CN101918033B - 通过抗原和/或药物连接增加免疫应答及靶向 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，其由经连接子共价连接于抗原或药物的糖脂构成。所述的化合物能够诱导比包含分开的糖脂和抗原的组合物更强的免疫应答。所述的化合物还能将药物靶向至CD1d限制性细胞。

Description

通过抗原和/或药物连接增加免疫应答及靶向
本发明涉及共价连接于抗原和/或药物的激活NKT细胞的糖脂。
本发明涉及化合物，其由经连接子共价连接于抗原或药物的糖脂构成。所述的化合物能够诱导比包含分开的糖脂和抗原的组合物更强的免疫应答。所述的化合物还能将药物靶向至CD1d限制性细胞。
天然杀伤T细胞(“NKT细胞”)是天生样记忆/效应子细胞的群体，其表达天然杀伤(NK)受体以及保守的、半-不变T细胞受体(TCR)。NKT细胞已经在抑制自身免疫和移植物排斥、促进对病原体的抗性以及促进肿瘤免疫性之中有所牵涉。
NKT细胞在TCR激活数小时内应答强烈的细胞因子产生，通过释放包括IFN-γ和TNF的TH1-型细胞因子，以及包括IL-4和IL-13的TH2-型细胞因子。对这些淋巴因子响应的调制是用于免疫原性组合物中佐剂的主要预期效应。
NKT细胞识别由β2微球蛋白相关分子家族的CD1d成员呈递的外来和自身脂抗原。已经显示多种具有不同结构的脂质与CD1d分子以独特方式结合，CD1d分子两个疏水结合口袋(A’和F)中每个容纳一个脂肪酸链。能够结合CD1d分子的脂质种类包括分枝菌酸、二酰甘油、鞘脂、多萜醇、脂肽、phosphomycoketide和小的疏水化合物。
大量天然的和合成的脂分子是由抗原-呈递细胞加工并由CD1分子呈递至NKT细胞的。用于研究体外和体内NKT细胞激活的原型化合物是KRN7000，以及衍生自海生海绵体海绵(Agelas mauritianus)的α-半乳糖苷神经酰胺(“αGalCer”)。其他最近鉴别的化合物包括异球三己糖基神经酰胺(isoglobotrihexosylceramide，″iGB3″)，其是在PCT专利申请WO2006/029010中描述的内源糖脂，以及PBS-57(修饰的6”氨基-6”脱氧半乳糖苷神经酰胺)，其在PCT申请PCT/US2007/066250中有所描述，并入本文作为参考。这些化合物激活NKT细胞并上调体外和体内的细胞因子应答。因此，有建议使用这些化合物作为佐剂以在与抗原共施用时改善疫苗效力(PCT专利申请WO2006/083671)。
在免疫接种的情况下，抗原必须分别通过I类或II类MHC分子由抗原呈递细胞(APC)，具体而言是树突细胞(DC)呈递至常规CD8+和CD4+T细胞，以诱导对于此抗原的特异性免疫应答。是此目的，在静息树突细胞呈递α-半乳糖苷神经酰胺至NKT细胞时，起始NKT细胞和树突细胞的相互激活，诱导NKT细胞上调CD40L和Th1、Th2细胞因子以及趋化因子。然后CD40交联诱导树突细胞上调CD40、B7.1和B7.2以及IL-12，其反过来增强NKT细胞激活和细胞因子产生。此反应的传播涉及到NK细胞的细胞溶解的激活以及IFN-γ产生，以及，最重要的是树突细胞共刺激特性和I类MHC、II类MHC-介导的抗原呈递的上调。
已经建议将直接连接于报告子基团如荧光团或其他小分子(例如，生物素)的糖脂作为用于观察糖脂与CD1d和NKT细胞结合的探针(PCT专利申请WO2004/094444)。具体而言，附加6”氨基-6”脱氧-半乳糖苷神经酰胺的荧光团和生物素已被用于理解糖脂结构在CD1d和NKT细胞受体结合中的作用。染色使得能对糖脂的运输进行观察以及对其与CD1d和NKT细胞受体的结合进行定量(Zhou等人，Org.Lett.20004：1267-1270)。已经发现丹酰基-、氟硅酸钠衍生物，以及附加生物素的6”-氨基酸-6”-脱氧-半乳糖苷神经酰胺与亲本糖脂类似地刺激NKT细胞，显示了这些化合物发生内吞作用、CD1d加载、在细胞表面的呈递以及对T细胞受体的结合(引起T细胞刺激)。然而，Zhou等人将小分子附加到糖脂上用于标记NKT细胞和/或CD1d限制性细胞。还不知道在脂链上添加更大分子是否会干扰与CD1d的结合。进一步地，还迄今没有报道与抗原或药物结合的糖脂。
发明详述
惊人地，发明人已经发现由经连接子共价结合于抗原的糖脂构成的化合物能够引发针对此抗原的特异性免疫应答，比当此糖脂和抗原在一个组合物中分开共施用时观察到的应答更强。
不受限与理论，认是在抗原和NKT拮抗剂共递送至相同APC时，优选地相同B淋巴细胞或相同DC时，此B细胞和/或DC由NKT细胞激活，抗原因此由完全激活的B细胞和/或DC呈递至常规T细胞。接近被激活的NKT在APC将抗原呈递至T细胞时是有用的，因是这会有助于细胞因子环境。
另外，当糖脂共价结合于药物时，糖脂使得此药物能特异性靶向NKT细胞。
因此本发明涉及由经连接子共价结合于抗原或药物的糖脂构成的化合物，及其用途。
由经连接子共价结合于抗原或药物的糖脂构成的化合物
本发明的化合物具有式(I)
Figure BPA00001162760500031
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳烷基或C1-C6酰基；R1在糖环之上或之下。
R6是a)-(CH2)xCH3其中x是选自1-100的整数；或
b)-(CH2)xCH＝CH(CH2)yCH3或
-(CH2)xCH＝CH(CH2)yCH＝CH(CH2)zCH3
其中x、y和z是独立地选自1-14的整数。
R5是以下式(II)、(III)或(IV)之一
Figure BPA00001162760500041
其中R8是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳烷基或C1-C6酰基，且
R7是线性的或分支的C3-C100烷基；
X是O、N或S；
Y是可裂解的或非可裂解的连接子基团；且
Z是抗原或药物或其药学可接受的盐。
如本文使用的，术语“烷基”指的是烃链，其可以是直链或分支链，含有标明的数量的碳原子。例如，C1-C12烷基表明该基团其中可具有从1-12(包含)的碳原子。术语“芳基烷基”或“芳烷基”指的是其中烷基氢原子被芳香基团所取代的烷基部分。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苯基和9-芴基。
术语“酰基”指的是烷羰基、环烷羰基、芳基羰基、杂环羰基或杂芳基羰基取代物，其中任何都可以进一步被取代物所取代。
