JP6548579B2 - コンジュゲート化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、概ね、ある種のスフィンゴ糖脂質類似体およびそのペプチド誘導体、医薬組成物およびアジュバント組成物を含めた、これらの化合物を含む組成物、化合物を調製するためのプロセス、およびこのような化合物を用いて疾患または状態、特に癌、感染症、アトピー性障害、自己免疫疾患、または糖尿病に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。
不変異のナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）は、広範囲の疾患に関与するＴ細胞のサブセットである。ある状況では、ＮＫＴは感染症（Ｋｉｎｊｏ、Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖら、２０１１年）および癌（Ｗｕ、Ｌｉｎら、２０１１年）に対する応答を増強し得るが、自己免疫疾患（Ｈｏｎｇ、Ｗｉｌｓｏｎら、２００１年）およびＩＩ型糖尿病を抑制する能力もある。ＮＫＴ細胞の活性化は、アレルギー（Ｗｉｎｇｅｎｄｅｒ、Ｒｏｇｅｒｓら、２０１１年）、自己免疫性（Ｚｅｎｇ、Ｌｉｕら、２００３年）、およびアテローム性動脈硬化症（Ｔｕｐｉｎ、Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉら、２００４年）に関連する望ましくない免疫応答ももたらし得る。
ペプチド抗原を提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子によって制限される従来のＴ細胞と異なり、ＮＫＴ細胞は唯一、ＣＤ１ｄタンパク質によって制限される（Ｂｅｎｄｅｌａｃ、Ｓａｖａｇｅら、２００７年）。ＣＤ１ｄタンパク質は、ＣＤ１ａ〜ｅの５つのメンバーを含むＣＤ１ファミリーに属する。ＭＨＣ分子と同様に、ＣＤ１のファミリーメンバーは全て、βシートの上方にある２つの逆平行のα−ヘリックスが隣接する抗原結合領域を含む。ＭＨＣ分子と異なり、ＣＤ１タンパク質の結合領域は２つの大型の疎水性結合ポケットを含んでおり、この結合ポケットは、ペプチドベースの抗原よりもむしろ脂質の抗原に結合するのに適する（Ｌｉ、Ｇｉｒａｒｄｉら、２０１０年）。α−ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）は最も研究されているＮＫＴ細胞抗原であり、ヒトおよびマウスのＮＫＴ細胞を強力に活性化する（Ｋａｗａｎｏ、Ｃｕｉら、１９９７年）。動物実験では、α−ＧａｌＣｅｒは、癌（Ｍｏｒｉｔａ、Ｍｏｔｏｋｉら、１９９５年；Ｍｏｔｏｋｉ、Ｍｏｒｉｔａら、１９９５年）および自己免疫疾患（Ｈｏｎｇ、Ｗｉｌｓｏｎら、２００１年）を含めた数々の疾患の処置において有用であると報告されている。この化合物はまた、癌および感染性疾患の処置および予防における強力なワクチンアジュバントとして機能することも示されている（Ｓｉｌｋ、Ｈｅｒｍａｎｓら、２００４年）。このアジュバントの活性は、活性化したＮＫＴ細胞と、身体で最も強力な抗原提示細胞である樹状細胞（ＤＣ）との間の刺激性の相互作用に起因する。その結果、ＤＣは強力な適応免疫応答を促進することができるようになる（Ｆｕｊｉｉ、Ｓｈｉｍｉｚｕら、２００３年；Ｈｅｒｍａｎｓ、Ｓｉｌｋら、２００３年）。
癌を処置するための治療用ワクチンに、かなりの関心が集まっている。その目的は、正常組織を無傷のままにして、腫瘍細胞を認識して死滅させることができる宿主内のＴ細胞のクローン増殖を刺激することである。この特異性は、腫瘍細胞表面上の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子によって提示される独特な腫瘍由来のタンパク質フラグメントの認識に依存する。この状況で用いられるワクチンは、典型的には、規定された腫瘍関連の「腫瘍抗原」またはそのペプチドフラグメントを、免疫応答を駆り立てることができる免疫アジュバントと一緒に注射することを伴う。このようなアジュバントがないと、腫瘍の拒絶を誘発するのではなくむしろ免疫系によって腫瘍抗原が実際に「認容され」、反対の結果が起こり得る。したがって、この治療における進歩は、抗原とアジュバントとの適切な組合せに依存する（ＳｐｅｉｓｅｒおよびＲｏｍｅｒｏ、２０１０年）。
α−ＧａｌＣｅｒは、ワクチン中に包含されると、最初に宿主の抗原提示細胞によって獲得され、次いで局所の環境内のＮＫＴ細胞に提示されるはずである（Ｆｕｊｉｉ、Ｓｈｉｍｉｚｕら、２００３年；Ｈｅｒｍａｎｓ、Ｓｉｌｋら、２００３年）。このプロセスにより、２つの細胞型が密接に関連付けられ、刺激性のシグナルがＮＫＴ細胞から抗原提示細胞に伝わるようになる。
重要なことに、同じ抗原提示細胞がワクチンの規定の抗原を獲得すると、ＮＫＴ細胞との相互作用を介して受け取られた刺激シグナルは、上位の能力に直接変換されて、死滅させる能力を有する抗原特異的Ｔ細胞のクローン増殖を誘発する可能性がある（Ｈｅｒｍａｎｓ、Ｓｉｌｋら、２００３年；Ｓｅｍｍｌｉｎｇ、Ｌｕｋａｃｓ−Ｋｏｒｎｅｋら、２０１０年）。これを実現するための一方法は、抗原提示細胞に、抗原材料およびＮＫＴ細胞のリガンドを、ｅｘ ｖｉｖｏで負荷する(load)ことである（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、Ｓｉｋａ−Ｐａｏｔｏｎｕら、２０１０年）。これは有望な取組みであるが、診療所では、白血球搬出、および高度に制御された滅菌施設で７日にわたって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をｅｘ ｖｉｖｏで培養して十分な抗原提示細胞を産生させることを必要とし、厄介で費用のかかるプロセスである。一代替は、抗原提示細胞をｉｎ ｖｉｖｏで標的化することであり、抗原がＮＫＴ細胞のリガンドに対して共有結合性に付着することにより確実に同じ細胞に侵入する。ＴＬＲ２アゴニストのＭＵＣ１ペプチドに対する共有結合性の付着を含めて、他の免疫アジュバント化合物では上首尾に用いられているが（Ｃａｉ、Ｈｕａｎｇら、２０１１年）、ペプチドの化学的付着により、ＮＫＴ細胞を刺激する能力が大幅に減少し、または能力がないコンジュゲートがもたらされることから、この取組みはα−ＧａｌＣｅｒに容易に適用できるとは考えられていない。特に、α−ＧａｌＣｅｒの特異的な脂質部分はＣＤ１ｄのＡおよびＦポケット中への最適な結合に必要とされ、極性の頭部基はＮＫＴ細胞のＴ細胞受容体との相互作用に適切に位置づけることが必要とされ（Ｂｏｒｇ、Ｗｕｎら、２００７年）、活性のために全体の糖脂質構造に対して特に強固な制約を課している。
α−ＧａｌＣｅｒにはかなりの生物学的活性があるが、これには難溶性（Ｅｂｅｎｓｅｎ、Ｌｉｎｋら、２００７年）、ヒトの臨床試験における有効性の欠如（Ｇｉａｃｃｏｎｅ、Ｐｕｎｔら、２００２年）、Ｔ細胞免疫反応不顕性の促進（Ｐａｒｅｋｈ、Ｗｉｌｓｏｎら、２００５年）、ならびにモデル試験の結果が混ざり合う一因となり得るＴｈ１およびＴｈ２両方のサイトカインの産生などの制限がある。
本発明の一目的は、癌、感染症、自己免疫疾患、アトピー性障害、もしくは癌に関連する疾患もしくは状態を処置するための薬剤として有用な新規な化合物もしくはワクチンを提供し、または少なくとも有用な一代替を提供することである。
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、自己犠牲リンカー基（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｌｉｎｋｅｒ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｄは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
Ｒ１５は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
Ｒ１６は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１９は、アルキレン基であり、
Ｒ３２は、アルキレン基、またはＯがＤ２のカルボニル基に付着しているＯ−アルキレン基である］
Ｅは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ２０は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２１は、アルキレン基であり、
Ｒ２０がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ２０が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＥはＥ９７である］
Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ２で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
Ｒ１は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ１がグリコシルである場合、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ２がＨ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ３がＨ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１１、ＣＨ２ＳＯＲ１１、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、ただしＲ４がＣＨ２ＯＨ以外である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＯＨであり、
Ｒ６はＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、
Ｒ７は、ＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＲ１２であり；ここでＲ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ＸがＯである場合、
は、Ｒ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
Ｒ８は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ここで該炭素鎖は１つまたは複数の二重結合、１つまたは複数の三重結合、１つまたは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
Ｒ１０は、グリコシルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ１２は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ６〜Ｃ３０アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、およびＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択することができ、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり、
ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり；またはＸがＣＨ２である場合、ｎは０もしくは１であり、
ＸがＣＨ２である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＯＲ１１であり、かつ
Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＣ１３Ｈ２７であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、またはＣＯ２Ｈであり、
Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３２、ｎ、ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＪは全て、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りである］
または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、
Ａは、自己犠牲リンカー基であり、
Ｄは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
Ｒ１５は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
Ｒ１６は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１９は、アルキレン基である］
Ｅは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ２０は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２１は、アルキレン基であり、
Ｒ２０がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ２０が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５である］
Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ２で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
Ｒ１は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ１がグリコシルである場合、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ２がＨ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ３が、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１１、ＣＨ２ＳＯＲ１１、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、ただしＲ４がＣＨ２ＯＨ以外である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＯＨであり、
Ｒ６はＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、
Ｒ７は、ＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＲ１２であり；ここでＲ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ＸがＯである場合、
は、Ｒ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
Ｒ８は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ここで該炭素鎖は、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、１つもしくは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
Ｒ１０は、グリコシルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ１２は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ６〜Ｃ３０アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、およびＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択することができ、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり、
ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり、またはＸがＣＨ２である場合、ｎは０もしくは１であり、
ＸがＣＨ２である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＯＲ１１であり、かつ
Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＣ１３Ｈ２７であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、またはＣＯ２Ｈであり、かつ
Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
または薬学的に許容されるその塩である。
別の一態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３２、およびｎは全て、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りであり、
Ｚは以下からなる群から選択される：
［式中、
＊は、Ｚ２３に関して規定された場合を除き、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ２０は、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りであり、
Ｒ２３は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ２４は、低級アルキルであり、
Ｒ２５は、ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であり、
Ｒ２６は、アラルキルであり、
Ｒ２７は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２８は、アルキレンであり、
Ｒ３１は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋであり、
ｋは、２から１００までの整数であり、
