BRPI0820258B1 - composto, composições de vacina, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES DE VACINA E FARMACÊUTICA, E, USOS DE UM COMPOSTO E DE UMA COMPOSIÇÃO A presente invenção diz respeito aos compostos que consistem de glicolipídeos covalentemente ligados a um antígeno ou uma droga por intermédio de um ligador. Os ditos compostos são capazes de induzir uma resposta imune mais forte do que uma composição que compreende glicolipídeos e antígeno separados. Os ditos compostos também são capazes de alvejar droga para as células restritas CDld.
Description
[0001] A presente invenção diz respeito a glicolipídeos que ativam a célula NKT covalentemente ligados a antigenos e/ou medicamento.
[0002] A presente invenção diz respeito a compostos que consistem de glicolipídeos covalentemente ligados a um antígeno ou um medicamento por intermédio de um ligador. Os ditos compostos são capazes de induzir uma resposta imune mais forte do que uma composição que compreende glicolipídeos e antigenos separados. Os ditos compostos também são capazes de alvejar medicamento às células restritas em CD1d.
[0003] As células T matadoras naturais (“células NKT”) são uma população de células de memória/efetoras equivalentes às inatas que expressam tanto receptores matadores naturais (NK) quanto um receptor de célula T conservado, semi-invariante (TCR). As células NKT foram implicadas na supressão de autoimunidade e rejeição de enxerto, promoção de resistência aos patógenos e promoção da imunidade de tumor.
[0004] As células NKT respondem com a produção de citocina vigorosa dentro de horas da ativação de TCR pela liberação de citocinas tipo Tw, que incluem IFN-ye TNF, assim como citocinas tipo TH2, que incluem IL-4 e IL-13. A modulação destas respostas de linfocina é o principal efeito pretendido de adjuvantes usados nas composições imunogênicas.
[0005] As células NKT reconhecem antigenos estranhos e auto antigenos de lipídeo apresentados pelo membro CD1d da família de moléculas associadas com microglobulina β2. Uma variedade de lipídeos com estruturas diferentes foram mostradas ligar moléculas de CD1d em uma maneira única que acomoda uma cadeia de ácido graxo em cada uma das duas bolsas de ligação hidrofóbica (A’ e F) da molécula de CD1d. A espécie de lipídeo capaz de ligar moléculas de CD1d incluem ácidos micólicos, diacilgliceróis, esfingolipídeos, poliisoprenóides, lipopeptídeos, fosfomicocetídeos e compostos hidrofóbicos pequenos.
[0006] Várias moléculas de lipídeo naturais e sintéticas são processadas pelas células que apresentam antígeno e apresentadas pelas moléculas de CD1 às células NKT. O composto prototípico usado para estudar a ativação de célula NKT in vitro e in vivo é KRN7000 e derivados de α-galactosiceramida (“aGalCer”) derivados da esponja marinha Agelas mauritianus. Os compostos adicionais recentemente identificados incluem isoglobotriexosilceramida (“iGB3”) que é um glicolipídeo endógeno que foi descrito no pedido de patente PCT W02006/029010 e PBS-57, uma 6”amino-6”desoxigalactosiceramida modificada, que foi descrita no pedido PCT PCT/US2007/066250, aqui incorporado por referência. Estes compostos ativam células NKT e supra regulam respostas de citocina in vitro e in vivo. Consequentemente, foi proposto usar compostos tais como adjuvante para melhorar a eficácia de vacina quando co-administrada com um antígeno (pedido de patente PCT W02006/083671).
[0007] No contexto de vacinação, o antígeno tem que ser apresentado por uma célula que apresenta antígeno (APC), em particular células dendríticas (DCs), para as células T CD8+ e CD4+ convencionais através de moléculas MHC de classe I ou classe II respectivamente de modo a induzir uma resposta imune específica para este antígeno. Para este propósito, uma ativação recíproca de células NKT e células dendríticas é iniciada na apresentação de a-galactosilceramidas pelas células dendríticas em repouso às células NKT, induzindo as células NKT a supra-regularem CD40L e citocinas Th1 e Th2 e quimiocinas. Depois a CD40 induz a reticulação de células dendríticas para supra regular CD40, B7.1 e B7.2 e IL-12, que por sua vez realça a ativação de célula NKT e a produção de citocina. A propagação desta reação envolve a ativação da citólise de célula NK e a produção de IFN-y, e, mais importantemente, a supra-regulagem de propriedades que co-estimulam células dendríticas e apresentação de antígeno mediada por MHC classe I e MHC classe II.
[0008] Glicolipídeos, ligados diretamente a um grupo repórter tal como um fluoróforo ou outra molécula pequena (por exemplo, biotina), foram propostas ramo sondas para observar a associação de glicolipídeo com CD1d e células NKT (pedido de patente PCT W02004/094444). Em particular, fluoróforo e biotina anexados a 6”amino-6”desóxi-galactosilceramida foram usados para entender os papéis da estrutura de glicolipídeo na ligação de receptor de célula CD1d e NKT. O fingimento permitiu a observação do trânsito de glicolipídeos e a quantificação de sua associação com receptores de CD1d e célula NKT (Zhou et al., Org. Lett. 2000 4: 1267-1270). 6”- amino-6”-desóxi-galactosilceramidas anexadas com Dansil, derivado de prodan e biotina foram descobertos estimular as células NKT similarmente ao glicolipídeo precursor, sugerindo que estes compostos sofrem endocitose, carregamento de CD1d, apresentação sobre a superfície de célula e ligação aos receptores de célula T causando a estimulação de célula T. Entretanto, Zhou et al. anexou moléculas pequenas ao glicolipídeo para rotular células NKT e/ou células restritas em CD1d. Permanece desconhecido se a adição de moléculas maiores na cadeia lipídica interferiria com a ligação ao CD1d. Além disso, os glicolipídeos ligados com antigenos ou medicamentos não foram relatados até agora.
[0009] Descrição da invenção
[0010] Surpreendentemente, os inventores descobriram que um composto que consiste de um glicolipídeo covalentemente ligado a um antígeno por intermédio de um ligador é capaz de deflagrar uma resposta imune específica contra o antígeno mais forte do que a resposta observada quando o glicolipídeo e o antígeno são separadamente co-administrados em uma composição.
[0011] Não estando ligado pela teoria, é assumido que, na co-liberação do antígeno e do agonista de NKT à mesma APC, preferivelmente o mesmo linfócito B ou a mesma DC, a célula B e/ou DC tornam-se ativadas pela célula NKT e o antígeno portanto será apresentado às células T convencionais por uma célula B e/ou DC totalmente ativadas. A proximidade de uma NKT ativada pode ser útil quando a APC apresenta antígeno a uma célula T, visto que a mesma contribuirá para o ambiente da citocina.
[0012] Adicionalmente, quando o glicolipídeo é covalentemente ligado a um medicamento, o glicolipídeo permite quanto o alvejamento específico do medicamento às células NKT.
[0013] A presente invenção diz respeito assim a compostos que consistem de glicolipídeos covalentemente ligados por intermédio de um ligador a um antígeno ou um medicamento e aos usos destes.
