CH694034A8

CH694034A8 - Diclofenac potassium injection solution.

Info

Publication number: CH694034A8
Application number: CH21242002A
Authority: CH
Inventors: Judith Dr. Weingand; Klaus Berghaus
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-08-31
Also published as: CH694034A5

Description

CH 694 034 A5 CH 694 034 A5

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Injektionslösung von Diclofenac-Kalium, die zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen geeignet ist. Die erfindungsgemässe Injektionslösung ist stabil und 5 zeichnet sich durch gute Verträglichkeit aus. The present invention relates to a solution for injection of diclofenac potassium which is suitable for the treatment of acute pain conditions. The injection solution according to the invention is stable and is characterized by good tolerance.

Diclofenac ist der Trivialname von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure, welche eine bekannte antiphlogistisch und antirheumatisch wirksame Verbindung ist. Diclofenac wird zur Behandlung von Schmerzen, Rheuma und Entzündungen angewendet. Diclofenac wird der Gruppe der nicht steroidalen Antirheumatika (NSAID) zugerechnet und weist entzündungshemmende, analgetische und antipyretische 10 Eigenschaften auf, welche auf die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen zurückgeführt werden. Ferner hemmt Diclofenac die ADP- und die kollageninduzierte Plättchenaggregation. Diclofenac is the common name of 2- (2,6-dichloro-anilino) -phenylacetic acid, which is a known anti-inflammatory and anti-rheumatic compound. Diclofenac is used to treat pain, rheumatism and inflammation. Diclofenac belongs to the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties, which are attributed to the inhibition of the biosynthesis of prostaglandins. Diclofenac also inhibits ADP and collagen-induced platelet aggregation.

Bekannte Injektionslösungen von Diclofenac sind vor allem Diclofenac-Natrium-Formulierungen, wenn auch Patente oder Patentanmeldungen die Möglichkeit von Diclofenac-Kalium und -Ammoniumsalzen erwähnen. Die Injektionslösungen des Standes der Technik enthalten jedoch Hilfsstoffe, welche häufig 15 Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Die handelsüblichen Diclofenac-Injektionslösungen haben ein Volumen von 2 oder 3 ml und enthalten in allen Fällen mindestens einen Hilfsstoff, der allergische Reaktionen auslösen kann. Known injection solutions from Diclofenac are primarily diclofenac sodium formulations, although patents or patent applications also mention the possibility of diclofenac potassium and ammonium salts. However, the injection solutions of the prior art contain auxiliaries which frequently trigger 15 hypersensitivity reactions. The commercial diclofenac injection solutions have a volume of 2 or 3 ml and in all cases contain at least one auxiliary that can trigger allergic reactions.

So beschreibt zum Beispiel EP 185 374 Diclofenac-Injektionslösungen, worin 75 mg Diclofenac-Natri-um in 2 ml Injektionslösung stabil gehalten werden kann. Die Stabilität wird bevorzugt durch Zugabe 20 von Sulfiten erreicht. For example, EP 185 374 describes diclofenac injection solutions, in which 75 mg of diclofenac sodium can be kept stable in 2 ml of injection solution. The stability is preferably achieved by adding 20 sulfites.

Auf Grund des Sulfitgehaltes kann es jedoch, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder gar als Schock äussern können. Due to the sulfite content, however, especially in bronchial asthmatics, hypersensitivity reactions can occur, which can manifest themselves as vomiting, diarrhea, wheezing, acute asthma attack, impaired consciousness or even shock.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Hilfsstoffen wie z.B. Mannitol und Benzylalkohol 25 sind ebenfalls bekannt. Neu- und Frühgeborenen dürfen beispielsweise keine Injektionen verabreicht werden, welche Benzylalkohol enthalten. Hypersensitivity reactions to other excipients such as Mannitol and benzyl alcohol 25 are also known. For example, newborns and premature babies should not be given injections that contain benzyl alcohol.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, stabile Injektionslösungen von Diclofenac-Kalium bereitzustellen, ohne diejenigen Hilfsstoffe, welche bekanntlich zur Überempfindlichkeitsreaktionen führen. The object of the present invention is therefore to provide stable injection solutions of diclofenac potassium without those auxiliary substances which are known to lead to hypersensitivity reactions.