Ｗは、場合により置換されたシクロオクチニル環（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｙｌ ｒｉｎｇ）であるか、またはＷは、１つもしくは複数のアリール基もしくは１つもしくは複数のシクロアルキル基に縮合した、場合により置換されたシクロオクチニル環を含む縮合二環系もしくは三環系であり、シクロオクチニル環は、環内にＮ原子を場合により含み、ここでＮ原子は、アシル基で場合により置換されていてもよく、シクロオクチニル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、この基のアリール部分はカルボン酸で場合により置換されていてもよく、＊または場合による置換基の１つはＺ２３の基Ｄに対する付着点を含み、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、またはＺ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５、またはＺ２０であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＺはＺ２１、Ｚ２２、またはＺ２３である］］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｗ、ｋ、およびｎは全て、式（ＩＩ）に対して上記に規定した通りである］
または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、およびｎは全て、式（Ｉｂ）に対して上記に規定した通りであり、
Ｚは、以下からなる群から選択される：
［式中、
＊は、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ２０は、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りであり、
Ｒ２３は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ２４は、低級アルキルであり、
Ｒ２５は、ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、またはＺ１６であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５である］］
または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、Ａは以下からなる群から選択される：
［式中、
＊は、基Ａの基Ｄに対する付着点を示し、
各Ｑ１は、同一または異なり、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アリールからなる群から独立に選択されるか、またはＱ１が付着している環と一緒になって、縮合二環アリール基を形成し、
ｐは、１から４までの整数であり、
Ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルであり、
Ｒ２９は、Ｈまたは低級アルキルであり、
ただしＤがＤ１である場合のみ、ＡはＡ１であり、Ｄが、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ２であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ３であり、ＤがＤ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ４であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ５である］。
ＡがＡ１またはＡ２であることがより好ましい。ＡがＡ１であり（Ｒ２９がＨである）、またはＡがＡ２である（Ｑ１がＨである）ことがさらにより好ましい。
Ａ２またはＡ３におけるＱ１がＨであることが好ましい。Ａ２またはＡ３におけるＱ１はＨであり、ｐは４であることがより好ましい。あるいは、Ａ２またはＡ３におけるＱ１がＭｅまたはＯＭｅであり、ｐが２であることが好ましく、ＭｅまたはＯＭｅ基は芳香環上のヘテロ原子に対してオルトに位置する。
ＤがＤ１であることが好ましい。
あるいは、ＤがＤ２であることが好ましい。
あるいは、ＤがＤ３であることが好ましい。
あるいは、ＤがＤ４であることが好ましい。
あるいは、ＤがＤ５であることが好ましい。
Ｒ１５が以下からなる群から選択されることが好ましい：
Ｒ１５が以下からなる群から選択されることがより好ましい：
Ｒ１６が以下のアミノ酸：Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トリプトファン、またはＬ−チロシンのうち１つの側鎖であることが好ましい；すなわち、Ｒ１６が以下からなる群から選択されることが好ましい：
Ｒ１６が以下からなる群から選択されることがより好ましい：
Ｅが、Ｅ１からＥ８、Ｅ９３、またはＥ９４のいずれか１つであることが好ましい。Ｅが、Ｅ１からＥ４、Ｅ９３、またはＥ９４のいずれか１つであることがより好ましい。
ＥがＥ３である（Ｒ２０がＨである）ことが好ましい。あるいは、ＥがＥ４である（Ｒ２０がメチルである）ことが好ましい。
あるいは、ＥがＥ７である（Ｒ２０がＨである）ことが好ましい。
あるいは、ＥがＥ９７であることが好ましい。
ＤがＤ２である（Ｒ３２がＯ−アルキレン、好ましくはＯＣＨ２である）場合、ＥがＥ９７であることが好ましい。
Ｅが以下であることが最も好ましい：
［式中、＊は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を表す］。
Ｚが、Ｚ２３、Ｚ２２、Ｚ２１、Ｚ２０、Ｚ１９、Ｚ１８、Ｚ４、Ｚ３、またはＺ１であることが好ましい。ＺがＺ４であることが最も好ましい。
Ｗが、シクロアルキル環、好ましくはシクロプロピル環に縮合したシクロオクチニル環であることが好ましい。
Ｚ２３が：
であることが好ましい。
ｋが１０から３２までの整数であることが好ましい。ｋが１９から３２までの整数であることがより好ましい。ｋが１０であることがより好ましい。
Ｇが：
［式中、＊は基Ｇの基Ｅに対する付着点を表す］
であることが好ましい。
あるいは、Ｇが非存在であることが好ましい。
Ｊは、その配列内に、ＭＨＣ分子に結合し、Ｔ細胞の応答を誘発する１つまたは複数のエピトープを含むペプチドであることが好ましい。
Ｊが、ＡＭＬＧＴＨＴＭＥＶ（配列番号１）、ＭＬＧＴＨＴＭＥＶ（配列番号２）、ＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号３）、ＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号４）、ＡＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬ（配列番号５）、ＡＡＧＩＧＩＬＴＶＩＬＧＶＬ（配列番号６）、ＡＡＲＡＶＦＬＡＬ（配列番号７）、ＡＣＤＰＨＳＧＨＦＶ（配列番号８）、ＡＣＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＶＥＴＳ（配列番号９）、ＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬ（配列番号１０）、ＡＥＥＡＡＧＩＧＩＬＴ（配列番号１１）、ＡＥＥＡＡＧＩＧＩＬ（配列番号１２）、ＡＥＬＶＨＦＬＬＬ（配列番号１３）、ＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡＲ（配列番号１４）、ＡＥＰＩＮＩＱＴＷ（配列番号１５）、ＡＦＬＰＷＨＲＬＦ（配列番号１６）、ＡＧＡＴＧＧＲＧＰＲＧＡＧＡ（配列番号１７）、ＡＬＣＲＷＧＬＬＬ（配列番号１８）、ＡＬＤＶＹＮＧＬＬ（配列番号１９）、ＡＬＦＤＩＥＳＫＶ（配列番号２０）、ＡＬＧＧＨＰＬＬＧＶ（配列番号２１）、ＡＬＩＨＨＮＴＨＬ（配列番号２２）、ＡＬＫＤＶＥＥＲＶ（配列番号２３）、ＡＬＬＡＶＧＡＴＫ（配列番号２４）、ＡＬＬＥＩＡＳＣＬ（配列番号２５）、ＡＬＮＦＰＧＳＱＫ（配列番号２６）、ＡＬＰＹＷＮＦＡＴＧ（配列番号２７）、ＡＬＳＶＭＧＶＹＶ（配列番号２８）、ＡＬＷＰＷＬＬＭＡＴ（配列番号２９）、ＡＬＷＰＷＬＬＭＡ（配列番号３０）、ＡＬＹＶＤＳＬＦＦＬ（配列番号３１）、ＡＮＤＰＩＦＶＶＬ（配列番号３２）、ＡＰＰＡＹＥＫＬＳＡＥＱ（配列番号３３）、ＡＰＲＧＰＨＧＧＡＡＳＧＬ（配列番号３４）、ＡＰＲＧＶＲＭＡＶ（配列番号３５）、ＡＲＧＰＥＳＲＬＬ（配列番号３６）、ＡＳＧＰＧＧＧＡＰＲ（配列番号３７）、ＡＴＧＦＫＱＳＳＫＡＬＱＲＰＶＡＳ（配列番号３８）、ＡＶＣＰＷＴＷＬＲ（配列番号３９）、ＡＷＩＳＫＰＰＧＶ（配列番号４０）、ＡＹＶＣＧＩＱＮＳＶＳＡＮＲＳ（配列番号４１）、ＣＡＴＷＫＶＩＣＫＳＣＩＳＱＴＰＧ（配列番号４２）、ＣＥＦＨＡＣＷＰＡＦＴＶＬＧＥ（配列番号４３）、ＣＬＳＲＲＰＷＫＲＳＷＳＡＧＳＣＰＧＭＰＨＬ（配列番号４４）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号４５）、ＣＱＷＧＲＬＷＱＬ（配列番号４６）、ＣＴＡＣＲＷＫＫＡＣＱＲ（配列番号４７）、ＤＰＡＲＹＥＦＬＷ（配列番号４８）、ＤＴＧＦＹＴＬＨＶＩＫＳＤＬＶＮＥＥＡＴＧＱＦＲＶ（配列番号４９）、ＤＶＴＦＮＩＩＣＫＫＣＧ（配列番号５０）、ＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号５１）、ＥＡＤＰＴＧＨＳＹ（配列番号５２）、ＥＡＦＩＱＰＩＴＲ（配列番号５３）、ＥＤＬＴＶＫＩＧＤＦＧＬＡＴＥＫＳＲＷＳＧＳＨＱＦＥＱＬＳ（配列番号５４）、ＥＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶＩ（配列番号５５）、ＥＥＫＬＩＶＶＬＦ（配列番号５６）、ＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号５７）、ＥＧＤＣＡＰＥＥＫ（配列番号５８）、ＥＩＩＹＰＮＡＳＬＬＩＱＮ（配列番号５９）、ＥＫＩＱＫＡＦＤＤＩＡＫＹＦＳＫ（配列番号６０）、ＥＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号６１）、ＥＬＶＲＲＩＬＳＲ（配列番号６２）、ＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦ（配列番号６３）、ＥＴＶＳＥＱＳＮＶ（配列番号６４）、ＥＶＤＰＡＳＮＴＹ（配列番号６５）、ＥＶＤＰＩＧＨＬＹ（配列番号６６）、ＥＶＤＰＩＧＨＶＹ（配列番号６７）、ＥＶＩＳＣＫＬＩＫＲ（配列番号６８）、ＥＶＹＤＧＲＥＨＳＡ（配列番号６９）、ＥＹＬＱＬＶＦＧＩ（配列番号７０）、ＥＹＬＳＬＳＤＫＩ（配列番号７１）、ＥＹＳＫＥＣＬＫＥＦ（配列番号７２）、ＥＹＶＩＫＶＳＡＲＶＲＦ（配列番号７３）、ＦＩＡＳＮＧＶＫＬＶ（配列番号７４）、ＦＩＮＤＥＩＦＶＥＬ（配列番号７５）、ＦＬＤＥＦＭＥＧＶ（配列番号７６）、ＦＬＥＧＮＥＶＧＫＴＹ（配列番号７７）、ＦＬＦＬＬＦＦＷＬ（配列番号７８）、ＦＬＩＩＷＱＮＴＭ（配列番号７９）、ＦＬＬＨＨＡＦＶＤＳＩＦＥＱＷＬＱＲＨＲＰ（配列番号８０）、ＦＬＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥ（配列番号８１）、ＦＬＴＰＫＫＬＱＣＶ（配列番号８２）、ＦＬＷＧＰＲＡＬＶ（配列番号８３）、ＦＭＮＫＦＩＹＥＩ（配列番号８４）、ＦＭＶＥＤＥＴＶＬ（配列番号８５）、ＦＰＳＤＳＷＣＹＦ（配列番号８６）、ＦＲＳＧＬＤＳＹＶ（配列番号８７）、ＦＳＷＡＭＤＬＤＰＫＧＡ（配列番号８８）、ＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬ（配列番号８９）、ＧＤＮＱＩＭＰＫＡＧＬＬＩＩＶ（配列番号９０）、ＧＥＬＩＧＩＬＮＡＡＫＶＰＡＤ（配列番号９１）、ＧＦＫＱＳＳＫＡＬ（配列番号９２）、ＧＬＡＳＦＫＳＦＬＫ（配列番号９３）、ＧＬＣＴＬＶＡＭＬ（配列番号９４）、ＧＬＰＰＤＶＱＲＶ（配列番号９５）、ＧＬＹＤＧＭＥＨＬｌ（配列番号９６）、ＧＲＡＭＬＧＴＨＴＭＥＶＴＶＹ（配列番号９７）、ＧＶＡＬＱＴＭＫＱ（配列番号９８）、ＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬ（配列番号９９）、ＡＫＦＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ（配列番号１００）、ＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴ（配列番号１０１）、ＧＶＬＶＧＶＡＬＩ（配列番号１０２）、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ（配列番号１０３）、ＨＬＦＧＹＳＷＹＫ（配列番号１０４）、ＨＬＩＲＶＥＧＮＬＲＶＥ（配列番号１０５）、ＨＬＳＴＡＦＡＲＶ（配列番号１０６）、ＨＬＹＱＧＣＱＶＶ（配列番号１０７）、ＨＱＱＹＦＹＫＩＰＩＬＶＩＮＫ（配列番号１０８）、ＨＴＭＥＶＴＶＹＨＲ（配列番号１０９）、ＩＡＬＮＦＰＧＳＱＫ（配列番号１１０）、ＩＧＲＩＡＥＣＩＬＧＭＮＰＳＲ（配列番号１１１）、ＩＩＳＡＶＶＧＩＬ（配列番号１１２）、ＩＬＡＫＦＬＨＷＬ（配列番号１１３）、ＩＬＤＳＳＥＥＤＫ（配列番号１１４）、ＩＬＤＴＡＧＲＥＥＹ（配列番号１１５）、ＩＬＨＮＧＡＹＳＬ（配列番号１１６）、ＩＬＳＲＤＡＡＰＬＰＲＰＧ（配列番号１１７）、ＩＬＴＶＩＬＧＶＬ（配列番号１１８）、ＩＭＤＱＶＰＦＦＳ（配列番号１１９）、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号１２０）、ＩＭＩＧＶＬＶＧＶ（配列番号１２１）、ＩＮＫＴＳＧＰＫＲＧＫＨＡＷＴＨＲＬＲＥ（配列番号１２２）、ＩＳＧＧＰＲＩＳＹ（配列番号１２３）、ＩＳＰＮＳＶＦＳＱＷＲＶＶＣＤＳＬＥＤＹＤ（配列番号１２４）、ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号１２５）、ＩＴＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号１２６）、ＩＴＫＫＶＡＤＬＶＧＦ（配列番号１２７）、ＫＡＳＥＫＩＦＹＶ（配列番号１２８）、ＫＡＶＹＮＦＡＴＭ（配列番号１２９）、ＫＣＤＩＣＴＤＥＹ（配列番号１３０）、ＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴ（配列番号１３１）、ＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩ（配列番号１３２）、ＫＥＬＥＧＩＬＬＬ（配列番号１３３）、ＫＨＡＷＴＨＲＬＲＥＲＫＱＬＶＶＹＥＥＩ（配列番号１３４）、ＫＩＦＧＳＬＡＦＬ（配列番号１３５）、ＫＩＦＳＥＶＴＬＫ（配列番号１３６）、ＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭ（配列番号１３７）、ＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭＴ（配列番号１３８）、ＫＩＬＤＡＶＶＡＱＫ（配列番号１３９）、ＫＩＮＫＮＰＫＹＫ（配列番号１４０）、ＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥＷＴ（配列番号１４１）、ＫＫＬＬＴＱＨＦＶＱＥＮＹＬＥＹ（配列番号１４２）、ＫＭＤＡＥＨＰＥＬ（配列番号１４３）、ＫＮＣＥＰＶＶＰＮＡＰＰＡＹＥＫＬＳＡＥ（配列番号１４４）、ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号１４５）、ＫＳＳＥＫＩＶＹＶＹＭＫＬＮＹＥＶＭＴＫ（配列番号１４６）、ＫＴＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号１４７）、ＫＶＡＥＬＶＨＦＬ（配列番号１４８）、ＫＶＨＰＶＩＷＳＬ（配列番号１４９）、ＫＶＬＥＹＶＩＫＶ（配列番号１５０）、ＫＹＤＣＦＬＨＰＦ（配列番号１５１）、ＫＹＶＧＩＥＲＥＭ（配列番号１５２）、ＬＡＡＬＰＨＳＣＬ（配列番号１５３）、ＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲ（配列番号１５４）、ＬＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号１５５）、ＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号１５６）、ＬＧＦＫＶＴＬＰＰＦＭＲＳＫＲＡＡＤＦＨ（配列番号１５７）、ＬＧＰＧＲＰＹＲ（配列番号１５８）、ＬＨＨＡＦＶＤＳＩＦ（配列番号１５９）、ＬＩＹＲＲＲＬＭＫ（配列番号１６０）、ＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬ（配列番号１６１）、ＬＫＬＳＧＶＶＲＬ（配列番号１６２）、ＬＬＡＮＧＲＭＰＴＶＬＱＣＶＮ（配列番号１６３）、ＬＬＤＧＴＡＴＬＲＬ（配列番号１６４）、ＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号１６５）、ＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱ（配列番号１６６）、ＬＬＦＧＬＡＬＩＥＶ（配列番号１６７）、ＬＬＧＡＴＣＭＦＶ（配列番号１６８）、ＬＬＧＰＧＲＰＹＲ（配列番号１６９）、ＬＬＧＲＮＳＦＥＶ（配列番号１７０）、ＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥ（配列番号１７１）、ＬＬＬＤＤＬＬＶＳＩ（配列番号１７２）、ＬＬＬＬＴＶＬＴＶ（配列番号１７３）、ＬＬＷＳＦＱＴＳＡ（配列番号１７４）、ＬＬＹＫＬＡＤＬＩ（配列番号１７５）、ＬＭＬＱＮＡＬＴＴＭ（配列番号１７６）、ＬＰＡＶＶＧＬＳＰＧＥＱＥＹ（配列番号１７７）、ＬＰＨＳＳＳＨＷＬ（配列番号１７８）、ＬＰＲＷＰＰＰＱＬ（配列番号１７９）、ＬＰＳＳＡＤＶＥＦ（配列番号１８０）、ＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号１８１）、ＬＳＲＬＳＮＲＬＬ（配列番号１８２）、ＬＴＤＬＱＰＹＭＲＱＦＶＡＨＬ（配列番号１８３）、ＬＷＷＶＮＮＱＳＬＰＶＳＰ（配列番号１８４）、ＬＹＡＴＶＩＨＤＩ（配列番号１８５）、ＬＹＳＡＣＦＷＷＬ（配列番号１８６）、ＬＹＶＤＳＬＦＦＬ（配列番号１８７）、ＭＥＶＤＰＩＧＨＬＹ（配列番号１８８）、ＭＩＡＶＦＬＰＩＶ（配列番号１８９）、ＭＩＦＥＫＨＧＦＲＲＴＴＰＰ（配列番号１９０）、ＭＫＬＮＹＥＶＭＴＫＬＧＦＫＶＴＬＰＰＦ（配列番号１９１）、ＭＬＡＶＩＳＣＡＶ（配列番号１９２）、ＭＬＬＡＶＬＹＣＬ（配列番号１９３）、ＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ（配列