ES2584928T3 - Aumento de la respuesta inmunitaria por conjugación con antígenos peptídicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula (I):**Fórmula** en la que, R1, R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, aralquilo C6-C12, o acilo C1-C6; y R1 se sitúa por encima o por debajo del anillo del azúcar; R6 es a) -(CH2)xCH3 en el que x es un número entero seleccionado entre 1 y 100; o b) -(CH2)xCH>=CH(CH2)yCH3 o -(CH2)xCH>=CH(CH2)yCH>=CH(CH2)zCH3 en el que x, y y z son números enteros seleccionados independientemente entre 1 y 14; R5 es una de las fórmulas siguientes (II), (III) o (IV)**Fórmula** en las que R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, aralquilo C6-C12, o acilo C1-C6, y R7 es un alquilo C3-C100 lineal o ramificado; X es -O, N o S; Y es un grupo conector escindible o no escindible; y Z es un antígeno peptídico.

Description

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se usa en la presente memoria descriptiva, una "respuesta inmunitaria humoral" es la producción de anticuerpos por linfocitos B, y el proceso accesorio que la acompaña, lo que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, activación de Th2 y producción de citocinas, formación de centros germinales y cambio de isotipo, producción de maduración de afinidad y generación de células de memoria. Con el fin de determinar si se estimula una respuesta inmunitaria 5 humoral, puede realizarse una comparación cuantitativa de la señal en una muestra de un sujeto vacunado con el compuesto o composición de vacuna definida anteriormente con una muestra de un sujeto vacunado con antígeno en solitario. La respuesta inmunitaria humoral puede evaluarse midiendo las funciones de efector de los anticuerpos, lo que incluye neutralización de patógenos o toxinas, activación de complemento clásico y promoción por opsonina de eliminación de fagocitosina y patógeno. Los anticuerpos producidos en respuesta a la administración del
10 compuesto o composición de vacuna definidos anteriormente y un antígeno puede ser de cualquier tipo, por ejemplo, IgM, IgA o IgG. La respuesta inmunitaria humoral puede someterse a ensayo mediante cualquier procedimiento cuantitativo conocido en la técnica, por ejemplo, ELISA, ensayo de inmunodifusión radial simple (SRID), inmunoensayo enzimático (EIA) o ensayo de inhibición de hemaglutinación (HAI).
15 [0053] En otra realización preferida, la estimulación de una respuesta inmunitaria corresponde a la activación de linfocitos T CD4+. Tal como se entiende en la técnica, linfocitos T CD4+, o "linfocitos T cooperadores”, son células que reconocen los antígenos presentados por el marcador de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase II en la superficie de las células presentadoras de antígeno, y secretan linfocinas para estimular las ramas mediadas por células y mediadas por anticuerpos del sistema inmunitario. La activación de linfocitos T CD4+ promueve la
20 secreción de linfocinas, el cambio de isotipos de inmunoglobulinas, la maduración de afinidad de la respuesta de anticuerpos, la activación de macrófagos y el fomento de la actividad de células citolíticas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos (CTL). Las linfocinas son proteínas secretadas por linfocitos que afectan a su propia actividad y/o a la actividad de otras células. Las linfocinas incluyen, pero no se limitan a, interleucinas y citocinas, por ejemplo, IL-2, IL4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 o INF. Con el fin de determinar si se activan linfocitos T CD4+, puede realizarse una
25 comparación cuantitativa de la señal en una muestra de un sujeto vacunado con el compuesto o composición de vacuna tal como se define anteriormente con una muestra de un sujeto vacunado con antígeno en solitario. Los procedimientos para someter a ensayo la activación de linfocitos T CD4+ son conocidos en la técnica.
[0054] En otra realización preferida, la estimulación de una respuesta inmunitaria corresponde a la activación
30 de linfocitos T CD8+. Los linfocitos T CD8+ reconocen los antígenos presentados por moléculas MHC de clase I (presentes en todas las células con núcleo). La participación del complejo peptídico de MHC de clase I produce el suministro de gránulos líticos a la célula diana lo que provoca la lisis de la célula diana. Los procedimientos usados para someter a ensayo la activación de linfocitos T CD8+ son conocidos en la técnica, e incluyen pero no se limitan a ELISPOT, ELISA y ensayos citotóxicos. Alternativamente, puede usarse un modelo de ratón usarse para supervisar
35 la activación de linfocitos T CD8+ usando un ensayo de fluorescencia para medir la citotoxicidad mediada por células, tal como se describe en Hermans y col. (2004) J. Immunol. Meth. 285:25-40.
