CH694034A5

CH694034A5 - Diclofenac-Kalium Injektionslösung.

Info

Publication number: CH694034A5
Application number: CH21242002A
Authority: CH
Inventors: Judith Dr Weigaud; Klaus Berghaus
Original assignee: Mepha Ag; Merckle Gmbh
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-06-30
Also published as: CH694034A8

Description


  



   Die vorliegende Erfindung betrifft eine Injektionslösung von Diclofenac-Kalium,  die zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen geeignet ist. Die  erfindungsgemässe Injektionslösung ist stabil und zeichnet sich durch  gute Verträglichkeit aus. 



   Diclofenac ist der Trivialname von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure,  welche eine bekannte antiphlogistisch und antirheumatisch wirksame  Verbindung ist. Diclofenac wird zur Behandlung von Schmerzen, Rheuma  und Entzündungen angewendet. Diclofenac wird der Gruppe der nicht  steroidalen Antirheumatika (NSAID) zugerechnet und weist entzündungshemmende,  analgetische und antipyretische Eigenschaften auf, welche auf die  Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen zurückgeführt werden.  Ferner hemmt Diclofenac die ADP- und die kollageninduzierte Plättchenaggregation.                                              



   Bekannte Injektionslösungen von Diclofenac sind vor allem Diclofenac-Natrium-Formulierungen,  wenn auch Patente oder Patentanmeldungen die Möglichkeit von Diclofenac-Kalium  und -Ammoniumsalzen erwähnen. Die Injektionslösungen des Standes  der Technik enthalten jedoch Hilfsstoffe, welche häufig Überempfindlichkeitsreaktionen  auslösen. Die handelsüblichen Diclofenac-Injektionslösungen haben  ein Volumen von 2 oder 3 ml und enthalten in allen Fällen mindestens  einen Hilfsstoff, der allergische Reaktionen auslösen kann. 



   So beschreibt zum Beispiel EP 185 374 Diclofenac-Injektionslösungen,  worin 75 mg Diclofenac-Natrium in 2 ml Injektionslösung stabil gehalten  werden kann. Die Stabilität wird bevorzugt durch Zugabe von Sulfiten  erreicht. 



   Auf Grund des Sulfitgehaltes kann es jedoch, insbesondere bei Bronchialasthmatikern,  zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen,  Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen  oder gar als Schock äussern können. 



   Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Hilfsstoffen wie  z.B. Mannitol und Benzylalkohol sind ebenfalls bekannt. Neu- und  Frühgeborenen dürfen beispielsweise keine Injektionen verabreicht  werden, welche Benzylalkohol enthalten. 



   Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, stabile Injektionslösungen  von Diclofenac-Kalium bereitzustellen, ohne diejenigen Hilfsstoffe,  welche bekanntlich zur Überempfindlichkeitsreaktionen führen. 



     Wegen des relativ grossen "first-pass-effects" des Wirkstoffs  und zur rascheren Anflutung ist es wünschenswert, Injektionslösungen  mit einer Dosis von 75 mg pro Injektion einzusetzen. Für intramuskuläre  Injektion ist es ferner wünschenswert, das Volumen möglichst niedrig  zu halten. 



   Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Diclofenac-Injektionslösungen  mit besonders geringem Volumen und mit gleichzeitig therapeutisch  ausreichender Wirkstoffmenge pro Injektion zur Verfügung zu stellen,  um eine möglichst schmerzfreie Injektion zu erlauben. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Applikationsmenge  von 75 mg Diclofenac-Kalium in nur 1 ml Injektionslösung als stabile  Lösung erhalten werden kann, wobei die Hilfsstoffe sowohl in der  Art als auch in der geringen Anzahl dazu beitragen, dass das allergene  Risiko minimal wird. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische  Zusammensetzung in Form einer parenteral applizierbaren Injektionslösung  enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Diclofenac-Kalium  in 1 ml wässriger Lösung. 



   Die erfindungsgemässen Injektionslösungen sind klar, farblos und  frei von mit blossem Auge erkennbaren Fremdpartikeln. Sie enthalten  im Allgemeinen 40-100 mg Diclofenac-Kalium, bevorzugt 50-75 mg und  besonders bevorzugt 75 mg Diclofenac-Kalium pro ml Injektionslösung.                                                           



   Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Diclofenac-Kalium-Injektionslösungen  ein Lösungsmittelgemisch aus Propylenglykol und Polyethylenglykol.  Der Anteil am Lösungsmittelgemisch ist vorzugsweise 20-50 Gew.-%,  bezogen auf das Gesamtgewicht, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol  zu Polyethylenglykol bevorzugt zwischen 9,5:0,5 und 0,5:9,5, vorzugsweise  zwischen 3:1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1 liegt. 



   Als Polyethylenglykol wird vorzugsweise Polyethylenglykol 400 verwendet.                                                       



   Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise  einen Stabilisator, wie z.B. Cystein, Cysteinhydrochlorid, N-Acetylcystein  oder N-Acetylcysteinhydrochlorid, und bevorzugt N-Acetylcystein. 



