JP5053101B2 - CD1d−拘束NKT細胞の細菌糖脂質による活性化 - Google Patents
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Description
連邦政府支援研究に関する記載:本発明は、アメリカ予防衛生研究所、アレルギー感染症研究所のグラントAI053725により合衆国政府の支援を受けて達成された。合衆国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
CD1d分子は、β2ミクログロブリン関連分子のCD1ファミリーのメンバーである。それぞれCD8+及びCD4+ T細胞にタンパク質抗原を提示するクラスI及びII主要組織適合複合体(MHC)とは対照的に、CD1分子は、T細胞への提示のために外来及び自己脂質抗原の両方を捕捉し処理するために進化してきた。CD1a、b及びc分子は、外来の細菌抗原をヒトTCRαβT細胞に提示することが示された。対照的に、CD1d拘束T細胞(又はNKT細胞)は、NKレセプター及び保存された半不変TCR(マウスのVα14-Jα18/Vβ8、ヒトのVα24-Jα18/Vβ11)の両方を発現する、類先天性(innate-like)メモリー/エフェクター細胞集団である。NK細胞のように、NKT細胞は、IFN-γのmRNAを構成的に発現するが、しかしそれらの平衡を保たれたエフェクターステージから立証されるようにタンパク質は発現しない。NKT細胞は、自己免疫及び移植片拒絶、病原体に対する抵抗性の促進、並びに腫瘍免疫の促進に関与している。
NKT細胞は、α-ガラクトシルセラミド(αGal-Cer)(海洋性海綿動物に由来する代用リガンドである)に応答することは知られているが、それらの天然の抗原に関する情報の欠如は、それらの胸腺での発達のメカニズムと同様に、末梢におけるそれらの活性化及び補充のメカニズムの理解をこれまで妨げてきた。
本明細書に開示されるものは、アルファプロテオバクテリア(Alphaproteobacteria)綱のメンバーから得られる糖脂質はまた、CD1d分子の天然のリガンドとして作用しNKT細胞を活性化するという、我々の驚くべき発見である。
ある特徴では、本発明は、CD1d分子と複合体を形成した細菌の糖脂質とNKT細胞を接触させることを含む、NKT細胞を活性化する方法を提供する。いくつかの実施態様では、細菌糖脂質は、アルファプロテオバクテリア綱のメンバーから誘導することができる。
更に別の特徴では、本発明は、CD1d分子と複合体を形成した細菌糖脂質とNKT細胞のT細胞レセプターを接触させることによって活性化されたNKT細胞の有効量を対象者に投与することを含む、対象者で免疫応答を刺激する方法を提供する。
更に別の特徴では、本発明は、アルファプロテオバクテリア綱のメンバーにから由来する細菌糖脂質の有効量を投与することによって、ワクチンの有効性を改善する方法、腫瘍拒絶を促進する方法、自己免疫を調節する方法、アレルゲン誘発過敏症を抑制する方法を提供する。
CD1拘束T細胞はエフェクター機能及びヘルパー機能の双方を保持し、多様な細胞タイプ(マクロファージ、樹状突起細胞、NK細胞、T細胞及びB細胞を含む)と相互作用し、それによって先天性及び獲得免疫応答の双方に寄与する。これらT細胞のサブセットであるNKT細胞(またCD1d拘束T細胞又はCD1dテトラマー+ T細胞として知られている)は、一様なTCRα鎖、自己脂質反応性、及び迅速なエフェクター応答を特徴とする。これらの細胞は、多数の免疫機能(抗微生物応答、抗腫瘍免疫、及び寛容と自己免疫との間の均衡調節を含む)で重要な役割を果たす。
NKT細胞はまた、α-ガラクトシルセラミド(αGal-Cer)(海洋性海綿動物で見出されるグリコスフィンゴリピド)を認識することが知られている。この分子は、哺乳動物で公知の免疫学的又は他の生理学的機能をもたないが、NKT活性化の実験で研究者らに広く用いられている。本発明より前には、微生物糖脂質の直接提示によるNKTの活性化は知られてなかった。
スフィンゴモナス目にはスフィンゴモナス科(Sphingomonadaceae)が含まれる。この科のスフィンゴモナス(Sphingomonas)属のメンバー(例えばS.カプスラタ(S. capsulata))から誘導される糖脂質が適切であると考えられる。
“糖脂質”という用語は、疎水性部分(例えばアシルグリセロール、スフィンゴイド、セラミド(N-アシルスフィンゴイド)又はフェニルホスフェート)とグリコシド結合によって結合した1つ以上の単糖類を含む任意の化合物を指す。特にセラミド部分と結合した1つ以上の糖類が、NKTの活性化に特に有用であり得る。
