSAIDs，它们是水杨酸盐衍生物(如乙酰水杨酸[阿司匹林])，丙酸衍生物(如布洛芬)，苯胺衍生物(如氨基酚乙酰氨基酚[对乙酰氨基酚])，吡唑衍生物(如保泰松)，N-芳基邻氨基苯甲酸(或fenamates)衍生物(如甲氧胺苯酸盐(meclofenamate))，吲哚衍生物(如消炎痛)，乙酸衍生物(如双氯芬酸)，oxicam衍生物(如炎痛喜康)，以及其它类的(如塞来考昔)。
在NSAIDs中，尤其是已知双氯芬酸，其为2-(2，6-二氯-苯胺基)-苯基-乙酸，是治疗类风湿性关节炎的抗风湿药。双氯芬酸属于乙酸类的NSAID。由于其在水中相对低的溶解性，难以获得双氯芬酸的水性注射液。
美国专利号4,711,906公开了一种液体双氯芬酸制剂，其中当加入局部麻醉，利多卡因时，双氯芬酸能更好地溶解。该液体双氯芬酸制剂尤其适合用于注射液。
酮咯酸是另一种类似于双氯芬酸的NSAID、且也属于乙酸类的NSAID。根据其提供的疼痛缓解，酮咯酸可以与阿片样物质相比。例如，30mg酮咯酸的全部阵痛效果相当于6至12mg吗啡。
酮咯酸为(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-pyrrolizine-1-羧酸。它是pyrrolizine羧酸的衍生物，在结构上与托耳米丁和苯酰吡酸钠相关。类似于双氯芬酸，酮咯酸的游离酸型在水中具有非常低的溶解性。酮咯酸最常用的盐的形式为酮咯酸氨丁三醇，它比酮咯酸的游离酸型具有大大提高的水溶性。
有多种酮咯酸氨丁三醇的剂型和制剂。例如，美国专利号6,090,368公开了包括与含有微晶颗粒的水性生物粘附性纤维聚合物混合的酮咯酸氨丁三醇的药物组合物。该药物组合物尤其以鼻腔喷雾形式使用。美国专利号5,414,011公开了单独由酮咯酸组成的，或与抗生素药物、具有季铵盐防腐剂的防腐系统、和非离子的聚氧乙烯化辛基酚表面活性剂组合的眼科制剂。美国专利号5,883,115公开了酮咯酸的eutomer的经皮递送。
酮咯酸是含有[-]S型和[+]R型的外消旋混合物的手性药物。酮咯酸的生物活性主要是S型。Eutomer是一种比其对应的立体异构体表现出更好的药物活性的手性药物的立体异构体。在这种情况下，eutomer为酮咯酸的S型。美国专利号6,333,044公开了用于鼻内给药的酮咯酸的外消旋活性型(即S型)与药用赋型剂或稀释剂组合的治疗组合物。
在下列的本发明中，描述了一组具有局部麻醉和抗炎效果的药用盐。这些药用盐可以被归类为“局部麻醉药的NSAID盐”。这些盐进一步特征在于它们独特的物理和化学性质，它既不类似于其来源的NSAIDs，也不类似于其来源的局部麻醉药。这些药用盐不仅具有对缓解疼痛的改善的治疗活性，而且显示出当用于胃肠外注射的大为改善的溶解性，和当用于局部治疗时的大为改善的经皮渗透性。
发明概述
本发明提供了新的药用盐，每种具有局部麻醉和抗炎活性。优选的一种为利多卡因的双氯芬酸盐，根据差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)和傅立叶变换红外光谱(FTIR)的测试结果，它具有不同于单独的双氯芬酸或单独的利多卡因的独特的性质。双氯芬酸属于非甾体抗炎药(NSAID)类。利多卡因是一种局部麻醉药类药物。
该盐的双氯芬酸部分可以任意被另一种NSAID代替，只要该NSAID不是水杨酸衍生物；该盐的利多卡因部分可以任意被另一种局部麻醉药代替，形成本发明的另一种药用盐。
可以用于代替双氯芬酸的NSAID的例子包括但不限于依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，布洛芬，非诺洛芬，fluriboprofen，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，消炎痛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，托耳米丁，和塞来考昔。在这些NSAIDs中，酮咯酸是优选的一种。
可以用于代替利多卡因的局部麻醉药的例子包括但不限于布大卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环甲卡因，己卡因(hexyclaine)，普鲁卡因，丙对卡因，丙氧卡因，丁卡因，苯佐卡因，布比卡因，待布卡因，依替杜卡因，利多卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，丙胺卡因，达克罗宁，和丙吗卡因。
本发明还包括制备药用盐的方法，其包括：(1)将利多卡因和双氯芬酸溶解在溶剂中，形成药物混合物；和(2)从药物混合物中除去溶剂，形成药用盐。将利多卡因和双氯芬酸或分别溶解于溶剂中，或在溶解在溶剂前一起混合。利多卡因或者为利多卡因的游离碱，或为利多卡因-HCl。双氯芬酸为双氯芬酸的游离酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，或双氯芬酸二乙基胺(diethylamine diclofenac)。
该盐的利多卡因部分可以任意被另一种局部麻醉药的游离碱或盐代替。该盐的双氯芬酸部分也可以任意被另一种NSAID的游离酸或盐代替，只要该NSAID不是水杨酸衍生物。
任何能够溶解NSAID和局部麻醉药的溶剂都适合用于本发明。优选的溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲苯，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷和乙腈。
任何可以用于除去溶剂的常规方法都可以用于从本发明的药用盐除去溶剂。除去溶剂的优选的方法包括但不限于通过自然蒸发、真空浓缩(vacuum condensation)、或在氮气下干燥进行结晶。
制备本发明的药用盐的另一种方法包括：(1)将利多卡因和双氯芬酸混合，形成药物混合物；和(2)通过物理-机械方法将该药物混合物磨成粉状，形成本发明的药用盐。物理-机械方法的一个例子是通过将药物混合物在研钵中用钵杵磨成粉状。可以用于该方法的利多卡因包括但不限于利多卡因的游离碱或利多卡因-HCl。可以用于该方法的双氯芬酸包括但不限于双氯芬酸的游离酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，或双氯芬酸二乙基胺。此外，通过将该盐溶解到适当的溶剂中，随后通过自然蒸发、真空浓缩、或在氮气下干燥蒸发溶剂，可以进一步纯化利多卡因的双氯芬酸盐。
此外，该盐的利多卡因部分可以任意被另一种局部麻醉药的游离碱或盐代替。该盐的双氯芬酸部分也可以任意被另一种NSAID的游离酸或盐代替，只要该NSAID不是水杨酸衍生物。
本发明还提供了药物制剂，其包括利多卡因的双氯芬酸盐和药用载体。该药物制剂适合于在局部治疗中应用，如以溶液、凝胶、乳凝胶(emugel)、乳膏、油膏、洗液、皮肤贴片、或滴眼液的形式。该药物制剂还适合于胃肠外注射。
本发明的药物制剂特别适合用于治疗局部疼痛的患者，如肌肉痛，关节痛，与疱疹感染有关的疼痛，和伤口痛，它是通过用有效量的该药物制剂局部和胃肠外治疗这些患者。
附图说明
图1显示了利多卡因游离碱的差示扫描量热(DSC)光谱的差示热分析图。应用DSC V4.OB DuPont Model 2000以2℃/分钟的加热速率运行DSC。该化合物的开始熔解的温度(onset temperature)在66.87℃。熔解的吸热最大值在67.93℃。