[0055] Las cantidades posológicas eficaces del compuesto de Fórmula (I) en las composiciones de vacunas pueden ser determinadas por los expertos en la materia, aunque normalmente están comprendidas entre 40 aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 10.000 microgramos por kilogramo de peso corporal, aunque normalmente son de aproximadamente 1.000 microgramos o menos por kilogramo de peso corporal. En algunas realizaciones, la cantidad posológica eficaz está comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 5.000 microgramos por kilogramo de peso corporal. En otra realización, la cantidad posológica eficaz está comprendida entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.000 microgramos por kilogramo de peso corporal. En otra
45 realización, la cantidad posológica eficaz está comprendida entre aproximadamente 75 y aproximadamente 500 microgramos por kilogramo de peso corporal. La composición puede administrarse en una sola dosis, o dividirse en dosis múltiples durante un periodo de semanas o meses. Se observará que la dosificación de antígeno dependerá del antígeno específico, y de la edad y el estado de inmunidad del sujeto, así como otros factores relevantes que pueden ser determinados por los expertos en la materia.
50 [0056] La administración de una vacuna de la invención puede producir de forma adecuada un tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad infecciosa o una enfermedad relacionada con un agente infeccioso. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad infecciosa incluye uno o más de lo siguiente: (1) inhibición de la infección, es decir, prevención de que el agente infeccioso establezca una infección, (2) prevención de la difusión del
55 agente infeccioso, es decir, a otras áreas del sujeto, o de un sujeto a otro, (3) limitación de la gravedad de la enfermedad, (4) prevención de infecciones recurrentes, es decir, limitación de la reactivación de infecciones latentes
o persistentes, y (5) paliación de los síntomas de la enfermedad infecciosa.
[0057] Se describe una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) en el que Z es
un fármaco.
[0058] Se describe también un procedimiento de tratamiento de un sujeto necesitado del mismo que comprende la administración a dicho sujeto de dicho compuesto o composición farmacéutica.
5 [0059] "Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, mensurable por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto ofrece una indicación o siente un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede estar comprendida entre aproximadamente 0,01 g/kg y aproximadamente 500 g/kg,
10 alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 g/kg, alternativamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 g/kg. Las dosis eficaces también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como de la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.
[0060] Como observarán los expertos en la materia, vacunas son formuladas de forma adecuada para ser
15 compatible con la vía de administración pretendida. Los ejemplos de vías de administración adecuadas incluyen la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal.
[0061] Preferentemente, las vacunas según la invención pueden administrarse por vía intramuscular,
20 intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intranasal, enteral o por inhalación. Con la máxima preferencia, las vacunas según la invención se administran por vía intramuscular o subcutánea.
[0062] La vacuna puede incluir también un vehículo fisiológicamente aceptable. Un vehículo "fisiológicamente aceptable" es cualquier vehículo que sea adecuado para la administración in vivo (por ejemplo, administración oral, 25 transdérmica o parenteral) o uso in vitro, es decir, cultivo celular. Los vehículos fisiológicamente aceptables adecuados para administración in vivo incluyen agua, soluciones tamponadas y soluciones de glucosa, entre otros. Los componentes adicionales de las composiciones pueden incluir de forma adecuada excipientes tales como estabilizantes, conservantes, diluyentes, emulsionantes o lubricantes, además del vehículo fisiológicamente aceptable. En particular, los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, Tween 20, DMSO, sacarosa, L
30 histadina, polisorbato 20 y suero.
[0063] Los compuestos de la fórmula descrita en la presente memoria descriptiva pueden administrarse, por ejemplo, por inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosis 35 comprendida entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 g/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1.000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco en particular. Los procedimientos de la presente memoria descriptiva contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para alcanzar el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 6 veces al día o alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de soporte para producir una única forma de dosificación variarán según el hospedador tratado y el modo de administración en particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichas preparaciones contienen de aproximadamente el 20% a aproximadamente el
45 80% de compuesto activo.
[0064] Pueden requerirse dosis menores o mayores que las indicadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de tratamiento concretos para un paciente en particular dependerán de diversos factores, entre ellos la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta,
50 el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la dolencia o los síntomas, la disposición del paciente ante la enfermedad, la dolencia o los síntomas y el criterio del médico responsable.