[0014] Composto que consiste de glicolipídeo covalentemente ligado por intermédio de um ligador a um antígeno ou medicamento
[0015] Os compostos da invencao tem a Formula (I)
[0016]
[0017] em que,
[0018] R1,R2,R3 e R4 sao cada um independentemente hidrogenio , C1-C6 alquila, C6-C12 araquila ou acila C1-C6; e R1 esta acima ou abaixo do anel de acucar.
[0019] R6 e a) – (CH2)yCH3 onde x e um numero inteiro selecionado de 1 a 100; ou
[0020] b)-(CH2)xCH=CH(CH2)yCh3 ou-(Ch2)xCH=CH(CH2)y CH=CH(CH2)zCH3
[0021] em que x,y e z sao numeros inteiros independentemente selecionados de 1 a 14.
[0022] R5 e uma das seguintes formulas (II) ,(III) ou (IV)
[0023]
[0024] em que RÔ é hidrogênio, alquila Ci-Cβ, aralquila CΘ-CI2 OU acila Ci-Cβ e
[0025] R7 é um alquila C3-C100 linear ou ramificado;
[0026] X é O, N ou S;
[0027] Y é um grupo ligador clivável ou não clivável; e
[0028] Z é um antígeno ou um medicamento ou um sal deste farmaceuticamente aceitavel.
[0029] Como aqui usado, o termo “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-C12 indica que o grupo pode ter de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono nele. Os termos “arilalquila” ou “aralquila” referem-se a uma porção alquila em que um átomo de hidrogênio do alquila é substituído por um grupo arila. Os exemplos de “arilalquila” ou “aralquila” incluem grupos benzila e 9-fluorenila.
[0030] O termo “acila” refere-se a um substituinte de alquil-carbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heterociclilcarbonila ou heteroarilcarbonila, qualquer um dos quais pode ser substituído ainda por substituintes.
[0031] O termo “cicloalquila” como aqui utilizado inclui grupos de hidrocarboneto cíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico saturados tendo de 3 a 12 carbonos, em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte. Os exemplos de porções de cicloalquila incluem, mas não são limitados a, cicloexila e adamantila.
[0032] O termo “arila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático, em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte. Os exemplos de porções de arila incluem, mas não são limitados a, fenila, naftila e antracenila.
[0033] O termo “heterociclila” refere-se a um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros monocíclico, de 8 a 12 membros bicíclico ou de 11 a 14 membros tricíclico tendo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados de O, N ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 3, 1 a 6 ou 1 a 9 heteroátomos de N, O ou S se monocíclico, bicíclico ou tricíclico, respectivamente), em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte.
[0034] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático de 5 a 8 membros monocíclico, de 8 a 12 membros bicíclico ou de 11 a 14 membros tricíclico tendo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos se bicíclico ou de 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados de O, N ou S (por exemplo átomos de carbono e de 1 a 3, de 1 a 6 ou de 1 a 9 heteroátomos de N, O ou S se monocíclico, bicíclico ou tricíclico, respectivamente), em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte.
[0035] O termo “oxo” refere-se a um átomo oxigênio, que forma uma carbonila quando ligados ao carbono, um N-óxido quando ligados ao nitrogênio e um sulfóxido ou sulfona quando ligados ao enxofre.
[0036] O termo “substituintes” referem-se a um grupo “substituído” em um grupo alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila em qualquer átomo deste grupo. Os substituintes adequados incluem, sem limitação, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, SO3H, sulfato, fosfato, perfluoroalquila, perfluoroalcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, carboxila, oxo, tioxo, imino (alquila, arila, aralquila), S(O)n alquila (onde n é de 0 a 2), S(O)n arila (onde n é de 0 a 2), S(O)n heteroarila (onde n é de 0 a 2), S(O)n heterociclila (onde n é de 0 a 2), amina (mono-, di-, alquila, cicloalquila, aralquila, heteroaralquila e combinações destes), éster (alquila, aralquila, heteroaralquila), amida (mono-, di-, alquila, aralquila, heteroaralquila e combinações destes), sulfonamida (mono-, di-, alquila, aralquila, heteroaralquila e combinações destes), arila não substituído, heteroarila não substituído, heterociclila não substituído e cicloalquila não substituído.
[0037] Rθ pode ter de 1 a 100 grupos de metileno (CH2) (isto é, Re é (CH2)xCH3 e x = 1 a 100). Em particular Re pode ter de 1 a 75 grupos CH2, 1 a 50 grupos CH2, 1 a 25 grupos CH2, 1 a 20 grupos CH2, 1 a 15 grupos CH2, 1 a 10 grupos CH2 ou 1 a 5 grupos CH2. Preferivelmente, Re tem de 15 a 25 grupos CH2. Mais preferivelmente, Re tem de 20 a 25 grupos CH2.
[0038] Em certas formas de realização Re contém 22 ou 24 grupos CH2 (x = 22 ou x = 24).
[0039] R7 pode ser em particular um alquila C3-C75 linear ou ramificado, alquila C3- C50, alquila C3-C25, alquila C3-C20, alquila C3-C15, alquila C10-C15 ou alquila C3-C10.
[0040] Em certas formas de realização R7 é um grupo alquila não ramificado de 14 átomos de carbono.
[0041] Preferivelmente Re é C25H51 e R7 é C14H29. Mais preferivelmente, Re θ C23H45 e R7 é C14H29. Em uma outra forma de realização preferida, Re é C23H47 e R7 e C14H29.
[0042] Quando R1-R3 são outros que não hidrogênio, preferivelmente cada um é independentemente metila, benzila ou acetila.
[0043] De acordo com uma forma de realização (aludida a seguir como PBS-6), Ri R2 R3. R* e Re sã0 hidrogênio, Rs é (II), Rθ é C25H51, R7 é Ci4H29β X é N.
[0044] De acordo com uma outra forma de realização (aludida a seguir como PBS- 57) Ri R2, R3, R4 θ Re são hidrogênio, Rs é (II), Re é C23H45, R7 é CuH29e X é N.
[0045] De acordo ainda com uma outra forma de realização (aludida a seguir como PBS-14), Ri. R2, R3, R* θ Rθ sã0 hidrogênio, Rs é (II), Re é C25H51, R7 é C14H29 e X é N.
[0046] Em uma outra forma de realização (aludida a seguir como PBS-96), Ri, R2, R3, R4 e Re são hidrogênio, Rs é (II), Re é C23H47, R7 é C14H29 e X é N.
[0047] Os sais incluem aqueles farmaceuticamente acetato, adi pato, butirato, citrato, etanossulfonato, 1 heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tais como oxálico, embora por eles mesmos não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e N-(alquila)4+. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos aqui divulgados. Água ou produtos solúveis em óleo ou dispersáveis podem ser obtidos por tal quaternização. As formas salinas dos compostos da fórmula aqui podem ser sais de aminoácido de grupos carbóxi (por exemplo, sais de L-arginina, -lisina, -histidina).