图2显示了双氯芬酸游离酸的差示扫描量热(DSC)光谱的差示热分析图。以10℃/分钟的加热速率运行DSC。该化合物的开始熔解的温度在178.12℃。熔解的吸热最大值在178.99℃。
图3显示了利多卡因的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)光谱的差示热分析图，该利多卡因的双氯芬酸盐的形成是通过将利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸分别溶解在丙酮中，然后混合，之后除去溶剂。以10℃/分钟的加热速率运行DSC。该化合物的开始熔解的温度在96.0℃。熔解的吸热最大值在99.71℃。
图4显示了利多卡因的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)光谱的差示热分析图，该利多卡因的双氯芬酸盐的形成是通过将利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸分别溶解在异丙醇中，然后混合，之后除去溶剂。以10℃/分钟的加热速率运行DSC。该化合物的开始熔解的温度在95.02℃。熔解的吸热最大值在101.82℃。
图5显示了利多卡因的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)光谱的差示热分析图，该利多卡因的双氯芬酸盐的形成是通过将利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸溶解在乙醇中，之后除去溶剂。以10℃/分钟的加热速率运行DSC。该化合物的开始熔解的温度在93.15℃。熔解的吸热最大值在101.49℃。
图6显示了利多卡因的游离碱的热解重量分析(TGA)光谱中重量损失/温度曲线的分布(profile)。应用2950 TGA V5.4A Universal V3.4C TAInstrument以10℃/分钟的加热速率运行TGA。在曲线中显示的为利多卡因的游离碱在100℃，200℃，250℃，和300℃下的残留重量百分比。在250℃下，残留的重量百分比低于0.1％。
图7显示了双氯芬酸的游离酸的热解重量分析(TGA)光谱中重量损失/温度曲线的分布。以10℃/分钟的加热速率运行TGA。在曲线中显示的为双氯芬酸的游离酸在100℃，200℃，250℃，和300℃下的残留重量百分比。在250℃下，残留的重量百分比大约为35.33％。
图8显示了利多卡因的双氯芬酸型的热解重量分析(TGA)光谱中重量损失/温度曲线的分布，该利多卡因的双氯芬酸型的形成是通过将利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸分别溶解在丙酮中，然后混合，之后应用自然蒸发除去溶剂。以10℃/分钟的加热速率运行TGA。在曲线中显示的为利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸在100℃，200℃，250℃，和300℃下的残留重量百分比。在250℃下，残留的重量百分比大约为53.05％。
图9显示了利多卡因的双氯芬酸盐的热解重量分析(TGA)光谱中温度/重量损失曲线的分布，该利多卡因的双氯芬酸盐的形成是通过将利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸分别单独溶解在丙酮中，然后混合，之后应用减压浓缩除去溶剂。以10℃/分钟的加热速率运行TGA。在曲线中显示的为利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸在100℃，200℃，250℃，和300℃下的残留重量百分比。在250℃下，残留的重量百分比大约为37.40％。
图10显示了应用傅立叶变换红外光谱(FTIR)的双氯芬酸的红外(IR)光谱。图谱中显示的数字表示双氯芬酸的游离酸所特有的峰波长(cm-1)。
图11显示了应用FTIR的利多卡因的IR光谱。图谱中显示的数字表示利多卡因的游离碱所特有的峰波长(cm-1)。
图12显示了含有等摩尔的利多卡因和双氯芬酸的混合物的IR光谱。该混合物即没有溶解在溶剂中，也没有被磨成粉状。图谱中显示的数字表示代表利多卡因和双氯芬酸的混合物的峰波长(cm-1)。
图13显示了利多卡因的双氯芬酸盐的IR光谱，它的制备是通过将等摩尔的利多卡因的游离碱和双氯芬酸的游离酸混合，随后将混合物溶解在溶剂中，然后通过真空浓缩除去溶剂。
发明详述
本发明提供了新的药用盐，其显示出局部麻醉和抗炎活性的组合治疗效果。这些药用盐为“局部麻醉剂的NSAID盐”。它们特征在于它们的出众的物理和化学性质，其不同于单独的NSAID或单独的局部麻醉剂，如图1-13所示的DSC，TGA，HPLC，和FTIR分析所证明。
“局部麻醉剂的NSAID盐”的形成是通过(1)弱酸(NSAID)与弱碱(局部麻醉)相互作用；和(2)在本发明中使用的溶剂溶解-去除或磨成粉状进一步增加成盐过程。该“局部麻醉剂的NSAID盐”易于过滤并易于干燥，如果需要，通过再溶解在适当的溶剂中，随后干燥除去溶剂，可以容易地进行再纯化。
按照下列方法制备本发明的药用盐。
方法1：将一种选择的游离酸形式的NSAID溶解在适当的溶剂中。一种选择的游离碱形式的局部麻醉剂溶解在相同的溶剂中。将溶解的NSAID和局部麻醉剂混合，形成混合溶液。除去溶剂，以制备出本发明的药用盐。任选地，通过将该药用盐再溶解在溶剂中，随后干燥除去溶剂，可以进一步纯化该药用盐。
方法2：将分别以游离酸或游离碱形式的选择的NSAID和选择的局部麻醉剂均匀混合，并溶解在适当的溶剂中。然后除去溶剂，以制备出本发明的药用盐。任选地，通过将该药用盐再溶解在溶剂中，随后干燥除去溶剂，可以进一步纯化该药用盐。
方法3：将分别以游离酸或游离碱形式的选择的NSAID和选择的局部麻醉剂均匀混合，应用物理-机械方法磨成粉状，制备出本发明的药用盐。任选地，通过将该药用盐再溶解在适当的溶剂中，随后通过真空蒸发或在氮气氛下除去溶剂，可以进一步纯化该药用盐。
方法4：将分别以其各自盐形式的选择的NSAID和选择的局部麻醉剂，或如方法1所示分别溶解在适当的溶剂中，然后一起混合，或如方法2所示均匀混合，然后溶解在适当的溶剂中。任选地，将溶解的混合物加热至更高的温度(该温度根据溶解化合物所使用的溶剂来确定)，随后冷却促进其形成盐。任选地，通过将该盐再溶解在溶剂中，随后干燥除去溶剂，可以进一步纯化该盐。
方法5：将分别以其各自盐形式的选择的NSAID和选择的局部麻醉剂混合，然后应用物理-机械方法磨成粉状，制备出本发明的药用盐。任选地，通过将该盐再溶解在溶剂中，随后干燥除去溶剂，可以进一步纯化该盐。
通过下列的仪器分析已确认本发明的药用盐，其明显不同于其来源的局部麻醉剂和/或NSAID。
热分析：使用两种热分析，热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)。TGA测定随温度的改变的样品质量的改变。全部热解重量损失/温度曲线的分布可靠地提供了药物化合物的相和重量变化。
DSC检测了药物化合物的物理性质随温度或时间的变化。在操作中，DSC加热测试样品，测定测试样品与其周围环境间的热流，并记录测试样品基于测定的热流的测试差示热分析图。DSC能提供关于开始熔解的温度，熔解的吸热最大值，和该药物化合物的焓的信息。
