CH694034A8

CH694034A8 - Diclofenac-Kalium-Injektionsloesung.

Info

Publication number: CH694034A8
Application number: CH21242002A
Authority: CH
Inventors: Judith Dr. Weingand; Klaus Berghaus
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-08-31
Also published as: CH694034A5

Description

CH 694 034 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Injektionslösung von Diclofenac-Kalium, die zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen geeignet ist. Die erfindungsgemässe Injektionslösung ist stabil und 5 zeichnet sich durch gute Verträglichkeit aus.

Diclofenac ist der Trivialname von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure, welche eine bekannte antiphlogistisch und antirheumatisch wirksame Verbindung ist. Diclofenac wird zur Behandlung von Schmerzen, Rheuma und Entzündungen angewendet. Diclofenac wird der Gruppe der nicht steroidalen Antirheumatika (NSAID) zugerechnet und weist entzündungshemmende, analgetische und antipyretische 10 Eigenschaften auf, welche auf die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen zurückgeführt werden. Ferner hemmt Diclofenac die ADP- und die kollageninduzierte Plättchenaggregation.

Bekannte Injektionslösungen von Diclofenac sind vor allem Diclofenac-Natrium-Formulierungen, wenn auch Patente oder Patentanmeldungen die Möglichkeit von Diclofenac-Kalium und -Ammoniumsalzen erwähnen. Die Injektionslösungen des Standes der Technik enthalten jedoch Hilfsstoffe, welche häufig 15 Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Die handelsüblichen Diclofenac-Injektionslösungen haben ein Volumen von 2 oder 3 ml und enthalten in allen Fällen mindestens einen Hilfsstoff, der allergische Reaktionen auslösen kann.

So beschreibt zum Beispiel EP 185 374 Diclofenac-Injektionslösungen, worin 75 mg Diclofenac-Natri-um in 2 ml Injektionslösung stabil gehalten werden kann. Die Stabilität wird bevorzugt durch Zugabe 20 von Sulfiten erreicht.

Auf Grund des Sulfitgehaltes kann es jedoch, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder gar als Schock äussern können.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Hilfsstoffen wie z.B. Mannitol und Benzylalkohol 25 sind ebenfalls bekannt. Neu- und Frühgeborenen dürfen beispielsweise keine Injektionen verabreicht werden, welche Benzylalkohol enthalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, stabile Injektionslösungen von Diclofenac-Kalium bereitzustellen, ohne diejenigen Hilfsstoffe, welche bekanntlich zur Überempfindlichkeitsreaktionen führen.

Wegen des relativ grossen «first-pass-effects» des Wirkstoffs und zur rascheren Anflutung ist es wün-30 sehenswert, Injektionslösungen mit einer Dosis von 75 mg pro Injektion einzusetzen. Für intramuskuläre Injektion ist es ferner wünschenswert, das Volumen möglichst niedrig zu halten.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Diclofenac-Injektionslösungen mit besonders geringem Volumen und mit gleichzeitig therapeutisch ausreichender Wirkstoffmenge pro Injektion zur Verfügung zu stellen, um eine möglichst schmerzfreie Injektion zu erlauben.

35 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Applikationsmenge von 75 mg Diclofenac-Ka-lium in nur 1 ml Injektionslösung als stabile Lösung erhalten werden kann, wobei die Hilfsstoffe sowohl in der Art als auch in der geringen Anzahl dazu beitragen, dass das allergene Risiko minimal wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer parenteral applizierbaren Injektionslösung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Dicl-40 ofenac-Kalium in 1 ml wässriger Lösung.

Die erfindungsgemässen Injektionslösungen sind klar, farblos und frei von mit blossem Auge erkennbaren Fremdpartikeln. Sie enthalten im Allgemeinen 40-100 mg Diclofenac-Kalium, bevorzugt 50-75 mg und besonders bevorzugt 75 mg Diclofenac-Kalium pro ml Injektionslösung.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Diclofenac-Kalium-Injektionslösungen ein Lösungs-45 mittelgemisch aus Propylenglykol und Polyethylenglykol. Der Anteil am Lösungsmittelgemisch ist vorzugsweise 20-50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu Polyethylenglykol bevorzugt zwischen 9,5:0,5 und 0,5:9,5, vorzugsweise zwischen 3:1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1 liegt.