Wegen des relativ grossen «first-pass-effects» des Wirkstoffs und zur rascheren Anflutung ist es wün-30 sehenswert, Injektionslösungen mit einer Dosis von 75 mg pro Injektion einzusetzen. Für intramuskuläre Injektion ist es ferner wünschenswert, das Volumen möglichst niedrig zu halten. Because of the relatively large “first pass effects” of the active ingredient and for quicker flooding, it is worthwhile to use injection solutions with a dose of 75 mg per injection. For intramuscular injection, it is also desirable to keep the volume as low as possible.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Diclofenac-Injektionslösungen mit besonders geringem Volumen und mit gleichzeitig therapeutisch ausreichender Wirkstoffmenge pro Injektion zur Verfügung zu stellen, um eine möglichst schmerzfreie Injektion zu erlauben. Another object of the present invention is to provide diclofenac injection solutions with a particularly small volume and at the same time with a therapeutically sufficient amount of active ingredient per injection in order to allow an injection that is as painless as possible.

35 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Applikationsmenge von 75 mg Diclofenac-Ka-lium in nur 1 ml Injektionslösung als stabile Lösung erhalten werden kann, wobei die Hilfsstoffe sowohl in der Art als auch in der geringen Anzahl dazu beitragen, dass das allergene Risiko minimal wird. 35 It has now surprisingly been found that the application amount of 75 mg of diclofenac potassium in only 1 ml of injection solution can be obtained as a stable solution, the auxiliaries, both in type and in small numbers, contributing to the allergenic risk becomes minimal.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer parenteral applizierbaren Injektionslösung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Dicl-40 ofenac-Kalium in 1 ml wässriger Lösung. The present invention therefore relates to a pharmaceutical composition in the form of a solution for injection which can be administered parenterally and contains a therapeutically effective amount of Dicl-40 ofenac potassium in 1 ml of aqueous solution.

Die erfindungsgemässen Injektionslösungen sind klar, farblos und frei von mit blossem Auge erkennbaren Fremdpartikeln. Sie enthalten im Allgemeinen 40-100 mg Diclofenac-Kalium, bevorzugt 50-75 mg und besonders bevorzugt 75 mg Diclofenac-Kalium pro ml Injektionslösung. The injection solutions according to the invention are clear, colorless and free of foreign particles which can be seen with the naked eye. They generally contain 40-100 mg of diclofenac potassium, preferably 50-75 mg and particularly preferably 75 mg of diclofenac potassium per ml of solution for injection.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Diclofenac-Kalium-Injektionslösungen ein Lösungs-45 mittelgemisch aus Propylenglykol und Polyethylenglykol. Der Anteil am Lösungsmittelgemisch ist vorzugsweise 20-50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu Polyethylenglykol bevorzugt zwischen 9,5:0,5 und 0,5:9,5, vorzugsweise zwischen 3:1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1 liegt. The diclofenac potassium injection solutions according to the invention preferably contain a solvent mixture of propylene glycol and polyethylene glycol. The proportion of the solvent mixture is preferably 20-50% by weight, based on the total weight, the weight ratio of propylene glycol to polyethylene glycol preferably between 9.5: 0.5 and 0.5: 9.5, preferably between 3: 1 and 1: 3, particularly preferably 1: 1.

Als Polyethylenglykol wird vorzugsweise Polyethylenglykol 400 verwendet. 50 Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise einen Stabilisator, wie z.B. Cys-tein, Cysteinhydrochlorid, N-Acetylcystein oder N-Acetylcysteinhydrochlorid, und bevorzugt N-Acetylcys-tein. Polyethylene glycol 400 is preferably used as the polyethylene glycol. The injection solutions according to the invention preferably contain a stabilizer, such as e.g. Cysteine, cysteine hydrochloride, N-acetylcysteine or N-acetylcysteine hydrochloride, and preferably N-acetylcysteine.