[0048] A porção de glicolipídeo dos compostos de acordo com a invenção descritos acima pode ser sintetizada como divulgado no pedido de patente internacional W02004/094444 que é aqui incorporado por referência.
[0049] A ligação do ligador-antígeno ou porção de medicamento (Y-Z) na porção de glicolipídeo pode ser realizada de acordo com o método descrito em Zhou et al. (Org. Lett. 2000 4:1267-1270).
[0050] Um exemplo de conjugação de antígeno de peptídeo é demonstrada no seguinte esquema I:
[0051] Esquema 1
[0052] Para obter uma tal conjugação de antígeno de peptídeo, o peptídeo pode ser dissolvido de 50 a 100 pM em um tampão adequado no pH 7,0 a 7,5 na temperatura ambiente. A redução das ligações de dissulfeto no peptídeo pode ser realizada pela adição de um excesso molar de 10 vezes de um agente redutor tal como DTT ou TCEP. O glicolipídeo contendo o grupo reativo pode ser adicionado às gotas à solução de peptídeo sob agitação, a uma razão final de 10 a 20 moles de glicolipídeo para cada mol de peptídeo. A reação pode ser deixada processar por 2 horas na temperatura ambiente ou durante a noite a 4o C. O conjugado finalmente pode ser separado em uma coluna de filtração em gel.
[0053] O grupo ligador Y pode ser qualquer cadeia ou anel contendo carbono. Por exemplo, o ligador pode ser -(CH2)t-, em que a cadeia opcionalmente contém um ou mais heteroátomos terminais (por exemplo, N, O, S), e/ou um ou mais heteroátomos, anéis, ligações duplas, ligações triplas que são inseridas na cadeia. O valor de “t” pode ser de 1 a 20, preferivelmente de 3 a 10.
[0054] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, o ligador é composto de 6 carbonos.
[0055] Preferivelmente, o ligador contém um sítio de clivagem proteolítica, em particular um sítio de clivagem da protease endo-lisossômica. Alternativamente, o grupo ligador contém um sítio de divagem da lipase. Em particular, o grupo ligador pode conter um sítio de divagem da protease e/ou um sítio de divagem da lipase.
[0056] Preferivelmente, o composto de acordo com a presente invenção é capaz de ligar um monômero CD1d ou tetrâmero. Mais preferivelmente, este composto é capaz de ativar uma célula NKT.
[0057] Como aqui usado, um “antígeno” refere-se a qualquer substância ou material que é especificamente reconhecido por uma entidade de ligação do sistema imune, tal como um anticorpo ou fragmento de anticorpo que compreende o parátopo ou um receptor de célula T (TCR).
[0058] Adequadamente, os antigenos do composto da Fórmula (I) são derivados de agentes infecciosos atenuados ou mortos. Microorganismos inteiros ou porções destes (por exemplo, traços de membrana; preparações de membrana bruta, lisados e outras preparações de microorganismos) podem ser usadas. Os agentes infecciosos adequados a partir dos quais um antígeno pode ser derivado incluem, mas não são limitados a, patógenos e microorganismos tais como bactérias, parasitas e vírus. Em alguns contextos, os antigenos adequados são obtidos ou derivados de um patógeno virai que está associado com doença humana que inclui, mas não é limitada a, HIV/AIDS (Retroviridae, por exemplo, moléculas gp120 para isolados do HIV-1 e HIV- 2, HTLV-I, HTLV-II), vírus da influenza (Orthomyxoviridae, por exemplo, tipos A, B e C), herpes (por exemplo, vírus simples do herpes, glicoproteínas do HSV-1 e HSV-2 gB, gD e gH), infecções por rotavirus (Reoviridae), infecções respiratórias (parainfluenza e vírus sincicial respiratório), Poliomielite (Picornaviridae, por exemplo, poliovirus, rinovírus), sarampo e caxumba (Paramyxoviridae), Rubéola (Togavirídae, por exemplo, vírus da rubéola), hepatite (por exemplo, vírus da hepatite tipos A, B, C, D e e/ou G), citomegalovírus (por exemplo, gB e gH), gastroenterite (Caliciviridae), febre Amarela e de West Nile (Flaviviridae), Raiva (Rhabdoviridae), febre hemorrágica coreana (Bunyaviridae), febre venezuelana (Arenaviridae), verrugas (Papillomavirus), vírus da imunodeficiência símia, vírus da encefalite, vírus da varicela zoster, vírus Epstein-Barr e outras famílias virais, que incluem Coronaviridae, Birnaviridae e Filoviridae.
[0059] Os antígenos bacterianos e parasíticos adequados também podem ser obtidos ou derivados de agentes conhecidos responsáveis pelas doenças que incluem, mas não são limitadas a, difteria, coqueluche, tétano, tuberculose, pneumonia bacteriana ou fúngica, otite média, gonorréia, cólera, tifo, meningite, mononucleose, praga, shigelose ou salmonelose, doença dos Legionários, doença de Lyme, lepra, malária, tênia, Oncocercose, Esquistossomose, Tripanossomíase, Leishmaniose, giárdia, amebíase, filaríase, Borrélia e triquinose. Ainda outros antígenos podem ser obtidos ou derivados de patógenos não convencionais tais como os agentes causativos de kuru, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), encefalopatia espongiforme, encefalopatia de marta transmissível e doenças debilitadoras crônicas ou de partículas infecciosas proteináceas tais como príons que estão associados com a encefalite espongiforme bovina.
[0060] Os patógenos específicos adicionais a partir dos quais os antígenos podem ser derivados incluem Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia, Neisseria gonorrhoeae, Shigella, Salmonella, Vibrio cholerae, Treponema pallidum, Pseudomonas, Bordetella pertussis, Brucella, Francisella tularensis, Helicobacter pilori, Leptospira interrogans, Legionella pneumophila, Yersinia pestis, Estreptococos (tipos A e B), pneumococos, meningococos, Haemophilus influenza (tipo b), Toxoplasma gondii, Moraxella catarrhalis, granuloma inguinal e actinomicose; os patógenos fúngicos incluem candidíase e aspergilose; os patógenos parasíticos incluem Tênia, trematódeo, nematódeo, amebíase, giardíase, Criptosporídio, Esquistossoma, Pneumocystis carinii, tricomoníase e triquinose. A presente invenção também pode ser usada para fornecer uma resposta imune adequada contra numerosas doenças veterinárias, tais como as doenças da febre aftosa, coronavirus, Pasteurella multocida, Helicobacter, Strongilus vulgaris, Actinobacillus pleuropneumonia, Vírus da Diarréia Viral Bovina (BVDV), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e Bordetella pertussis, sindrome semelhante à coqueluche e brochiseptica.