番号１９４）、ＭＰＦＡＴＰＭＥＡ（配列番号１９５）、ＭＰＲＥＤＡＨＦＩＹＧＹＰＫＫＧＨＧＨＳ（配列番号１９６）、ＭＳＬＱＲＱＦＬＲ（配列番号１９７）、ＭＶＫＩＳＧＧＰＲ（配列番号１９８）、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１９９）、ＮＰＰＳＭＶＡＡＧＳＶＶＡＡＶ（配列番号２００）、ＮＳＩＶＫＳＩＴＶＳＡＳＧ（配列番号２０１）、ＮＳＮＨＶＡＳＧＡＧＥＡＡＩＥＴＱＳＳＳＳＥＥＩＶ（配列番号２０２）、ＮＳＱＰＶＷＬＣＬ（配列番号２０３）、ＮＴＹＡＳＰＲＦＫ（配列番号２０４）、ＮＹＡＲＴＥＤＦＦ（配列番号２０５）、ＮＹＫＲＣＦＰＶＩ（配列番号２０６）、ＮＹＮＮＦＹＲＦＬ（配列番号２０７）、ＰＤＴＲＰＡＰＧＳＴＡＰＰＡＨＧＶＴＳＡ（配列番号２０８）、ＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲ（配列番号２０９）、ＰＧＳＴＡＰＰＡＨＧＶＴ（配列番号２１０）、ＰＧＴＲＶＲＡＭＡＩＹＫＱ（配列番号２１１）、ＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲ（配列番号２１２）、ＰＬＬＥＮＶＩＳＫ（配列番号２１３）、ＰＬＰＰＡＲＮＧＧＬ（配列番号２１４）、ＰＬＱＰＥＱＬＱＶ（配列番号２１５）、ＰＬＴＳＩＩＳＡＶ（配列番号２１６）、ＰＲＡＬＡＥＴＳＹＶＫＶＬＥＹ（配列番号２１７）、ＰＶＴＷＲＲＡＰＡ（配列番号２１８）、ＰＹＹＦＡＡＥＬＰＰＲＮＬＰＥＰ（配列番号２１９）、ＱＣＳＧＮＦＭＧＦ（配列番号２２０）、ＱＣＴＥＶＲＡＤＴＲＰＷＳＧＰ（配列番号２２１）、ＱＧＡＭＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲＡＡＥＶＰＲ（配列番号２２２）、ＱＧＱＨＦＬＱＫＶ（配列番号２２３）、ＱＬＡＶＳＶＩＬＲＶ（配列番号２２４）、ＱＮＩＬＬＳＮＡＰＬＧＰＱＦＰ（配列番号２２５）、ＱＱＩＴＫＴＥＶ（配列番号２２６）、ＱＲＰＹＧＹＤＱＩＭ（配列番号２２７）、ＱＹＳＷＦＶＮＧＴＦ（配列番号２２８）、ＲＡＧＬＱＶＲＫＮＫ（配列番号２２９）、ＲＥＰＦＴＫＡＥＭＬＧＳＶＩＲ（配列番号２３０）、ＲＥＰＶＴＫＡＥＭＬ（配列番号２３１）、ＲＩＡＥＣＩＬＧＭ（配列番号２３２）、ＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲ（配列番号２３３）、ＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡ（配列番号２３４）、ＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡ（配列番号２３５）、ＲＬＬＱＥＴＥＬＶ（配列番号２３６）、ＲＬＭＫＱＤＦＳＶ（配列番号２３７）、ＲＬＰＲＩＦＣＳＣ（配列番号２３８）、ＲＬＳＳＣＶＰＶＡ（配列番号２３９）、ＲＬＶＤＤＦＬＬＶ（配列番号２４０）、ＲＭＰＥＡＡＰＰＶ（配列番号２４１）、ＲＭＰＴＶＬＱＣＶＮＶ

ＳＶＶＳ（配列番号２４２）、ＲＮＧＹＲＡＬＭＤＫＳ（配列番号２４３）、ＲＮＧＹＲＡＬＭＤＫＳＬＨＶＧＴＱＣＡＬＴＲＲ（配列番号２４４）、ＲＰＧＬＬＧＡＳＶＬＧＬＤＤＩ（配列番号２４５）、ＲＰＨＶＰＥＳＡＦ（配列番号２４６）、ＲＱＫＲＩＬＶＮＬ（配列番号２４７）、ＲＳＤＳＧＱＱＡＲＹ（配列番号２４８）、ＲＴＫＱＬＹＰＥＷ（配列番号２４９）、ＲＶＩＫＮＳＩＲＬＴＬ（配列番号２５０）、ＲＶＲＦＦＦＰＳＬ（配列番号２５１）、ＲＹＱＬＤＰＫＦＩ（配列番号２５２）、ＳＡＦＰＴＴＩＮＦ（配列番号２５３）、ＳＡＷＩＳＫＰＰＧＶ（配列番号２５４）、ＳＡＹＧＥＰＲＫＬ（配列番号２５５）、ＳＥＩＷＲＤＩＤＦ（配列番号２５６）、ＳＥＬＦＲＳＧＬＤＳＹ（配列番号２５７）、ＳＥＳＩＫＫＫＶＬ（配列番号２５８）、ＳＥＳＬＫＭＩＦ（配列番号２５９）、ＳＦＳＹＴＬＬＳＬ（配列番号２６０）、ＳＨＥＴＶＩＩＥＬ（配列番号２６１）、ＳＩＩＮＦＥＫＬ（配列番号２６２）、ＳＬＡＤＴＮＳＬＡＶ（配列番号２６３）、ＳＬＦＥＧＩＤＩＹＴ（配列番号２６４）、ＳＬＦＰＮＳＰＫＷＴＳＫ（配列番号２６５）、ＳＬＦＲＡＶＩＴＫ（配列番号２６６）、ＳＬＧＷＬＦＬＬＬ（配列番号２６７）、ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ（配列番号２６８）、ＳＬＬＭＷＩＴＱＣＦＬＰＶＦ（配列番号２６９）、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号２７０）、ＳＬＰＹＷＮＦＡＴＧ（配列番号２７１）、ＳＬＳＫＩＬＤＴＶ（配列番号２７２）、ＳＬＹＫＦＳＰＦＰＬ（配列番号２７３）、ＳＬＹＳＦＰＥＰＥＡ（配列番号２７４）、ＳＮＤＧＰＴＬＩ（配列番号２７５）、ＳＰＲＷＷＰＴＣＬ（配列番号２７６）、ＳＰＳＳＮＲＩＲＮＴ（配列番号２７７）、ＳＱＫＴＹＱＧＳＹ（配列番号２７８）、ＳＲＦＧＧＡＶＶＲ（配列番号２７９）、ＳＳＡＬＬＳＩＦＱＳＳＰＥ（配列番号２８０）、ＳＳＤＹＶＩＰＩＧＴＹ（配列番号２８１）、ＳＳＫＡＬＱＲＰＶ（配列番号２８２）、ＳＳＰＧＣＱＰＰＡ（配列番号２８３）、ＳＴＡＰＰＶＨＮＶ（配列番号２８４）、ＳＶＡＳＴＩＴＧＶ（配列番号２８５）、ＳＶＤＹＦＦＶＷＬ（配列番号２８６）、ＳＶＳＥＳＤＴＩＲＳＩＳＩＡＳ（配列番号２８７）、ＳＶＹＤＦＦＶＷＬ（配列番号２８８）、ＳＹＬＤＳＧＩＨＦ（配列番号２８９）、ＳＹＬＱＤＳＤＰＤＳＦＱＤ（配列番号２９０）、ＴＦＰＤＬＥＳＥＦ（配列番号２９１）、ＴＧＲＡＭＬＧＴＨＴＭＥＶＴＶＹＨ（配列番号２９２）、ＴＬＤＳＱＶＭＳＬ（配列番号２９３）、ＴＬＤＷＬＬＱＴＰＫ（配列番号２９４）、ＴＬＥＥＩＴＧＹＬ（配列番号２９５）、ＴＬＭＳＡＭＴＮＬ（配列番号２９６）、ＴＬＮＤＥＣＷＰＡ（配列番号２９７）、ＴＬＰＧＹＰＰＨＶ（配列番号２９８）、ＴＬＹＱＤＤＴＬＴＬＱＡＡＧ（配列番号２９９）、ＴＭＫＱＩＣＫＫＥＩＲＲＬＨＱＹ（配列番号３００）、ＴＭＮＧＳＫＳＰＶ（配列番号３０１）、ＴＰＲＬＰＳＳＡＤＶＥＦ（配列番号３０２）、ＴＳＣＩＬＥＳＬＦＲＡＶＩＴＫ（配列番号３０３）、ＴＳＥＫＲＰＦＭＣＡＹ（配列番号３０４）、ＴＳＹＶＫＶＬＨＨＭＶＫＩＳＧ（配列番号３０５）、ＴＴＥＷＶＥＴＴＡＲＥＬＰＩＰＥＰＥ（配列番号３０６）、ＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲ（配列番号３０７）、ＴＹＡＣＦＶＳＮＬ（配列番号３０８）、ＴＹＬＰＴＮＡＳＬ（配列番号３０９）、ＴＹＹＲＰＧＶＮＬＳＬＳＣ（配列番号３１０）、ＶＡＥＬＶＨＦＬＬ（配列番号３１１）、ＶＦＧＩＥＬＭＥＶＤＰＩＧＨＬ（配列番号３１２）、ＶＧＱＤＶＳＶＬＦＲＶＴＧＡＬＱ（配列番号３１３）、ＶＩＦＳＫＡＳＳＳＬＱＬ（配列番号３１４）、ＶＩＳＮＤＶＣＡＱＶ（配列番号３１５）、ＶＬＤＧＬＤＶＬＬ（配列番号３１６）、ＶＬＦＹＬＧＱＹ（配列番号３１７）、ＶＬＨＷＤＰＥＴＶ（配列番号３１８）、ＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧ（配列番号３１９）、ＶＬＬＱＡＧＳＬＨＡ（配列番号３２０）、ＶＬＰＤＶＦＩＲＣＶ（配列番号３２１）、ＶＬＰＤＶＦＩＲＣ（配列番号３２２）、ＶＬＲＥＮＴＳＰＫ（配列番号３２３）、ＶＬＹＲＹＧＳＦＳＶ（配列番号３２４）、ＶＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲ（配列番号３２５）、ＶＰＬＤＣＶＬＹＲＹ（配列番号３２６）、ＶＲＩＧＨＬＹＩＬ（配列番号３２７）、ＶＳＳＦＦＳＹＴＬ（配列番号３２８）、ＶＶＬＧＶＶＦＧＩ（配列番号３２９）、ＶＶＰＣＥＰＰＥＶ（配列番号３３０）、ＶＶＶＧＡＶＧＶＧ（配列番号３３１）、ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ（配列番号３３２）、ＷＥＫＭＫＡＳＥＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫ（配列番号３３３）、ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ（配列番号３３４）、ＷＮＲＱＬＹＰＥＷＴＥＡＱＲＬＤ（配列番号３３５）、ＷＱＹＦＦＰＶＩＦ（配列番号３３６）、ＷＲＲＡＰＡＰＧＡ（配列番号３３７）、ＹＡＣＦＶＳＮＬＡＴＧＲＮＮＳ（配列番号３３８）、ＹＦＳＫＫＥＷＥＫＭＫＳＳＥＫＩＶＹＶＹ（配列番号３３９）、ＹＬＥＰＧＰＶＴＡ（配列番号３４０）、ＹＬＥＰＧＰＶＴＶ（配列番号３４１）、ＹＬＮＤＨＬＥＰＷＩ（配列番号３４２）、ＹＬＱＬＶＦＧＩＥＶ（配列番号３４３）、ＹＬＳＧＡＮＬＮＬ（配列番号３４４）、ＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣ（配列番号３４５）、ＹＭＤＧＴＭＳＱＶ（配列番号３４６）、ＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩ（配列番号３４７）、ＹＲＰＲＰＲＲＹ（配列番号３４８）、ＹＳＶＹＦＮＬＰＡＤＴＩＹＴＮ（配列番号３４９）、ＹＳＷＲＩＮＧＩＰＱＱＨＴＱＶ（配列番号３５０）、ＹＶＤＦＲＥＹＥＹＹ（配列番号３５１）、ＹＹＷＰＲＰＲＲＹ（配列番号３５２）、ＩＭＤＱＶＰＦＦＳ（配列番号３５３）、ＳＶＤＹＦＦＶＷＬ（配列番号３５４）、ＡＬＦＤＩＥＳＫＶ（配列番号３５５）、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号３５６）およびＧＬＣＴＬＶＡＭＬ（配列番号３５７）、
ＳＶＡＳＴＩＴＧＶ（配列番号３５８）、ＶＭＡＧＤＩＹＳＶ（配列番号３５９）、ＡＬＡＤＧＶＱＫＶ（配列番号３６０）、ＬＬＧＡＴＣＭＦＶ（配列番号３６１）、ＳＶＦＡＧＶＶＧＶ（配列番号３６２）、ＡＬＦＤＧＤＰＨＬ（配列番号３６３）、ＹＶＤＰＶＩＴＳＩ（配列番号３６４）、ＳＴＡＰＰＶＨＮＶ（配列番号３６５）、ＬＡＡＬＰＨＳＣＬ（配列番号３６６）、ＳＱＤＤＩＫＧＩＱＫＬＹＧＫＲＳ（配列番号３６７）、ＦＬＰＳＤＦＦＰＳＶ（配列番号３６８）、ＦＬＰＳＤＦＦＰＳＶ（配列番号３６９）、ＴＬＧＥＦＬＫＬＤＲＥＲＡＫＮ（配列番号３７０）、ＴＦＳＹＶＤＰＶＩＴＳＩＳＰＫＹＧＭＥＴ（配列番号３７１）、ＡＭＴＱＬＬＡＧＶ（配列番号３７２）、ＫＶＦＡＧＩＰＴＶ（配列番号３７３）、ＡＩＩＤＧＶＥＳＶ（配列番号３７４）、ＧＬＷＨＨＱＴＥＶ（配列番号３７５）、ＮＬＤＴＬＭＴＹＶ（配列番号３７６）、ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ（配列番号３７７）、ＬＴＦＧＤＶＶＡＶ（配列番号３７８）、ＴＭＬＡＲＬＡＳＡ（配列番号３７９）、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号３８０）、ＭＨＱＫＲＴＡＭＦＱＤＰＱＥＲＰＲＫＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩＨＤ（配列番号３８１）、ＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩ（配列番号３８２）、ＨＤＩＩＬＥＣＶＹＣＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹ（配列番号３８３）、ＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮ（配列番号３８４）、ＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮＰＹＡＶＣＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩ（配列番号３８５）、ＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩＳＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬ（配列番号３８６）、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲ（配列番号３８７）、ＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫ（配列番号３８８）、ＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫＱＲＨＬＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴ（配列番号３８９）、ＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴＧＲＣＭＳＣＣＲＳＳＲＴＲＲＥＴＱＬ（配列番号３９０）、ＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴＤＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥ（配列番号３９１）、ＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥＤＥＩＤＧＰＡＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴ（配列番号３９２）、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦＣＣＫＣＤＳＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲ（配列番号３９３）、ＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲＴＬＥＤＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ（配列番号３９４）、ＡＬＰＦＧＦＩＬＶ（配列番号３９５）、ＴＬＡＤＦＤＰＲＶ（配列番号３９６）、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号３９７）、ＳＩＭＴＹＤＦＨＧＡ（配列番号３９８）、ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号３９９）、ＦＬＹＤＤＮＱＲＶ（配列番号４００）、ＹＬＩＥＬＩＤＲＶ（配列番号４０１）、ＮＬＭＥＱＰＩＫＶ（配列番号４０２）、ＦＬＡＥＤＡＬＮＴＶ（配列番号４０３）、ＡＬＭＥＱＱＨＹＶ（配列番号４０４）、ＩＬＤＤＩＧＨＧＶ（配列番号４０５）、ＫＬＤＶＧＮＡＥＶ（配列番号４０６）、ＴＦＥＦＴＳＦＦＹ（配列番号４０７）、ＳＷＰＤＧＡＥＬＰＦ（配列番号４０８）、ＧＩＬＧＦＶＦＴＬ（配列番号４０９）、ＩＬＲＧＳＶＡＨＫ（配列番号４１０）
ＳＶＹＤＦＦＶＷＬＫＦＦＨＲＴＣＫＣＴＧＮＦＡ（配列番号４１１）、ＤＬＡＱＭＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷ（配列番号４１２）、ＡＶＧＡＬＥＧＰＲＮＱＤＷＬＧＶＰＲＱＬ（配列番号４１３）およびＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号４１４）からなる群から選択されることがより好ましい。
Ｊが、
ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ、ＹＬＥＰＧＰＶＴＶ、ＬＡＧＩＧＩＬＴＶ、ＹＭＤＧＴＭＳＱＶ、ＳＩＩＮＦＥＫＬ、ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ、ＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥＷＴ、ＫＡＶＹＮＦＡＴＭ、ＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ、ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ、ＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬ、ＶＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲ、ＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦ、ＳＬＬＭＷＩＴＱＣＦＬＰＶＦ、ＩＬＨＮＧＡＹＳＬ、ＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬ、ＡＫＦＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ、ＩＭＤＱＶＰＦＦＳ、ＳＶＤＹＦＦＶＷＬ、ＡＬＦＤＩＥＳＫＶ、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶおよびＧＬＣＴＬＶＡＭＬ
からなる群から選択されることがさらにより好ましい。
あるいは、Ｊが、