[0065] Tras la mejoría del estado del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un
55 compuesto, composición o combinación de la presente invención, si fuera necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel para el que se mantiene la dolencia mejorada cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas de la enfermedad.
[0066] Las composiciones expuestas en la presente memoria descriptiva incluyen los compuestos de la fórmula expuestos en la presente memoria descriptiva, así como agentes terapéuticos adicionales si estuvieran presentes, en cantidades eficaces para conseguir una modulación de la enfermedad o de sus síntomas, que
5 incluyen lo descrito en la presente memoria descriptiva.
[0067] El término "soporte farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica de los mismos y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del
10 compuesto.
[0068] Los soportes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos en autoemulsión (SEDDS) tales como d--tocoferol
15 polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias de tampón tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
20 polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenpolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de oveja. Las ciclodextrinas tales como -, -y -ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2-y 3hidroxipropil--ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse ventajosamente para potenciar el suministro de compuestos de la fórmula descrita en la presente memoria descriptiva.
25 [0069] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por inhalación con nebulizador, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un reservorio implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier soporte o vehículo convencional no tóxico
30 farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral tal como se usa en la presente memoria descriptiva incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
35 [0070] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa.
[0071] Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de
40 dispersión o humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como medio disolvente o de
45 suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes
50 similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Para los fines de la formulación pueden usarse también otros tensioactivos usados comúnmente tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables.
55 [0072] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable oral lo que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los soportes usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz.
[0073] Además normalmente se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco.
5 [0074] Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo suspendido o disuelto en una fase oleosa se combina con agentes de emulsión y/o suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos edulcorantes y/o saborizantes y/o agentes colorantes.
[0075] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse también en forma de
10 supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
15 [0076] La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos en suspensión o disueltos en un soporte. Los soportes para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol,
20 compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo en suspensión o disuelto en un soporte con agentes emulsionantes adecuados.
[0077] Los soportes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano,
25 polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse también de forma tópica en el tracto intestinal inferior por formulación de supositorios rectales o en una formulación de enema adecuada. En la presente invención se incluyen también parches tópicos-transdérmicos.
30 [0078] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en suero salino, que emplea alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción adecuados para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
35 [0079] Una composición que tiene el compuesto de la fórmula en la presente memoria descriptiva puede administrarse usando un dispositivo implantable.
[0080] Los dispositivos implantables y la tecnología relacionada son conocidos en la técnica y son útiles 40 como sistemas de suministro en los que se desea un suministro continuo o de liberación programada de compuestos
o composiciones contemplados en la presente memoria descriptiva. Además, el sistema de suministro del dispositivo implantable es útil para dirigirse a puntos específicos de suministro del compuesto o la composición (por ejemplo, sitios localizados, órganos) (véase Negrin y col., (2001) Biomaterials, 22 (6): 563).
45 [0081] En la presente invención puede usarse también tecnología de liberación programada que implica procedimientos de suministro alterno. Por ejemplo, también pueden usarse formulaciones de liberación programada basadas en tecnologías poliméricas, técnicas de liberación sostenida y técnicas de encapsulación (por ejemplo, poliméricas, liposómicas) para el suministro de los compuestos y composiciones contemplados en la presente memoria descriptiva.
50 [0082] También se encuentra dentro de la invención un parche para suministrar compuestos quimioterapéuticos activos en la presente memoria descriptiva. Un parche incluye una capa de material (por ejemplo, polimérico, tela, gasa, apósito) y el compuesto de la fórmula en la presente memoria descriptiva tal como se contempla en la presente memoria descriptiva. Un lado de la capa de material puede tener una capa protectora
55 adherida al mismo para resistir el paso de los compuestos o composiciones. El parche puede incluir además un adhesivo para sostener el parche en su lugar en un sujeto. Un adhesivo es una composición, incluidas las de origen natural o sintético, que cuando se pone en contacto con la piel de un sujeto, se adhiere temporalmente a la piel. Puede ser resistente al agua. El adhesivo puede colocarse en el parche para mantenerlo en contacto con la piel del sujeto durante un periodo de tiempo extenso. El adhesivo puede estar hecho de una pegajosidad, o fuerza de
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presente en 100 y 10 ng. Este resultado sugería que la inmunización por vía intravenosa con péptido antigénico unido de forma covalente proporcionaba mejor resultado que la inyección de la mezcla.