[0061] Em outras formas de realização, os antígenos para a ligação aos glicolipídeos que podem ser usados são antígenos derivados de tumor ou células de tumor inteiras autólogas ou alogênicas. Adequadamente, o antígeno de tumor é um antígeno específico de tumor (TSA) ou um antígeno associado a tumor (TAA). Diversos antígenos de tumor e seus padrões de expressão são conhecidos na técnica e podem ser selecionados com base no tipo de tumor a ser tratado. Os exemplos não limitantes de antígenos de tumor incluem cdk4 (melanoma), β-catenina (melanoma), caspase-8 (carcinoma de célula escamosa), MAGE-1 e MAGE-3 (melanoma, mama, glioma), tirosinase (melanoma), idiotipo de Ig de superfície (por exemplo, BCR) (linfoma), Her-2/neu (mama, ovário), MUC-1 (mama, pancreático) e HPV E6 e E7 (carcinoma cervical). Os antígenos de tumor adequados adicionais incluem o antígeno específico da próstata (PSA), sialil Tn (STn), proteínas de choque térmico e peptídeos de tumor associados (por exemplo, gp96), moléculas de gangliosídeo (por exemplo, GM2, GD2 e GD3), antígeno carcinoembrionário (CEA) e MART-1.
[0062] De acordo com uma outra forma de realização, um medicamento é anexado ao glicolipídeo. Os exemplos de medicamentos adequados incluem ciclosporina, FK 506 e rapamicina
[0063] Vacina e composições farmacêuticas
[0064] Um outro aspecto desta invenção diz respeito a uma composição de vacina que compreende um composto da Fórmula (I) como definido acima em que Z é um antígeno.
[0065] “Vacina” refere-se a uma composição que, quando administrada a um paciente, induz respostas imunes celulares e/ou humorais como aqui descritas.
[0066] No contexto da invenção, “paciente” refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero não humano ou humano. Os exemplos de mamíferos não humanos incluem roedores e primatas. Mais preferivelmente, um paciente é o ser humano.
[0067] A invenção também fornece um método de induzir, em particular estimular, uma resposta imune em um paciente que compreende administrar o paciente com o dito composto ou composição de vacina de acordo com a invenção.
[0068] No contexto da invenção, “estimular uma resposta imune” refere-se a reforçar uma resposta imune que foi induzida pela presença de um antígeno.
[0069] Em uma forma de realização preferida, a resposta imune é uma resposta imune humoral. Como aqui usado, uma “resposta imune humoral” é a produção de anticorpos pelas células B e o processo acessório que acompanha, que inclui, mas não é limitado a, por exemplo, ativação Th2 e produção de citocina, formação de centro germinal e comutação de isótipo, produção de maturação por afinidade e geração de célula de memória. Para os propósitos de determinar se uma resposta imune humoral é estimulada, uma comparação quantitativa do sinal em uma amostra de um paciente vacinado com o composto ou composição de vacina definidos acima pode ser comparada a uma amostra de um paciente vacinado apenas com antígeno. A resposta imune humoral pode ser avaliada medindo-se as funções efetoras de anticorpos, que inclui neutralização de patógeno ou toxina, ativação de complemento clássica e promoção de opsosina de fagocitosina e eliminação de patógeno. Os anticorpos produzidos em resposta à administração do composto ou composição de vacina definidos acima e um antígeno podem ser de qualquer tipo, por exemplo, IgM, IgA ou IgG. A resposta imune humoral pode ser ensaiada por qualquer método quantitativo conhecido na técnica, por exemplo, ELISA, ensaio de imunodifusão radial única (SRID), imunoensaio de enzima (EIA) ou ensaio de inibição da hemaglutinação (HAI).
[0070] Em uma outra forma de realização preferida, a estimulação de uma resposta imune corresponde à ativação de linfócitos T CD4+. Como entendido na técnica, as células T CD4+ ou “Células T auxiliares,” são células que reconhecem antigenos apresentados pelo marcador de histocompatibilidade maior da classe II (MHC) na superfície de células que apresentam antígeno e secretam linfocinas para estimular tanto as ramificações mediadas por célula e mediadas por anticorpo do sistema imune. A ativação de célula T CD4+ promove a secreção de linfocina, comutação de isótipo de imunoglobulina, maturação de afinidade da resposta de anticorpo, ativação de macrófago e atividade realçada de células T matadoras naturais (NK) e citotóxicas (CTL). Linfocinas são proteínas secretadas pelos linfócitos que afetam a sua própria atividade e/ou a atividade de outras células. As linfocinas incluem, mas não são limitadas a, interleucinas e citocinas, por exemplo, IL-2, IL-4, IL- 5, IL-6, IL-10, IL-12 ou INFy. Para os propósitos de determinar se um linfócito T CD4+ é ativado, uma comparação quantitativa do sinal em uma amostra de um paciente vacinado com o composto ou composição de vacina como definido acima pode ser comparada a um amostra de um paciente vacinado apenas com antígeno. Os métodos para ensaiar a ativação de células T CD4+ são conhecidos na técnica.
[0071] Em uma outra forma de realização preferida, a estimulação de uma resposta imune corresponde à ativação de linfócitos T CD8+. Os linfócitos T CD8+ reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas MHC Classe I (presentes em todas as células nucleadas). O engrenamento do complexo MHC classe-l peptídeo resulta na liberação de grânulos líticos à célula alvo causando a lise da célula alvo. Os métodos usados para ensaiar a ativação de células T CD8+ são conhecidos na técnica e induzem mas não são limitados a ELISPOT, ELISA e ensaios citotóxicos. Alternativamente, um modelo de camundongo pode ser usado para monitorar a ativação de células T CD8+ usando um ensaio fluorescente para medir a citotoxicidade mediada por célula, como descrito em Hermans et al. (2004) J. Immunol. Meth. 285: 25-40.
[0072] As quantidades de dosagem eficazes adequadas do composto da Fórmula (I) em composições de vacina podem ser determinadas por aqueles de habilidade na técnica, mas tipicamente variam de cerca de 1 micrograma a cerca de 10.000 microgramas por quilograma de peso corporal, embora as mesmas sejam tipicamente de cerca de 1.000 microgramas ou menos por quilograma de peso corporal. Em algumas formas de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 10 a cerca de 5.000 microgramas por quilograma de peso corporal. Em uma outra forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 50 a cerca de 1.000 microgramas por quilograma de peso corporal. Em uma outra forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 75 a cerca de 500 microgramas por quilograma de peso corporal. A composição pode ser administrada em uma dose única ou divididas em doses múltiplas em um período de semanas ou meses. Será avaliado que a dosagem de antígeno dependerá do antígeno específico e da idade e situação imune do paciente, assim como de outros fatores relevantes que podem ser determinados por aqueles habilitados na técnica.
[0073] A administração de uma vacina da invenção pode adequadamente resultar no tratamento terapêutico ou profilático de uma doença infecciosa ou uma doença relacionada a um agente infeccioso. “Tratar” ou “tratamento” de uma doença infecciosa inclui um ou mais de: (1) inibira infecção, isto é, impedir o agente infeccioso de estabelecer uma infecção, (2) prevenir a disseminação do agente infeccioso, isto é, para outras áreas do paciente ou de um paciente para um outro, (3) limitar a severidade da doença, (4) prevenir infecções recorrentes, isto é, limitar a reativação de infecções latentes ou persistentes e (5) aliviar sintomas da doença infecciosa.