Für die therapeutische Anwendung ist ferner die Zugabe von Lokalanästhetika, wie Lidocain, Cincho-cain, Bupivacain, Etidocain, Pyrrocain oder Mepivacain empfehlenswert. Die Lokalanästhetika werden 55 zweckmässigerweise in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere als Hydrochloride eingesetzt. Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise Lidocain, bevorzugt Lidocain-HCI. For therapeutic use, the addition of local anesthetics such as lidocaine, cinchocaine, bupivacaine, etidocaine, pyrrocain or mepivacaine is also recommended. The local anesthetics are expediently used in the form of their acid addition salts, in particular as hydrochlorides. The injection solutions according to the invention preferably contain lidocaine, preferably lidocaine HCl.

Die Hilfsstoffe werden in den dem Fachmann bekannten Mengen zugefügt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,005-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,01-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 10-30 Gew.-% 60 Polyethylenglykol und 10-60 Gew.-% Propylenglykol. Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Injektionslösung. The auxiliaries are added in the amounts known to the person skilled in the art. In a preferred embodiment, the injection solutions according to the invention contain 0.1-1% by weight of local anesthetic, 0.005-0.1% by weight of stabilizer, 0.01-0.2% by weight of EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 10-30% by weight .-% 60 polyethylene glycol and 10-60% by weight propylene glycol. The weight percentages relate to the total weight of the solution for injection.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,05-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,05-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 20-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-30 Gew.-% Propylenglykol, wobei die 65 Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen. In a particularly preferred embodiment, the injection solutions according to the invention contain 0.1-1% by weight of local anesthetic, 0.05-0.1% by weight of stabilizer, 0.05-0.2% by weight of EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 20 -30 wt .-% polyethylene glycol and 10-30 wt .-% propylene glycol, the 65 percent by weight based on the total weight.

2 2

CH 694 034 A5 CH 694 034 A5

Der pH-Wert wird vorzugsweise mit Natriumhydroxid auf 8,0-8,5, bevorzugt auf 8,3 eingestellt. Er liegt damit innerhalb des physiologischen Grenzbereiches von pH 4,0-9,0. The pH is preferably adjusted to 8.0-8.5, preferably 8.3 with sodium hydroxide. It is therefore within the physiological limit range of pH 4.0-9.0.

In der Wirksamkeit der Schmerzlinderung kann Diclofenac-Kalium mit Diclofenac-Natrium gleich gestellt werden. In the effectiveness of pain relief, diclofenac potassium can be equated with diclofenac sodium.

5 Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können parenteral, insbesondere intramuskulär appliziert werden. Sie werden zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet. Beispiele für solche Indikationen sind akute Arthritiden (einschliesslich Gichtanfall), chronische Arthritiden, Spondylitis ankylosans u.a. entzündliche rheumatische Wirbelsäulenleiden, Reizzustände bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulen- 5 The injection solutions according to the invention can be administered parenterally, in particular intramuscularly. They are used to treat pain, inflammation and / or rheumatic diseases in warm-blooded animals (humans and animals). Examples of such indications are acute arthritis (including gout attack), chronic arthritis, ankylosing spondylitis and others. inflammatory rheumatic spine disorders, irritation in degenerative joints and spine

10 leiden, Weichteilrheumatismus, akute Zahnschmerzen, schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen, welche nach Verletzungen, wie Gelenkverstauchungen, oder nach Operationen entstehen. 10 suffer from soft tissue rheumatism, acute toothache, painful swelling or inflammation, which arise after injuries, such as sprained joints, or after operations.

Sie können ferner zur Schmerzlinderung und Reduktion der Blutung bei primärer Dysmenorrhoe und zur Linderung der Schmerzen und Verbesserung der Begleiterscheinungen, wie Nausea und Erbrechen, bei Migräne eingesetzt werden. They can also be used to relieve pain and reduce bleeding in primary dysmenorrhea, and to alleviate pain and improve symptoms such as nausea and vomiting in migraines.

15 Das Kalium im Diclofenac-Kalium bewirkt einen früheren Beginn der Wirksamkeit. Daher ist die neue Formulierung für Kurzzeit-Therapie in der Schmerzlinderung besonders geeignet, insbesondere, wenn der Schmerz von Entzündung begleitet wird, oder in der Behandlung von primärer Dysmenorrhoe. 15 The potassium in the diclofenac potassium causes the effectiveness to start earlier. The new formulation is therefore particularly suitable for short-term therapy in pain relief, especially if the pain is accompanied by inflammation or in the treatment of primary dysmenorrhea.