高效液相色谱(HPLC)：药物化合物可以通过HPLC鉴定和/或纯化。或者，通过HPLC方法可以测定该药物化合物的含量和/或纯度。对于给定的柱填充物、溶剂系统和流速，大多数化合物倾向于从分析和/或制备HPLC柱洗脱至某一水平。
UV光谱：UV可以用于进行该药物化合物的定量分析。
红外(IR)光谱，包括傅立叶变换红外光谱(FTIR)：
根据它们各自的透光率，可以通过IR光谱测定药物化合物的官能团。药物化合物的IR光谱呈现在图中，其中纵坐标为透过百分率，横坐标为波长cm-1。IR对有机化合物的结构、构象和环境特别敏感，因此是鉴别和鉴定药物的不同固体形式的适合的方法。FTIR显微镜可以进行单一结晶或结晶组的IR光谱的测定。显微镜技术最小化了获得结晶型的混合物的IR光谱的可能性，比应用粉末样品的方法具有显著的优点。
液相色谱-质谱(LC-MS)：应用液相色谱-质谱(LC-MS)方法可以确定该药物化合物的分子量和化学结构。
经皮吸收测试：通过应用经皮扩散测定仪可以确定该药物化合物的经皮吸收。
局部麻醉剂为碱性化合物。通过本领域已知技术，它们能够与强的或中强的、非毒性、无机或有机酸形成该化合物的药用酸性加成盐。包括在本发明中的酸加成盐的例子有马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐。在下文中的实施例和实验结果中，NSAID被证明是局部麻醉剂的酸加成盐。
NSAIDs为酸性化合物。通过常规方法，它们能够与有机或无机碱形成该化合物的药用碱性加成盐。非毒性的碱金属和碱土碱的例子包括但不限于氢氧化钙、钠、钾、和铵；非毒性的有机碱的例子包括但不限于三乙胺，丁基胺，哌嗪，和三(羟基甲基)-甲基胺。在下文中的实施例和实验结果中，局部麻醉药被证明是NSAIDs的碱性加成盐。
用于制备本发明的药物化合物的局部麻醉药包括但不限于下列几类化合物：酯(例如布大卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环甲卡因，己卡因，普鲁卡因，丙对卡因，丙氧卡因，丁卡因，苯佐卡因)，酰胺(例如布比卡因，待布卡因，依替杜卡因，利多卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，丙胺卡因)，达克罗宁，丙吗卡因，以及上述化合物的药用盐。
适合制备本发明的药物化合物的NSAIDs包括但不限于：乙酸衍生物(例如双氯芬酸，依托度酸，酮咯酸，和溴芬酸)，丙酸衍生物(例如布洛芬，非诺洛芬，fluriboprofen，酮洛芬，萘普生，噻丙吩)，fenamates(例如甲氧胺苯酸盐，甲灭酸)，oxicam(例如炎痛喜康，美洛昔康)，吲哚衍生物(例如消炎痛，舒林酸)，吡唑啉酮衍生物(例如保泰松，羟基保泰松)，托耳米丁，塞来考昔，以及上述化合物的药用盐。优选的NSAIDs为双氯芬酸和酮咯酸。
此外，当与单独的NSAIDs和局部麻醉药相比，通过等分子的NSAIDs和局部麻醉药一起混合，随后结晶制备的本发明的药用盐具有改善的水溶解性以及提高的皮肤的经皮吸收。这些改善可以使该药用盐容易地制成许多不同的制剂，而这为患者提供了更多的治疗选择。这些改善使制备方法简化，并能维持本发明的药用盐的产品质量。
本发明的药用盐特别适合于配制成注射液和/或局部制剂。在注射液中，该药用盐优选先溶解在苯甲醇中。然后在加入水前，将溶解的药用盐与羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯混合。
适合局部给药的制剂包括适合于穿透皮肤到达需要治疗部位的液体或半液体制剂。液体制剂的例子包括但不限于局部溶液或滴液(如滴眼液、滴耳液、或滴鼻液)。半液体制剂的例子包括但不限于擦剂、洗液、乳膏、油膏、或糊剂、凝胶、乳凝胶。药物成分为药物制剂领域普通技术人员通常使用和一般公认的那些。
本发明的局部溶液或滴眼液可以含有水性或油性溶液或混悬液。它们的制备是通过将该药物化合物溶解在杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适合的防腐剂的，并优选包括表面活性剂的适合的水溶液。对于滴眼液，优选将得到的溶液通过过滤澄清，转移至适当的容器中，然后密封，通过高压灭菌。对于局部制剂，通常不要求无菌。
适合加入到滴液中的杀菌剂和杀真菌剂的例子包括但不限于硝酸苯汞或苯醋酸汞(0.002％)，苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。油性溶液制剂的适当溶剂包括甘油、稀乙醇和丙二醇。任选地，局部溶液中可以加入L-薄荷醇。
按照本发明的洗液和擦剂包括适合应用到皮肤的那些，其含有无菌水溶液和任选的杀菌剂。它们还可以包括促进皮肤干燥和冷却的物质如乙醇或，丙酮，和/或保湿剂如甘油，或油如蓖麻油或花生油。
乳膏、油膏、或糊剂为半固体制剂。它们的制备是通过将细微分开的或粉末形式的、单独的或在水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式的药用盐，借助于适合的机械手段，与油脂性或非油脂性基质混合。该基质可以含有烃。烃的例子包括但不限于硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂，胶水，天然来源的油(如杏仁油，玉米油，花生油，蓖麻油或橄榄油)，羊毛脂或其衍生物，和/或脂肪酸(如硬脂酸或油酸)。该制剂还可以含有表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。表面活性剂的例子包括但不限于脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物(如聚氧乙烯脂肪酸酯)，和其羧基聚亚甲基衍生物(如卡波普)。也可以包括混悬剂如天然胶，纤维素衍生物无机材料如silicaceous silicas，以及其它成分如羊毛脂。对于油膏，还可以使用聚乙二醇540，聚乙二醇3350，和丙二醇与该药物化合物混合。
本发明的凝胶或乳凝胶剂包括药用凝胶制剂中通常使用的成凝胶剂。成凝胶剂的例子有纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羧甲基纤维素；乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮；和羧基聚亚甲基衍生物如卡波普。可以用于本发明其它的凝胶剂有果胶，树胶(如阿拉伯树胶和黄蓍胶、海藻酸盐、角叉酸盐、琼脂和明胶)。优选的凝胶剂为卡波普。此外，凝胶或乳凝胶剂还可以含有这类制剂通常使用的助剂，如防腐剂、抗氧剂、稳定剂、着色剂和芳香剂。
下列例子是举例性的，不是为了限制本发明的范围。在这里可以做出本领域普通技术人员认为合理的改变，而不偏离本发明的范围。
实施例1
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例1中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因游离碱  23.434g
双氯芬酸游离酸  29.615g
乙醇  120mL
方法1：