Als Polyethylenglykol wird vorzugsweise Polyethylenglykol 400 verwendet. 50 Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise einen Stabilisator, wie z.B. Cys-tein, Cysteinhydrochlorid, N-Acetylcystein oder N-Acetylcysteinhydrochlorid, und bevorzugt N-Acetylcys-tein.

Für die therapeutische Anwendung ist ferner die Zugabe von Lokalanästhetika, wie Lidocain, Cincho-cain, Bupivacain, Etidocain, Pyrrocain oder Mepivacain empfehlenswert. Die Lokalanästhetika werden 55 zweckmässigerweise in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere als Hydrochloride eingesetzt. Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise Lidocain, bevorzugt Lidocain-HCI.

Die Hilfsstoffe werden in den dem Fachmann bekannten Mengen zugefügt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,005-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,01-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 10-30 Gew.-% 60 Polyethylenglykol und 10-60 Gew.-% Propylenglykol. Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Injektionslösung.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,05-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,05-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 20-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-30 Gew.-% Propylenglykol, wobei die 65 Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen.

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Der pH-Wert wird vorzugsweise mit Natriumhydroxid auf 8,0-8,5, bevorzugt auf 8,3 eingestellt. Er liegt damit innerhalb des physiologischen Grenzbereiches von pH 4,0-9,0.

In der Wirksamkeit der Schmerzlinderung kann Diclofenac-Kalium mit Diclofenac-Natrium gleich gestellt werden.

5 Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können parenteral, insbesondere intramuskulär appliziert werden. Sie werden zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet. Beispiele für solche Indikationen sind akute Arthritiden (einschliesslich Gichtanfall), chronische Arthritiden, Spondylitis ankylosans u.a. entzündliche rheumatische Wirbelsäulenleiden, Reizzustände bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulen-

10 leiden, Weichteilrheumatismus, akute Zahnschmerzen, schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen, welche nach Verletzungen, wie Gelenkverstauchungen, oder nach Operationen entstehen.

Sie können ferner zur Schmerzlinderung und Reduktion der Blutung bei primärer Dysmenorrhoe und zur Linderung der Schmerzen und Verbesserung der Begleiterscheinungen, wie Nausea und Erbrechen, bei Migräne eingesetzt werden.

15 Das Kalium im Diclofenac-Kalium bewirkt einen früheren Beginn der Wirksamkeit. Daher ist die neue Formulierung für Kurzzeit-Therapie in der Schmerzlinderung besonders geeignet, insbesondere, wenn der Schmerz von Entzündung begleitet wird, oder in der Behandlung von primärer Dysmenorrhoe.

Vorteilhaft gegenüber bekannten Injektionslösungen ist das Fehlen von problematischen Hilfsstoffen, wie Benzylalkohol, Mannitol und Sulfite.

20 Durch die geringe Applikationsmenge von 1 ml werden geringere Traumatisierung und Schmerzen für den Patienten verursacht. Für den Arzt bedeutet das Spritzen von einer so geringen Menge eine vereinfachte Applikation.

Es können Tagesdosismengen von ca. 40 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von beispielsweise 40, 50, 75, oder 100 mg enthält, be-

25 vorzugt 75 mg.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne jedoch diese einzuschränken.

Beispiel 1

30 Es werden 75 g Diclofenac-K in einer Lösung aus 300 g Propylenglykol und 300 g Polyethylenglykol 400 gelöst. Es werden 0,2 g EDTA und 2 g N-Acetylcystein zugesetzt. Nach Auffüllen mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf 950 ml, wird mit Natronlauge auf pH 8,3 eingestellt und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Man erhält eine klare, farblose Lösung. Die Lösung wird in 1 -ml-Glasampullen der hydrolytischen Klasse I mit OPC abgefüllt und bei 100°C während 30 Minuten Wärme behandelt.