[0074] Um outro aspecto desta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contém um composto da Fórmula (I) em que Z é um medicamento.
[0075] A invenção também fornece um método de tratamento de um paciente em necessidade deste que compreende administrar o dito paciente com o dito composto ou composição farmacêutica.
[0076] “Uma quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico sobre o paciente tratado. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o paciente dá uma indicação de ou sente um efeito). Uma quantidade eficaz do composto descrito acima pode variar de cerca de 0,01 pg/Kg a cerca de 500 pg/Kg, alternativamente de cerca de 0,1 a cerca de 100 pg/Kg, alternativamente de cerca de 1 a cerca de 50 pg/Kg. As doses eficazes também variarão dependendo da via de administração, assim como da possibilidade de co-uso com outros agentes.
[0077] Como avaliado pelos técnicos habilitados, as vacinas são adequadamente formuladas para serem compatíveis com a via pretendida de administração. Os exemplos de vias adequadas de administração incluem parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), transmucósica e retal.
[0078] Preferivelmente, as vacinas de acordo com a invenção podem ser administradas intramuscular, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intraperitinatally, intranasal, enteralmente ou pela inalação. Mais preferivelmente, as vacinas de acordo com a invenção são administradas intramuscular ou subcutaneamente.
[0079] A vacina também pode incluir um veículo fisiologicamente aceitável. Um veículo “fisiologicamente aceitável” é qualquer veículo que é adequado para a administração in vivo (por exemplo, administração oral, transdérmica ou parenteral) ou uso in vitro, isto é, cultura de célula. Os veículos fisiologicamente aceitáveis adequados para a administração in vivo incluem água, soluções tamponadas e soluções de glicose, entre outros. Os componentes adicionais das composições podem adequadamente incluir excipientes tais como estabilizadores, preservantes, diluentes, emulsificadores ou lubrificantes, além do veículo fisiologicamente aceitável. Em particular, os excipientes adequados incluem, mas não são limitados a, Tween 20, DMSO, sacarose, L-histadina, polissorbato 20 e soro.
[0080] Os compostos da fórmula aqui descrita, por exemplo, podem ser administrados por injeção, intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular ou subcutaneamente; ou oral, bucal, nasal, transmucósica, topicamente, em uma preparação oftálmica ou pela inalação, com uma dosagem variando de cerca de 0,5 a cerca de 100 pg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas ou de acordo com as exigências do medicamento particular. Os métodos aqui consideram a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição de composto para se obter o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta invenção serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes ao dia ou alternativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carregadores para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica conterá de cerca de 5 % a cerca de 95 % de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20 % a cerca de 80 % de composto ativo.
[0081] As doses mais baixas ou mais altas do que aquelas citadas acima podem ser requeridas. Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, que inclui a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, situação de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamento, da severidade e curso da doença, condição ou sintomas, da disposição do paciente para a doença, condição ou sintomas e do julgamento do médico atendente.
[0082] Na melhora de uma condição do paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessária. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é retida quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado. Entretanto, os pacientes podem requerer tratamento intermitente em uma base de longa duração em qualquer recorrência dos sintomas de doença.
[0083] As composições aqui delineadas incluem os compostos da fórmula aqui delineada, assim como agentes terapêuticos adicionais se presentes, em quantidades eficazes para a obtenção de uma modulação de doença ou sintomas de doença, que inclui aquelas aqui descritas.
[0084] O termo “carregador farmaceuticamente aceitável” refere-se a um carregador que pode ser administrado a um paciente, junto com um composto desta invenção e que não destrói a sua atividade farmacológica e não é tóxico quando administrado em doses suficientes para liberar uma quantidade terapêutica do composto.
[0085] Os carregadores e veículos farmaceuticamente aceitável que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não são limitados a, trocadores de ion, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de medicamento auto-emulsificante (SEDDS) tais como o succinato de d-a- tocoferol polietileno glicol 1000, tensoativos usados nas formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens ou outras matrizes de liberação polimérica similares, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas tais como a-, β- e y-ciclodextrinas ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextrinas, que incluem 2- e 3- hidroxipropil-β-ciclodextrinas ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usadas para realçar a liberação de compostos das fórmulas aqui descritas.
[0086] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oral, parenteral, pela pulverização de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por intermédio de um reservatório implantado, preferivelmente pela administração oral ou administração pela injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer carregadores ou veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustada com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para realçar a estabilidade do composto formulado ou a sua forma de liberação. O termo parenteral como aqui usado inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[0087] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril.
[0088] Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas no ramo usando agentes de dispersão ou umectação adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado que inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como o são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa ou carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são habitualmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis tais como emulsões e/ou suspensões. Outros tensoativos habitualmente usados tais como Tweens ou Spans e/ou outros agentes de emulsificação ou realçadores da biodisponibilidade similares que são habitualmente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usadas para os propósitos de formulação.
[0089] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável que inclui, mas não é limitada a, cápsulas, tabletes, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso de tabletes para o uso oral, carregadores que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho.
[0090] Os agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco.
[0091] Quando as suspensões e/ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser colocado em suspensão ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes de emulsificação e/ou suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[0092] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas na forma de supositórios para a administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando-se um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que seja sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelhas e polietileno glicóis.
[0093] A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis pela aplicação tópica. Para a aplicação topicamente à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado que contenha os componentes ativos colocados em suspensão ou dissolvidos em um carregador. Os carregadores para a administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificadora e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequados contendo o composto ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um carregador com agentes emulsificantes adequados.
[0094] Os carregadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de esteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser topicamente aplicadas ao trato intestinal inferior pela formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos também são incluídos nesta invenção.
[0095] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas pelo aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no ramo da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzílico ou outros preservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica.
[0096] Uma composição tendo o composto da fórmula aqui pode ser administrada usando um dispositivo implantável.
[0097] Os dispositivos implantáveis e a tecnologia relacionada são conhecidos na técnica e são úteis como sistemas de liberação onde uma liberação contínua ou liberada com o tempo de compostos ou composições aqui delineadas são desejadas. Adicionalmente, o sistema de liberação de dispositivo implantável é útil para os pontos de alvejamento específicos de composto ou liberação de composição (por exemplo, sítios localizados, órgãos) (ver Negrin etal., (2001) Biomaterials, 22 (6): 563).
[0098] A tecnologia de liberação com o tempo envolvendo métodos de liberação alternativos também pode ser usada nesta invenção. Por exemplo, formulações liberadas com o tempo com base nas tecnologias poliméricas, as técnicas de liberação prolongada e as técnicas de encapsulação (por exemplo, polimérica, lipossômicas) também podem ser usadas para a liberação dos compostos e composições aqui delineadas.