将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于20mL乙醇(alcohol)中。将双氯芬酸游离酸(29.615g)溶解于100mL乙醇中。将该利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的溶解的溶液充分混合。通过自然蒸发(即使样品自然蒸发)、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到完全干燥，得到实施例1的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸游离酸(29.615g)充分混合，然后加入到120mL乙醇中。或者，将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸依次加入到乙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到实施例1的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例2
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例2中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因游离碱 2.3434g
双氯芬酸游离酸 2.9615g
乙醇 120mL
方法1：
将利多卡因游离碱(2.3434g)溶解于20mL乙醇中。将双氯芬酸游离酸(2.9615g)溶解于100mL乙醇中，并任选加热促进溶解。混合该利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的溶解的溶液。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到实施例2的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因游离碱(2.3434g)和双氯芬酸游离酸(2.9615g)充分混合，然后加入到120mL乙醇中。或者，将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸依次加入到乙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到实施例2的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例3
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例3中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因游离碱 23.434g
双氯芬酸游离酸 29.615g
异丙醇 120mL
方法1：
将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于20mL异丙醇中。将双氯芬酸游离酸(29.615g)溶解于100mL异丙醇中，并任选加热促进溶解。将该利多卡因和双氯芬酸的溶解的溶液混合。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到完全干燥，得到实施例3的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸游离酸(29.615g)混合，然后加入到120mL异丙醇中。或者，将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸依次加入到异丙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到实施例3的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例4
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例4中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因游离碱 23.434g
双氯芬酸游离酸 29.615g
丙酮 210mL
方法1：
将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于10mL丙酮中。将双氯芬酸游离酸(29.615g)溶解于210mL丙酮中，并任选加热促进溶解。将该利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的溶解的溶液充分混合。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去丙酮，直到完全干燥，得到实施例4的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸游离酸(29.615g)混合，然后加入到210mL丙酮中。或者，将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸依次加入到丙酮中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去丙酮，直到样品完全干燥，得到实施例4的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例5
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例5中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因游离碱 23.434g
双氯芬酸游离酸 29.615g
甲苯 500mL
方法1：
将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于500mL甲苯中。将双氯芬酸游离酸(29.615g)加入到含有溶解的利多卡因游离碱的甲苯溶液中。搅拌该混合物，直到完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去甲苯，直到完全干燥，得到实施例5的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸游离酸(29.615g)混合，然后加入到500mL甲苯中。或者，将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸混合，依次加入到甲苯中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去甲苯，直到样品完全干燥，得到实施例5的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例6
通过利多卡因-HCl和双氯芬酸-二乙基胺制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例6中的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因-HCl 25g
双氯芬酸二乙基胺 5.8g
异丙醇 100mL
方法1：