35

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wird eine Diclofenac-K Lösung hergestellt. Es werden jedoch zusätzlich 20 g Lido-cain-HCI der Lösung zugefügt.

40

Beispiel 3

Je 1000 Ampullen der Injektionslösung aus Beispiel 2 wurden unter folgenden Bedingungen gelagert und anschliessend auf Veränderungen untersucht:

45

(a) 25°C und 60% (± 5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate lang

(b) 31 °C und 70% (± 5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate lang

(c) 41 °C, trocken* 6 Monate lang

50 *Die Gegenwart bzw. Abwesenheit von Luftfeuchtigkeit spielt hier keine Rolle, da geschlossene Ampullen geprüft werden; Bedingungen mit oder ohne Luftfeuchtigkeit sind jedoch feste Bestandteile der normierten Prüfanlagen.

55

60

65

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Testergebnisse

Tabelle 1: 25°C Lagerung

Ohne Lagerung

Nach 12 Monaten

10

15

Erscheinungsbild pH-Wert

Gehalt Diclofenac-K Gehalt N-Acetylcystein Gehalt Lidocain-HCI

Zunahme der nicht-identifizierten Nebenprodukte klare, farblose bis leicht gelbe Lösung

8,5

99,1%

92,0%

98,9%

<0,1%

unverändert 8,5

99,3% 91,8% 99,8% < 0,1%

Tabelle 2: 31 °C Lagerung

Ohne Lagerung

Nach 12 Monaten

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Erscheinungsbild pH-Wert

Gehalt Diclofenac-K Gehalt N-Acetylcystein Gehalt Lidocain-HCI

8,5

99,1%

92,0%

98,9%

<0,1%

unverändert 8,4

99,4% 90,2% 99,3% < 0,1%

Tabelle 3: 41 °C Lagerung

Ohne Lagerung

Nach 12 Monaten

Erscheinungsbild pH-Wert

Gehalt Diclofenac-K Gehalt N-Acetylcystein Gehalt Lidocain-HCI

8,5

99,1%

92,0%

98,9%

<0,1%

unverändert

8,5 98,1 87,1 99,0 < 0,1%

Aus den Ergebnissen der Tabellen 1-3 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Injektionslösungen stabil sind, trotz fehlender Sulfite und Benzylalkohol.

Beispiel 4

Je 50 Proben, hergestellt nach den Beispielen 1 und 2, wurden im Kühlschrank bei 4°C während 12 Monaten gelagert, um eine eventuelle Auskristallisation des Wirkstoffes zu prüfen. Es kam trotz hoher Wirkstoffkonzentration zur keiner Auskristallisation.

Die erfindungsgemässe Injektionslösung ist somit auch in der Kälte stabil.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer parenteral applizierbaren Injektionslösung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Diclofenac-Kalium in 1 ml wässriger Lösung.

2. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 40-100 mg Diclofenac-Kalium.

3. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 50-75 mg Diclofenac-Kalium.

4. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend ein Lösungsmittelgemisch Propylenglykol und Polyethylenglykol.

5. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 20-50 Gew.-% Lösungsmittelgemisch, bezogen auf das Gesamtgewicht, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu Polyethylenglykol zwischen 9,5:0,5 und 0,5:9,5, vorzugsweise zwischen 3:1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1 liegt.

6. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,005-0,1

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5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Gew.-% Stabilisator, 0,01-0,2 Gew.-% EDTA, 10-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 5-60 Gew.-% Propylenglykol, wobei die Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen.

7. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,05-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,05-0,2 Gew.-% EDTA, 20-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-30 Gew.-% Propylenglykol, wobei die Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen.

8. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend als Stabilisator N-Acetylcystein.

9. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend ein geeignetes Lokalanästhetikum, vorzugsweise Lidocain.

10. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 75 mg Diclofenac-Kalium, 300 mg Propylenglykol, 300 mg Polyethylenglykol 400, 20 mg Lidocain-HCI, 2 mg Natriumhydroxid, 2 mg N-Acetylcystein, 0,2 mg EDTA und Wasser für Injektionszwecke.

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