[0099] Também dentro da invenção está um emplastro para liberar aqui compostos quimioterapêuticos ativos. Um emplastro inclui uma camada de material (por exemplo, polimérico, tecido, gaze, bandagem) e o composto da fórmula aqui como aqui delineado. Um lado da camada de material pode ter uma camada protetiva aderida a ela para se opor à passagem dos compostos ou composições. O emplastro pode adicional incluir um adesivo para segurar o emplastro no lugar em um paciente. Um adesivo é uma composição, que inclui aquelas de origem natural ou sintética, que quando contatada com a pele de um paciente, temporariamente adere à pele. O mesmo pode ser resistente à água. O adesivo pode ser colocado no emplastro para mantê-lo em contato com a pele do paciente por um período prolongado de tempo. O adesivo pode ser fabricado de uma força de pegajosidade ou adesiva, tal que mantenha o dispositivo no lugar submetido ao contato incidental, entretanto, em uma ação positiva (por exemplo, arrancar, descascar ou outra remoção intencional) o adesivo cede à pressão externa colocada sobre o dispositivo ou o próprio adesivo e permite quanto a ruptura do contato de adesão. O adesivo pode ser sensível à pressão, isto é, pode permitir quanto ao posicionamento do adesivo (e do dispositivo a ser aderido à pele) contra a pele pela aplicação de pressão (por exemplo, esforço, atrito) no adesivo ou dispositivo.
[00100] Descrição resumida dos desenhos
[00101] A Figura 1 mostra a detecção de atividade citolítica específica de SIINFEKL no sangue de camundongos imunizados. Todas as amostras foram coletadas no dia depois da injeção da célula alvo. Os camundongos foram imunizados pela via intravenosa com 100 pg de peptídeo Ova sozinho (grupo 1), 1 pg de peptídeo Ova sozinho (grupo 2), uma combinação de 100 pg de peptídeo Ova e 1 pg de glicolipídeo (grupo 3), uma combinação de 1 pg de peptídeo Ova e 1 pg de glicolipídeo (grupo 4), 1 pg de peptídeo Ova covalentemente ligado a glicolipídeo (grupo 5), 100 ng de peptídeo Ova covalentemente ligados ao glicolipídeo (grupo 6) ou 10 ng de peptídeo Ova covalentemente ligados ao glicolipídeo (grupo 7).
[00102] A Figura 2 mostra histogramas que representam a porcentagem de CD8+ específico de SIINFEKL-H2Kb (Pentâmero CD8+ SIINFEKL + (%), abscissa) no sangue de camundongos imunizados com PBS (PBS), peptídeo de ovalbumina (OVA), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-6 (PBS6-OVA), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-14 (PBS14-OVA) ou peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-57 (PBS57-OVA).
[00103] A Figura 3 mostra histogramas que representam a porcentagem de atividade citolítica específica de SIINFEKL (% de lise específica, abscissa) no sangue de camundongos imunizados com PBS (PBS), peptídeo de ovalbumina curto (50 pg de OVA curto), peptídeo de ovalbumina longo (50 pg de OVA longo), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-6 (1 pg de PBS6-OVA), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-14 (1 pg de PBS14-OVA) ou peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-57 (1 pg de PBS57-OVA).
[00104] A Figura 4 mostra histogramas que representam o título de anticorpos de lgG1 específicos de OVA no sangue de camundongos imunizados com ovalbumina com CFA/IFA (controle positivo, CTRL+), peptídeo de ovalbumina curto (50 pg de OVA curto), peptídeo de ovalbumina longo (50 pg de OVA longo), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-6 (1 pg de PBS6-OVA), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-14 (1 pg de PBS14-OVA) ou peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-57 (1 pg de PBS57-OVA).
[00105] A Figura 5 mostra histogramas que representam o título de anticorpos lgG2a específicos de OVA no sangue de camundongos imunizados com ovalbumina com CFA/IFA (controle positivo, CTRL+), peptídeo de ovalbumina curto (50 pg de OVA curto), peptídeo de ovalbumina longo (50 pg de OVA longo), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-6 (1 pg de PBS6-OVA), peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-14 (1 pg de PBS14-OVA) ou peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a PBS-57 (1 pg de PBS57-OVA).
[00106] A Figura 6 mostra histogramas que representam a porcentagem de atividade citolítica específica de Trp2 (% de lise específica, abscissa) no sangue de camundongos imunizados com PBS (PBS), peptídeo de Trp2 curto (50 pg de Trp2 curto), peptídeo de Trp2 longo (50 pg de Trp2 longo), peptídeo de Trp2 covalentemente ligado a PBS-6 (1 pg de PBS6-Trp2), peptídeo de Trp2 covalentemente ligado a PBS-14 (1 pg de PBS14-Trp2) ou peptídeo de Trp2 covalentemente ligado a PBS-57 (1 pg de PBS57-Trp2).
[00107] Exemplos
[00108] Exemplo 1: Imunização de teste induzida com antígeno ligado com PBS6 administrado pela via intravenosa em ensaio VITAL.
[00109] Material
[00110] Trinta e três camundongos fêmeas C57BI/6J CD45.2 de 8 semanas de idade foram usadas para a imunização. Estes foram divididos em 8 grupos: os grupos 1,2, 4, 6 e 8 incluíram 3 animais e os grupos 3, 5 e 7 incluíram 6 animais.
[00111] Vinte camundongos fêmeas C57BI/6J CD45.2 de 8 semanas de idade foram usados para células alvo.
[00112] Células alvo para o ensaio de citotoxicidade in vivo
[00113] A resposta de célula T CD8+ induzida pela citotoxicidade in vivo do peptídeo de ovalbumina da sequência SIINFEKL (SEQ ID NO: 1) (ou peptídeo Ova) foi avaliada pelo ensaio VITAL como descrito por Hermans eia/(2004, J. Immunol. Methods, 285: 25-40). Em resumo, as populações de esplenócitos congênicos foram rotulados com o corante fluorescente CFSE com concentração baixa (0,6 pM durante 10 min a 37° C) ou concentração alta (6 pM durante 10 min a 37° C). A população rotulada com alta concentração de CFSE foi pré-carregada com peptídeo SIINFEKL (5 pM durante 60 min a 37° C) ao passo que a população rotulada com baixa concentração de CFSE foi pré-carregada com peptídeo LCMV gp33-41 irrelevante (5 pM durante 60 min a 37° C).
[00114] Números iguais de ambas as populações foram misturadas e injetadas pela via intravenosa em camundongos imunizados. 10.106 células de cada condição (total de 20.106 células) em um volume de 100 pl foram injetadas no sino orbital ou na veia lateral da cauda de cada camundongo imunizado, 10 dias depois da vacinação.
[00115] Tratamento de vacinação
[00116] O peptídeo de ovalbumina consiste na sequência SIINFEKL (SEQ ID NO:1) (isto é, aminoácidos de 257 a 264 da ovalbumina) e o glicolipídeo usado é PBS-6.