将利多卡因-HCl(25g)溶解于异丙醇中。将双氯芬酸二乙基胺(5.8g)溶解于异丙醇中。将双氯芬酸溶液加入到利多卡因溶液中，混合形成均匀溶液。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到实施例6的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因-HCl盐酸盐(25g)和双氯芬酸二乙基胺(5.8g)混合，然后加入到100 mL异丙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到实施例6的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例7
含有通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的局部溶液的制备
含有下列成分的实施例7中的局部溶液：
成分 重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸游离酸 29.615g
利多卡因游离碱 23.434g
L-薄荷醇 2g
丙酮 210mL
乙醇 5280mL
纯水 2640mL
总重量 8000mL
方法：
(1)在搅拌下，将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于丙酮(10mL)中。
(2)在搅拌下，将双氯芬酸游离酸(29.615ml)溶解于丙酮200mL中。
(3)将(1)和(2)的溶液混合，形成均一溶液。在减压下浓缩得到的溶液，以制备本发明的药物化合物。
(4)将(3)的药物化合物溶解于乙醇4000g中。
(5)将L-薄荷醇(2g)加入到(4)的溶液中，混合直到完全溶解。向得到的溶液中加入纯水(2640mL)至终体积8000mL，以制备本发明的局部溶液。
实施例8
含有通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的注射液的制备
含有下列成分的实施例8的注射液：
成分 重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸游离酸 29.615g
利多卡因游离碱 23.434g
丙酮 210mL
苯甲醇 500mL
羟苯甲基甲酯 1.8mg
羟苯甲基丙酯 0.2mg
注射用水 加至10000mL
方法：
(1)在搅拌下，将利多卡因游离碱(29.615g)溶解于丙酮(10mL)中。
(2)在搅拌下，将双氯芬酸游离酸溶解于丙酮(200mL)中。
(3)将(1)和(2)的溶液混合，形成均一溶液。在减压下或真空条件下浓缩得到的溶液，得到本发明的药物化合物。
(4)在搅拌下，将(3)的药物化合物溶解于溶解于苯甲醇(500mL)中。任选地，温和加热以促进溶解。
(5)将羟苯甲基甲酯(1.8mg)和羟苯甲基丙酯(0.2mg)加入到(4)的溶液中，混合直到完全溶解。向得到的溶液中加水至终体积10000mL。然后将该溶液通过0.22μm滤器过滤，得到本发明的注射液。
实施例9
含有通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的乳膏的制备
含有下列成分的实施例9的乳膏：
成分 重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸游离酸 29.615g
利多卡因游离碱 23.434g
丙酮 210mL
聚氧乙烯脂肪酸酯 200g
羧基聚亚甲基(卡波普) 50g
纯水 100g
总重量 1000g
方法：
(1)在搅拌下，将利多卡因游离碱(29.615g)溶解于丙酮(10mL)中。
(2)在搅拌下，将双氯芬酸游离酸溶解于丙酮(200mL)中。
(3)将(1)和(2)的溶液混合，形成均一溶液。在减压下或真空条件下浓缩得到的溶液，得到本发明的利多卡因的双氯芬酸盐。
(4)将(3)的化合物和聚氧乙烯脂肪酸酯(200g)混合，在加热下搅拌，形成均一的液体。
(5)将羧基聚亚甲基(50g)和纯水(500g)混合，形成均一的液体。
(6)将(4)和(5)的液体混合，形成均一的混合物。向得到的混合物中加入纯水196.951g，搅拌直至形成均一的混合物，形成本发明的乳剂。
实施例10
含有通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的油膏剂的制备
含有下列成分的实施例10的油膏：
成分 重量(g)或体积(ml)
双氯芬酸游离酸  29.615g
利多卡因游离碱  23.434g
丙酮  210mL
聚乙二醇540  200g
聚乙二醇3350  646.951g
丙二醇  100g
总重量  1000g
方法：
(1)在搅拌下，将利多卡因游离碱(29.615g)溶解于丙酮(10mL)中。
(2)在搅拌下，将双氯芬酸游离酸溶解于丙酮(200mL)中。
(3)将(1)和(2)的溶液混合，形成均一溶液。在减压下或真空条件下浓缩得到的溶液，得到本发明的利多卡因的双氯芬酸盐。
(4)将(3)的化合物、聚乙二醇540(200g)和聚乙二醇3350(646.951g)混合，在加热下搅拌，形成均一的液体。
(5)将(4)的混合物和丙二醇混合，搅拌直至形成均一混合物，以制备本发明的药用油膏。
实施例11
含有利多卡因-HCl和双氯芬酸-钠的利多卡因的双氯芬酸盐的制备
含有下列成分的实施例11中的药用化合物：
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因HCl 28.884g
双氯芬酸钠 31.813g
乙醇 320mL
方法1：
将利多卡因-HCl(28.884g)溶解于200mL乙醇中。将双氯芬酸钠(31.813g)溶解于120mL乙醇中。将溶解的利多卡因-HCl和双氯芬酸钠溶液充分混合。通过自然蒸发、真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到实施例11的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因-HCl(28.884g)和双氯芬酸钠(31.813g)充分混合，然后加入到320mL乙醇中。或者，将利多卡因-HCl和双氯芬酸钠依次加入到乙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到实施例11的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例12
通过利多卡因-HCl和双氯芬酸-钠制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例12的利多卡因的双氯芬酸盐
成分 重量(g)或体积(ml)
利多卡因-HCl  28.884g
双氯芬酸钠  31.813g
异丙醇  320mL
方法1：
将利多卡因-HCl(28.884g)溶解于120mL异丙醇中。将双氯芬酸钠(31.813g)溶解于200mL异丙醇中。将溶解的利多卡因-HCl和双氯芬酸钠溶液混合。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到实施例12的利多卡因的双氯芬酸盐。
方法2：