如本文使用的，术语“环烷基”包括饱和的环、双环、三环或多环的具有3-12个碳原子的烃基，其中任何能够取代的环原子能被取代物所取代。环烷基部分包括但不限于，环己基和金刚烷基。
术语“芳基”指的是芳香的单环、双环或多环烃环系统，其中任何能够取代的环原子能被取代物所取代。芳基部分包括但不限于，酚基、萘基和蒽基。
术语“杂环基”指的是非芳香的3-10元的单环，8-12元的双环，或11-14元的三环的环系统，如果是单环的，其具有1-3个杂原子，如果是双环的，具有1-6个杂原子，或如果是三环的，具有1-9个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S(例如，碳原子及1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子，当分别是单环、双环或三环的时候)，其中任何能够取代的环原子能被取代物所取代。
术语“杂芳基”指的是芳香的5-8元的单环、8-12元的双环或11-14元的三环的环系统，如果是单环的，其具有1-3个杂原子，如果是双环的，具有1-6个杂原子，或如果是三环的，具有1-9个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S(例如，碳原子及1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子，当分别是单环、双环或三环的时候)，其中任何能够取代的环原子能被取代物所取代。
术语“氧基”指的是氧原子，当连接于碳原子时其形成羰基，当连接于氮原子时其形成N-氧化物，当连接于硫原子时其形成亚砜或砜。
术语“取代基”指的是在烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基上在其基团上任何原子处“取代”的基团。合适的取代基包括但不限于，烷基、链基、炔基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、SO3H、硫酸盐、磷酸盐、全氟烃基、二氧甲叉基、乙二氧基、羧基、氧基、硫代、亚胺基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺基(单-、双-、烷基、环烷基、芳烷基及其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基)、酰胺基(单-、双-、烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)、磺胺基(单-、双-、烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的杂环基及未取代的环烷基。
R6能有1-100个乙烯(CH2)基团(即R6是(CH2)xCH3且x＝1-100)。具体而言，R6可能具有1-75个CH2基团，1-50个CH2基团，1-25个CH2基团，1-20个CH2基团，1-15个CH2基团，1-10个CH2基团或1-5个CH2基团。优选地，R6有15-25个CH2基团。更优选地，R6有20-25个CH2基团。
在特定实施方式中R6含有22或24个CH2基团(x＝22或x＝24)。
R7具体而言可是线性的或分支的C3-C75烷基、C3-C50烷基、C3-C25烷基、C3-C20烷基、C3-C15烷基、C10-C15烷基或C3-C10烷基。
在特定实施方式中R7是14个碳原子的不分支烷基基团。
优选地R6是C25H51且R7是C14H29。更优选地，R6是C23H45且R7是C14H29。在另一个优选的实施方式中，R6是C23H47且R7是C14H29。
当R1-R3不是氢时，优选地，其各自独立地是甲基、苯基或酰基。
根据一个实施方式(此后称为PBS-6)，R1、R2、R3、R4和R8是氢。R5是(II)，R6是C25H51，R7是C14H29且X是N。
根据另一个实施方式(此后称为PBS-57)，R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C23H45，R7是C14H29且X是N。
根据另一个实施方式(此后称为PBS-14)，R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C25H51，R7是C14H29且X是N。
在另一个实施方式中(此后称为PBS-96)，R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C23H47，R7是C14H29且X是N。
本发明化合物的药学可接受的盐包括衍生自药学可接受无机或有机酸碱的盐。合适的酸的盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸，例如草酸，虽然自身不是药学可接受的，却可以用于盐的制备中，用作获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐的中间物。衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和N-(烷基)4 +盐。本发明还考虑了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。可通过这种季铵化作用获得水或油可溶性或可分散性产物。本文的式的化合物的盐形式可是羧基基团的氨基酸盐(例如，L-精氨酸，-赖氨酸，-组氨酸盐)。
以上描述的、根据本发明的化合物的糖脂部分可如国际专利申请WO2004/094444中公开的进行合成，其并入本文作为参考。
将连接子-抗原或药物部分(Y-Z)偶联于糖脂部分上可根据Zhou等人描述的方法进行(Org.Lett.20004：1267-1270)。
肽抗原络合物的实例在以下示意图I中显示：
Figure BPA00001162760500071
示意图I
为了获得这样的肽抗原络合物，在室温、pH7.0-7.5下将肽以50-100μM溶于合适的缓冲液中。肽中二硫键的还原能通过加入10倍摩尔过量的还原剂如DTT或TCEP而进行。含有反应基团的糖脂可边搅拌边逐滴加入肽溶液中，至终比例是10-20摩尔糖脂对每摩尔肽。使反应在室温进行2小时或4℃过夜。络合物可最终在胶过滤柱上进行分离。
连接子基团Y可以是任何含碳的链或环。例如，连接子可以是-(CH2)t-，其中链可选地含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S)，和/或插入链中的一个或多个杂原子、环、双键、三键。“t”的值是1-20，优选地是3-10。