[0092] En conclusión este experimento sugería que esta unión entre antígeno y adyuvante de CD1d 5 restringido aumenta la potencia de la respuesta.
Ejemplo 2: Evaluación de la estimulación de la respuesta inmunitaria inducida por adyuvante de glucolípidousando el antígeno OVA modelo.
10 -Material
[0093] Se usaron 48 ratones hembra C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas para inmunización. Se dividieron en 9 grupos: los grupos 1 y 2 incluyeron 3 animales y los grupos 3 a 9 incluyeron seis animales.
15 -Tratamiento de vacunación:
[0094] El péptido de ovoalbúmina consiste en la secuencia VSGLEQLESIINFEKLTEWTS (SEQ ID NO: 2) y los glucolípidos usados son PBS-6, PBS-14 y PBS-57.
20 [0095] Se vacunó a los ratones por vía intramuscular en los días 0 y 14 con las siguientes soluciones según los diferentes grupos:
-Grupo 1: 100 l de PBS;
25 -Grupo 2: 50 g de Ova en 100 l de PBS;
-Grupo 3: 1 g de Ova-PBS-6 en 100 l de PBS;
-Grupo 4: 1 g de Ova-PBS-14 en 100 l de PBS; 30 -Grupo 5: 1 g de Ova-PBS-57 en 100 l de PBS.
-Lectura:
35 [0096] Se vigiló la detección de células CD8+ específicas SIINFEKL mediante FACS seguido de cotinción de H-2Kb SIINFEKL pentámero y CD8.
[0097] Se vigiló la respuesta de citocinas en el bazo mediante análisis CBA. Se vigiló la secreción de citocinas con CBA de citocina Th1/TH2 de ratón en un flujómetro, y se determinó la concentración de citocinas 40 usando el software FCAP Array, BD.
-Resultados
[0098] El objetivo de este estudio era evaluar la eficacia de la unión entre un antígeno y un glucolípido para 45 inducir respuestas inmunitarias específicas cuando se administró por vía intramuscular.
[0099] Los ratones tratados con 1 g de OVA unido de forma covalente a PBS-6, PBS-14 o PBS-57 presentaron un porcentaje superior de CD8+ específico de SIINFEKL-H2Kb en la sangre que los ratones tratados con 50 g de OVA en solitario (Figura 2).
50 [0100] En consecuencia, este experimento demuestra que la unión entre antígeno y adyuvante de glucolípidos aumenta la potencia de la respuesta.
Ejemplo 3: Inmunización de prueba inducida con antígeno ligado con diferentes adyuvantes de glucolípidos 55 administrados por vía intramuscular. -Material [0101] Se usaron 69 ratones hembra C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas para inmunización. Se dividieron en 14
grupos: grupos 1 a 5 incluyeron 3 animales, y los grupos 6 a 14 incluyeron 6 animales. -Células diana para ensayo de citotoxicidad in vivo
5 [0102] La citotoxicidad in vivo de respuesta a los linfocitos T inducidos por SIINFEKL (SEQ ID NO: 1) se evaluó mediante ensayo VITAL tal como se describe en el Ejemplo 1. -Tratamiento de vacunación
10 [0103] El péptido de ovoalbúmina corto consiste en la secuencia SIINFEKL (SEQ ID NO: 1; aminoácidos 257 a 264 de ovoalbúmina), el péptido de ovoalbúmina largo consiste en la secuencia VSGLEQLESIINFEKLTEWTS (SEQ ID NO: 2; aminoácidos 250 a 269 de ovoalbúmina) y los glucolípidos usados son PBS-6, PBS-14 y PBS-57.
[0104] Se vacunó a los ratones por vía intramuscular en el día 0 con las siguientes soluciones según los 15 diferentes grupos: -Grupo 1: 50 l de PBS; -Grupo 2: 50 g de OVA corto en 50 l de PBS/DMSO; 20 -Grupo 3: 50 l de OVA largo en 50 l de PBS/DMSO -Grupo 4: 1 g de PBS-6-OVA en 50 l de PBS; 25 -Grupo5: 1 g de PBS-57-OVA en 50 l de PBS; -Grupo 6: 1 g de PBS-14-OVA en 50 l de PBS. -Lectura: 30 [0105] La lectura fue tal como se describe en el Ejemplo 1. -Resultados
35 [0106] El objetivo de este estudio era evaluar una unión covalente de péptido con glucolípido NKT agonista para inducir respuesta de lisis específica cuando se administró por vía intramuscular, en comparación con el mismo péptido en solitario.
