JP2011006465A - イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤を提供する。
【解決手段】イオン性の薬物とその対イオンとなる物質を含有し、イオン性の薬物とその対イオンとなる物質がイオン性の薬物の融点より、融点が低いイオン性液体を形成して、イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤であって、イオン性の薬物が、陽イオンもしくは陰イオンの残基を持つ薬剤であり、対イオンとなる物質が、薬物のイオン性に対して反対のイオン性を有する物質であり、薬物あるいは薬剤学上許容される物質である、ことを特徴とする外用剤。イオン性の薬物が陰イオン性の薬物であり、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ピロキシカムから選択され、イオン性の薬物が陽イオン性の薬物であり、リドカイン、塩酸トラマドールから選択される。
【選択図】なし

Description

本発明は、イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤に関するものである。

皮膚を通して薬物を投与する経皮薬物投与は非常に利用しやすい方法である。痛みも伴なわず、副作用も少ないなど大きな利点がある。経皮薬物投与における経皮吸収型製剤は、生物薬剤学や製剤化技術の進歩と薬物送達システム(DDS；drug delivery system)の概念の普及により、適用部位局所だけでなく全身にも作用するものと認識されるようになり、いっそう注目を集めている。

しかし、薬物の経皮吸収性は一般に低く、依然として最初に克服しなければならないのは皮膚の透過バリアー能の克服である。皮膚は本来、生体外からの異物侵入に対する防御層であり化学物質を容易には通さない。目的とする薬物の必要かつ十分量を皮膚透過させるための技術開発としては、一般的な方法として薬物受容側の皮膚にアプローチする方法が考えられる。皮膚へのアプローチとはまさしく皮膚バリヤー機能を低下させることであり、化学的吸収促進剤の使用が代表的な手段である。しかし、これらの化学的経皮吸収促進剤による皮膚バリヤー機能の低下は、皮膚の生理機能の恒常性の破壊を意味し、それに対する生体反応としてしばしば皮膚刺激反応を誘発する。皮膚刺激は経皮吸収型医薬品に特徴的かつ可視的な副作用として、患者側からみた場合に医薬品としての有用性を左右する極めて重要な問題となる。

一方、経皮吸収性の良い薬物、悪い薬物といったように、薬物が元来もっている物理的性質は経皮吸収性に深く影響される。その物理的性質が経皮吸収に適しているかどうかはその薬物が経皮吸収型製剤化できうるどうかを左右するといわれているほど重要である。その物理的性質として薬物の経皮吸収性に大きく関与しているものは疎水性であろう。皮膚組織のバリアーの中で重要なものとして疎水性の脂質膜が挙げられるがその脂質膜に対して薬物の溶解度が高いほど経皮吸収性は高くなる。すなわち薬物の物理的性質として疎水性である方が経皮吸収性が高いと考えられる。反対に疎水性が低いと経皮吸収性は低く、薬物の化学構造内に電荷をもつ性質のある残基があるイオン性の薬物の場合は経皮吸収性が低い場合が多い。

こうした技術背景の中薬物の効果・効能的には経皮吸収製剤化は適しているが、薬物の物理的性質的には経皮吸収性が低く経皮吸収製剤化に適していない物質は多く存在し、イオン性の薬物などは特に物理的性質が原因で経皮吸収製剤化に適していない場合が多い。また、そのようなイオン性の薬物を化学的吸収促進剤等を使用し皮膚バリヤー機能を低下させ経皮吸収させると前述のような問題がある。

そのようなイオン性の薬物は多数存在し、経皮吸収製剤の大きな問題となっている。そのようなイオン性の薬物としてはジクロフェナクナトリウム、インドメタシン等が挙げられ、これらの外用剤は製品となっているがその経皮吸収性の低さから薬物本来の薬効を引き出せないでいるのが現状である。

本願は特願２００３−３１４２６４の分割出願であり、原出願の審査においては非ステロイド性消炎鎮痛剤と局所麻酔剤とを含有する外用消炎鎮痛剤組成物を記載した特許文献１、および局所麻酔剤と非ステロイド性消炎鎮痛剤を含有してなる外用貼付剤を記載した特許文献２が先行技術として引用された。