在本发明一个优选的实施方式中，连接子由6个碳原子组成。
优选地，连接子含有蛋白水解裂解位点，具体而言是内溶酶体蛋白酶裂解位点。备选地，连接子基团含有脂酶裂解位点。具体而言，连接子基团可含有蛋白酶裂解位点和/或脂酶裂解位点。
优选地，根据本发明的化合物能够结合CD1d单体或四聚体。更优选地，此化合物能够激活NKT细胞。
如本文使用的，“抗原”指的是任何被免疫系统的结合实体特异性识别的物质或材料，所述结合实体如抗体或包含互补位的抗体片段或T细胞受体(TCR)。
合适地，式(I)化合物的抗原衍生自减弱或灭活的传染因子(infectious agent)。可利用整个微生物或其部分(例如，膜血影(membrane ghost)；粗膜制备物、裂解物和微生物体的其他制备物)。可从其中衍生抗原的合适的传染因子包括但不限于，病原体和如细菌、寄生虫和病毒的微生物体。在一些上下文中，合适的抗原是从与人类疾病相关的病毒病原体得到或衍生而来的，所述人类疾病包括但不限于，HIV/AIDS(逆转录病毒科，例如，HIV-1和HIV-2分离株的gp120分子，HTLV-I，HTLV-11)，流感病毒(正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，例如A、B和C型)，疱疹(例如，单纯性疱疹病毒，HSV-1和HSV-2糖蛋白gB、gD和gH)，轮状病毒感染(呼肠孤病毒科(Reoviridae))，呼吸道感染(副流感菌以及呼吸道合胞体病毒)，脊髓灰质炎(小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)，例如，脊髓灰质炎病毒，鼻病毒)，麻疹和腮腺炎(副粘病毒科(Paramyxoviridae))，风疹(披盖病毒科(Togaviridae)，例如，风疹病毒)，肝炎(例如，甲、乙、丙、丁、戊和/或己型肝炎病毒)，巨细胞病毒(例如，gB和gH)，胃肠炎(杯状病毒科(Caliciviridae))，黄热病及西尼罗河热(黄病毒科(Flaviviridae)，狂犬病(弹状病毒科(Rhabdoviridae))，朝鲜出血热(布尼亚病毒科(Bunyaviridae))，委内瑞拉热(沙粒病毒科(Arenaviridae))，疣(乳头状瘤病毒)，猿免疫缺陷病毒，脑炎病毒，水痘-带状疱疹病毒，EB病毒以及其他病毒科，包括冠状病毒科(Coronaviridae)，双核糖核酸病毒科(Birnaviridae)以及丝状病毒科(Filoviridae)。
合适的细菌性以及寄生虫抗原还能从导致疾病的已知因子获得或衍生而来，所述疾病包括但不限于，白喉，百日咳，破伤风，肺结核，细菌或真菌性肺炎，中耳炎，淋病，霍乱，伤寒，脑膜炎，单核细胞增多症，瘟疫，志贺菌病或沙门氏菌病，军团病，莱姆病，麻风病，痢疾，钩虫病，盘尾丝虫病，血吸虫病，锥虫病，利什曼病，贾第鞭毛虫病，阿米巴病，丝虫病，疏螺旋体属，以及旋毛虫病。还进一步的抗原可从非常规病原体中获得或衍生而来，所述非常规病原体如库鲁病、Creutzfeldt-Jakob综合征(CJD)，疯痒病，传染性水貂脑病以及慢性消耗症的致病因子，或来自类蛋白质感染性颗粒，如与疯牛病相关的朊病毒。
可从中得到抗原的另外的特定病原体包括结核分枝杆菌(Mvcobacterium tuberculosis)，衣原体属(Chlamydia)，淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，致贺氏菌属(Shigella)，沙门氏菌属(Salmonella)，霍乱弧菌属(Vibrio cholerae)，苍白密螺旋体(Treponema pallidum)，假单胞菌属(Pseudomonas)，百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)，布鲁杆菌属(Brucella)，土拉热弗朗西斯杆菌(Francisella tularensis)，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)，问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)，嗜肺军团杆菌(Legionellapneumophila)，鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)，链球菌属(Streptococcus)(A和B型)，肺炎球菌(pneumococcus)，脑膜炎球菌(meningococcus)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)(b型)，鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，卡它莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)，腹股沟肉芽肿，以及放线菌病；真菌病原体，包括念珠菌病及曲霉菌病；寄生虫病原体，包括绦虫属(Taenia)，吸虫，蛔虫，阿米巴病，贾第鞭毛虫病，隐孢子虫属(Cryptosporidium)，血吸虫属(Schistosoma)，卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)，毛滴虫病，以及旋毛虫病。本发明还能用于提供针对大量兽医学疾病的合适的免疫应答，所述兽医学疾病如口蹄疫，冠状病毒，多杀性巴斯德菌(Pasteurella multocida)，螺杆菌属(Helicobacter)，寻常圆线虫(Strongylus vulgaris)，胸膜炎肺炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumonia)，牛病毒性腹泻病毒(Bovine Viral Diarrhea Virus，BVDV)，肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)，大肠杆菌(Escherichiacoli)，以及百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)和支气管败血博德特氏菌(Bordetella brochiseptica)。