   Für die therapeutische Anwendung ist ferner die Zugabe von Lokalanästhetika,  wie Lidocain, Cinchocain, Bupivacain, Etidocain, Pyrrocain oder Mepivacain  empfehlenswert. Die    Lokalanästhetika werden zweckmässigerweise  in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere als Hydrochloride  eingesetzt. Die erfindungsgemässen Injektionslösungen enthalten vorzugsweise  Lidocain, bevorzugt Lidocain-HCI. 



   Die Hilfsstoffe werden in den dem Fachmann bekannten Mengen zugefügt.  In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen  Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,005-0,1 Gew.-%  Stabilisator, 0,01-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure),  10-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-60 Gew.-% Propylenglykol. Die  Gewichtsprozente beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Injektionslösung.                                                     



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemässen  Injektionslösungen 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,05-0,1 Gew.-%  Stabilisator, 0,05-0,2 Gew.-% EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure),  20-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-30 Gew.-% Propylenglykol, wobei  die Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen. 



   Der pH-Wert wird vorzugsweise mit Natriumhydroxid auf 8,0-8,5, bevorzugt  auf 8,3 eingestellt. Er liegt damit innerhalb des physiologischen  Grenzbereiches von pH 4,0-9,0. 



   In der Wirksamkeit der Schmerzlinderung kann Diclofenac-Kalium mit  Diclofenac-Natrium gleich gestellt werden. 



   Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können parenteral, insbesondere  intramuskulär appliziert werden. Sie werden zur Behandlung von Schmerzzuständen,  Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern  (Menschen und Tiere) verwendet. Beispiele für solche Indikationen  sind akute Arthritiden (einschliesslich Gichtanfall), chronische  Arthritiden, Spondylitis ankylosans u.a. entzündliche rheumatische  Wirbelsäulenleiden, Reizzustände bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulenleiden,  Weichteilrheumatismus, akute Zahnschmerzen, schmerzhafte Schwellungen  oder Entzündungen, welche nach Verletzungen, wie Gelenkverstauchungen,  oder nach Operationen entstehen. 



   Sie können ferner zur Schmerzlinderung und Reduktion der Blutung  bei primärer Dysmenorrhoe und zur Linderung der Schmerzen und Verbesserung  der Begleiterscheinungen, wie Nausea und Erbrechen, bei Migräne eingesetzt  werden. 



   Das Kalium im Diclofenac-Kalium bewirkt einen früheren Beginn der  Wirksamkeit. Daher ist die neue Formulierung für Kurzzeit-Therapie  in der Schmerzlinderung besonders geeignet, insbesondere, wenn der  Schmerz von Entzündung begleitet wird, oder in der Behandlung von  primärer Dysmenorrhoe. 



     Vorteilhaft gegenüber bekannten Injektionslösungen ist das Fehlen  von problematischen Hilfsstoffen, wie Benzylalkohol, Mannitol und  Sulfite. 



   Durch die geringe Applikationsmenge von 1 ml werden geringere Traumatisierung  und Schmerzen für den Patienten verursacht. Für den Arzt bedeutet  das Spritzen von einer so geringen Menge eine vereinfachte Applikation.                                                        



   Es können Tagesdosismengen von ca. 40 bis 200 mg Wirkstoff appliziert  werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen  von beispielsweise 40, 50, 75, oder 100 mg enthält, bevorzugt 75  mg. 



   Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne jedoch diese  einzuschränken.  Beispiel 1  



   Es werden 75 g Diclofenac-K in einer Lösung aus 300 g Propylenglykol  und 300 g Polyethylenglykol 400 gelöst. Es werden 0,2 g EDTA und  2 g N-Acetylcystein zugesetzt. Nach Auffüllen mit für Injektionszwecke  geeignetem Wasser auf 950 ml, wird mit Natronlauge auf pH 8,3 eingestellt  und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Man erhält eine klare, farblose  Lösung. Die Lösung wird in 1-ml-Glasampullen der hydrolytischen Klasse  I mit OPC abgefüllt und bei 100 DEG C während 30 Minuten Wärme behandelt.  Beispiel 2  



   Analog Beispiel 1 wird eine Diclofenac-K Lösung hergestellt. Es werden  jedoch zusätzlich 20 g Lidocain-HCI der Lösung zugefügt.  Beispiel  3  



   Je 1000 Ampullen der Injektionslösung aus Beispiel 2 wurden unter  folgenden Bedingungen gelagert und anschliessend auf Veränderungen  untersucht: 



   



   (a) 25 DEG C und 60% ( +/-  5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate  lang 



   (b) 31 DEG C und 70% ( +/-  5%) relative Luftfeuchtigkeit* 12 Monate  lang 



   (c) 41 DEG C, trocken* 6 Monate lang 



   