[00117] Os camundongos foram vacinados pela via intravenosa no dia 0 com 50 pl das seguintes soluções de acordo com os grupos diferentes:
[00118] 1-100 pg de peptídeo Ova em 50 pl de PBS
[00119] 2-1 pg de peptídeo Ova em 50 pl de PBS
[00120] 3- 100 pg de peptídeo Ova combinados com 1 pg de PBS-6 em 50 pl de PBS
[00121] 4-1 pg de peptídeo Ova combinado com 1 pg de PBS-6 em 50 pl de PBS
[00122] 5-1 pg de peptídeo Ova covalentemente ligado a PBS-6 em 50 pl de PBS
[00123] 6- 100 ng de peptídeo Ova covalentemente ligado a PBS-6 em 50 pl de PBS
[00124] 7-10 ng de peptídeo Ova covalentemente ligado a PBS-6 em 50 pl de PBS
[00125] Leitura
[00126] A lise específico dos alvos carregados com SINFEKL foi monitorado pela análise FACS em células de sangue periférico ou esplenócitos. As amostras de sangue foram coletadas no sino orbital e os baços foram coletados depois do sacrifício dos camundongos imunes no dia 11. A sobrevivência percentual média de alvos pulsados em peptídeo foi calculada em relação àquela da população de controle e a atividade citotóxica foi expressada como lise específica percentual (100 menos a sobrevivência percentual média de alvos pulsados em peptídeo).
[00127] Resultados
[00128] O objetivo deste estudo foi avaliar uma ligação de peptídeo covalente com agonista de glicolipídeo NKT para induzir a resposta de lise específica quando a mesma foi administrada pela via intravenosa, comparada com o mesmo peptídeo misturado com o mesmo glicolipídeo.
[00129] Camundongos tratados com 1 pg a 100 pg de peptídeo Ova sozinho não apresentaram nenhuma lise específica de antígeno. A linha de base da lise natural em controle de placebo foi avaliada entre -6 % e +3 % (Figura 1). Os resultados em camundongos tratados com 100 pg de peptídeo Ova em combinação com 1 pg de PBS6 pela via intravenosa apresentaram lise específica forte em todos os camundongos como esperado. Os camundongos tratados com 1 pg de peptídeo Ova em combinação com 1 pg de PBS-6 não apresenta nenhuma lise específica depois da imunização pela via intravenosa. Entretanto, os resultados nos camundongos tratados com 1 pg de peptídeo Ova covalentemente ligado a PBS-6 apresentaram lise específica forte em todos os camundongos. Esta atividade foi ainda presente em 100 e 10 ng. Este resultado sugeriu que a imunização pela via intravenosa com peptídeo antigênico covalentemente ligado deu melhor resultado do que a injeção da mistura.
[00130] Na conclusão este experimento sugeriu que esta ligação entre antígeno e adjuvante restrito por CD1d aumenta a potência da resposta.
[00131] Exemplo 2: Avaliação da estimulação da resposta imune induzida pelo adjuvante de glicolipídeo usando o antígeno OVA modelo.
[00132] Material
[00133] Quarenta e oito camundongos fêmea C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas de idade foram usados para a imunização. Eles foram divididos em 9 grupos: os grupos 1 e 2 incluíram 3 animais e os grupos de 3 a 9 incluíram seis animais.
[00134] Tratamento de vacinação:
[00135] O peptídeo de ovalbumina consiste na sequência VSGLEQLESIINFEKLTEWTS (SEQ ID NO: 2) e os glicolipídeos usados são PBS-6, PBS-14 e PBS-57.
[00136] Os camundongos foram vacinados pela via intramuscular nos dias 0 e 14 com as seguintes soluções de acordo com os grupos diferentes:
[00137] -Grupo 1: 100 pl de PBS;
[00138] - Grupo 2: 50 pg de Ova em 100 pl de PBS;
[00139] - Grupo 3: 1 pg de Ova-PBS-6 em 100 pl de PBS;
[00140] - Grupo 4: 1 pg de Ova-PBS-14 em 100 pl de PBS;
[00141] - Grupo 5: 1 pg de Ova-PBS-57 em 100 pl de PBS.
[00142] Leitura:
[00143] A detecção de células CD8+ específicas de SIINFEKL foi monitorada pelo FACS a seguir de pentâmero H-2Kb SIINFEKL e co-tingimento com CD8.
[00144] A resposta de citocina foi monitorada no baço pela análise de CBA. A secreção de citocina foi monitorada com a citocina Th1/Th2 CBA de camundongo no citômetro de fluxo e a concentração de citocina determinada usando o software FCAP Array, BD.
[00145] Resultados
[00146] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da ligação entre um antígeno e um glicolipídeo para induzir respostas imunes específicas quando foram administrados pela via intramuscular.
[00147] Camundongos tratados com 1 pg de OVA covalentemente ligado a PBS-6, PBS-14 ou PBS-57, apresentaram uma porcentagem forte de CD8+ específico de SIINFEKL-H2Kb no sangue do que os camundongos tratados com 50 pg de OVA sozinhos (Figura 2).
[00148] Consequentemente, este experimento demonstra que a ligação entre antígeno e adjuvantes de glicolipídeo aumenta a potência da resposta.
[00149] Exemplo 3: Imunização de teste induzido com antígeno ligado com adjuvantes de glicolipídeo diferentes administrados pela via intramuscular.
[00150] Material
[00151] Sessenta e nove camundongos fêmeas C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas de idade foram usados para a imunização. Eles foram divididos em 14 grupos: os grupos de 1 a 5 incluíram 3 animais e os grupos de 6 a 14 incluíram 6 animais.
[00152] Células alvo para o ensaio de citotoxicidade in vivo
[00153] A citotoxicidade in vivo da resposta de célula T CD8+ induzida por SIINFEKL (SEQ ID NO: 1) foi avaliada pelo ensaio VITAL como descrito no Exemplo 1.
[00154] Tratamento de vacinação
[00155] O peptídeo de ovalbumina curto consiste na sequência SIINFEKL (SEQ ID NO: 1; aminoácidos de 257 a 264 de ovalbumina), o peptídeo de ovalbumina longo consiste na sequência VSGLEQLESIINFEKLTEWTS (SEQ ID NO:2; aminoácidos de 250 a 269 de ovalbumina) e os glicolipídeos usados são PBS-6, PBS-14 e PBS-57.
[00156] Os camundongos foram vacinados pela via intramuscular no dia 0 com as seguintes soluções de acordo com os grupos diferentes:
[00157] -Grupo 1: 50 pl de PBS;
[00158] - Grupo 2: 50 pg de OVA Curto em 50 pl de PBS/DMSO;
[00159] - Grupo 3: 50 pg de OVA Longo em 50 pl de PBS/DMSO
[00160] - Grupo 4: 1 pg de PBS-6-OVA em 50 pl de PBS;
[00161] - Grupo 5: 1 pg de PBS-57-OVA em 50 pl de PBS;
[00162] - Grupo 6: 1 pg de PBS-14-OVA em 50 pl de PBS.
[00163] Leitura:
[00164] A leitura foi como descrita no Exemplo 1.
[00165] Resultados
[00166] O objetivo deste estudo foi avaliar uma ligação de peptídeo covalente com agonista do glicolipídeo NKT para induzir a resposta específica de lise quando o mesmo foi administrado pela via intramuscular, comparado com o mesmo peptídeo sozinho.