在其他实施方式中，可以使用的用于与糖脂结合的抗原是肿瘤-衍生的抗原或者自体或同种异体的整个肿瘤细胞。合适地，肿瘤抗原是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。几种肿瘤抗原及其表达模式是本领域已知的且能基于要处理的肿瘤类型而进行选择。肿瘤抗原的非限制性实例包括cdk4(黑色素瘤)，β-连环蛋白(黑色素瘤)，半胱天冬酶-8(鳞状细胞癌)，MAGE-1及MAGE-3(黑色素瘤、乳腺癌、胶质瘤)，酪氨酸酶(黑色素瘤)，表面Ig独特型(例如，BCR)(淋巴瘤)，Her-2/neu(乳腺癌、卵巢癌)，MUC-1(乳腺癌、胰腺癌)以及HPV E6和E7(子宫颈癌)。另外的合适的肿瘤抗原包括前列腺特异性抗原(PSA)，唾液酸Tn(STn)，热休克蛋白质以及相关的肿瘤肽(例如gp96)，神经节苷脂质分子(例如GM2、GD2和GD3)，癌胚抗原(CEA)以及MART-1。
根据另一个实施方式，药物附加于糖脂上。合适的药物的实例包括环胞菌素、FK 506和纳巴霉素。
疫苗和药物组合物
本发明另一方面涉及包含上文定义的式(I)化合物的疫苗组合物，其中Z是抗原。
“疫苗”指的是当将其施用于受试者时诱导如本文描述的细胞和/或体液免疫应答的组合物。
在本发明的上下文中，“受试者”指的是动物，优选地是非人或人哺乳动物。非人哺乳动物包括啮齿类和灵长类。最优选地，受试者是人。
本发明还提供了诱导，具体而言是刺激受试者中免疫应答的方法，其包括根据本发明将所述的化合物或疫苗组合物施用于受试者。
在本发明的上下文中，“刺激免疫应答”指的是增强已经由抗原的存在所诱导的免疫应答。
在一个优选的实施方式中，免疫应答是体液免疫应答。如本文使用的，“体液免疫应答”是通过B细胞的抗体产生，以及相伴随的辅助过程，包括但不限于，例如Th2激活和细胞因子产生，发生中心形成和独特型转换，亲和力成熟生产及记忆细胞产生。为了确定体液免疫应答是否被激活，对来自用上文定义的化合物或疫苗组合物免疫接种的受试者的样品与用单独抗原免疫接种的受试者的样品的信号进行定量比较。体液免疫应答可通过测量抗体的效应子功能而进行评估，包括病原体或毒素的中和、经典补体激活及细胞吞噬作用的调理素促进和病原体消除。在对施用上文定义的化合物或疫苗组合物和抗原的应答中产生的抗体可以是任何类型，例如，IgM、IgA或IgG。体液免疫应答可通过本领域已知的任何定量方法进行测定，例如ELISA、单辐射免疫扩散测定(SRID)、酶免疫测定(EIA)或血凝抑制测定(HAI)。
在另一个优选的实施方式中，免疫应答的刺激对应于CD4+T淋巴细胞的激活。如本领域理解的，CD4+T细胞或“T辅助细胞”是识别由抗原呈递细胞表面上的II类主要组织相容性标志物(MHC)所呈递的抗原的细胞，且分泌淋巴因子以刺激免疫系统的细胞介导和抗体介导分支。CD4+T细胞激活促进淋巴因子分泌、免疫球蛋白独特型转换、抗体应答的亲和力形成、巨噬细胞激活和天然杀伤(NK)及细胞毒性T细胞(CTL)活性增强。淋巴因子是由淋巴细胞分泌的影响其自身活性和/或其他细胞活性的蛋白质。淋巴因子包括但不限于，白介素和细胞因子，例如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12或INFγ。为了确定CD4+T细胞是否被激活，将来自用上文定义的化合物或疫苗组合物免疫接种的受试者的样品中信号与来自单独用抗原免疫接种的受试者的样品中信号进行定量比较。测定激活CD4+T细胞的方法是本领域已知。
在另一个优选的实施方式中，对免疫应答的刺激对应于CD8+T淋巴细胞的激活。CD8+T淋巴细胞识别由I类MHC分子(存在于所有有核细胞上)呈递的抗原。MHC I类肽复合物的参与使裂解颗粒递送到靶细胞上，引起靶细胞的裂解。用于测定CD8+T细胞激活的方法是本领域已知的，包括但不限于ELISPOT、ELISA和细胞毒性测定。备选地，能用小鼠模型以监测CD8+T细胞的激活，使用荧光测定以测量细胞介导的细胞毒性，如Hermans等人(2004)J.Immunol.Meth.285：25-40中描述的。
疫苗组合物中式(I)化合物的合适有效剂量的量可由本领域技术人员确定，但通常范围是大约1微克-大约10,000微克每千克体重，但通常其是大约1,000微克每千克体重或更少。在一些实施方式中，有效剂量的量的范围是大约10-大约5,000微克每千克体重。在另一个实施方式中，有效剂量的量的范围是大约50-大约1,000微克每千克体重。在另一个实施方式中，有效剂量的量的范围是大约75-大约500微克每千克体重。组合物可以单剂量施用，或分成多剂量在几周或数月的一段时期内施用。应当理解抗原的剂量取决于特定的抗原，以及受试者的年龄和免疫状态，以及可由本领域技术人员确定的其他相关因素。
施用本发明疫苗的可合适地产生对感染性疾病或与传染因子相关疾病的治疗性或预防性的处理。对感染疾病的“处理”或“治疗”包括以下的一种或多种：(1)抑制感染，即，防止传染因子建立感染，(2)防止传染因子的传播，即，传播至受试者的其他区域，或从一个受试者到另一个，(3)限制疾病的严重性，(4)防止感染的再发生，即，限制潜伏或持续感染的重激活，以及(5)减轻感染性疾病的症状。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有式(I)的化合物，其中Z是药物。
本发明还提供了处理有此需要的受试者的方法，其中包括将所述的化合物或药物组合物施用于所述的受试者。
“有效量”指的是化合物的量，其对所处理的受试者有治疗性效果。治疗性效果可以是客观的(即，通过一些测试或标志物可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的描述或感觉到效果)。上文描述的化合物的有效量范围可以是大约0.01μg/Kg-大约500μg/Kg，备选地大约0.1-大约100μg/Kg，备选地大约1-大约50μg/Kg。有效剂量还根据施用的途径，以及与其他试剂共同使用的可能性而变化。
如本领域技术人员清楚的，将疫苗合适地配制成与预期的施用途径匹配。合适的施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、肌肉内、经口(例如，吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。
优选地，根据本发明的疫苗可进行肌肉内、静脉内、皮下、皮内、腹膜内的、鼻内、小肠内或通过吸入而施用。最优选地，根据本发明的疫苗是肌肉内或皮下施用的。