ＳＶＡＳＴＩＴＧＶ、ＶＭＡＧＤＩＹＳＶ、ＡＬＡＤＧＶＱＫＶ、ＬＬＧＡＴＣＭＦＶ、ＳＶＦＡＧＶＶＧＶ、ＡＬＦＤＧＤＰＨＬ、ＹＶＤＰＶＩＴＳＩ、ＳＴＡＰＰＶＨＮＶ、ＬＡＡＬＰＨＳＣＬ、ＳＱＤＤＩＫＧＩＱＫＬＹＧＫＲＳ、ＦＬＰＳＤＦＦＰＳＶ、ＦＬＰＳＤＦＦＰＳＶ、ＴＬＧＥＦＬＫＬＤＲＥＲＡＫＮ、ＴＦＳＹＶＤＰＶＩＴＳＩＳＰＫＹＧ ＭＥＴ、ＡＭＴＱＬＬＡＧＶ、ＫＶＦＡＧＩＰＴＶ、ＡＩＩＤＧＶＥＳＶ、ＧＬＷＨＨＱＴＥＶ、ＮＬＤＴＬＭＴＹＶ、ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ、ＬＴＦＧＤＶＶＡＶ、ＴＭＬＡＲＬＡＳＡ、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ、ＭＨＱＫＲＴＡＭＦＱＤＰＱＥＲＰＲＫＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩＨＤ、ＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩ、ＨＤＩＩＬＥＣＶＹＣＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹ、ＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮ、ＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮＰＹＡＶＣＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩ、ＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩＳＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬ、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲ、ＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫ、ＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫＱＲＨＬＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴ、ＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴＧＲＣＭＳＣＣＲＳＳＲＴＲＲＥＴＱＬ、ＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴＤＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥ、ＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥＤＥＩＤＧＰＡＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴ、ＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦＣＣＫＣＤＳＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲ、ＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲＴＬＥＤＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ、ＡＬＰＦＧＦＩＬＶ、ＴＬＡＤＦＤＰＲＶ、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ、ＳＩＭＴＹＤＦＨＧＡ、ＦＬＹＤＤＮＱＲＶ、ＹＬＩＥＬＩＤＲＶ、ＮＬＭＥＱＰＩＫＶ、ＦＬＡＥＤＡＬＮＴＶ、ＡＬＭＥＱＱＨＹＶ、ＩＬＤＤＩＧＨＧＶ、およびＫＬＤＶＧＮＡＥＶ
からなる群から選択されることがより好ましい。
Ｚが、Ｚ１からＺ５のいずれか１つであることが好ましい。ＺがＺ１であることがさらにより好ましい。ＺがＺ１（Ｒ２０がメチルである）であることがさらにより好ましい。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであることが好ましい。
ＸがＯであることが好ましい。
Ｒ２３が２−スルホエチルであることが好ましい。
Ｒ１２がＣ２６アシルであることが好ましい。あるいは、Ｒ１２がＣ１１アシルであることが好ましい。
Ｒ８がＣ１０からＣ１４アルキルであることが好ましく、Ｃ１３アルキルであることが最も好ましい。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるｎが１であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＲ１２であることが好ましい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるｎが１であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であることがさらに好ましい。
あるいは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＲ１２であることが好ましい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるｎが０であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であることがさらに好ましい。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）において、ＸがＯであり、Ｒ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、
がＲ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する二重結合である場合、２、３の炭素原子の立体化学が（２Ｓ，３Ｓ）であることが好ましい。
Ｒ１がＨであることが好ましい。
Ｒ２がＯＨであるのも好ましい。Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであることがより好ましい。
Ｒ３がＯＨであることが好ましい。
Ｒ４がＣＨ２ＯＨであることが好ましい。Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１がＨであるのも好ましい。Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ１がＨであることがさらに好ましい。Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともＯＨであることがより好ましい。
Ｒ６がＯＨであることが好ましい。あるいは、Ｒ６がＯＲ１２であることが好ましい。
Ｒ７がＯＲ１２であることが好ましい。Ｒ７がＯＲ１２であり、Ｒ６がＯＨであることがより好ましい。Ｒ７がＯＲ１２であり、Ｒ６がＯＨであり、ＸがＯであることがさらにより好ましい。
あるいは、Ｒ７がＯＨであることが好ましい。Ｒ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＯＨであることがより好ましい。
あるいは、Ｒ６およびＲ７が両方ともＯＲ１２であることが好ましい。
あるいは、Ｒ７がＨであり、Ｒ６がＯＲ１２であることが好ましい。
Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであることが好ましい。Ｒ８が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖または分岐の炭素鎖を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルであることがより好ましい。Ｒ８がＣ１３アルキルであることが好ましい。Ｒ８が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖炭素鎖を有するＣ１３アルキルであることがさらにより好ましい。あるいは、Ｒ８がＣ５アルキルであることが好ましい。Ｒ８が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖炭素鎖を有するＣ５アルキルであることがより好ましい。Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、Ｒ７がＯＲ１２であり、Ｒ６がＯＨであることがさらにより好ましい。Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、Ｒ７がＯＲ１２であり、Ｒ６がＯＨであり、ＸがＯであることがさらにより好ましい。
Ｒ１１がアルキルであることが好ましく、低級アルキルであることがより好ましい。
Ｒ１２が、長さが炭素原子６個から３０個までの直鎖炭素鎖を有するアシルであることが好ましい。Ｒ１２がＣ２６アシルであることがより好ましい。Ｒ１２が、二重結合、三重結合、酸素原子、アリール基を含まず、非置換の直鎖炭素鎖を有する、Ｃ２６アシルであることがより好ましい。ＸがＯであり、Ｒ１２が、長さが炭素原子６個から３０個までの直鎖炭素鎖を有するアシルであることがより好ましい。
あるいは、Ｒ１２が、長さが炭素原子６個から３０個までの直鎖炭素鎖を有し、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するアシルであることが好ましい。Ｒ１２が、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ１１アシルであることがより好ましい。場合により置換されたアリール基が、フッ素などのハロゲンで場合により置換されたフェニルであり、例えば、場合により置換されたアリール基が、ｐ−フルオロフェニルであることがさらにより好ましい。ＸがＯであり、Ｒ１２が、長さが炭素原子６個から３０個までの直鎖炭素鎖を有し、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するアシルであることがより好ましい。
Ｒ２６がベンジルであることが好ましい。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物における全てのハロゲンがフッ素であることが好ましい。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物：
または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物：
または薬学的に許容されるその塩である。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含む免疫原性組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含むワクチンを提供する。
別の一態様において、本発明は、ワクチンの調製において用いるための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および場合により抗原を提供する。
抗原は、カルメット・ゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）などの細菌、ウイルス、タンパク質、もしくはペプチドであってもよく、またはこれらの組合せであってもよい。適切な抗原の例には、それだけには限定されないが、ウィルムス腫瘍１（ＷＴ１）（Ｌｉ、Ｏｋａら、２００８年）、腫瘍関連抗原ＭＵＣ１（Ｂｒｏｓｓａｒｔ、Ｈｅｉｎｒｉｃｈら、１９９９年）、潜在性膜タンパク質２（ＬＭＰ２）（Ｌｕ、Ｌｉａｎｇら、２００６年）、ＨＰＶ Ｅ６Ｅ７（Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｆａｕｌｋｎｅｒら、２００４年）、ＮＹ−ＥＳＯ−１（Ｋａｒｂａｃｈ、Ｇｎｊａｔｉｃら、２０１０年）、チロシナーゼ関連タンパク質（Ｔｒｐ）−２（Ｎｏｐｐｅｎ、Ｌｅｖｙら、２０００年；Ｃｈａｎｇ、２００６年）、サバイビン（Ｓｃｈｍｉｔｚ、Ｄｉｅｓｔｅｌｋｏｅｔｔｅｒら、２０００年；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓ、Ｓｉｅｇｅｌら、２００６年；Ｃｉｅｓｉｅｌｓｋｉ、Ｋｏｚｂｏｒら、２００８年）、ＭＡＲＴ−１（Ｂｅｔｔｉｎｏｔｔｉ、Ｋｉｍら、１９９８年；Ｊａｇｅｒ、Ｈｏｈｎら、２００２年）、ＣＥＡ６９１（Ｈｕａｒｔｅ、Ｓａｒｏｂｅら、２００２年）、および糖タンパク質１００（ｇｐ１００）（Ｌｅｖｙ、Ｐｉｔｃｏｖｓｋｉら、２００７年）、ヘルパーエピトープ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｓｉｄｎｅｙら、１９９４年）、トポイソメラーゼＩＩα、インテグリンβ８サブユニット前駆物質、Ａｂｌ−結合性タンパク質Ｃ３、ＴＡＣＥ／ＡＤＡＭ１７、ジャンクションプラコグロビン（Ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｌａｋｏｇｌｏｂｉｎ）、ＥＤＤＲ１、およびＢＡＰ３１（Ｂｅｒｉｎｓｔｅｉｎ、Ｋａｒｋａｄａら、２０１２年）が含まれる。
さらに別の一態様において、本発明は、例えば、第２の薬物化合物（例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）、イマチニブ、またはカーフィルゾミブ）などの少なくとも１つの他の化合物と組み合わせた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供する。
さらに別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の、薬物としての使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、薬物の製造において用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供する。
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための薬物の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物を、処置を必要とする患者に連続的に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、別々に、連続的に投与するためのワクチンとして調合され得る。連続的な投与は２つ以上の投与ステップを含むことができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を１日から９０日離して、好ましくは、１４日から２８日離して投与することが好ましい。連続的な投与は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の同じ化合物を２回以上投与することを含み得る。あるいは、連続的な投与は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の異なる化合物を２回以上投与することを含み得る。あるいは、連続的な投与は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を１回以上投与すること、およびα−ガラクトシルセラミドを１回または複数回投与することを含み得る。
別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するために、例えば、第２の薬物化合物（例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）、イマチニブ、またはカーフィルゾニブ）などの少なくとも１つの他の化合物と組み合わせた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、例えば、第２の薬物化合物（例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）、イマチニブ、またはカーフィルゾニブ）などの少なくとも１つの他の化合物と組み合わせて、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および他の化合物は、別々に、同時に、または連続的に投与することができる。
疾患または障害には、癌、例えば、メラノーマ、前立腺、乳房、肺、グリオーマ、リンパ腫、結腸、頭部および頸部、ならびに上咽頭癌（ＮＰＶ）；感染性疾患、例えば、ＨＩＶ；細菌感染；アトピー性疾患、例えば、喘息；または自己免疫疾患が含まれる。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、喘息を処置または予防する方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、喘息を予防するためのワクチンを提供する。
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および場合により抗原を患者に投与することを含む、患者における免疫応答を修飾する方法を提供する。
患者がヒトであることが好ましい。
化合物が式（Ｉ）の化合物であることが好ましい。式（Ｉ）の化合物は、上記に規定した通り、化合物（ａ）から（ｒ）からなる群から選択することができる。
あるいは、化合物が式（ＩＩ）の化合物であることが好ましい。式（ＩＩ）の化合物は、上記に規定した通り、化合物（ａａ）から（ｑｑ）からなる群から選択することができる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を、本明細書において「本発明の化合物」と記載する。本発明の化合物は、遊離型、または塩もしくは溶媒和物の形態などのあらゆる形態の化合物を含む。
本明細書で開示されたあらゆる部分範囲は、例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、ｎ、ｋ、ｇ、Ｗ、Ａｌｋ１、Ｑ１、Ｚ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＪに関して、本明細書で開示されたあらゆる他の部分範囲と組み合わせてさらなる部分範囲を作り出すことができることが理解されよう。