[0107] Los ratones tratados con 1 g de OVA unido de forma covalente a PBS-6, PBS-14 o PBS-57 40 presentaron un mayor porcentaje de actividad citolítica específica de SIINFEKL en la sangre que los ratones tratados
con 50 g de OVA en solitario (Figura 3). [0108] En consecuencia, este experimento demuestra que la unión entre antígeno y adyuvante de glucolípidos aumenta la potencia de la respuesta.
45
Ejemplo 4: Evaluación de respuesta de anticuerpos específica frente a péptido de ovoalbúmina.
[0109] El objetivo de este estudio era evaluar la respuesta de anticuerpos IgG1 y IgG2a después de inmunización con ovoalbúmina en combinación con diferentes adyuvantes unidos de forma covalente. 50 -Material y procedimientos
[0110] Los sueros sometidos a ensayo fueron los siguientes:
55 -Grupo 1; 6 ratones inmunizados con 500 g de proteína OVA con CFA/IFA (Control positivo)
-Grupo 2: 6 ratones inmunizados con 50 g de péptido de OVA largo de secuencia ISSAESLKISQAVHAAHAEINEA (SEQ ID NO: 3; aminoácidos 316 a 338 de ovoalbúmina)
-Grupo 3: 6 ratones inmunizados con 50 g de péptido OVA corto de secuencia KISQAVHAAHA (SEQ ID NO: 4; aminoácidos 323 a 333 de ovoalbúmina)
5 -Grupo 4: 6 ratones inmunizados con 1 g de PBS-6-OVA
-Grupo 5: 6 ratones inmunizados con 1 g de PBS-14-OVA
-Grupo 6: 6 ratones inmunizados con 1 g de PBS-57-OVA
10 [0111] Todos los ratones fueron inmunizados por vía intramuscular en el día 0 y el día 14. Todas las muestras se recogieron 14 días después de la segunda inmunización y se evaluaron las valoraciones IgG1 e IgG2a específicas de la ovoalbúmina.
15 -Resultados
[0112] Los ratones tratados con 1 g de OVA unido de forma covalente a PBS-6, PBS-14 o PBS-57 presentaron mayores valoraciones de IgG1 (Figura 4) e IgG2a (Figura 5) específicas de ovoalbúmina que los ratones tratados con 50 g de OVA en solitario.
20 [0113] En consecuencia, este experimento demuestra que la unión entre antígeno y adyuvante de glucolípidos aumenta la potencia de la respuesta.
Ejemplo 5: Inmunización de prueba inducida con antígeno de proteína relacionada con la tirosinasa 2 (Trp2) 25 unido a diferentes adyuvantes de glucolípidos administrados por vía intramuscular -Material [0114] Se usaron 69 ratones C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas para inmunización. Se dividieron en 14 grupos: 30 los grupos 1 a 5 incluyeron 3 animales, y los grupos 6 a 14 incluyeron 6 animales. -Células diana para ensayo de citotoxicidad in vivo [0115] La citotoxicidad in vivo de la respuesta a linfocitos T CD8+ inducida por Trp2 181_188 se evaluó 35 mediante ensayo VITAL tal como se describe en el Ejemplo 1. -Tratamiento de vacunación [0116] El péptido corto Trp2 consiste en la secuencia de aminoácidos 181 a 188 de Trp2, el péptido largo 40 Trp2 consiste en la secuencia de aminoácidos 174 a 193 de Trp2 y los glucolípidos usados son PBS-6, PBS-14 y
PBS-57. [0117] Se vacunó a los ratones por vía intramuscular en el día 0 con las siguientes soluciones según los diferentes grupos:
45 -Grupo 1: 50 l de PBS; -Grupo 2: 50 g de péptido corto Trp2 en 50 l de PBS/DMSO; 50 -Grupo 3: 50 g de péptido largo Trp2 en 50 l de PBS/DMSO -Grupo 4: 1 g de PBS-6-Trp2 en 50 l de PBS; -Grupo 5: 1 g de PBS-57-Trp2 en 50 l de PBS; 55 -Grupo 6: 1 g de PBS-14-Trp2 en 50 l de PBS. -Lectura:

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