Vorteilhaft gegenüber bekannten Injektionslösungen ist das Fehlen von problematischen Hilfsstoffen, wie Benzylalkohol, Mannitol und Sulfite. An advantage over known injection solutions is the lack of problematic auxiliaries, such as benzyl alcohol, mannitol and sulfites.

20 Durch die geringe Applikationsmenge von 1 ml werden geringere Traumatisierung und Schmerzen für den Patienten verursacht. Für den Arzt bedeutet das Spritzen von einer so geringen Menge eine vereinfachte Applikation. 20 The small application amount of 1 ml causes less trauma and pain for the patient. For the doctor, spraying such a small amount means simplified application.

Es können Tagesdosismengen von ca. 40 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von beispielsweise 40, 50, 75, oder 100 mg enthält, be- Daily dose amounts of approx. 40 to 200 mg of active ingredient can be applied, the individual dosage form containing the usual amounts of active ingredient, for example 40, 50, 75 or 100 mg.

25 vorzugt 75 mg. 25 preferably 75 mg.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne jedoch diese einzuschränken. The following examples illustrate the invention without, however, restricting it.

Beispiel 1 example 1

30 Es werden 75 g Diclofenac-K in einer Lösung aus 300 g Propylenglykol und 300 g Polyethylenglykol 400 gelöst. Es werden 0,2 g EDTA und 2 g N-Acetylcystein zugesetzt. Nach Auffüllen mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf 950 ml, wird mit Natronlauge auf pH 8,3 eingestellt und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Man erhält eine klare, farblose Lösung. Die Lösung wird in 1 -ml-Glasampullen der hydrolytischen Klasse I mit OPC abgefüllt und bei 100°C während 30 Minuten Wärme behandelt. 30 75 g of diclofenac-K are dissolved in a solution of 300 g of propylene glycol and 300 g of 400 polyethylene glycol. 0.2 g EDTA and 2 g N-acetylcysteine are added. After filling up to 950 ml with water suitable for injection purposes, the pH is adjusted to 8.3 with sodium hydroxide solution and the volume is made up to 1000 ml with water. A clear, colorless solution is obtained. The solution is filled in 1 ml glass ampoules of hydrolytic class I with OPC and heat treated at 100 ° C. for 30 minutes.

35 35

Beispiel 2 Example 2

Analog Beispiel 1 wird eine Diclofenac-K Lösung hergestellt. Es werden jedoch zusätzlich 20 g Lido-cain-HCI der Lösung zugefügt. A diclofenac-K solution is prepared analogously to Example 1. However, an additional 20 g Lido-cain-HCl are added to the solution.

40 40

Beispiel 3 Example 3

Je 1000 Ampullen der Injektionslösung aus Beispiel 2 wurden unter folgenden Bedingungen gelagert und anschliessend auf Veränderungen untersucht: 1000 ampoules of the injection solution from Example 2 were stored under the following conditions and then examined for changes:

45 45

(a) 25°C und 60% (± 5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate lang (a) 25 ° C and 60% (± 5%) relative humidity * for 12 months

(b) 31 °C und 70% (± 5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate lang (b) 31 ° C and 70% (± 5%) relative humidity * for 12 months

(c) 41 °C, trocken* 6 Monate lang (c) 41 ° C, dry * for 6 months

50 *Die Gegenwart bzw. Abwesenheit von Luftfeuchtigkeit spielt hier keine Rolle, da geschlossene Ampullen geprüft werden; Bedingungen mit oder ohne Luftfeuchtigkeit sind jedoch feste Bestandteile der normierten Prüfanlagen. 50 * The presence or absence of air humidity is irrelevant here, since closed ampoules are checked; However, conditions with or without air humidity are an integral part of the standardized test systems.