   *Die Gegenwart bzw. Abwesenheit von Luftfeuchtigkeit spielt hier  keine Rolle, da geschlossene Ampullen geprüft werden; Bedingungen  mit oder ohne Luftfeuchtigkeit sind jedoch feste Bestandteile der  normierten Prüfanlagen.  Testergebnisse  



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Tabelle 1: 25 DEG C  Lagerung <tb>Head Col 2: Ohne Lagerung <tb>Head Col 3: Nach 12  Monaten <tb><SEP> Erscheinungsbild<SEP> klare, farblose bis leicht  gelbe Lösung<SEP> unverändert <tb><SEP> pH-Wert<SEP> 8,5<SEP> 8,5 <tb><SEP>  Gehalt Diclofenac-K<SEP> 99,1%<SEP> 99,3% <tb><SEP> Gehalt N-Acetylcystein<SEP>  92,0%<SEP> 91,8% <tb><SEP> Gehalt Lidocain-HCI<SEP> 98,9%<SEP> 99,8% <tb><SEP>  Zunahme der nicht-identifizierten Nebenprodukte<SEP> <0,1%<SEP>  < 0,1%  <tb></TABLE> 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Tabelle 2: 31 DEG C  Lagerung <tb>Head Col 2: Ohne Lagerung <tb>Head Col 3: Nach 12  Monaten <tb><SEP> Erscheinungsbild<SEP> klare, farblose bis leicht  gelbe Lösung<SEP> unverändert <tb><SEP> pH-Wert<SEP> 8,5<SEP> 8,4 <tb><SEP>  Gehalt Diclofenac-K<SEP> 99,1%<SEP> 99,4% <tb><SEP> Gehalt N-Acetylcystein<SEP>  92,0%<SEP> 90,2% <tb><SEP> Gehalt Lidocain-HCI<SEP> 98,9%<SEP> 99,3% <tb><SEP>  Zunahme der nicht-identifizierten Nebenprodukte<SEP> <0,1%<SEP>  < 0,1%  <tb></TABLE> 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Tabelle 3: 41 DEG C  Lagerung <tb>Head Col 2: Ohne Lagerung <tb>Head Col 3: Nach 12  Monaten <tb><SEP> Erscheinungsbild<SEP> klare, farblose bis leicht  gelbe Lösung<SEP> unverändert <tb><SEP> pH-Wert<SEP> 8,5<SEP> 8,5 <tb><SEP>  Gehalt Diclofenac-K<SEP> 99,1%<SEP> 98,1 <tb><SEP> Gehalt N-Acetylcystein<SEP>  92,0%<SEP> 87,1 <tb><SEP> Gehalt Lidocain-HCI<SEP> 98,9%<SEP> 99,0 <tb><SEP>  Zunahme der nicht-identifizierten Nebenprodukte<SEP> <0,1%<SEP>  < 0,1%  <tb></TABLE> 



   Aus den Ergebnissen der Tabellen 1-3 geht hervor, dass die erfindungsgemässen  Injektionslösungen stabil sind, trotz fehlender Sulfite und Benzylalkohol.  Beispiel 4  



   Je 50 Proben, hergestellt nach den Beispielen 1 und 2, wurden im  Kühlschrank bei 4 DEG C während 12 Monaten gelagert, um eine eventuelle  Auskristallisation des Wirkstoffes zu prüfen. Es kam trotz hoher  Wirkstoffkonzentration zur keiner Auskristallisation. 



   Die erfindungsgemässe Injektionslösung ist somit auch in der Kälte  stabil.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer parenteral applizierbaren Injektionslösung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Diclofenac-Kalium in 1 ml wässriger Lösung.

2. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 40-100 mg Diclofenac-Kalium.

3. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 50-75 mg Diclofenac-Kalium.

4. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend ein Lösungsmittelgemisch Propylenglykol und Polyethylenglykol.

5. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 20-50 Gew.-% Lösungsmittelgemisch, bezogen auf das Gesamtgewicht, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu Polyethylenglykol zwischen 9,5:0,5 und 0,5:9,5, vorzugsweise zwischen 3:1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1 liegt.

6.

Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,005-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,01-0,2 Gew.-% EDTA, 10-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 5-60 Gew.-% Propylenglykol, wobei die Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen.

7. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 0,1-1 Gew.-% Lokalanästhetikum, 0,05-0,1 Gew.-% Stabilisator, 0,05-0,2 Gew.-% EDTA, 20-30 Gew.-% Polyethylenglykol und 10-30 Gew.-% Propylenglykol, wobei die Gewichtsprozente sich auf das Gesamtgewicht beziehen.

8. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend als Stabilisator N-Acetylcystein.

9. Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend ein geeignetes Lokalanästhetikum, vorzugsweise Lidocain.

10.

Injektionslösung gemäss Anspruch 1, enthaltend 75 mg Diclofenac-Kalium, 300 mg Propylenglykol, 300 mg Polyethylenglykol 400, 20 mg Lidocain-HCI, 2 mg Natriumhydroxid, 2 mg N-Acetylcystein, 0,2 mg EDTA und Wasser für Injektionszwecke.