従って、有効量の細菌糖脂質を対象者に投与することによって対象者でNKT細胞を活性化することは、抗微生物免疫応答を生じさせ、それによって前記対象者で感染を治療する手段を提供することができる。前記感染はウイルス性でも細菌性でも寄生虫性でもよく、前記抗微生物免疫応答は、微生物(ウイルス、細菌又は寄生虫を含む)の増殖を阻害又は死滅させるために十分であり得る。投与は、当分野で用いられる任意の方法によって実施することができる。前記方法には、とりわけ、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経口、鼻咽頭又は粘膜吸収が含まれる。
以下の実施例は本発明の更なる理解を促進するために提供される。用いられる個々の材料及び条件は本発明を更に例示することを目的とし、本発明の合理的範囲を限定しようとするものではない。
細菌株、スフィンゴモナス・カプスラタ(ATCC14666)及びネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)R71はミューラー・ヒントン寒天で増殖させた。エールリキア・ムリス(Ehrlichia muris)は文献の記載に従って調製した(N. Ismail et al. J. Immunol. 2004, 172:1786-1800(前記文献は参照により本明細書に含まれる))。細菌は、74℃に2時間暴露して加熱殺菌し、2.5−5x106 cfu等価物/ウェルをin vitro刺激に用いた。
NKT細胞は、上記に示した加熱殺菌細菌で48時間、96ウェルの丸底プレートでRPMI1640(Biofluids)中で刺激した(前記RPMI1640は、グルタミン、抗生物質、5x10-5Mの2-ME及び10%FCS(マウスの実験の場合)又は5%AB血清(ヒトの実験の場合)を補充されていた)。上清中のマウス及びヒトIFN-γの濃度を、対応するELISAキット(BD Bioscience, 下方検出限界12.5pg/mL)を用いて48時間で測定した。
刺激後6日で、CD1d-αGal-Cer、CFSE及びαB220(BD Pharmingen)標識及び染色工程を実施し、細胞をFACSで分析した。CD1d-αGal-Cerテトラマーを生成するために、5μLのαGal-Cer(DMSO中の1mg/mLのストック溶液から)、10μLのPBS 0.5%トゥイーン20、10μLのビオチニル化CD1d(1mg/mL)及び75μLのPBSの混合物を37℃で1時間インキュベートし、脂質添付CD1dは遠心透析によって精製し、ストレプトアビジン-APCで複合体を形成させた(K. Benlagha et al. J. Exp. Med. 2000, 191:1895-1903)。細胞は、FACSCalibur(BD Biosciences)でCellQuestソフトウェアを用いて解析した。
遺伝型がMyD88-/-、Triflps2/lps2及びMyD88-/-Triflps2/lps2(1つ又は2つのアダプターMyD88及びTLRシグナリングのTRIFを欠く)のDC、又はCD1-/-のDCと同時培養した全脾臓細胞を、5x106の加熱殺菌したサルモネラ、スフィンゴモナス又はエールリキアで48時間刺激した。上清のマウス及びヒトIFN-γの濃度を、対応するELISAキット(BD Bioscience, 下方検出限界12.5pg/mL)を用いて48時間で測定した。
実施例1に記載したようにDCを加熱殺菌細菌でパルスし調製し、更にIB4(グリフォニア・シンプリシフォリア(Griffonia Simplicifolia)イソレシチンB4)(Vector Laboratories)の存在下でNKT細胞調製物に添加した(IB4はiGb3の末端二糖類と結合するが、αGal-Cerとは結合しない)。IFN-γ産生を48時間で測定した。
Hexb-/-DC(iGb4の末端GalNAcを除去するために必要なb-ヘキソサミニダーゼを欠くので、リソソーム中でiGb3を生成することができない)を上記に記載したように加熱殺菌細菌でパルスし、NKT細胞培養に添加した。IFN-γの濃度を48時間で測定した。
加熱殺菌エールリキア又はスフィンゴモナスでパルスしたHexb-/-DCは、NKT細胞を野生型DCと同様に刺激した(図2C)。対照的に、サルモネラでパルスしたHexb-/-DCはNKT細胞を刺激しなかった。
総合すれば、これらの結果は、サルモネラ感染に対するNKT細胞の応答におけるそれらの標的として微生物抗原ではなく内因性iGb3を容認している。
α-グルクロノシルセラミド(PBS30)及びα-ガラクツロノシルセラミド(PBS59)(公知のスフィンゴモナス科の細胞膜抗原に由来)を実施例5に記載したように合成した。BS50、β-グルクロノシルセラミドはコントロール化合物として供した。これらの化合物の構造は図3Aに示されている。
上記化合物のNKT細胞における免疫学的特性を測定した。ヒトVα24-Jα18 NKT細胞及び新しく精製したマウスNKT細胞を、0.001から1000ng/mLの範囲の濃度のαGal-Cer又は合成糖脂質でパルスしたDCと一緒に同時培養した。IFN-γの産生は上記に記載したように48時間で測定した。