特開２００２−１２８６９９号公報 国際公開第０１／４７５５９号

解決しようとする問題点は、イオン性の薬物の経皮吸収性が低い点である。

本発明の外用剤は、イオン性の薬物の経皮吸収性を上げるため、イオン性の薬物とその対イオンとなる物質を含有することを特徴とする。

本発明の外用剤は前述のイオン性の薬物とその対イオンとなる物質がイオン性液体を形成することを特徴とする。

本発明の外用剤は前述のイオン性液体の融点がその薬物の融点より低いことを特徴とする。

本発明の外用剤はイオン性の薬物をその対イオンの物質とイオン性液体形成させることにより、経皮吸収性の低いイオン性の薬物の経皮吸収性を高め、これまで薬物の効果・効能的には経皮吸収製剤化は適しているが、薬物の物理的性質的には経皮吸収性が低く経皮吸収製剤化に適していない物質の外用剤化に道を開くことのできる革新的な技術となる。

また製剤技術的にはこれまでの一般的な外用剤において、製剤学的に高濃度に薬物を含有させることが非常に困難であったが、本発明の外用剤は、それが可能となり、経皮吸収させる薬物量を大幅に高めることが可能となる。

本発明者らはドラッグデリバリーシステムの観点から経皮吸収製剤の研究に取り組み、今まで医薬品に応用されていない「イオン性液体」という新しい技術に注目し、イオン性の薬物の吸収性を劇的に高めた経皮吸収製剤を見出した。すなわち、イオン性の薬物とその対イオンとなる物質からイオン性液体を形成させることにより、経皮吸収性の低いイオン性の薬物の経皮吸収性を劇的に高めることに成功したものである。

本発明の外用剤は、イオン性の薬物の経皮吸収性の向上がはかられている。また、軟膏剤などこれまでの一般的な外用剤において、製剤学的に高濃度に薬物を含有させることが非常に困難であったが、本発明の外用剤は、それが可能となり、経皮吸収させる薬物量を大幅に高めることが可能となる。

本発明の外用剤に使用されるイオン性の薬剤としては陽イオンもしくは陰イオンの残基をもつ薬剤であれば制限はされない。例えば、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸トラマドール、ピロキシカムなどが挙げられる。

本発明の外用剤に使用されるイオン性の薬物の対イオンとなる物質としてはイオン性の薬物が陽イオンであれば陰イオンの物質、イオン性の薬物が陰イオンであれば陽イオンの物質であり、薬剤学上許される物質であれば何でも良い。また、対イオンもまた薬物であっても本発明の制限するところではない。薬物の対イオンとなる物質の量としてはイオン性の薬物とのモル量比でイオン性の薬物１に対して薬物の対イオンとなる物質０．２〜５が好ましい。

本発明の外用剤にかかるイオン性液体は医薬品以外の分野での研究は最近盛んとなってきている。塩は一般に常温で固体であるが加熱していくとある温度で融解し液体すなわち溶融塩となる。いわゆる溶融塩の歴史は古く、無機塩を中心に研究が展開されてきたが塩化ナトリウムなどのほとんどの無機塩の融解温度は数百度と高温で広範囲への普及に至らなかった。１９９０年代頃より有機陽イオンおよび有機陰イオンを用いて低温で液体となる系が見いだされ注目を集め始め、これらの塩はイオン性液体とよばれ、無機塩などの高温な融点をもつ物質と区別されている。イオン性液体はもともと塩なので、真空下でも揮発せず、また不燃で導電性をもっている。これらの特徴から現在、大きくわけて以下の２つの用途、すなわちグリーンケミストリー用の反応媒体と電気化学デバイス用の新型電解質への応用が考えられている。

本発明の外用剤にかかるイオン性液体は医薬品への応用例であり、イオン性の薬物を対イオン物質とともにイオン性液体を形成することによってその薬物の経皮吸収性を高めるという効果を有する。イオン性液体は常温溶融塩とも呼ばれ常温にて液体である溶融塩を指すことが多いが本発明においては低温で液体となる溶融塩を指す。特に、イオン性の薬物の融点よりもイオン性液体としたときの融点が低いことが好ましい。

また、本発明の外用剤はイオン性液体の状態とすることにより薬物を溶解する溶剤が少量もしくは無しで製剤化が可能となり、経皮吸収させる薬物量を大幅に高めることがより容易に可能となる利点も併せ持つ。

本発明に係る外用剤の剤型としては、例えば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤などを挙げることができるが、外用剤として用いられている剤形であるならば、特に限定はされない。