将利多卡因-HCl(28.884g)和双氯芬酸钠(31.813g)混合，然后加入到320mL异丙醇中。或者，将双氯芬酸钠和利多卡因盐酸盐依次加入到异丙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到混合物完全溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到实施例12的利多卡因的双氯芬酸盐。
实施例13
通过利多卡因游离碱和酮咯酸游离酸制备利多卡因的酮咯酸盐
含有下列成分的实施例13的利多卡因的酮咯酸盐药物化合物
成分 重量(g)
酮咯酸游离酸 25.5g
利多卡因游离碱 23.434g
异丙醇 500g
方法1：
在搅拌下，将酮咯酸游离酸(25.5g)溶解于异丙醇(300mL)中。在搅拌下，将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于200mL异丙醇中。混合酮咯酸和利多卡因的溶液，形成均一溶液。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到本发明的利多卡因的酮咯酸盐。
方法2：
将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱混合，然后加入到异丙醇中。或者，将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱依次加入到异丙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到固体溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去异丙醇，直到样品完全干燥，得到本发明的利多卡因的酮咯酸盐。
实施例14
通过利多卡因游离碱和酮咯酸游离酸制备利多卡因的酮咯酸盐
含有下列成分的实施例14的利多卡因的酮咯酸盐：
成分 重量(g)
酮咯酸游离酸 25.5g
利多卡因游离碱 23.434g
乙醇 500g
方法1：
在搅拌下，将酮咯酸游离酸(25.5g)溶解于乙醇(300mL)中。在搅拌下，将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于200mL乙醇中。混合酮咯酸和利多卡因的溶液，形成均一溶液。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到本发明的利多卡因的酮咯酸盐。
方法2：
将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱混合，然后加入到乙醇中。或者，将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱依次加入到乙醇中。然后搅拌得到的混合物，直到固体溶解。通过自然蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去乙醇，直到样品完全干燥，得到本发明的利多卡因的酮咯酸盐。
实施例15
含有通过利多卡因游离碱和酮咯酸游离酸制备的利多卡因的酮咯酸盐的注射液的制备
含有下列成分的实施例15药物化合物
成分 重量(g)或体积(ml)
酮咯酸游离酸 25.5g
利多卡因游离碱 23.434g
乙醇 500g
注射用水 加至1000mL
氯化钠 9mg
方法：
(1)  在搅拌下，将酮咯酸游离酸(25.5g)溶解于乙醇(300mL)中。
(2)  在搅拌下，将利多卡因游离碱(23.434g)溶解于乙醇(200mL)中。
(3)  将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱的溶液混合，形成均一溶液。将该溶液进行无菌过滤，然后在减压下或真空条件下浓缩，制备本发明的药物化合物。
(4)  在搅拌下，将(3)的药物化合物溶解于溶解于400mL纯水中。向得到的溶液中加入氯化钠，搅拌直到样品完全溶解。
(5)  将另外的水加入到(4)的溶液中，使终体积至1000mL。将得到的溶液通过0.22μm滤器过滤，得到实施例15的无菌药物注射液。
实施例16
通过利多卡因游离碱和酮咯酸游离酸制备利多卡因的酮咯酸盐
含有下列成分的实施例16的药物化合物：
成分 重量(g)
酮咯酸游离酸 25.5g
利多卡因游离碱 23.434g
方法：
将酮咯酸游离酸和利多卡因游离碱混合，然后在研钵中用钵杵磨成粉状，或应用其它物理机械力制备利多卡因的酮咯酸盐。通过将该盐溶解在溶剂中，随后通过蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去溶剂，可以进一步纯化利多卡因的酮咯酸盐。
实施例17
通过利多卡因盐酸盐和酮咯酸氨丁三醇制备利多卡因的酮咯酸盐
含有下列成分的实施例17的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)
酮咯酸氨丁三醇 25g
利多卡因盐酸盐 28.884g
方法：
将酮咯酸氨丁三醇(25g)和利多卡因盐酸盐(28.884g)混合，然后在研钵中用钵杵磨成粉状，或应用其它物理机械力制备利多卡因的酮咯酸盐。通过将该盐溶解在溶剂中，随后通过蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去溶剂，可以进一步纯化利多卡因的酮咯酸盐。
实施例18
通过利多卡因盐酸盐和双氯芬酸钠制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例18的药物化合物：
成分 重量(g)
利多卡因盐酸盐 28.884g
双氯芬酸钠 31.813g
方法：
将利多卡因盐酸盐(28.884g)和双氯芬酸钠(31.813g)混合，然后在研钵中用钵杵磨成粉状，或应用其它物理机械力制备利多卡因的双氯芬酸盐。通过将该化合物溶解在溶剂中，随后通过蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去溶剂，可以进一步纯化利多卡因的酮咯酸盐。
实施例19
通过利多卡因盐酸盐和双氯芬酸钠制备利多卡因的双氯芬酸盐
含有下列成分的实施例19的利多卡因的双氯芬酸盐：
成分 重量(g)
利多卡因游离碱 23.434g
双氯芬酸游离酸 29.615g
方法：
将利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸(29.615g)混合，然后在研钵中用钵杵磨成粉状，或应用其它物理机械力制备利多卡因的双氯芬酸盐。通过将该样品溶解在溶剂中，随后通过蒸发、减压或真空浓缩或氮气氛下干燥除去溶剂，可以进一步纯化利多卡因的酮咯酸盐。
上述实施例的特征进一步应用下列仪器确定：(1)HPLC，(2)UVSpectroscopy，(3)FTIR，(4)LC-MS，(5)DSC，和(6)TGA。如DSC差示热分析图，TGA重量损失曲线，IR光谱和HPLC所示，结果表明该药用盐在物理上和化学上是不同于单独的NSAID或单独的局部麻醉剂的化合物。
下列实验实施例1-4为通过HPLC(实验实施例1)，DSC(实验实施例2)，和TGA(实验实施例3)和FTIR(实验实施例4)分析的该药用盐的选择性的结果。这些实验实施例是举例的目的。它们不是为了限制本发明的范围。在这里可以做出本领域普通技术人员认为合理的改变，而不偏离本发明的范围。
实验实施例1
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的HPLC分析