結果は図3B−Cに示されている。α-グルクロノシルセラミド(PBS30)及び前記よりその程度は劣るがα-ガラクツロノシルセラミド(PBS59)はともに、マウス及びヒトのNKT細胞の分裂をIFN-γの分泌と同様に強力に活性化させたが、一方、コントロールのβ-グルクロノシルセラミド(PBS50)は活性化させなかった。CD1d-α-グルクロノシルセラミド(PBS30)は全てのヒトNKT細胞及び〜25%のマウスNKT細胞を染色した(図3C)。従って、これらの発見は、グラム陰性細菌のいくつかの種の細胞壁の脂質交換LPSは、類先天性NKT細胞の保存されたTCRによって直接認識され得ることを示した。
CD1d-/-マウスはシカゴ大学で作成し、Jα18-/-マウスはタニグチ博士(千葉大学、日本)から入手し、Hexb-/-マウスはR. Proia(アメリカ予防衛生研究所)から入手した。全てのマウスのバックグラウンドはC57/BLであった。全ての事例で、ヘテロ接合体の交配から得た同腹仔はPCRによって遺伝型を決定し、比較分析に用いた。全てのマウスは、シカゴ大学で学内の動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)のガイドラインに従って一定の病原体の存在しない環境下で飼育した。
6から7週齢のC57/BL6マウスの静脈内に、PBSに懸濁した100μLのスフィンゴモナス(1x107)、エールリキア(1x108)又はサルモネラ(1x106)を接種した。感染後24時間して、テトラマー+/B220-としてゲート処理した単離NKT細胞を、表面CD69(初期T細胞活性化抗原)及び細胞内IFN-γについてFACSによって解析した。図4Aに示した結果によって、NKT細胞は、in vivo感染後24時間以内に活性化され、IFN-γを分泌することが確認された。
生存実験のために、Jα18-/-及びCD1-/-マウス並びにそれらの同腹仔コントロールの静脈内に5x108の高用量のスフィンゴモナスを注射した。死亡又は瀕死(安楽死させた)のマウスを感染後2−4時間毎に記録した。図4Dに示した結果は、高用量のスフィンゴモナスによる感染は野生型マウスを急速に死に至らしめるが、一方、大半のNKT欠損マウスは生存することを示した。
致死性はサイトカイン放出に付随するのか否かを調べるために、スフィンゴモナス(1x1067)をJα18-/-及びCD1-/-マウス並びにそれらの同腹仔コントロールの静脈内に注射した。図4Eに示した間隔で、IFN-γ及びIL-12 p40の血清レベルを測定した。結果は、野生型マウスの致死性は血清中へのIFN-γ及びIL-12の爆発的放出に付随するが、一方、NKT欠損マウスは有意に少ないサイトカインしか産生しないことを示した。
エールリキア感染実験のために、マウスをエールリキア・ムリスストックの10-1希釈500μLで腹腔内感染させた。CD1d-/-マウス及びに同腹仔コントロールの肺、肝及び脾のエールリキア負荷を、感染後2日及び7日にエールリキアdsb遺伝子のリアルタイムPCRによって決定した(N. Ismail et al. J. Immunol. 2004, 172:1786-1800)。図4Fに示した結果は、NKT欠損マウスはエールリキアを除去できないことを示した。
図6はPBS61合成の適切なルートを示す。激しく攪拌されているCH2Cl2(3mL)及び水(1.5mL)中の化合物“1”(H. Ando, S. Manabe, Y. Nakahara, Y. Ito, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40:4725-4728)(453mg, 0.976mmol)の溶液に、TEMPO(60.8mg, 0.390mmol)及びビス(アセトキシ)ヨードベンゼン(BAIB)(345mg, 1.07mmol)を添加し、図6の中間化合物“2”を生成した。1時間後に更なるBAIB(345mg, 1.07mmol)を添加した。TLCによって出発物質の完全な変換が示されるまで(〜1.5時間)、前記反応物を攪拌した。前記反応混合物をCH2Cl2で2回抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥させて濃縮した。短いフラッシュカラム(SiO2、CH3OH/CH2Cl2 1:10)によって粗グルクロン酸を得た。CH2Cl2(3mL)中の粗グルクロン酸溶液を新しく調製したジアゾメタンのエーテル溶液でガスの発生が止むまで処理した。続いて、反応混合物をAcOH(2mL)で処理し、真空中で濃縮した。
Claims (17)
- 前記式(I)の化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項1に記載の医薬組成物。