疫苗还可包括生理学可接受的媒介物。“生理学可接受”媒介物是任何适合于体内施用(例如，经口、透皮或肠胃外施用)或体外用途(即细胞培养)的媒介物。用于体内施用的合适的生理学可接受媒介物包括水、缓冲溶液和葡萄糖溶液，以及其他。除了生理学可接受媒介物之外，组合物的其他组分可合适地包括赋形剂如稳定剂、防腐剂、稀释剂、乳化剂或润滑剂。具体而言，合适的赋形剂包括但不限于Tween20、DMSO、蔗糖、L-组氨酸、聚山梨醇酯20及血清。
本文描述的式的化合物能够例如通过注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内或皮下；或经口、面颊、经鼻、透粘膜、局部、以眼制备物形式，或通过吸入，以大约0.5-大约100μg/kg体重的剂量施用，备选地剂量是1mg-1000mg/剂，每4-120小时，或根据特定药物的需要施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需的或所述的效果。通常地，本发明的药物组合物大约每天施用大约1-大约6次，或备选地，以连续输注施用。这种施用能用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量根据所处理的宿主和施用的具体模式而变化。典型的制备物会含有大约5％-大约95％的活性化合物(w/w)。备选地，这些制备物含有大约20％-大约80％的活性化合物。
可能需要比上文提到的剂量更低或更高的剂量。用于任何具体病人的特定剂量和处理规则会取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度及病程、病状或症状、病人对疾病、病状或症状的倾向，以及治疗医师的判断。
如果有需要，在病人病状改善的情况下，可施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。接着，当症状已经减轻到所需的水平，施用剂量或频率，或二者作为对症状的函数可被减少至能保持改善的状况的水平。然而，长期来看，病人可能需要长时间的间歇处理以针对任何疾病症状的再发生。
本文描绘的组合物包括本文描绘的式的化合物，以及其他治疗性试剂，如果这种试剂存在，其量对于实现调制疾病或疾病症状有效，其中包括本文描述的试剂。
术语“药学可接受载体”指的是可与本发明化合物一起施用于病人的载体，所述载体不破坏本发明化合物的药学活性且在以足够递送治疗量的所述化合物的剂量施用时是非毒性的。
可用于本发明药物组合物的药学可接受载体和媒介物包括但不限于，离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂量形式的表面活性剂如吐温或其他类似的多聚递送基质，血清蛋白质如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和蔬菜脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯聚氧丙烯嵌段多聚物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他可溶性衍生物也有利地用于增强本文描述的式的化合物的递送。
本发明的药物组合物可经口地、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、经鼻地、面颊地、阴道地或经植入的贮库而施用，优选地通过经口施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可含有任何常规非毒性药学可接受载体或媒介物。在一些情况下，制剂的pH可用药学可接受酸、碱或缓冲液进行调整以增强所配置的化合物或其递送形式的稳定性。如本文使用的，术语肠胃外的，包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或灌注技术。
药物组合物可以是灭菌的可注射制备物的形式，例如，作为灭菌的水性或油性混悬液。
此混悬液可根据本领域已知技术使用合适的分散或润湿剂(例如，吐温80)以及悬浮剂进行配制。灭菌的可注射制备物还可以是非毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中灭菌的可注射溶液或混悬液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受媒介物和溶剂中，有甘露醇、水、林格(Ringer′s)溶液和氯化钠等渗溶液。此外，灭菌的、不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物用于制备可注射试剂，如天然药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链乙醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的通常用于配制药学可接受剂量形式(如乳剂和/或混悬液)的分散试剂。其他通常使用的表面活性剂如吐温或司盘类和/或其他类似的通常用于制造药学可接受固体、液体或其他剂量形式的乳化剂或生物可得的增强剂也用于配制的目的。
本发明的药物组合物可以以任何经口可接受剂量形式进行经口施用，所述形式包括但不限于，胶囊、片剂、乳剂和水性混悬液、分散剂和溶液。在用于经口用途的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。
还通常添加润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。
当水性混悬液和/或乳剂进行经口施用时，可将悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化和/或悬浮试剂组合。如果需要，可以添加特定的增甜和/或风味和/或着色试剂。
本发明的药物组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式进行施用。这些组合物能通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合而进行制备，赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中会融化而释放活性组分。这些材料包括但不限于可可油、蜜蜡和聚乙二醇。
当所需的处理涉及局部应用容易到达的区域或器官时，局部施用本发明的药物组合物是有用的。对于局部应用至皮肤，药物组合物应当与合适的含有活性组分(其悬浮或溶解于载体中)的软膏一同配制。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。备选地，药物组合物能与合适地含有活性化合物(其与合适的乳化试剂一起悬浮或溶解于载体中)的洗剂或乳膏一同配制。