应用含有体积比为560∶320∶120∶4∶2的n-已烷、1，4-二噁烷、乙醇、异丙醇和水的流动相进行HPLC分析。流速为1.2ml/min。在波长280nm下测定该化合物。
通过在乙醇中混合等摩尔的利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸，随后通过蒸发除去乙醇，按照实施例1(上文)，制备实验实施例1的药用盐。如果得到的利多卡因的双氯芬酸盐是利多卡因和双氯芬酸的简单的混合物，NSAID和局部麻醉药在混合物中的重量百分比应该不变，即得到的化合物应该具有与单独的NSAID和局部麻醉相同的重量百分比。
HPLC分析显示，利多卡因游离碱(23.434g)和双氯芬酸游离酸(29.615g)在混合物中的重量百分比分别为44％和56％。但是，利多卡因的双氯芬酸盐的HPLC分析显示，利多卡因部分和双氯芬酸部分的重量百分比分别为43.2％和57.4％，显示利多卡因的双氯芬酸盐不同于利多卡因和双氯芬酸的混合物。换句话说，形成了在物理上和化学上不同于母体化合物利多卡因和双氯芬酸的新化合物。
实验实施例2
通过利多卡因游离碱-双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)分析
通过本发明描述的方法制备的利多卡因游离碱、双氯芬酸游离酸和利多卡因的双氯芬酸盐进行DSC分析。如图1所示，利多卡因的游离碱开始熔解的温度在66.87℃。熔解的吸热最大值在67.93℃。
如图2所示，双氯芬酸的游离酸开始熔解的温度在178.12℃。熔解的吸热最大值在178.99℃。
如图3所示的差示热分析图表示如实施例4所述方法制备的利多卡因的双氯芬酸盐(即通过将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸溶解在丙酮中，随后蒸发丙酮)。该利多卡因的双氯芬酸盐开始熔解的温度在96.0℃。熔解的吸热最大值在99.71℃，其明显不同于单独的利多卡因游离碱或单独的双氯芬酸游离酸。
而且，如图4所示的差示热分析图表示如实施例3所述方法制备的利多卡因的双氯芬酸盐(即通过将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸溶解在异丙醇中，随后蒸发异丙醇)。通过该方法制备的利多卡因的双氯芬酸盐显示开始熔解的温度在95.02℃，熔解的吸热最大值在101.82℃，其类似于实施例3的利多卡因的双氯芬酸盐所示的开始熔解的温度96.0℃和熔解的吸热最大值99.71℃。而且，类似于图3的DSC差示热分析图，如图4所示的利多卡因的双氯芬酸盐的DSC图谱明显不同于单独的利多卡因游离碱或单独的双氯芬酸游离酸。
最后，如图5所示，其表示实施例1制备的利多卡因的双氯芬酸盐的DSC的差示热分析图(即通过将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸溶解在异乙醇中，随后蒸发乙醇)。实施例1的利多卡因的双氯芬酸盐开始熔解的温度在93.16℃，熔解的吸热最大值在101.49℃，其非常类似于图3和4所示的数据。该发现表明通过不同溶剂制备的利多卡因的双氯芬酸盐显示出类似的熔解性质，其明显不同于单独的利多卡因游离碱或单独的双氯芬酸游离酸。
如果利多卡因的双氯芬酸盐仅仅是原来化合物的简单组合，DSC光谱应显示两个单独的吸热熔解峰，其对应于单独的利多卡因或单独的双氯芬酸的吸热熔解峰。但是，基于图3-5的发现，利多卡因的双氯芬酸盐在DSC光谱上只发现一个单一的熔解峰。并且，利多卡因的双氯芬酸盐的熔解峰(范围在99.71℃[图3]至101.82℃[图4])明显不同于单独的利多卡因[67.93℃]或单独的双氯芬酸[178.99℃]。这支持了利多卡因的双氯芬酸盐不是利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的简单的混合物的发现。
实验实施例3
通过利多卡因游离碱-双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的热解重量分析(TGA)
按照本发明所述方法制备的利多卡因游离碱、双氯芬酸游离酸和利多卡因的双氯芬酸盐通过TGA进行分析。
如图6所示，在TGA分析中，利多卡因的游离碱的重量损失/温度曲线的分布显示在250℃下利多卡因的游离碱的残留重量百分比小于0.1％。
如图7所示，在TGA分析中，双氯芬酸的游离酸的重量损失/温度曲线的分布显示在250℃下双氯芬酸的游离酸的残留重量百分比大约为35.33％。
但是，如图8所示，利多卡因的双氯芬酸盐的重量损失/温度的TGA分布显示在250℃下残留重量百分比大约为53.05％。利多卡因的双氯芬酸盐的制备是通过将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸溶解在丙酮中，随后通过自然蒸发除去丙酮。
而且如图9所示，利多卡因的双氯芬酸盐的重量损失/温度的TGA分布显示在250℃下残留重量百分比大约为37.40％。利多卡因的双氯芬酸盐的制备是通过将利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸溶解在丙酮中，随后通过减压或真空浓缩除去丙酮。
TGA研究的结果显示利多卡因的双氯芬酸盐的重量损失/温度的分布明显不同于利多卡因游离碱，但更类似于双氯芬酸游离酸。结果还显示不同的溶剂去除方法可能会导致产生具有不同TGA分布的利多卡因的双氯芬酸盐。
实验实施例4
通过利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸制备的利多卡因的双氯芬酸盐的FTIR分析
红外光谱(IR)已长时间应用于评价化学化合物。傅立叶变换红外光谱(FTIR)已用于鉴别和评价有机和无机材料或化合物。应用FTIR，收集光谱数据，从干涉图转化成光谱。该系统提供了背景光谱的实质性消除，由此可以通过分子“指纹”鉴别特定的化学化合物。
在本研究中，应用FTIR，对双氯芬酸游离酸、利多卡因游离碱、利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的混合物(为用溶剂溶解或磨成粉状)、和按照实施例1(上文)的利多卡因的双氯芬酸盐进行分析。结果如图10-13所示。
图10显示应用FTIR的双氯芬酸游离酸的IR光谱。在双氯芬酸游离酸IR光谱中鉴别的5个峰是双氯芬酸特有的。这5个峰的波长为764.57cm-1，773.83cm-1，1302.05cm-1，1501.69cm-1和1577.81cm-1。
图11显示应用FTIR的利多卡因的IR光谱。在利多卡因游离碱IR光谱中鉴别的6个峰是双氯芬酸特有的。这6个峰的波长为764.57cm-1，1066.58cm-1，1199.67cm-1，1296.93cm-1，1491.45cm-1，1669.99cm-1。没有双氯芬酸游离酸的鉴别的峰与利多卡因的相同，表明利多卡因和双氯芬酸的特征是彼此不同的。
图12显示了利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的等摩尔混合物的IR光谱。该混合物未经进一步磨成粉状或溶剂溶解。如图12所示，在图12中至少发现8个峰，它们是758.46cm-1，778.95cm-1，1076.82cm-1，1281.58cm-1，1367.85cm-1，1501.69cm-1，1582.93cm-1，和1670.61cm-1。双氯芬酸游离酸发现的峰中没有一个与利多卡因和双氯芬酸的混合物发现的峰是相同的。利多卡因与利多卡因和双氯芬酸的混合物之间也没有相同的峰。