(1)PBS−49(Xはメチルであり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-OHであり、R4は-Hであり、R5は、C11アルキル基であり、R6はC13アルキル基であり、そしてR7は-Hである。)
(2)PBS−45(Xは水素であり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-OHであり、R4は-Hであり、R5は、C11アルキル基であり、R6はC13アルキル基であり、そしてR7は-Hである。)
(3)PBS−29(Xは水素であり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-Hであり、R4は-OHであり、R5は、C23アルキル基であり、R6はC13アルキル基であり、そしてR7は-Hである。)
(4)PBS−30(Xは水素であり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-OHであり、R4は-Hであり、R5は、C16アルキル基であり、R6はC15アルキル基であり、そしてR7は-Hである。)
(5)PBS−62(Xは水素であり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-OHであり、R4は-Hであり、R5は、C23アルキル基であり、R6は1つの二重結合を含むC15アルキル基であり、そしてR7は-Hである。)
(6)PBS−65(Xは水素であり、R1は-Hであり、R2は-OHであり、R3は-OHであり、R4は-Hであり、R5は、C11アルキル基であり、R6は1つのシクロプロピル基を含むC13アルキル基であり、そしてR7は-Hである。) - 式中、Xが、メチルであり、R1が、-Hであり、R2が、-OHであり、R3が、-OHであり、R4が、-Hであり、R5が、C11アルキルであり、R6が、C13アルキルであり、R7が、-Hである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(I)で示される前記化合物が、CD1d分子と複合化する請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CD1d分子が、細胞によって発現される請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、抗原提示細胞である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記抗原提示細胞が、樹状突起細胞である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記CD1d分子が、テトラマーを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 対象者における免疫応答を刺激するための医薬組成物であって、
a)CD1d分子と複合化した請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物で活性化されたNKT細胞、
c)請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と接触させたCD1d+ 抗原提示細胞、又は
d)前記の組み合わせ、
を有することを特徴とする医薬組成物。 - 前記免疫応答が、抗過剰増殖応答である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記免疫応答が、腫瘍の退縮を促進する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記免疫応答が、自己免疫を調節する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記免疫応答が、アレルゲン誘発過敏症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記免疫応答が、抗微生物免疫応答である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物免疫応答が、微生物の増殖阻害に有効である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記微生物が、ウイルス、細菌及び寄生虫から成る群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- ワクチンの有効性を改善するための医薬組合せであって、
ワクチン及びアジュバントを有し、
前記アジュバントが、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物で活性化したNKT細胞又はその組合せ、
を含むことを特徴とする医薬組合せ。
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