合适的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、多聚山梨酯60、十六醇酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物还可通过直肠栓剂剂型或在合适的洗肠剂剂型中局部应用于低位肠道。局部-透皮贴剂也包括在本发明之内。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾或吸入而进行施用。这些组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，可以制备成盐水中的溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，吸收促进剂以增强生物可用性，氟碳化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。
具有本文的式的化合物的组合物能使用可植入设备进行施用。
可植入设备及相关技术是本领域已知的且在需要持续或定时释放递送本文描绘的化合物或组合物时用作递送系统。此外，可植入设备递送系统用于靶向化合物或组合物递送的特定位点(例如，定位的位点，器官)(见Negrin等人，(2001)Biomaterials，22(6)：563)。
涉及备选的递送方法的定时释放技术也能用于本发明。例如，基于多聚物技术的定时释放剂型、持续释放技术和包囊技术(例如，多聚物的、脂质体的)也能用于本文描绘的化合物和组合物的递送。
在本发明之内还有递送本文的活性化疗化合物的贴剂。贴剂包括材料层(例如，多聚物的、布、纱布、绷带)和如本文描述的本文的式的化合物。材料层的一侧具有附着其上的保护层以抗化合物或组合物的通过。贴剂另外地包括粘合剂以将贴剂保持在受试者的一个位置上。粘合剂是组合物，包括天然或合成来源的粘合剂，当与受试者皮肤接触时暂时粘着于皮肤。其可以是防水的。粘合剂能置于贴剂上以保持其与受试者皮肤接触一段延长的时间。粘合剂制成具有粘着性或粘着强度，使之保持设备在偶然接触时的位置，然而，在发生确定动作时(例如，撕扯、剥落或其他有意的去除)，粘合剂让位于置于设备或粘合剂本身上的外部压力，并使粘合剂接触被打破。粘合剂可以是压力敏感的，也就是，其使得通过想粘合剂或设备施加压力(例如，推、擦)而将粘合剂(及要粘着到皮肤上的设备)定位于皮肤。
附图简述
图1显示在免疫的小鼠血液中检测SIINFEKL-特异性细胞裂解活性。在靶细胞注射后的那一天收集所有的样品。小鼠通过静脉内途径以100μg单独Ova肽(组1)，1μg单独Ova肽(组2)，100μg Ova肽和1μg糖脂的组合(组3)，1μg Ova肽和1μg糖脂的组合(组4)，1μg共价连接于糖脂的Ova肽(组5)，100ng共价连接于糖脂的Ova肽(组6)或10ng共价连接于糖脂的Ova肽(组7)进行免疫。
图2显示了直方图，代表了来自用PBS(PBS)，卵白蛋白肽(OVA)，共价连接于PBS-6的卵白蛋白肽(PBS6-OVA)，共价连接于PBS-14的卵白蛋白肽(PBS14-OVA)，或共价连接于PBS-57的卵白蛋白肽(PBS57-OVA)进行免疫的小鼠的血液中SIINFEKL-H2Kb特异性CD8+(CD8+SIINFEKL五聚体+(％)，横坐标)的百分数。
图3显示了直方图，代表了来自用PBS(PBS)，短卵白蛋白肽(50μg短OVA)，长卵白蛋白肽(50μg长OVA)，共价连接于PBS-6的卵白蛋白肽(1μg PBS6-OVA)，共价连接于PBS-14的卵白蛋白肽(1μgPBS14-OVA)，或共价连接于PBS-57的卵白蛋白肽(1μg PBS57-OVA)进行免疫的小鼠的血液中SIINFEKL特异性细胞裂解活性(％特异性裂解，横坐标)。
图4显示了直方图，代表了来自用CFA/IFA(阳性对照，CTRL+)，短卵白蛋白肽(50μg短OVA)，长卵白蛋白肽(50μg长OVA)，共价连接于PBS-6的卵白蛋白肽(1μg PBS6-OVA)，共价连接于PBS-14的卵白蛋白肽(1μg PBS14-OVA)，或共价连接于PBS-57的卵白蛋白肽(1μgPBS57-OVA)进行免疫的小鼠的血液中OVA特异性IgG1抗体的滴度。
图5显示了直方图，代表了来自用CFA/IFA(阳性对照，CTRL+)，短卵白蛋白肽(50μg短OVA)，长卵白蛋白肽(50μg长OVA)，共价连接于PBS-6的卵白蛋白肽(1μg PBS6-OVA)，共价连接于PBS-14的卵白蛋白肽(1μg PBS14-OVA)，或共价连接于PBS-57的卵白蛋白肽(1μgPBS57-OVA)进行免疫的小鼠的血液中OVA特异性IgG2a抗体的滴度。
图6显示了直方图，代表了来自用PBS(PBS)，短Trp2肽(50μg短Trp2，长Trp2(50μg长Trp2)，共价连接于PBS-6的Trp2肽(1μgPBS6-Trp2)，共价连接于PBS-14的Trp2肽(1μg PBS14-Trp2)，或共价连接于PBS-57的Trp2肽(1μg PBS57-Trp2)进行免疫的小鼠的血液中Trp2特异性细胞裂解活性(％特异性裂解，横坐标)。
实施例
实施例1：在VITAL测定中测试通过静脉内途径施用的连接于 PBS6的抗原诱导的免疫。
-材料
三十三只8周龄C57Bl/6J CD45.2雌性小鼠用于免疫。将它们分成8个组：组1、2、4、6和8包括3只动物，组3、5和7包括6只动物。
二十只8周龄C57Bl/6J CD45.2雌性小鼠用于靶细胞。
-用于体内细胞毒性测定的靶细胞
通过VITAL测定评估序列SIINFEKL(SEQIDNO：1)(或Ova肽)的卵白蛋白肽诱导的CD8+T细胞应答的体内细胞毒性，如Hermans等人(2004，J.Immunol.Methods，285：25-40)所描述的。简言之，同类系的脾细胞群体用低浓度(在37℃下10分钟内0.6μM)或高浓度(在37℃下10分钟内6μM)的荧光染料CFSE进行标记。对用高浓度CFSE标记的群体预加载SIINFEKL肽(在37℃下60分钟内5μM)，而对用低浓度CFSE标记的群体预加载不相关LCMVgp33-41肽(在37℃下60分钟内5μM)。
将相等数量的两个群体进行混合并通过静脉内途径注射到经免疫的小鼠中。免疫接种10天后，将100μl体积的每种条件下的10.106个细胞(总共20.106细胞)注射到各个经免疫小鼠的眶窦或侧尾静脉中。
-免疫接种处理