图13显示了按照实施例1(上文)制备的利多卡因的双氯芬酸盐的IR光谱。在该化合物中发现七个IR峰，它们是737.98cm-1，1041.11cm-1，1276.46cm-1，1367.85cm-1，1501.69cm-1，1572.69cm-1，和1701.32cm-1。在七个峰中只有一个，即1367.85cm-1与利多卡因和双氯芬酸的混合物(图12)相同，这表明利多卡因的双氯芬酸盐在化学上和物理上不同于利多卡因游离碱和双氯芬酸游离酸的混合物。
尽管本发明通过实施例并按照优选的实施方案描述，可以理解本发明不限于公开的实施方案。相反，本发明包括对本领域普通技术人员显而易见的改变。因此，后附权利要求的范围应与最宽的解释相一致，以便包括所有这些变化。

Claims (29)

1.一种药用盐，其包括利多卡因的双氯芬酸盐。
2.按照权利要求1的药用盐，其中所述双氯芬酸被非-双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)替换；所述NSAID不是水杨酸衍生物；和/或其中所述利多卡因被非-利多卡因的局部麻醉药替换。
3.按照权利要求2的药用盐，其中所述NSAID为选自下组中的一种：依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，布洛芬，非诺洛芬，fluriboprofen，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，消炎痛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，托耳米丁，和塞来考昔。
4.按照权利要求3的药用盐，其中所述NSAID为酮咯酸。
5.按照权利要求2的药用盐，其中所述局部麻醉剂为选自下组中的一种：布大卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环甲卡因，己卡因，普鲁卡因，丙对卡因，丙氧卡因，丁卡因，苯佐卡因，布比卡因，待布卡因，依替杜卡因，利多卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，丙胺卡因，达克罗宁，和丙吗卡因。
6.一种制备按照权利要求1的药用盐的方法，包括：
将利多卡因和双氯芬酸溶解在溶剂中，形成药物混合物；
从所述药物混合物中除去所述溶剂，形成所述药用盐。
7.按照权利要求6的方法，其中所述利多卡因和所述双氯芬酸分别溶解在所述溶剂中。
8.按照权利要求6的方法，其中所述利多卡因和所述双氯芬酸在所述溶解中溶解前一起混合。
9.按照权利要求6的方法，其中所述利多卡因为利多卡因游离碱或利多卡因-HCl。
10.按照权利要求6的方法，其中所述双氯芬酸为双氯芬酸游离酸，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，或双氯芬酸二乙基胺。
11.按照权利要求6的方法，其中所述利多卡因被非-利多卡因的局部麻醉药的游离碱或盐替换；和/或所述双氯芬酸被非-双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)的游离酸或盐替换；所述NSAID不是水杨酸衍生物。
12.按照权利要求11的方法，其中所述局部麻醉剂为选自下组中的一种：布大卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环甲卡因，己卡因，普鲁卡因，丙对卡因，丙氧卡因，丁卡因，苯佐卡因，布比卡因，待布卡因，依替杜卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，丙胺卡因，达克罗宁，和丙吗卡因。
13.按照权利要求11的方法，其中所述NSAID为选自下组中的一种：依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，布洛芬，非诺洛芬，fluriboprofen，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，消炎痛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，托耳米丁，和塞来考昔。
14.按照权利要求11的方法，其中所述NSAID为酮咯酸。
15.按照权利要求11的方法，其中所述溶剂为选自下组中的至少一种：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲苯，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷和乙腈。
16.按照权利要求6的方法，其中所述溶剂通过自然蒸发、真空浓缩或氮气氛下干燥除去。
17.一种制备按照权利要求1的药用盐的方法，包括：
将利多卡因和双氯芬酸混合，形成药物混合物；
通过物理-机械方法将所述药物混合物磨成粉状，形成所述药用盐。
18.按照权利要求17的方法，其中所述利多卡因为利多卡因-HCl，双氯芬酸钠，双氯芬酸钾，或双氯芬酸二乙基胺。
19.按照权利要求17的方法，其中所述利多卡因被非-利多卡因的局部麻醉药的游离碱或盐替换；和/或所述双氯芬酸被非-双氯芬酸的非甾体抗炎药(NSAID)的游离酸或盐替换；所述NSAID不是水杨酸衍生物。
20.按照权利要求19的方法，其中所述局部麻醉剂选自下组中的一种：布大卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环甲卡因，己卡因，普鲁卡因，丙对卡因，丙氧卡因，丁卡因，苯佐卡因，布比卡因，待布卡因，依替杜卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，丙胺卡因，达克罗宁，和丙吗卡因。
21.按照权利要求19的方法，其中所述NSAID为选自下组中的一种：依托度酸，酮咯酸，溴芬酸，布洛芬，非诺洛芬，fluriboprofen，酮洛芬，萘普生，噻丙吩，甲氧胺苯酸盐，甲灭酸，炎痛喜康，美洛昔康，消炎痛，舒林酸，保泰松，羟基保泰松，托耳米丁，和塞来考昔。
22.一种药物制剂，包括权利要求1的药用盐和药用载体。
23.按照权利要求22的药物制剂，其中所述药物制剂用于局部治疗。
24.按照权利要求23的药物制剂，其中所述用于局部治疗的药物制剂为溶液、凝胶、乳凝胶、乳膏、油膏、洗液、皮肤贴片、或滴眼液的形式。
25.按照权利要求22的药物制剂，其中所述药物制剂用于胃肠外注射。
26.一种用于治疗有局部疼痛的患者的方法，包括用有效量的按照权利要求23的药物制剂局部治疗所述患者。
27.按照权利要求26的方法，其中所述局部疼痛为肌肉痛，关节痛，与疱疹感染有关的疼痛，和伤口痛。
28.一种用于治疗有局部疼痛的患者的方法，包括胃肠外给药有效量的按照权利要求22的药物制剂。
29.按照权利要求28的方法，其中所述局部疼痛为肌肉痛，关节痛，与疱疹感染有关的疼痛，和伤口痛。
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