[00167] Camundongos tratados com 1 pg de OVA covalentemente ligado a PBS-6, PBS-14 ou PBS-57, apresentaram uma porcentagem mais forte de atividade citolítica específica de SIINFEKL no sangue do que os camundongos tratados com 50 pg de OVA sozinho (Figura 3).
[00168] Consequentemente, este experimento demonstra que a ligação entre antígeno e adjuvantes de glicolipídeo aumentam a potência da resposta.
[00169] Exemplo 4: Avaliação da resposta de anticorpo específica contra peptídeo de ovalbumina.
[00170] O objetivo deste estudo foi avaliar a resposta de anticorpo lgG1 e lgG2a a seguir da imunização com ovalbumina em combinação com adjuvante diferente covalentemente ligado.
[00171] Material e métodos
[00172] Os soros testados foram como segue:
[00173] Grupo 1; 6 camundongos imunizados com 500 pg de proteína ova com CFA/IFA (controle positivo)
[00174] Grupo 2: 6 camundongos imunizados com 50 pg de peptídeo de ova longo de sequência issaeslkisqavhaahaeinea (SEQ ID NO: 3; aminoácidos de 316 a 338 de ovalbumina)
[00175] Grupo 3: 6 camundongos imunizados com 50 pg de peptídeo ova curto da sequência kisqavhaaha (SEQ ID NO:4; aminoácidos de 323 a 333 de ovalbumina)
[00176] Grupo 4: 6 camundongos imunizados com 1 pg de PBS-6-OVA
[00177] Grupo 5: 6 camundongos imunizados com 1 pg de PBS-14-OVA
[00178] Grupo 6: 6 camundongos imunizados com 1 pg de PBS-57-OVA
[00179] Todos os camundongos foram imunizados pela via intramuscular no dia 0 e dia 14. Todas as amostras foram coletadas 14 dias a seguir da segunda imunização e os títulos IgG 1 e lgG2a específicos de ovalbumina foram avaliados.
[00180] Resultados
[00181] Os camundongos tratados com 1 pg de OVA covalentemente ligado a PBS- 6, PBS-14 ou PBS-57, apresentaram títulos mais altos tanto de IgG 1 (Figura 4) quanto de lgG2a (Figura 5) específico de ovalbumina do que camundongos tratados com 50 pg de OVA sozinho.
[00182] Consequentemente, este experimento demonstra que a ligação entre antígeno e adjuvantes de glicolipídeo aumentam a potência da resposta.
[00183] Exemplo 5: Imunização de teste induzido com o antígeno da proteína 2 relacionada com a tirosinase (Trp2) ligado com adjuvantes de glicolipídeo diferentes administrados pela via intramuscular
[00184] Material
[00185] Sessenta e nove camundongos fêmeas C57BI/6J CD45.2 de 9 semanas de idade foram usados para imunização. Eles foram divididos em 14 grupos: os grupos de 1 a 5 incluíram 3 animais e os grupos de 6 a 14 incluíram 6 animais.
[00186] Células alvo para o ensaio de citotoxicidade in vivo
[00187] A citotoxicidade in vivo da resposta de célula T CD8+ induzida por Trp2 181_188 foi avaliada pelo ensaio VITAL como descrito no Exemplo 1.
[00188] Tratamento de vacinação
[00189] O peptídeo curto de Trp2 consiste na sequência de aminoácidos de 181 a 188 de Trp2, o peptídeo longo de Trp2 consiste na sequência de aminoácidos de 174 a 193 de Trp2 e os glicolipídeos usados são PBS-6, PBS-14 e PBS-57.
[00190] Os camundongos foram vacinados pela via intramuscular no dia 0 com as seguintes soluções de acordo com os diferentes grupos:
[00191] -Grupo 1: 50 pl de PBS;
[00192] - Grupo 2: 50 pg de peptídeo curto de Trp2 em 50 pl de PBS/DMSO;
[00193] - Grupo 3: 50 pg de peptídeo longo de Trp2 em 50 pl de PBS/DMSO;
[00194] - Grupo 4: 1 pg de PBS-6-Trp2 em 50 pl de PBS;
[00195] - Grupo 5: 1 pg de PBS-57-Trp2 em 50 pl de PBS;
[00196] - Grupo 6: 1 pg de PBS-14-Trp2 em 50 pl de PBS.
[00197] Leitura:
[00198] A leitura foi como descrita no Exemplo 1.
[00199] Resultados
[00200] O objetivo deste estudo foi avaliar uma ligação covalente de um antígeno diferente com agonistas do glicolipídeo NKT para induzir a resposta específica de lise quando foram administrados pela via intramuscular, comparado com o mesmo antígeno sozinho.
[00201] Os camundongos tratados com 1 pg de Trp2 covalentemente ligado a PBS- 6, PBS-14 ou PBS-57, apresentaram uma porcentagem mais forte de atividade citolítica específica de Trp2 no sangue do que os camundongos tratados com 50 pg de Trp2 sozinho (Figura 6).
[00202] Consequentemente, este experimento demonstra que os resultados obtidos com o peptídeo de ovalbumina covalentemente ligado a adjuvantes de glicolipídeo também são observados com outros antígenos.
Claims (13)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I):
em que, Ri, R2, R3, θ R4São cada um independentemente hidrogênio, alquila Ci- CÔ, aralquila C6-C12, ou acila C-i-Cβ; e Ri está acima ou abaixo do anel de açúcar; R6 é a) -(CH2)XCH3 onde x é um número inteiro selecionado de 1 a 100; ou b) -(CH2)xCH=CH(CH2)yCH3 ou (CH2)xCH=CH(CH2)yCH=CH(CH2)zCH3 em que x, y e z são números inteiros independentemente selecionados de 1 a 14; Rs é uma das seguintes fórmulas (II), (III) ou (IV) 
Em que Re é hidrogênio, alquila C-i-Cβ, aralquila Ce-Ci2, ou acila C1-C6,e R7 é um alquila C3-C100 linear ou ramificado; X é -O, N ou S; Y é um grupo ligador clivável ou não clivável; e Z é um antígeno de peptide
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R8 são hidrogênio, R5 é (II), R6 é C25H51, R7 é C14H29 e X é N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R8 são hidrogênio, R5 é (II), R6 é C23H45, R7 é C14H29 e X é N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R8 são hidrogênio, R5 é (II), R6 é C23H47, R7 é C14H29 e X é N.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ligador contém um sítio de divagem da protease.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ligador contém um sítio de divagem da lipase.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ligador contém um sítio de divagem da protease e/ou um sítio de divagem da lipase.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é capaz de ativar uma célula NKT.
9. Composição de vacina, caracterizada pelo fato de que compreende o composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo fisiologicamente aceitável.
10. Uso de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição de vacina, tal como definida na reivindicação 9 para estimular uma resposta imune em um indivíduo.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta imune humoral.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é para ativar linfócitos T CD4+.
13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é para ativar linfócitos T CD8+.
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