卵白蛋白肽由SIINFEKL序列(SEQIDNO：1)(即，卵白蛋白的氨基酸257-264)构成，所用的糖脂是PBS-6。
根据不同的组，在第0天用50μl的下列溶液通过静脉内途径对小鼠进行免疫接种：
1-50μl PBS中100μg Ova肽
2-50μl PBS中1μg Ova肽
3-50μl PBS中与1μgPBS-6组合的100μg Ova肽
4-50μl PBS中与1μgPBS-6组合的1μg Ova肽
5-50μl PBS中共价连接于PBS-6的1μg Ova肽
6-50μl PBS中共价连接于PBS-6的100ng Ova肽
7-50μl PBS中共价连接于PBS-6的10ng Ova肽
-读数
通过对外周血细胞或脾细胞的FACS分析而监测加载SINFEKL的靶标的特异性裂解。从眶窦收集血液样品，并在免疫小鼠第11天处死后收集脾脏。肽-冲击靶标的平均存活百分数相对于对照群体的百分数进行计算，细胞毒性活性表示为特异性裂解百分数(100减去肽-冲击靶标的平均存活百分数)。
-结果
本研究的目标是评估肽与糖脂NKT拮抗剂的共价连接在以静脉内途径施用时，与相同糖脂混合的肽相比，诱导特异性裂解应答。
以1μg-100μg单独的Ova肽处理的小鼠没有表现出抗原特异性裂解。安慰剂对照中天然裂解的基线评估为在-6％和+3％之间(图1)。如所预期的，在所有小鼠中，用与1μg PBS6组合的100μg Ova肽以静脉内途径进行处理的小鼠中的结果显示出强烈的特异性裂解。用与1μg PBS6组合的1μg Ova肽进行处理的小鼠在通过静脉内途径进行免疫后没有显示任何特异性裂解。然而，用共价连接于PBS-6的1μgOva肽进行处理的小鼠中的结果显示了在所有小鼠中强烈的特异性裂解。在100和10ng时也存在此活性。该结果表明以共价连接的抗原性肽通过静脉内途径进行免疫比注射此混合物给出更好的结果。
总而言之，本实验表明抗原和CD1d限制性佐剂之间的这种连接增加了应答的效力。
实施例2：使用模式抗原OVA评估对由糖脂佐剂诱导的免疫应答 的刺激。
-材料
四十八只9周龄C57Bl/6JCD45.2雌性小鼠用于免疫。将它们分成9个组：组1和组2包括3只动物，组3-9包括六只动物。
-免疫接种处理：
卵白蛋白肽由VSGLEQLESIINFEKLTEWTS序列(SEQIDNO：2)构成，所使用的糖脂是PBS-6、PBS-14和PBS-57。
根据不同的组，在第0和14天用下列溶液通过肌肉内途径对小鼠进行免疫接种：
-组1：100μl PBS；
-组2：100μl PBS中50μg Ova；
-组3：100μl PBS中1μg Ova-PBS-6；
-组4：100μl PBS中1μg Ova-PBS-14；
-组5：100μl PBS中1μg Ova-PBS-57。
-读数：
在H-2Kb SIINFEKL五聚体、CD8共染色之后，通过FACS监测对SIINFEKL特异性CD8+细胞的检测。
脾脏中通过CBA分析监测细胞因子应答。用小鼠Th1/Th2细胞因子CBA在流式细胞仪上监测细胞因子分泌，使用FCAPArray软件(BD)而确定细胞因子浓度。
-结果
本研究的目标是评估抗原和糖脂之间连接在以肌肉内途径施用时，诱导特异性免疫应答的效力。
用共价连接于PBS-6、PBS-14或PBS-57的1μg OVA处理的小鼠在血液中显示出比单独用50μg OVA处理的小鼠更强的SIINFEKL-H2Kb特异性CD8+百分数(图2)。
这样，此实验证实了抗原和糖脂佐剂之间的连接增加了应答的效力。
实施例3：测试用与不同糖脂佐剂连接的抗体以肌肉内途径施用所 诱导的免疫。
-材料
六十九只9周龄C57Bl/6J CD45.2雌性小鼠用于免疫。将它们分成14个组：组1-5包括3只动物，组6-14包括6只动物。
-用于体内细胞毒性测定的靶标细胞
如实施例1中所描述的，用VITAL测定评估SIINFEKL(SEQIDNO：1)诱导的CD8+T细胞应答的体内细胞毒性。
-免疫接种处理
短卵白蛋白肽由SIINFEKL序列(SEQIDNO：1；卵白蛋白的氨基酸257-264)构成，长卵白蛋白肽由VSGLEQLESIINFEKLTEWTS序列(SEQIDNO：2；卵白蛋白的氨基酸250-269)构成，所使用的糖脂是PBS-6、PBS-14和PBS-57。
根据不同组，在第0天用下列溶液通过肌肉内途径对小鼠进行免疫接种：
-组1：50μl PBS；
-组2：50μl PBS/DMSO中50μg短OVA；
-组3：50μl PBS/DMSO中50μg长OVA；
-组4：50μl PBS中1μg PBS-6-OVA；
-组5：50μl PBS中1μg PBS-57-OVA；
-组6：50μl PBS中1μg PBS-14-OVA。
-读数：
读数结果如实施例1中所描述。
-结果
此研究的目标是评估肽与糖脂NKT拮抗剂的共价连接在通过肌肉内途径施用时，与单独使用相同的肽相比，诱导特异性裂解应答。
用共价连接于PBS-6、PBS-14或PBS-57的1μg OVA处理的小鼠在血液中显示比单独用50μg OVA处理的小鼠更强的SIINFEKL-特异性细胞裂解活性百分数(图3)。
因此，本实验证明了抗原和糖脂佐剂之间的连接增加了应答的效力。
实施例4：对针对卵白蛋白肽的特异性抗体应答的评估。
此研究的目标是评估在用与不同共价连接的佐剂组合的卵白蛋白进行免疫后的IgG1和IgG2a抗体应答。
-材料和方法
所测试的血清如下：
组1：用具有CFA/IFA的500μg ova蛋白进行免疫的6只小鼠(阳性对照)
组2：用序列是ISSAESLKISQAVHAAHAEINEA(SEQIDNO：3；卵白蛋白的氨基酸316-338)的50μg长ova肽进行免疫的6只小鼠
组3：用序列是KISQAVHAAHA(SEQIDNO：4；卵白蛋白的氨基酸323-333)的50μg短ova肽进行免疫的6只小鼠
组4：用1μg PBS-6-OVA进行免疫的6只小鼠
组5：用1μg PBS-14-OVA进行免疫的6只小鼠
组6：用1μg PBS-57-OVA进行免疫的6只小鼠
在第0和第14天通过肌肉内途径对所有小鼠进行免疫。在第二次免疫后14天收集所有样品，评估卵白蛋白特异性IgG1和IgG2a滴度。
-结果
用共价连接于PBS-6、PBS-14或PBS-57的1μg OVA处理的小鼠显示出比单独用50μg OVA处理的小鼠更高的卵白蛋白特异性IgG1(图4)和IgG2a(图5)的滴度。
因此，本实验证明了抗原和糖脂佐剂之间的连接增加了应答的效力。
实施例5：测试用与不同糖脂佐剂连接的酪氨酸相关蛋白质 2(Trp2)抗原通过肌肉内途径施用所诱导的免疫。