55 55

60 60

65 65

3 3

CH 694 034 A5 CH 694 034 A5

Testergebnisse test results

Tabelle 1: 25°C Lagerung Table 1: 25 ° C storage

Ohne Lagerung Without storage

Nach 12 Monaten After 12 months

10 10

15 15

Erscheinungsbild pH-Wert Appearance pH

Gehalt Diclofenac-K Gehalt N-Acetylcystein Gehalt Lidocain-HCI Diclofenac-K content N-acetylcysteine content Lidocaine-HCI content

Zunahme der nicht-identifizierten Nebenprodukte klare, farblose bis leicht gelbe Lösung Increase in unidentified by-products clear, colorless to slightly yellow solution

8,5 8.5

99,1% 99.1%

92,0% 92.0%

98,9% 98.9%

<0,1% <0.1%

unverändert 8,5 unchanged 8.5

99,3% 91,8% 99,8% < 0,1% 99.3% 91.8% 99.8% <0.1%

Tabelle 2: 31 °C Lagerung Table 2: 31 ° C storage

Ohne Lagerung Without storage

Nach 12 Monaten After 12 months

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Erscheinungsbild pH-Wert Appearance pH

8,5 8.5

99,1% 99.1%

92,0% 92.0%

98,9% 98.9%

<0,1% <0.1%

unverändert 8,4 unchanged 8.4

99,4% 90,2% 99,3% < 0,1% 99.4% 90.2% 99.3% <0.1%

Tabelle 3: 41 °C Lagerung Table 3: 41 ° C storage

Ohne Lagerung Without storage

Nach 12 Monaten After 12 months

Erscheinungsbild pH-Wert Appearance pH

8,5 8.5

99,1% 99.1%

92,0% 92.0%

98,9% 98.9%

<0,1% <0.1%

unverändert unchanged

8,5 98,1 87,1 99,0 < 0,1% 8.5 98.1 87.1 99.0 <0.1%

Aus den Ergebnissen der Tabellen 1-3 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Injektionslösungen stabil sind, trotz fehlender Sulfite und Benzylalkohol. The results in Tables 1-3 show that the injection solutions according to the invention are stable, despite the lack of sulfites and benzyl alcohol.

Beispiel 4 Example 4

Je 50 Proben, hergestellt nach den Beispielen 1 und 2, wurden im Kühlschrank bei 4°C während 12 Monaten gelagert, um eine eventuelle Auskristallisation des Wirkstoffes zu prüfen. Es kam trotz hoher Wirkstoffkonzentration zur keiner Auskristallisation. 50 samples each, produced according to Examples 1 and 2, were stored in the refrigerator at 4 ° C. for 12 months in order to check for any crystallization of the active ingredient. No crystallization occurred despite the high concentration of active ingredient.

Die erfindungsgemässe Injektionslösung ist somit auch in der Kälte stabil. The injection solution according to the invention is thus stable even in the cold.

Claims

claims

1. Pharmaceutical composition in the form of a parenterally administrable solution for injection containing a therapeutically effective amount of diclofenac potassium in 1 ml of aqueous solution.

2. solution for injection according to claim 1, containing 40-100 mg of diclofenac potassium.

3. solution for injection according to claim 1, containing 50-75 mg of diclofenac potassium.

4. injection solution according to claim 1, containing a solvent mixture propylene glycol and polyethylene glycol.

5. injection solution according to claim 1, containing 20-50 wt .-% solvent mixture, based on the total weight, the weight ratio of propylene glycol to polyethylene glycol between 9.5: 0.5 and 0.5: 9.5, preferably between 3: 1 and 1: 3, particularly preferably 1: 1.

6. solution for injection according to claim 1, containing 0.1-1 wt .-% local anesthetic, 0.005-0.1

4

CH 694 034 A5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

% By weight stabilizer, 0.01-0.2% by weight EDTA, 10-30% by weight polyethylene glycol and 5-60% by weight propylene glycol, the weight percentages being based on the total weight.

7. injection solution according to claim 1, containing 0.1-1 wt .-% local anesthetic, 0.05-0.1 wt .-% stabilizer, 0.05-0.2 wt .-% EDTA, 20-30 wt. -% polyethylene glycol and 10-30 wt .-% propylene glycol, the weight percentages based on the total weight.

8. solution for injection according to claim 1, containing N-acetylcysteine as a stabilizer.

9. solution for injection according to claim 1, containing a suitable local anesthetic, preferably lidocaine.

10. solution for injection according to claim 1, containing 75 mg of diclofenac potassium, 300 mg of propylene glycol, 300 mg of polyethylene glycol 400, 20 mg of lidocaine HCl, 2 mg of sodium hydroxide, 2 mg of N-acetylcysteine, 0.2 mg of EDTA and water for injections.

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