樹状細胞上のＣＤ８６の発現を示す図である。データは、本発明の化合物を注射すると、活性化マーカーＣＤ８６の発現の上方制御によって示される通り、ｉＮＫＴ細胞の活性化、引き続き樹状細胞の成熟を誘発することを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群（ｎ＝３）に、指摘する化合物０．５７１ｎｍｏｌを静脈内注射し、次いで、抗体標識化およびフローサイトメトリーによりＣＤ１１ｃ＋樹状細胞上のＣＤ８６発現を分析するために、２０時間後に脾臓を除去する。平均蛍光指数（ＭＦＩ）±ＳＥＭを示す。 本発明の化合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後の、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の計数を示す図である。各場合とも、化合物を注射して、等モル投与量のＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドを与える。アッセイの感度を上げるために、全てのマウスを最初に、ワクチン投与の１日前に細胞を静脈内注射することにより、この抗原に対するＴ細胞受容体をコードするトランスジェニックマウス（ＯＴ−１マウス）から、ＳＩＩＮＦＥＫＬ特異的Ｔ細胞１００００個の同齢集団に供する。これらの宿主から提供されたＴ細胞を識別するのに、供された細胞は、ＣＤ４５分子のＣＤ４５．１バリアントの類遺伝子発現を表す。したがって、ＣＤ４５．１に対する抗体を、トランスジェニックＴ細胞受容体に対する抗体（Ｖα２）と一緒に用いて、フローサイトメトリーにより血中のＳＩＩＮＦＥＫＬ−特異的Ｔ細胞を計数することが可能である。実験を、ヒトジフテリア毒素受容体をランゲリンプロモータから発現する、ｌａｎｇ−ＥＧＦＰＤＴＲマウスで行う。これにより、化合物を投与する前に何匹かの動物にジフテリア毒素を投与することにより、ランゲリン＋ＣＤ８α＋ＤＣを選択的に枯渇させることができるようになる（Ｆａｒｒａｎｄ、Ｄｉｃｋｇｒｅｂｅｒら、２００９年）。対照動物には、希釈剤のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注射する。データは、α−ＧａｌＣｅｒ−ＳＩＩＮＦＥＫＬコンジュゲート（ＣＮ１５２）を注射すると、成分の混合（α−ＧａｌＣｅｒ／ＳＩＩＮＦＥＫＬ）、またはこれらの成分の誘導体の混合（α−ＧａｌＣｅｒ／ＣＮ１５９もしくはＣＮ１４６／ＣＮ１５９）を注射するよりも、より大集団のＳＩＩＮＦＥＫＬ−特異的Ｔ細胞が誘発されることを示し、この応答はランゲリン＋ＣＤ８α＋ＤＣに依存的であることを示す。各ドットは異なる動物を表し、処置群あたりの平均±ＳＥＭを示す。 本発明の化合物をワクチンとして野生型のマウスに、またはＣＤ１ｄの発現を欠損するマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の細胞毒性能力を示す図である。化合物を注射して、各場合とも０．５７１ｎｍｏｌである、等モル投与量のＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドを与える。接種７日後にＳＩＩＮＦＥＫＬ５μＭを静脈内注射し、ｅｘ ｖｉｖｏで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。標的を宿主の組織と識別するために、注射した細胞に、蛍光色素であるカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識化する。同齢集団に、蛍光色素である細胞トラッカーオレンジで標識化した、同系の脾細胞（ペプチドなし）も注射して対照とする。死滅は、対照細胞に対する、死滅した、ペプチドを負荷した標的のパーセント値と規定する。各処置群は動物５匹を含んでいた。対照動物には、希釈剤のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注射する。データは、コンジュゲート（すなわち、ＣＮ１５２またはＣＮ１７５のいずれか）を注射すると、成分の混合（α−ＧａｌＣｅｒ／ＳＩＩＮＦＥＫＬ）を注射するよりも細胞毒性能力の大きなＳＩＩＮＦＥＫＬ−特異的Ｔ細胞を誘発し、この応答はＣＤ１ｄ欠損動物には非存在であるＮＫＴ細胞に依存することを示す。１群あたり死滅の平均パーセント値±ＳＥＭを示す。 本発明の化合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の細胞毒性能力を示す図である（１処置群あたりｎ＝５）。細胞毒性活性を図３における通りに評価する。１群あたり死滅の平均パーセント値±ＳＥＭを示す。 本発明の化合物、またはα−Ｇａｌｃｅｒと一緒にペプチド誘導体をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の計数を示す図である（１処置群あたりｎ＝５）。図２に対して記載する通り、接種に応答した、血中の抗原特異的Ｔ細胞の蓄積を７日後に測定する。 本発明の化合物でのワクチンの事前接種の、２週間後の遊離のα−ＧａｌＣｅｒに対する応答に対する影響を示す図である。フローサイトメトリーを用いて、α−ＧａｌＣｅｒ２００ｎｇを静脈内注射した後の脾臓の樹状細胞に対するＣＤ８６の上方制御を評価し、これをＮＫＴ細胞活性の読取りとして用いる。平均蛍光指数（ＭＦＩ）±ＳＥＭを示す。元のワクチンがα−ＧａｌＣｅｒコンジュゲート（ＣＮ１５２）ではなく遊離のα−ＧａｌＣｅｒを含む各場合において、ＮＫＴ細胞は消耗され、遊離α−ＧａｌＣｅｒの後の投与量に応答することができず、ＣＤ８６レベルは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注射したナイーブ対照動物同様にとどまる。これとは対照的に、コンジュゲートのＣＮ１５２を用いて動物に最初に接種させた場合、消耗は完全ではなく、遊離のα−ＧａｌＣｅｒに引き続き曝露すると、ＣＤ８６ある程度の上方制御が樹状細胞に対して観察される。各ドットは異なる動物を表し；１処置群（ｎ＝３）あたりの平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。 図６に対して記載した通りに評価した、指摘する本発明のプロドラッグ化合物（ＣＮ１６５およびＣＮ１６６）投与の、２週間後の遊離のα−ＧａｌＣｅｒに対する応答に対する影響を示す図である。 図２に対して記載する通り、血中で指摘する時間に評価した、ＣＮ１７５（０．５７１ｎｍｏｌ）またはペプチドＩＳＱ−ＳＩＩＮＦＥＫＬ（０．５７１ｎｍｏｌ）をα−Ｇａｌｃｅｒ（０．５７１ｎｍｏｌ）と一緒に、ワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の計数を示す図である。データは、α−ＧａｌＣｅｒ−ＳＩＩＮＦＥＫＬコンジュゲートＣＮ１７５、またはα−ＧａｌＣｅｒと一緒にＩＳＱ−ＳＩＩＮＦＥＫＬで抗原刺激すると（０日目）、両方の場合とも、対照群に比べて、７日目にＳＩＩＮＦＥＫＬ−特異的Ｔ細胞の著しい集団を誘発することを示す。これとは対照的に、ＩＳＱ−ＳＩＩＮＦＥＫＬ／α−ＧａｌＣｅｒの混合ではなく、ＣＮ１７５で追加免疫すると（１４日目）、２１日目に二次的なＴ細胞の応答を誘発する。同様に、ＩＳＱ−ＳＩＩＮＦＥＫＬ／α−ＧａｌＣｅｒの混合ではなく、ＣＮ１７５での第２の追加免疫ステップにより（４２日目）、４９日目にさらなるＴ細胞の応答が誘発される。 ＳＩＩＮＦＥＫＬをα−Ｇａｌｃｅｒと一緒に（「非コンジュゲート」）静脈内投与することにより最初に抗原刺激し、引き続き本発明の指摘する化合物（ＣＮ１７５もしくはＣＮ１５２）で、またはより多くの非コンジュゲートのワクチンで繰り返し追加免疫した後の、ペプチド抗原ＳＩＩＮＦＥＫＬに特異性を有するＴ細胞の計数を示す図である。データは、ＳＩＩＮＦＥＫＬおよびα−ＧａｌＣｅｒで１４日目または３５日目のいずれかに追加免疫しても、容易に測定できる血中のＴ細胞の応答を誘発しないことを示す。これとは対照的に、１４日目または３５日目にＣＮ１５２またはＣＮ１７５のいずれかで追加免疫すると、２１日目または４２日目に測定できるＴ細胞の応答を誘発する。 ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド（０．５７１ｎｍｏｌ）およびα−ＧａｌＣｅｒ（０．５７１ｎｍｏｌ）の一緒の接種に比べた、コンジュゲートワクチンＣＮ１７５（０．５７１ｎｍｏｌ）での接種の抗腫瘍効果を示す図である。ＣＮ１７５またはＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド、およびα−ＧａｌＣｅｒまたはＰＢＳで静脈内に腫瘍誘発し、５日後に処置した動物で、皮下的なＢ１６．ＯＶＡ腫瘍の進行をモニタリングする。１群（ｎ＝５）あたりの平均腫瘍サイズ±ＳＥＭを示す。これらのデータは、ＣＮ１７５を接種させると、対照または混合の群に比べて優れた抗腫瘍活性をもたらすことを示す。 本発明の化合物（すなわち、ＣＮ１７８）またはペプチド抗原とα−ＧａｌＣｅｒとの混合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原ＫＡＶＹＮＦＡＴＭに特異性を有するＴ細胞の細胞毒性能力を示す図である。接種７日後に５μＭ ＫＡＶＹＮＦＡＴＭを静脈内注射し、ｅｘ ｖｉｖｏで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。データは、コンジュゲートのＣＮ１７８を注射すると、混合の群に比べて細胞毒性能力の増大したＫＡＶＹＮＦＡＴＭ−特異的Ｔ細胞を誘発することを示す。 本発明の化合物（すなわち、ＣＮ１９７）、またはペプチド抗原およびα−ＧａｌＣｅｒの混合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後の、ｇｐ１００からのペプチド抗原ＰＲＮＱＤＷＬＧＶに特異性を有するＴ細胞の細胞毒性能力を示す図である。全ての動物に、同齢集団のｇｐ１００−特異的Ｔ細胞１００００個を投与した後、接種させる。接種７日後に５μＭ ＰＲＮＱＤＤＷＬＧＶを静脈内注射し、ｅｘ ｖｉｖｏで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。データは、コンジュゲートＣＮ１９７を注射すると、混合の群に比べて細胞毒性能力の増大したＰＲＮＱＤＷＬＧＶ−特異的Ｔ細胞を誘発することを示す。 アレルゲン特異的なプロドラッグワクチンは、感作動物におけるアレルギー性の気道炎症を低減することを示す図である。化合物ＣＮ１５２もしくはＣＮ１７８、α−ＧａｌＣｅｒおよびＯＶＡ２５７の混合、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化したアレルゲン特異的なＣＴＬでの処置を、１日目および１４日目に硫酸アルミニウム中ＯＶＡをｉ．ｐ．投与することにより最初に感作し、次いで２４日目に経鼻投与することによりＯＶＡで誘発したマウスで評価する。対照動物には誘発の代わりにＰＢＳを経鼻投与し、陽性対照群には誘発するが処置は与えない（「ＯＶＡ」）。プロドラッグのワクチン、ならびにα−ＧａｌＣｅｒおよびペプチドの混合を誘発の７日前に投与し（１７日目）、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化したＯＶＡ２５７特異的ＣＴＬを誘発の１日前（２３日目）に投与する。ＢＡＬ液中の細胞の合計数（左）、および好酸球の数（右）を、誘発３日後にフローサイトメトリーによって評価する。データは、ＣＮ１７８またはワクチンの混合ではなく、抗原特異的ワクチンであるＣＮ１５２は、ＢＡＬ中への浸潤細胞の合計数を減少させることを示す。データはまた、ＣＮ１５２は、好酸球の浸潤の抑制において、ＣＮ１７８および混合の両群より優れていることも示す。 α−ＧａｌＣｅｒ単独、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶペプチド単独、ペプチドおよびα−ＧａｌＣｅｒの混合、またはコンジュゲート化合物ＣＮ１８８（「α−ＧａｌＣｅｒ−ＮＬＶ−コンジュゲート」）と培養し１週間後の、ヒト末梢血単核細胞におけるＮＬＶＰＭＶＡＴＶ−特異的Ｔ細胞集団の分析を示す図である。評価は、ＣＤ８およびＣＤ３に対する抗体と一緒の、蛍光ＨＬＡ−Ａ２／ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ五量体でのフローサイトメトリーによる。ペプチド特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の、全Ｔ細胞（ＣＤ３＋細胞）中のパーセント値を示す。
定義
「癌」という用語および同様の用語は、典型的には、異常な、または制御不能な細胞増殖を特徴とする、患者における疾患または状態を意味する。癌および癌の病理は、例えば、転移、隣接する細胞の正常な機能の妨害、異常なレベルのサイトカインまたは他の分泌性生成物の放出、細胞の増殖、腫瘍の形成または成長、炎症または免疫学的応答の抑制または悪化、新形成、前悪性、悪性、リンパ節などの周囲または遠位の組織または器官の浸潤などに関連し得る。特定の癌を本明細書で詳述する。例として、肺、グリオーマ、リンパ腫、結腸、頭部および頸部、ならびに上咽頭癌（ＮＰＶ）、メラノーマ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ミエローマ、前立腺、乳房、神経膠芽腫、腎細胞癌、肝臓癌が含まれる。
「感染症」および同様の用語は、微生物の内部的および／もしくは外部的な増殖または定着を含む、患者の疾患または状態を意味する。微生物には、細菌、ウイルス、真菌、および原虫を含めた、極めて小さく眼に見えない全ての生存する形態が含まれる。好気性および嫌気性の細菌、ならびにグラム陽性およびグラム陰性の細菌、例えば、球菌、桿菌、スピロヘータ、およびミコバクテリウムが含まれる。特定の感染性障害を本明細書で詳述する。例として、ＨＩＶなど、細菌またはウイルスの感染症が含まれる。
「アトピー性障害」および同様の用語は、ＩｇＥ媒介性免疫応答および／またはＴｈ２細胞免疫応答など、異常な、または上方制御された免疫反応を典型的に特徴とする、患者の疾患または状態を意味する。これには、過敏性反応（例えば、Ｉ型過敏症）、特に、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性（例えば、外因性）喘息に関連するものが含まれ得る。典型的に、アトピー性障害は、鼻漏、くしゃみ、鼻閉（上気道）、喘鳴、呼吸困難（下気道）、掻痒（例えば、目、皮膚）、鼻甲介浮腫、触診時の副鼻腔の疼痛、結膜の充血および浮腫、皮膚の苔癬化、喘鳴、低血圧、ならびにアナフィラキシーの１つまたは複数に関連する。特定のアトピー性障害を本明細書で詳述する。
「患者」という用語には、ヒトおよび非ヒトの動物が含まれる。非ヒトの動物には、それだけには限定されないが、鳥および哺乳動物、特に、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、およびポッサムが含まれる。
「処置」および同様の用語は、医学的な疾患、障害、もしくは状態を予防し、治療し、もしくは改善させ、かつ／またはこのような疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を低減するための方法および組成物を意味する。特にこれは、医学的な疾患、障害、もしくは状態の発症を予防する、もしくは遅延させる；医学的な疾患、障害、もしくは状態の身体的もしくは発達上の作用を治癒する、正す、低減する、遅らせる、もしくは改善させる；かつ／または医学的な疾患、障害、もしくは状態によって引き起こされる疼痛もしくは苦痛を予防する、終わらせる、低減する、もしくは回復させるための方法および組成物を含む。
「アミノ酸」という用語は、天然および非天然の両方のアミノ酸を含む。
「抗原」という用語は、対象に暴露すると、その抗原に特異的な免疫応答を誘発する、１つまたは複数のエピトープ（直線状の、重複する、高次構造のエピトープ、またはこれらの組合せ）を含む分子を意味する。
「自己犠牲リンカー」という用語は、共有結合性の付着によって第２の化学基と第３の化学基とを架橋するあらゆる化学基を意味し、自己犠牲リンカーと第２の化学基との間の共有結合はｉｎ ｖｉｖｏで代謝的に切断でき、この共有結合がｉｎ ｖｉｖｏで切断されると、自己犠牲リンカーは、自発的な化学結合の再編成によって第３の化学基から脱離する。第２の化学基および第３の化学基のうち少なくとも１つ、好ましくは両方が、生物学的に活性な、例えば製薬上活性な、薬剤またはそのプロドラッグである。第２および第３の化学基の各々が独立に、免疫刺激剤（例えば、パターン認識受容体アゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、もしくはＮＫＴ細胞アゴニスト）、抗原（例えば、ペプチド、タンパク質、もしくは炭水化物）、または標的化基（例えば、抗体もしくはグリカン）であることが最も好ましい。いくつかの例において、自己犠牲リンカーが第２の化学基から脱離したら、自己犠牲リンカーは断片化し、第３の化学基から剥離する。自己犠牲リンカーの例は、Ｐｈｉｌｉｐ Ｌ．Ｃａｒｌ、Ｐｒａｓｕｎ Ｋ．Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、２４巻、第５号、４７９頁；およびＳｉｍｐｌｉｃｉｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００８年、１３巻、５１９頁に記載されている。自己犠牲リンカーと第２の化学基との間の共有結合は、エステラーゼ、ペプチダーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、もしくはヒドロラーゼなどによって、または酸化還元もしくはｐＨ依存的なプロセスによって切断され得る。
「アルキル」という用語は、炭素原子最高３０個を有するあらゆる飽和炭化水素基を意味し、あらゆるＣ１〜Ｃ２５、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１５、Ｃ１〜Ｃ１０、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を含み、環状（縮合二環式を含む）アルキル基（本明細書において「シクロアルキル」と呼ぶことがある）、直鎖および分岐鎖のアルキル基、ならびに環状アルキル基で置換されている直鎖または分岐鎖のアルキル基を含むものとされる。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、および１−メチル−２−エチルプロピル基が含まれる。
「アルキレン」という用語は、アルキル基に対応するジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）を意味する。アルキレン基の例には、メチレン基、シクロへキシレン基、エチレン基が含まれる。アルキレン基は、アルキレン鎖に１つまたは複数の環状アルキレン基（複数可）を包含していてもよく、例えば、「アルキレン」はメチレン基に付着しているシクロへキシレン基を含み得る。あらゆるアルキレン基が、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素）、アルキル（例えば、メチル）、およびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。あらゆるアルキレンが、アルキレン鎖内に１つまたは複数のアリーレン部分を場合により含むことができ、例えば、フェニレン基がアルキレン鎖内に含まれてもよい。
「低級アルキル」という用語は、炭素原子１個から６個を有するあらゆる飽和炭化水素基を意味し、直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を含むものとされる。
あらゆるアルキル基は、ＳＯ３Ｈ（またはその塩）、ヒドロキシ、およびハロゲン（例えば、フッ素）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、炭素原子を最高３０個有するあらゆる炭化水素基を意味し、あらゆるＣ２〜Ｃ２５、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１５、Ｃ２〜Ｃ１０、またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基を含み、直鎖および分岐鎖両方のアルケニル基を含むものとされる。アルケニル基の例には、エテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、１，１−ジメチルプロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基、２，２−ジメチルプロペニル基、１−エチルプロペニル基、２−エチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基、および１−メチル−２−エチルプロペニル基が含まれる。