-材料
六十九只9周龄C57Bl/6J CD45.2雌性小鼠用于免疫。将它们分成14个组：组1-5包括3只动物，组6-14包括6只动物。
-用于体内细胞毒性测定的靶标细胞
如实施例1中所描述的，用VITAL测定评估Trp2181_188诱导的CD8+T细胞应答的体内细胞毒性。
-免疫接种处理
Trp2短卵白蛋白肽由Trp2的氨基酸181-188序列构成，Trp2长卵白蛋白肽由Trp2的氨基酸174-193序列构成，所使用的糖脂是PBS-6，PBS-14和PBS-57。
根据不同组，在第0天用下列溶液通过肌肉内途径对小鼠进行免疫接种：
-组1：50μl PBS；
-组2：50μl PBS/DMSO中50μg Trp2短肽；
-组3：50μl PBS/DMSO中50μg Trp2长肽；
-组4：50μl PBS中1μg PBS-6-Trp2；
-组5：50μl PBS中1μg PBS-57-Trp2；
-组6：50μl PBS中1μg PBS-14-Trp2.
-读数：
读数如实施例1所描述的。
-结果
本研究的目标是评估肽与糖脂NKT拮抗剂的共价连接在通过肌肉内途径施用时，与单独使用相同的抗原相比，诱导特异性裂解应答。
用共价连接于PBS-6、PBS-14或PBS-57的1μg Trp2处理的小鼠在血液中显示出比单独用50μg Trp2处理的小鼠更强的Trp2-特异性细胞裂解活性百分数(图6)。
因此，本实验证明了用其他抗原也观察到用共价连接于糖脂佐剂的卵白蛋白肽所得到的结果。
序列表
<110>Wittycell
     Serra，Vincent
<120>通过抗原和/或药物连接增加免疫应答及靶向
<130>BET 08P1282
<150>EP 07291336.1
<151>2007-11-07
<150>US 60/996226
<151>2007-11-07
<160>4
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>8
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>OVA肽
<400>1
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1               5
<210>2
<211>21
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>OVA长肽
<400>2
Val Ser Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1               5                   10                  15
Thr Glu Trp Thr Ser
            20
<210>3
<211>23
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>长OVA肽2
<400>3
Ile Ser Ser Ala Glu Ser Leu Lys Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala
1               5                   10                  15
His Ala Glu Ile Asn Glu Ala
            20
<210>4
<211>11
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>短OVA肽2
<400>4
Lys Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala
1               5                   10

Claims (13)

1.具有式(I)的化合物：
Figure FSB00000753242900011
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳烷基或C1-C6酰基；R1可以在糖环之上或之下；
R6是a)-(CH2)xCH3其中x是选自1-100的整数；或
    b)-(CH2)xCH＝CH(CH2)yCH3或
-(CH2)xCH＝CH(CH2)yCH＝CH(CH2)zCH3
其中x、y和z是独立地选自1-14的整数；
R5是以下式(II)、(III)或(IV)之一
Figure FSB00000753242900012
其中R8是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳烷基或C1-C6酰基，和
R7是线性的或分支的C3-C100烷基；
X是-O、N或S；
Y是可裂解的或不可裂解的连接子基团；且
Z是抗原。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C25H51，R7是C14H29且X是N。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C23H45，R7是C14H29且X是N。
4.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R8是氢，R5是(II)，R6是C23H47，R7是C14H29且X是N。
5.根据权利要求1-4的任何一项的化合物，其中连接子含有蛋白酶裂解位点。
6.根据权利要求1-4的任何一项的化合物，其中连接子含有脂酶裂解位点。
7.根据权利要求1-4的任何一项的化合物，其中连接子含有蛋白酶裂解位点和/或脂酶裂解位点。
8.根据权利要求1-7的任何一项的化合物，其中化合物能够激活NKT细胞。
9.疫苗组合物，其包含权利要求1-8的任何一项的化合物和生理学可接受媒介物。
10.权利要求1-8的任何一项的化合物在制备用于在受试者中刺激免疫应答的疫苗组合物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中免疫应答是体液免疫应答。
12.根据权利要求10的用途，其中所述疫苗组合物用于激活CD4+T淋巴细胞。
13.根据权利要求10的用途，其中所述疫苗组合物用于激活CD8+T淋巴细胞。
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