本発明の外用剤には、必要に応じて、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤やマグロゴール等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常の配合量で配合できる。

次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、本実施例および比較例における配合量の値は、全て質量％である。

（ジクロフェナクイオン性液体の調製）
ジクロフェナクナトリウム５０、塩酸リドカイン４２．５、リドカイン７．５を７０℃で加温混合し半透明な水飴状の液体としたのち、常温に冷却しプラスチック状の固体を得た。

（インドメタシンイオン性液体の調製）
インドメタシン５０、リドカイン５０を７０℃で加温混合し黄色の水飴状の液体としたのち、常温に冷却しプラスチック状の固体を得た。

（試験例１）イオン性液体の融点の測定
実施例１、２で調整したイオン性液体の融点を測定した。その結果を表１に示した。

ジクロフェナクの融点は１５７℃であるが、実施例１のジクロフェナクイオン性液体は３８℃であり、融点が低くなっている。参考として、リドカインの融点は６８℃であり、リドカインの融点からも低くなっている。実施例２のインドメタシンイオン性液体に対しても同様のことがいえる。

（ジクロフェナクイオン性液体軟膏剤の調製）
表２の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

（インドメタシンイオン性液体軟膏剤の調製）
表２の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

（比較例１）ジクロフェナク軟膏剤の調製
表３の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

（比較例２）インドメタシンイオン性液体軟膏剤の調製
表３の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

（試験例２）ジクロフェナクナトリウム塗布残存試験
実施例３と比較例１の軟膏剤を被験者６人の上腕内側に約２．５ｃｍ^２の範囲に約０．１ｇの軟膏剤を塗布しガーゼで覆い、２４時間後に軟膏剤をふき取った。ふき取った軟膏剤を回収し、そのジクロフェナクナトリウム量を測定し、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収率を計測した。ジクロフェナクナトリウム量の測定はメタノールにて抽出し、高速液体クロマトグラフィにて測定した。その結果を表４に示した。

表４の結果によりジクロフェナクをリドカインによりイオン性液体形成させた外用剤である実施例３は１０％超の吸収率を示し、イオン性液体形成していない比較例１の１％に比べジクロフェナクの経皮吸収性が劇的に向上されることが明らかとなった。

（試験例３）インドメタシン塗布残存試験
実施例４と比較例２の軟膏剤を被験者６人の上腕内側に約２．５ｃｍ^２の範囲に約０．１ｇの軟膏剤を塗布しガーゼで覆い、２４時間後に軟膏剤をふき取った。ふき取った軟膏剤を回収し、そのインドメタシン量を測定し、インドメタシンの経皮吸収率を計測した。インドメタシン量の測定はメタノールにて抽出し、高速液体クロマトグラフィにて測定した。その結果を表５に示した。

表５の結果により、試験２のジクロフェナクと同様にインドメタシンをリドカインによりイオン性液体形成させた外用剤である実施例４は、イオン性液体形成していない比較例２に比べ、インドメタシンの経皮吸収性が劇的に向上されることが明らかとなった。

Claims (7)

1. イオン性の薬物とその対イオンとなる物質を含有し、イオン性の薬物とその対イオンとなる物質がイオン性の薬物の融点より、融点が低いイオン性液体を形成して、イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤であって、イオン性の薬物が、陽イオンもしくは陰イオンの残基を持つ薬剤であり、対イオンとなる物質が、薬物のイオン性に対して反対のイオン性を有する物質であり、薬物あるいは薬剤学上許容される物質である、ことを特徴とする外用剤。
2. イオン性の薬物が陽イオン性の薬物であり、対イオンとなる物質が陰イオン性の物質である、請求項１に記載の外用剤。
3. イオン性の薬物が陰イオン性の薬物であり、対イオンとなる物質が陽イオン性の物質である、請求項１に記載の外用剤。
4. イオン性液体の融点が、３９℃以下であることを特徴とする、請求項１記載の外用剤。
5. イオン性の薬物が陰イオン性の薬物であり、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ピロキシカムから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収性を高めた外用剤。
6. イオン性の薬物が陽イオン性の薬物であり、リドカイン、塩酸トラマドールから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収性を高めた外用剤。
7. 安定化剤、溶剤として、アルコール類及び／又はセバシン酸ジエチルを用いることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収性を高めた外用剤。