「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、炭素原子２個から６個を有するあらゆる炭化水素基を意味し、直鎖および分岐鎖両方のアルケニル基を含むものとされる。
あらゆるアルケニル基が、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン（例えば、フッ素）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、炭素原子４個から１８個を有する芳香族基を意味し、複素環式芳香族ラジカルを含む。例として、単環式基、ならびに二環式基および三環式基などの縮合基が含まれる。例として、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、およびベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、（１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルおよび１−Ｈ−１，２，３−トリアゾールｌ−４−イル基を含む）、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基が含まれる。
「アリーレン」という用語は、アリール基に対応するジラジカルを意味する。例としてフェニレン基が含まれる。
「アラルキル」という用語は、アルキレン部分に付着しているアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは上記に定義した通りである。例としてベンジル基が含まれる。
あらゆるアリールまたはアラルキル基は、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アミド（Ｎ−連結およびＣ−連結両方の、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）、ニトロ、アルコキシ、アシルオキシ、ならびにチオアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
「アルコキシ」という用語はＯＲ基を意味し、Ｒは上記に規定したアルキルである。「低級アルコキシ」という用語はＯＲ基を意味し、Ｒは上記に規定した「低級アルキル」である。
「アシル」という用語はＣ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、Ｒ’は上記に規定したアルキルである。
「アシルオキシ」という用語はＯＲ”基を意味し、Ｒ”は上記に規定したアシルである。
「グリコシル」という用語は、ヘミアセタールヒドロキシ基の除去による、環状の単糖、二糖、またはオリゴ糖から誘導された基を意味する。例として、α−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、α−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトアミドガラクトピラノシルが含まれる。
「アミド」という用語は、Ｎ−連結した（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）およびＣ−連結した（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）アミドの両方を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸または有機酸から誘導された非毒性の塩に適用されることが意図され、このようなものとしては、例えば、以下の酸塩：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
本発明の目的に関し、開示された化合物について述べられる場合はいずれも、例えば、遊離型の（例えば、遊離の酸もしくは塩基として）、塩または水和物の形態の、異性体の形態の（例えば、シス／トランス異性体）、立体異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合の形態の、ラセミ体またはラセミ混合物の形態の、あるいは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態の、考えられる全てのフォーミュレーション、立体配置、および高次構造が含まれる。化合物の特定の形態を本明細書で詳述する。
本明細書で用いる「含む」、「含んでいる」という用語および同様の用語は、排他的または網羅的な意味に解釈されないものとする。換言すると、これらは「それだけには限定されないが、〜を含む」ということを意味するものとされる。
本明細書における先行技術の文書に対するあらゆる言及は、このような先行技術が広く知られており、または当技術分野における共通の一般的知識の一部を形成することを認めるものと考えてはならない。
本発明の化合物
本発明の化合物、特に例示するものは、製薬として、特に、癌、感染性疾患、アトピー性障害、または自己免疫疾患に関する疾患または状態の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、ワクチンのアジュバントまたは単一のワクチンとしても有用である。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗原と一緒にワクチンに調合してもよい。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態、ならびに塩および／または溶媒和物の形態の両方において有用である。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の非環式部分の炭素原子に、以下に示す通り番号を付ける。これは、これらの炭素原子を表示するために、本明細書で用いられる番号付けである。
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（例えば、スキーム１における式（Ｉ’）として示す化合物）は、１）単一の合成ワクチンまたはワクチンアジュバントとして有用であることが見出されている。理論によって拘泥しようとするものではないが、本出願者らは、このような化合物は化学的に安定であるが、酵素的に、またはｉｎ ｖｉｖｏで特定の部位で切断することができることを提唱する。式（Ｉ）の化合物は、アミン（Ｉ”）（例えば、ＣＮ０８９）に対する前駆物質および抗原含有成分として役立つ可能性がある抗原−アジュバントコンジュゲート（ＡＡＣ）を構成する。次いで、抗原成分を、抗原提示細胞によってさらに処理し、最終的に、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子に負荷させて提示させてもよい。次にアミン（Ｉ”）においてＯ→Ｎアシルの移動を達成して、アミド（ＩＩＩ）（例えば、α−ＧａｌＣｅｒ）を得てもよい。
有利なことに、この取組みは、アミド（ＩＩＩ）（例えば、α−ＧａｌＣｅｒ）およびペプチド抗原の放出速度の制御を可能にする様々な「トリガー」基の取り込みをもたらす。
本発明のさらなる一実施形態において、化合物（Ｉ”）を化学的に修飾して、本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物である、一連のプロドラッグ化合物を生成することができる（例えば、上記ならびにスキーム２および４に示すものなどの、化合物（ａ）から（ｒ）および（ａａ）から（ｑｑ））。
ＣＮ１５２またはＣＮ１７５は、マウスに注射すると、脾臓のＤＣの表面上の活性化マーカーＣＤ８６の発現の増大によって規定される通り、ＮＫＴ細胞依存的にＤＣを強力に活性化する（図１）。理論によって拘泥しようとするものではないが、観察される活性は、エステラーゼおよび／またはプロテアーゼの作用およびその後のＯ→Ｎアシル移動によるＣＮ１５２またはＣＮ１７５のα−ＧａｌＣｅｒへの逆転によるものと、本出願者らは仮定する。
有利なことに、マウスにＣＮ１５２を接種させることは、個々の化合物（α−ＧａｌＣｅｒおよびペプチド）を接種させるよりも免疫学的に優れている。例えば、ＣＮ１５２（ＭＨＣ分子Ｈ−２Ｋｂに結合するニワトリオバルブミンタンパク質のエピトープであるペプチドＳＩＩＮＦＥＫＬを含む）を接種させると、α−ＧａｌＣｅｒとＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドとの混合、またはα−ＧａｌＣｅｒと連結に必要とされるＮ−末端置換を有する同じペプチド（ＣＮ１５９）を接種させるのに比べて、より大集団のペプチド特異的Ｔ細胞（フローサイトメトリーによりＶα２＋ＣＤ４５．１＋細胞と規定される）をもたらす。活性化の増大はランゲリン＋ＣＤ８α＋ＤＣとして知られる脾臓の抗原提示細胞のサブセットに依存する（図２）。
本発明のコンジュゲート化合物に対してペプチド特異的なＴ細胞の増大は、誘導されるＴ細胞がペプチドを保有する標的細胞をｉｎ ｖｉｖｏで死滅させる優れた能力によって証明される通り、非常に強力なワクチンに変換される。ＣＤ１ｄ発現が遺伝的に欠失した動物では細胞毒性がみられないことから、この活性はＮＫＴ細胞およびＣＤ１ｄに依存する（図３）。
ＣＮ１５２（すなわちオキシム連結）およびＣＮ１７５（パラアミノベンジルリンカー基）の両方からの化学的特徴を含む、本発明のコンジュゲート化合物であるＣＮ１７４は、ｉｎ ｖｉｖｏのアッセイにおいて強力な細胞毒性も有する（図４）。
ＣＮ１７５ほど強力ではないが、オキシムおよびアシルオキシカルバメート官能基の両方を含む本発明のコンジュゲート化合物も、対照の混合に比べてより大集団のＴ細胞応答を誘導する（図５）。
α−ＧａｌＣｅｒによるＮＫＴ細胞の消耗は、十分に実証されている（Ｐａｒｅｋｈ、Ｗｉｌｓｏｎら、２００５年）。したがって、遊離のα−ＧａｌＣｅｒを含む初期の接種の後にα−ＧａｌＣｅｒを再投与しても、ＤＣの測定可能な活性化がもたらされないことが観察される。しかし、驚くべきことに、ＣＮ１５２、ＣＮ１６５、またはＣＮ１６６を接種させた後にα−ＧａｌＣｅｒを投与すると、ある程度のＤＣ活性化がもたらされる（図６および７）。
有利なことに、これは、ＣＮ１５２、またはＣＮ１６５もしくはＣＮ１６６などのプロドラッグ化合物などの本発明の化合物は、α−ＧａｌＣｅｒと異なり、ＮＫＴ細胞を完全に消耗しないことを指摘するものである。応答性の細胞のプールが残存し、ＣＮ１５２などの本発明のコンジュゲート化合物を接種のプロトコールに用いた場合に「追加免疫ステップ」を含むのが可能になる。実際、ＣＮ１５２またはＣＮ１７５のいずれかを繰り返し投与するとさらなるＴ細胞の増殖を誘導するが（図８）、長鎖ペプチドであるＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥＷＴ（「ＩＳＱ−ＳＩＩＮＦＥＫＬ」）と一緒にα−ＧａｌＣｅｒを繰り返し投与しても同じことは観察されない。
α−ＧａｌＣｅｒ＋ペプチドで抗原刺激した後、マウスにＣＮ１５２またはＣＮ１７５を接種させることによっても、Ｔ細胞応答がもたらされる（図９）。ＮＫＴ細胞はこの時点で（α−ＧａｌＣｅｒ抗原刺激１４日後）消耗され、コンジュゲート（すなわち、ＣＮ１５２およびＣＮ１７５）に観察されるＴ細胞応答はＣＤ１ｄ依存的であることが予想されるので、これは最も驚くべきことである（図３）。
また、本発明のコンジュゲート化合物で観察される、混合の投与に比べて増大したＴ細胞の応答も、メラノーマに対するマウスモデルであるＢ１６−ＯＶＡに対する治療として、抗腫瘍効果の増大をもたらす（図１０）。
本発明のコンジュゲート化合物に観察される細胞毒性の増大は、ＣＮ１７８によって証明される通り、ＣＤ８エピトープＳＩＩＮＦＥＫＬに限定されず、ＣＮ１７８は、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの糖タンパク質（「ｇｐ３３」；ＫＡＶＹＮＦＡＴＭ）からのＣＤ８エピトープを含み、Ｎ−末端が置換されているペプチド（ＣＮ１５３に対してスキーム３に記載する通りに調製されるｌｅｖ−ＦＦＲＫ−ｇｐ３３）を含めた、対照の混合に比べて、強力なＴ細胞毒性応答を誘導することができる（図１１）。
細胞毒性に関して、著しいＴ細胞応答は、腫瘍関連抗原ｇｐ１００から修飾されたペプチド配列［ｇｐ１００２５〜３３（２７Ｐ）］を含むワクチンでも観察することができる。特に、ＣＮ１９７は、対照の混合に比べて優れた細胞毒性を誘発する（図１２）。
アレルゲン特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＩｇＥ抗体の生成を刺激して白血球を気道に動員することにより、アレルギー性喘息を促進する。これとは対照的に、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）に分化したアレルゲン特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、防御的役割を果たすことができる（Ｅｎｏｍｏｔｏ、Ｈｙｄｅら、２０１２年）。しかし、アレルゲン全体を接種させる一般的な戦略は、アレルギー性応答の発症に重要であるアレルゲン特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化によって疾患を増悪させる危険性があるため、これらの取組みは、全般的に、アレルゲン特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の養子移入を必要とする（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐ、１９９９年）。モデルのアレルゲンとしてオバルブミンを用いる気道炎症のモデルにおいて、感作マウスにＣＮ１５２を１週間接種させた後誘発すると、肺への白血球の浸潤を大幅に抑制するのに十分であるが、α−ＧａｌＣｅｒおよびペプチド（「非コンジュゲート」、図１３）の接種では十分ではない。本発明のコンジュゲート化合物ＣＮ１７８は、無関係な抗原を含んでおり、白血球の浸潤も大幅に防がないが、好酸球の浸潤にはある程度の影響がある（図１３）。
また、サイトメガロウイルスからの免疫優性のＨＬＡ−Ａ２結合性エピトープ（ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ）（すなわち、α−ＧａｌＣｅｒ−ＮＬＶ−コンジュゲート）を含む化合物ＣＮ１８８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイにおけるサイトメガロウイルス血清陽性のドナーからのペプチド特異的ヒトＣＤ８ Ｔ細胞の増殖において、ペプチド抗原およびα−ＧａｌＣｅｒの混合より優れている（図１４）。
他の態様
本発明の化合物は、患者に、経口的、非経口的、吸入噴霧によって、局所的、直腸から、経鼻的、頬側から、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または埋込みのリザバーなどの様々な経路によって投与することができ、好ましくは静脈内投与である。投与しようとする化合物の量は、患者の性質、ならびに処置しようとする障害の性質および程度に従って広範に変化する。典型的に、成人のヒトに対する投与量は、５０〜１５０００μｇ／ｍ２の範囲である。あらゆる特定の患者に必要とされる特定の投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別などを含めた様々な因子に依存する。
経口投与に対して、本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、および分散剤などの固体または液体の調製物に調合することができる。このような調製物は、ここに列挙しない他の経口投与量レジメ同様、当技術分野においてよく知られている。錠剤の形態において、化合物は、ラクトース、ショ糖、およびコーンスターチなどの慣例的な錠剤基剤と、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤と一緒に打錠してもよい。結合剤は、例えば、コーンスターチまたはゼラチンであってもよく、崩壊剤は、バレイショデンプンまたはアルギン酸であってもよく、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。カプセル剤の形態における経口投与に対して、ラクトースおよび乾燥コーンスターチなどの希釈剤を用いてもよい。着色剤、甘味剤、または香味剤などの他の成分を加えてもよい。
経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分を、水およびエタノールなどの担体と合わせてもよく、乳化剤、懸濁化剤、および／または界面活性剤を用いてもよい。着色剤、甘味剤、または香味剤も加えてもよい。
化合物はまた、水または食塩水などの生理学的に許容される希釈剤中の注射剤によって投与してもよい。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、または薬学的に許容される界面活性剤などの１つまたは複数の他の成分を含むことができる。好ましい一実施形態において、化合物を静脈内注射によって投与し、希釈剤は、ショ糖、Ｌ−ヒスチジン、およびＴｗｅｅｎ２０などの薬学的に許容される界面活性剤の水溶液を含む。
化合物はまた、局所的に投与してもよい。化合物を局所投与するための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が含まれる。化合物は、皮膚または粘膜に局所投与するための、ローション剤またはクリーム剤における成分として存在してもよい。このようなクリーム剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解されている有効化合物を含むことができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
化合物を、さらに徐放系によって投与してもよい。例えば、化合物を、徐々に溶解する錠剤またはカプセル剤中に包含させることができる。
本発明の化合物の合成
本出願者らは、驚くべきことに、α−ＧａｌＣｅｒの合成において、化合物１をＰｄ（ＯＨ）２で水素化分解によって脱保護することにより、著しい量のＣＮ０８９の単離がもたらされることを見出した（スキーム５）。特に、１を、３５℃で、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ３：７中、Ｐｄ（ＯＨ）２が触媒する水素化分解にかけると、予想される生成物に加えて、より極性の化合物が１７％の収率で単離される。この化合物は、Ｃ２６−アシル鎖において１，３Ｎ→Ｏ移動が達成された、α−ＧａｌＣｅｒの異性体であるアミンＣＮ０８９であると決定される。側鎖のＯ４上のアシル基の位置は、２Ｄ−ＮＭＲ技術を用いて確立される。アシル基の分子内Ｎ→Ｏ移動は、文献では知られているが、これらは通常、酸性の強い媒体中で促進される（ＢａａｄｓｇａａｒｄおよびＴｒｅａｄｗｅｌｌ、１９５５年；ＤｒｅｆａｈｌおよびＨｏｒｈｏｌｄ、１９６１年；Ｂｕｔｌｅｒ、Ｏ’Ｒｅｇａｎら、１９７８年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｈａｃｋｌｅｒら、１９８５年；Ｊｏｈａｎｓｅｎ、Ｋｏｒｎｏら、１９９９年）。理論によって拘泥しようとするものではないが、本件では、溶媒のＣＨＣｌ３から水素化分解条件下で所定量のＨＣｌが生成され、観察される移動をもたらしたと考えられると、本出願者らは仮定する。
ＣＮ０８９を形成させるための代替的な条件（スキーム６）は以下の通りである：α−ＧａｌＣｅｒを１，４−ジオキサン中、ＨＣｌ水溶液と加熱すると、Ｃ２６−アシル鎖のＮ→Ｏ移動がもたらされ、クロマトグラフィー後、ＣＮ０８９が６５〜７０％の収率で単離される。
本発明の化合物に対する全体的な合成の戦略は、したがって、α−ＧａｌＣｅｒまたはその同族体（上記のスキーム１に示す式（ＩＩＩ）の化合物である）を酸性条件下で異性体化して、遊離のアミノ基を有する化合物を生成することを含み、この化合物の脂肪酸は、スフィンゴシン鎖（スキーム１に示す式（Ｉ”）の化合物）上のＯ原子に移動し、その後遊離のアミンを引き続き官能基化して、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を生じる。ある標的にはこの取組みによって到達できないことがある。スキーム８に示す、代替の一戦略は、Ｎ−保護した中間体６の合成、その後スフィンゴシン鎖のヒドロキシル基（複数可）をＲ１２でアシル化して化合物７をもたらすことを伴う。様々な官能基を変換した後、Ｎ−保護基を切断して式（Ｉ”）の化合物を得、これを通常の方法で式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に変換する。
化合物（Ｉ”）は、以下の一般的手順に従って調製する：
式（Ｉ”）の化合物を合成するための一般的方法（１）
（式中、Ｒ４は、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＯ２Ｈであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、またはＲ６はＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、またはＲ６＝ＯＲ１２でありＲ７＝Ｈである。）
式（ＩＩＩ）の出発材料（式中、Ｒ４は、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、またはＣＯ２Ｈであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、またはＲ６はＨであり、Ｒ７はＯＨであり、またはＲ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである）を、本明細書に参照する文献の方法に従って、場合により、２つ以上の文献の方法のエレメントを組み合わせることによって合成する。（α−ＧａｌＣｅｒ類似体合成の最近の概説には、Ｂａｎｃｈｅｔ−Ｃａｄｅｄｄｕら（Ｂａｎｃｈｅｔ−Ｃａｄｅｄｄｕ、Ｈｅｎｏｎら、２０１１年）を参照されたい）。例えば、α−ＧａｌＣｅｒの全ての合成における主要なステップは、グリコシル化反応において、適切に保護したドナーの、適切に官能基化したアクセプタとのカップリングである。広範囲のドナーがα−ＧａｌＣｅｒ類似体の合成において用いられており、このためＲ１〜Ｒ４基の変形およびこれらの基の立体化学が可能になる。Ｒ１がグリコシルであり（Ｖｅｅｒａｐｅｎ、Ｂｒｉｇｌら、２００９年）、Ｒ２またはＲ３がＯ−グリコシルであり（Ｋａｗａｎｏ、Ｃｕｉら、１９９７年）、Ｒ２またはＲ３のいずれかがＨまたはＦであり（Ｒａｊｕ、Ｃａｓｔｉｌｌｏら、２００９年）、Ｒ４がＭｅ（Ｔａｓｈｉｒｏ、Ｎａｋａｇａｗａら、２００８年）、ＣＨ２ＯＲ１０（Ｕｃｈｉｍｕｒａ、Ｓｈｉｍｉｚｕら、１９９７年）、ＣＨ２ＯＲ１１（Ｔａｓｈｉｒｏ、Ｎａｋａｇａｗａら、２００８年）、またはＣＯ２Ｈ（Ｄｅｎｇ、Ｍａｔｔｎｅｒら、２０１１年）であるドナーを合成するための方法が報告されている。等しく広範囲のアクセプタも用いられている。例えば、保護されているフィトスフィンゴシンアクセプタの立体異性体８個全てが、Ｒ８基の修飾も可能にする取組みにおいて合成されている（Ｐａｒｋ、Ｌｅｅら、２００８年；Ｂａｅｋ、Ｓｅｏら、２０１１年）。さらに、３−デオキシ（Ｂａｅｋ、Ｓｅｏら、２０１１年）および４−デオキシフィトスフィンゴシン（Ｍｏｒｉｔａ、Ｍｏｔｏｋｉら、１９９５年；Ｈｏｗｅｌｌ、Ｓｏら、２００４年；Ｄｕ、Ｋｕｌｋａｒｎｉら、２００７年）誘導体も記載されている。これらのアクセプタを様々なドナーと組み合わせることにより、保護されているα−ＧａｌＣｅｒ誘導体がもたらされ、このα−ＧａｌＣｅｒ誘導体は、上記に参照する文献の方法によって非保護のα−ＧａｌＣｅｒ類似体に変換され、非保護のα−ＧａｌＣｅｒ類似体は、本発明の一般的方法１における出発材料（ＩＩＩ）（ＸはＯである）を含む。ＸがＣＨ２であり、Ｒ７がＯＨである出発材料（ＩＩＩ）に対する合成が記載されている（Ｃｈｅｎ、Ｓｃｈｍｉｅｇら、２００４年；Ｌｕ、Ｓｏｎｇら、２００６年；ＷｉｐｆおよびＰｉｅｒｃｅ、２００６年；ＰｕおよびＦｒａｎｃｋ、２００８年）。Ｒ４基の変形は、報告されている手順における中間体ＸＩおよびＸＩＩに対して用いられる保護基の化学反応を適応することにより利用できる。
ＸがＣＨ２であり、Ｒ７がＨである出発材料（ＩＩＩ）に対して、これらは報告されている方法（Ｃｈｅｎ、Ｓｃｈｍｉｅｇら、２００４年）に従って、出発材料としてフィトスフィンゴシンの代わりにスフィンゴシンを用いて合成される。ＸがＳである出発材料（ＩＩＩ）に対して、合成は記載されている（ＤｅｒｅおよびＺｈｕ、２００８年；Ｏ’ＲｅｉｌｌｙおよびＭｕｒｐｈｙ、２０１１年）。
出発材料（ＩＩＩ）（約５ｍＭ）を、適切な温度で（６０〜１００℃）、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン−水１０：１）中、酸（例えば、１Ｍ ＨＣｌ、ＴＦＡ）と、反応が約７５％完了したと判断されるまで（ＴＬＣ）撹拌する。溶媒を除去し、粗製の残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する。
式（Ｉ”）の化合物を合成するための代替の一般的方法（２）
（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１１、ＣＨ２ＳＯＲ１１、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、またはＣＨ２ＯＰＯ３Ｈであり、Ｒ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＯＨであり、またはＲ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、またはＲ６およびＲ７はＯＲ１２であり、またはＲ６はＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨである。）
化合物２ａ〜ｃの遊離のヒドロキシル基（ＳａｋｕｒａｉおよびＫａｈｎｅ、２０１０年）（スキーム６）を、ＴＨＦまたはＤＭＦ中の塩基としてＮａＨを用いて、ベンジル化またはｐ−メトキシベンジル化する。生成物３ａ〜ｃを、対応するジベンジル化合物に対して報告されている手順に従って、アクセプタ４ａ〜ｃに変換する（Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ、Ｂｏｄｍｅｒ−Ｎａｒｋｅｖｉｔｃｈら、２００２年；Ｌｅｅ、Ｆａｒｒａｎｄら、２００６年）。ＰＭＢエーテル４ｄを、対応するＢｎエーテルに対して報告されている通り、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシンから得る（Ｔｒａｐｐｅｎｉｅｒｓ、Ｇｏｏｒｍａｎｓら、２００８年；Ｂａｅｋ、Ｓｅｏら、２０１１年）。ＰＭＢエーテル４ｅを、スフィンゴシンから、ａ）アミノ基のトリフルオロメタンスルホニルアジドでのアジドへの変換、ｂ）一級ヒドロキシル基のＴＢＤＰＳ−保護、ｃ）二級ヒドロキシル基のＰＭＢ−保護、ｄ）脱シリル化、によって得る。乾燥ＴＨＦ／エーテル中のアクチベータとして、適切に保護されているグリコシルトリクロロアセトイミデートドナー（１．５当量）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１当量）を用いて、グリコシル化を行う。適切な保護基には、ベンジルおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレンが含まれる。５ａ〜ｅのアジド基を、シュタウディンガー条件下（ＰＭｅ３、ＴＨＦ、次いでＮａＯＨ水溶液）で還元し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２中Ｂｏｃ２Ｏでアミン保護する。６ａ〜ｅのＰＭＢ基をＣＨ２Ｃｌ２−水中ＣＡＮまたはＤＤＱのいずれかで切断し、遊離のヒドロキシル基を、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの存在下で適切なカルボン酸（Ｒ１２ＯＨ）でエステル化してエステル７ａ〜ｅを得る。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基をＴＢＡＦで切断して中間体８ａ〜ｅを得、これらを様々な方法で処理して、様々な異なるＲ４基を有する式（Ｉ”）の化合物を得る。例えば、水素化分解とその後のＮ−Ｂｏｃ脱保護により、Ｒ４がＣＨ２ＯＨである式（Ｉ”）の化合物を得る。あるいは、８の一級ヒドロキシル基をエステル化、硫酸化、またはリン酸化し、引き続き同様に脱保護して、Ｒ４がＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、またはＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２である式（Ｉ”）の化合物を得る。８の一級ヒドロキシル基の脱離基（例えば、ヨウ化物、トシル化物、化合物９ａ〜ｅ）への変換とその後の求核性の置換により、チオエーテルおよび関連の誘導体、アミド、カルバメート、尿素、Ｎ−スルホン酸塩、およびホスホン酸塩を入手でき、保護基を除去した後、式（Ｉ”）のさらなる化合物がもたらされる。
アミン（Ｉ”）を、以下の一般的手順に従って、式（ＩＩ）の化合物にさらに変換する（以下の一般的方法３において示す通り）。
式（ＩＩ）の化合物を合成するための一般的方法（３）
式（ＩＩ）の化合物を調製するために（スキーム９）、アミン（Ｉ”）（０．０５〜０．１Ｍ）、活性化したカーボネートまたはエステル１０〜１８（式中、Ｄ（ＰＧ）は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＤまたはＤの保護された形態であってもよく、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）（１．０５〜２当量）、およびＮＥｔ３（０〜１０当量）の混合物を、周囲温度で適切な溶媒中（例えば、ピリジン、ピリジン−ＣＨＣｌ３、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）で、反応が本質的に完了するまで（ＴＬＣ）撹拌する。過剰の試薬をクエンチするためにジエチルアミンを加えてもよい。混合物を濃縮した後、残渣を、シリカゲルおよび／またはＣ１８シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する。Ｄ（ＰＧ）および／またはＺ（ＰＧ）におけるあらゆる保護基を引き続き、標準的な方法によって除去する（Ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ、Ａｌｖａｒｅｚら、２００９年）。脱保護した生成物を、シリカゲルおよび／またはＣ１８シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する。
代替的に（スキーム９ａ）、アミン（Ｉ”）（０．０５〜０．１Ｍ）を、スキーム９に示す反応と同様の条件下、活性化したカーボネートまたはエステル３９と反応させる（式中、ＰＧ’は、アミン保護基、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、好ましくはＦｍｏｃと規定する）（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。ＰＧ’を標準的な方法によって除去し（Ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ、Ａｌｖａｒｅｚら、２００９年）（例えば、Ｆｍｏｃ基を除去するにはピペリジン／ＤＭＦ）、得られたアミンを、成分Ｚ（ＰＧ）を含む試薬とカップリングさせ、式中、Ｚ（ＰＧ）は式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺ、またはＺの保護された形態であってよい。試薬は、ａ）カルボン酸（２０）（この場合、標準のペプチドカップリング活性化剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ）を用いる）、またはｂ）標準的な方法にってカルボン酸２０から誘導される活性化エステル（例えば、ＮＨＳエステル、ｐＮＰエステル、混合の無水炭酸）、またはｃ）対応するアルコールから誘導される活性化カーボネート４９（好ましくは、ｐＮＰカーボネート）であってよい。Ｄ（ＰＧ）および／またはＺ（ＰＧ）におけるあらゆる保護基を、標準的な方法によって引き続き除去する（Ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ、Ａｌｖａｒｅｚら、２００９年）。脱保護した生成物を、シリカゲルおよび／またはＣ１８シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。
試薬１０を合成するための一般的方法（４）
エステル１０（式中、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を、文献の手順に従って、または文献の手順を適用することによって（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｐｅｎｄｒｉら、１９９９年）、４−ヒドロキシベンジル型アルコール１９の、カルボン酸２０またはこれらの活性化したエステルとの反応によって合成する。場合により、１９の保護された形態、例えば、４−ヒドロキシベンジルＴＨＰエーテルまたは４−ヒドロキシベンジルアルデヒドを用いると有利な場合がある。ベンジル型アルコールの生成物を、ＤＭＦ中、ｂｉｓ（ｐ−ニトロフェニルカーボネート）およびヒューニッヒ塩基との反応によって、対応するｐ−ニトロフェニルカーボネート１０に引き続き変換する（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。ベンジル型アルコール１９は市販されており、または市販の４−ヒドロキシベンジルアルコールの単純な誘導体化によって得られる。酸２０は、市販されており、または一般的な出発材料（例えば、末端のアルケン酸、ヒドロキシアルカン酸、ハロアルカン酸、アミノアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）の標準的な化学的変換によって、もしくは以下の文献の方法によって入手される：Ｚ＝Ｚ８に関して（Ｉｈａ、ｖａｎ Ｈｏｒｎら、２０１０年）、Ｚ＝Ｚ１２に関して（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｋｏｓｚｙｋら、１９８０年）、Ｚ＝Ｚ１４に関して（ＳａｘｏｎおよびＢｅｒｔｏｚｚｉ、２０００年）、Ｚ＝Ｚ１５に関して（Ｔａｍ、Ｓｏｅｌｌｎｅｒら、２００７年）。ケト基を含む酸２０は（Ｚ＝Ｚ１）、２−金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ）アルケニル試薬をハロアルカンエステルとカップリングし（Ｈａｔａｋｅｙａｍａ、Ｎａｋａｇａｗａら、２００９年）、引き続き二重結合をオゾン分解することにより入手できる場合もある。ある場合には、２０におけるＺ基を、保護された形態Ｚ（ＰＧ）において用いてもよい（例えば、Ｚ８およびＺ９に対してフタルイミド、Ｚ１０に対してチオエステルまたはジスルフィド、Ｚ１６に対してアセタールまたはアルケン、Ｚ１７に対してＴｂｅｏｃ−Ｔｈｚ（Ｆａｎｇ、Ｗａｎｇら、２０１２年）。
試薬１１を合成するための一般的方法（５）
ジペプチド１１（式中、Ｒ１５（ＰＧ）は、式（Ｉ）に関して本明細書で定義されたＲ１５またはＲ１５の保護された形態であってよく、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を、クロロホルメート法（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ、Ｇｉｒｇｉｓら、２００３年）を用いて、アミン２１（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）の適切な酸２０との反応によって調製してアミド生成物を得る。簡単に述べると、２０（１．３当量）を溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、エーテル）に溶解し、０℃でＮＥｔ３（１．４当量）、引き続きイソブチルクロロホルメート（１．２５当量）と処理し、約３０分後、得られた溶液をアミン２１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液に移す。反応は、室温で２時間以内に概ね完了する。代替的な方法は、２１の、極性の非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中の２０のＮＨＳエステルとの反応を伴う（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。アミン２１をまた、対応するアルコールから誘導された活性化カーボネート４９（好ましくは、ｐＮＰカーボネート）と反応させてカルバメート生成物を得てもよい。得られたアミドまたはカルバメート生成物のヒドロキシ基を、引き続き、ＤＭＦ中、ｂｉｓ（ｐ−ニトロフェニルカーボネート）およびヒューニッヒ塩基との反応により、対応するｐ−ニトロフェニルカーボネートに変換する（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。
カーボネートおよびカルバメート試薬１２〜１５を合成するための一般的手方法（６）
カルバメート１２およびカーボネート１３（式中、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を、報告されている通り（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｐｅｎｄｒｉら、１９９９年）、４−ヒドロキシベンジル型アルコール１９または４−アミノベンジル型アルコール２２の、イソシアネートまたは活性化したＮＨＳカーボネートとの反応により調製する。場合により、１９の保護された形態、例えば、４−ヒドロキシベンジルＴＨＰエーテルまたは４−ヒドロキシベンジルアルデヒドを用いるのが有利であり得る。ベンジル型アルコール生成物を、ＤＭＦ中、ｂｉｓ（ｐ−ニトロフェニルカーボネート）およびヒューニッヒ塩基との反応により、対応するｐ−ニトロフェニルカーボネート１２、１３に引き続き変換する（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。
カルバメート１４およびカーボネート１５を同様に、フェノール２３またはアニリン２４から、シリルエーテル基を活性なエステルに変換する標準操作で調製する（一般的方法８および９を参照されたい）。
試薬１６を合成するための一般的方法（７）
エステル１６（式中、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を、Ａｇ２ＯもしくはＣｓ２ＣＯ３いずれかの存在下で、または予め形成した塩として、無水溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ）中、２０℃から８０℃の間の温度で、α−ハロアルキル４−ニトロフェニルカーボネート２５、例えば、インドメチル４−ニトロフェニルカーボネート（Ｇａｎｇｗａｒ、Ｐａｕｌｅｔｔｉら、１９９７年）またはα−クロロエチル４−ニトロフェニルカーボネート（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｃａｒｇｉｌｌら、１９８８年）の、カルボン酸２０との反応によって調製する。
試薬１７を合成するための一般的方法（８）
エステル１７（式中、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を文献の手順に従って、または文献の手順を適応することにより、フェノール２３から合成する（Ｃａｒｐｉｎｏ、Ｔｒｉｏｌｏら、１９８９年；ＡｍｓｂｅｒｒｙおよびＢｏｒｃｈａｒｄｔ、１９９１年；Ａｍｓｂｅｒｒｙ、Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒら、１９９１；Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｙｕａｎら、１９９６年；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｃｈｏｅら、２０００年）。
試薬１８を合成するための一般的方法（９）
ジペプチド１８（式中、Ｚ（ＰＧ）は、式（ＩＩ）に関して本明細書で定義されたＺまたはＺの保護された形態であってよい）を、商業的供給源から、または既知の手順により、または対応する６−ニトロ安息香酸エステルのアーント−アイシュタート（Ａｒｄｎｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）同族体化(homologaton)によって得た、ｏ−ニトロフェニル酢酸エステル２６（スキーム１５）から合成する（Ａｔｗｅｌｌ、Ｓｙｋｅｓら、１９９４年）。エステル２６を、ヨウ化アルキルおよび適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ）と、場合により１８−クラウン−６の存在下で、ｇｅｍ−ジアルキル化する。ジアルキル化した生成物を、酸塩化物を経由して、アーント−アイシュタート同族体化にかける（ＣＨ２Ｎ２、次いで加熱またはＡｇ（ＩＩ））。カルボキシル基をアルコール酸化レベルに還元して時期尚早の(premature)ラクタム化を防ぎ、得られたアルコールをＴＢＤＭＳエーテルとして保護する。ニトロ基を還元した後、得られたアミン２４を、ジペプチド２７とカップリングする（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）。Ｆｍｏｃを切断した後、アミドまたはカルバメートが形成する（一般的方法５を参照されたい）。最後に、得られたカルボン酸を、標準的な方法によって脱シリル化、酸化、および活性化することにより、試薬１８が得られる。
チオール−エン・ライゲーションにより抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ２、Ｚ１０、またはＺ１７である）にカップリングさせるための一般的方法（１０）
ＺはＺ２である：式（ＩＩ）の化合物、およびペプチド−チオール２８ａまたはＮ−末端システイニルペプチド２８ｂを適切な溶媒に溶解する。適切な溶媒系には、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合が含まれ得る。Ａｒでパージした後、混合物を、光化学的条件下、ラジカル開始剤の存在下で撹拌し（Ｃａｍｐｏｓ、Ｋｉｌｌｏｐｓら、２００８年）、または代替的に熱条件下で撹拌する（Ｄｏｎｄｏｎｉ、２００８年）。反応が完了した後、生成物を、適切な固相（例えば、シリカゲル、Ｃ４、および／またはＣ１８シリカ）上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＺはＺ１０またはＺ１７である：式（ＩＩ）の化合物を、上記に記載した条件下で、Ｎ−末端アルケノイル（ａｌｋｅｎｏｙｌ）ペプチド２９と反応させる。
アジド−アルキン環付加により抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ４、Ｚ７、またはＺ２３である）にカップリングさせるための一般的方法（１１）
ＺはＺ４である：式（ＩＩ）の化合物およびＮ−末端アルキノイルペプチド３０を、硫酸銅（ＩＩ）（最高０．１ｍＭ）、配位リガンド（例えば、ＴＢＴＡ、ＴＨＰＴＡ、またはＢｉｍ（Ｐｙ）２、好ましくは、ＴＢＴＡ）（Ｐｒｅｓｏｌｓｋｉ、Ｈｏｎｇら、２０１０年）、および還元剤（例えば、金属銅、アスコルビン酸、またはＴＣＥＰ、好ましくは、金属銅）と、脱酸素した水−有機溶媒系中で撹拌する（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ、Ｇｒｅｅｎら、２００２年）。適切な有機溶媒には、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの混合物が含まれ得る。反応が完了した後、粗製生成物を触媒から、ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．７）中に沈殿させることにより、および遠心分離によってペレットを分離することにより単離してもよい。あるいは、ペンタメチルシクロペンタジエニルルテニウム触媒を用いて、位置異性体生成物を提供してもよい（Ｚｈａｎｇ、Ｃｈｅｎら、２００５年；ＭａｊｉｒｅｃｋおよびＷｅｉｎｒｅｂ、２００６年）。生成物を、適切な固相（例えば、シリカゲル、Ｃ４、および／またはＣ１８シリカ）上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＺはＺ７である：式（ＩＩ）の化合物を、上記に記載した条件下で、アジド−官能基化したペプチド３１と反応させる。
ＺはＺ２３である：式（ＩＩ）の化合物を、適切な溶媒中ｒｔで、アジド−官能基化したペプチド３１と混合する。反応が完了した後、溶媒を除去し、生成物を適切な固相（例えば、シリカゲル、Ｃ４、および／またはＣ１８シリカ）上のクロマトグラフィーによって精製する。
チオール−マレイミドコンジュゲート付加により抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ３、Ｚ１０、またはＺ１７である）にカップリングさせるための一般的方法（１２）
ＺはＺ３である：式（ＩＩ）の化合物、およびペプチド−チオール２８ａまたはＮ−末端システイニルペプチド２８ｂを、場合により過剰のＴＣＥＰの存在下で適切な溶媒系に溶解して、チオールが確実に還元状態のままであるようにする。適切な溶媒には、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物が含まれ得る。混合物を、４℃からｒｔに撹拌する。反応が完了した後、生成物を、適切な固相（例えば、シリカゲル、Ｃ４、および／またはＣ１８シリカ）上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＺはＺ１０またはＺ１７である：式（ＩＩ）の化合物を、上記に記載した条件下、マレイミド−官能基化したペプチド３２と反応させる。
オキシムまたはヒドラゾン形成により抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１、Ｚ８、またはＺ９である）にカップリングさせるための一般的方法（１３）
ＺはＺ１である：式（ＩＩ）の化合物、およびアミノオキシ−官能基化したペプチド３３またはヒドラジド誘導体３４のいずれかを、室温で、両成分を溶解するのに必要とされる最小量の水−有機溶媒系中で撹拌する。適切な有機溶媒には、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの混合物が含まれ得る。アニリン酢酸塩（Ａｎｉｌｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｄｉｒｋｓｅｎ、Ｈａｃｋｅｎｇら、２００６年）またはアニリントリフルオロ酢酸塩（ａｎｉｌｉｎｉｕｍ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（最高２００ｍＭ）を、反応用のバッファー（ｐＨ３．５〜５．０）および触媒の両方として組み込んでもよい。反応が完了した後、生成物を、適切な固相（例えば、シリカゲル、Ｃ４、および／またはＣ１８シリカ）上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＺはＺ８またはＺ９である：式（ＩＩ）の化合物、および前駆物質Ｎ−末端セリンペプチドの過ヨウ素酸処理により得たアルデヒド−官能基化したペプチド３５（ＧｅｏｇｈｅｇａｎおよびＳｔｒｏｈ、１９９２年）、またはケト−官能基化したペプチド３６を、上記に記載した条件下で反応させる。
ジスルフィド交換により抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１０またはＺ１１である）にカップリングさせるための一般的方法（１４）
ＺはＺ１１である：式（ＩＩ）の化合物（前駆物質チオールをジピリジルジスルフィドと反応させることにより調製する）、およびペプチドチオール２８ａまたはＮ−末端システイニルペプチド２８ｂのいずれかを、不活性な雰囲気下室温で、ｐＨ６．５〜７．５に緩衝化した適切な溶媒系中で反応させる（Ｗｉｄｄｉｓｏｎ、Ｗｉｌｈｅｌｍら、２００６年）。適切な溶媒には、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物が含まれ得る。
ＺはＺ１０である：式（ＩＩ）の化合物およびジスルフィド−官能基化したペプチド３７を、上記に記載した条件下で反応させる。
ディールスアルダー環付加により抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１２である）にカップリングさせるための一般的方法（１５）
ＺはＺ１２である：式（ＩＩ）の化合物（化合物のジエン部分は市販されており、または文献の方法に従って得られる（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｋｏｓｚｙｋら、１９８０年；Ｃｈｏｉ、Ｈａら、１９８９年））、およびマレイミド−官能基化したペプチド３２を、ｐＨ≦６．５の適切な溶媒系（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物）中で反応させる（ｄｅ Ａｒａｕｊｏ、Ｐａｌｏｍｏら、２００６年）。
天然の化学的ライゲーションにより抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１３である）にカップリングさせるための一般的方法（１６）
式（ＩＩ）の化合物およびＮ−末端システイニルペプチド２８ｂのいずれかを、適切な溶媒系（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物）中で、文献のプロトコールに従って反応させる（ＨａｃｋｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＳｃｈｗａｒｚｅｒ、２００８年）。
シュタウディンガーライゲーションにより抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１４またはＺ４である）にカップリングさせるための一般的方法（１７）
ＺはＺ１４である：式（ＩＩ）の化合物およびアジドペプチド３１を、適切な溶媒系（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物）中で、文献のプロトコールに従って反応させる（ＳａｘｏｎおよびＢｅｒｔｏｚｚｉ、２０００年）。
ＺはＺ４である：式（ＩＩ）の化合物およびペプチド３８（文献のプロトコールに従って調製したもの）（Ｋｉｉｃｋ、Ｓａｘｏｎら、２００２年）を、上記に記載した通りに反応させる。
トレースレス（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）シュタウディンガーライゲーションにより抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１５またはＺ４である）にカップリングさせるための一般的方法（１８）
ＺはＺ１５である：式（ＩＩ）の化合物（式中、チオエステル基Ｚ１５は文献の手順に従って調製される）（Ｓｏｅｌｌｎｅｒ、Ｔａｍら、２００６年）、およびアジドペプチド３１を、適切な溶媒系（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物）中で、文献のプロトコールに従って反応させる（Ｓｏｅｌｌｎｅｒ、Ｔａｍら、２００６年；Ｔａｍ、Ｓｏｅｌｌｎｅｒ、２００７年）。
抗原を式（ＩＩ）の化合物（ＺはＺ１６またはＺ１７である）にカップリングさせるための一般的方法（１９）
ＺはＺ１６である：式（ＩＩ）の化合物（式中、アルデヒド基Ｚ１６は、前駆物質アルケンのオゾン分解切断から、または前駆物質アセタールの酸性脱保護から得られる）、およびＮ−末端システイニルペプチド２８ｂを、ｐＨ５〜７の適切な溶媒系（例えば、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物）中で、文献のプロトコールに従って反応させる（ＬｉｕおよびＴａｍ、１９９４年；Ｌｉｕ、Ｒａｏら、１９９６年）。
ＺはＺ１７である：式（ＩＩ）の化合物およびアルデヒド−末端のペプチド３５を、上記に記載した通りに反応させる。
ペプチド抗原Ｇ〜Ｊを合成するための一般的手順（２０）
官能基化したペプチドを、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を利用する、報告されている方法に従って合成する（Ａｍｂｌａｒｄ、Ｆｅｈｒｅｎｔｚら、２００６年）。特に、適切に官能基化されている樹脂（例えば、トリチルクロリド樹脂、２−クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、Ｓａｓｒｉｎ樹脂、ＨＭＰＢ樹脂）上のＦｍｏｃ保護の取組みを（Ａｔｈｅｒｔｏｎ、Ｆｏｘら、１９７８年；ＦｉｅｌｄｓおよびＮｏｂｌｅ、１９９０年）、官能基化したペプチドを合成するのに用いることができる。Ｃ−末端アミドを有するペプチドは、Ｒｉｎｋアミド、Ｐａｌ、ＭＢＨＡ、またはＳｉｅｂｅｒ樹脂上で構築される。以下にトリチルクロリド樹脂を用いて簡単に説明する：
トリチルクロリド樹脂（１ｇ）を乾燥ＤＣＭ中３０分間膨潤させる。この時間の後、Ｆｍｏｃ−ＡＡ−ＯＨ（１．１３１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６９ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭと一緒に、アルゴン雰囲気下で加え、反応物を１時間撹拌する。焼結した反応容器に樹脂を移し、ＤＣＭで洗浄する。乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ＨＢＴＵ（７．５９ｇ）および４．１８ｍＬ ＤＩＰＥＡ（４．１８ｍＬ）を含む溶液を調製し、この溶液８ｍＬを各カップリングに用いる。カップリングに対する反応順序は以下の通りである；各反復に対して、樹脂をＤＣＭ中３０分間膨潤させ（ｉ）、ＤＭＦで徹底的に洗浄し（ｉｉ）、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで５分間（×２）脱保護し（ｉｉｉ）、ＤＭＦで洗浄し（ｉｖ）、ＤＣＭで膨潤させ（ｖ）、ＤＭＦで洗浄し（ｖｉ）、アミノ酸およびカップリング溶液８ｍＬを加え、３０分間振盪する。ステップ（ｉ）〜（ｖｉ）をペプチドの終わりまで繰り返す。最後に、ペプチドが樹脂に未だ付着している間に、適切に官能基化した酸を遊離のＮ−末端にカップリングし、完全に保護されている、樹脂に結合している官能基化されているペプチド２８〜３８を得る。
樹脂からの切断：ビーズを３時間、ＴＦＡ：ＴＩＳ：水 ９５：２．５：２．５で処理し、この時間の間にビーズは明赤色に変わる。３時間後、ビーズをろ過し、ＴＦＡで洗浄する。ＴＦＡを蒸発させ、ペプチドを沈殿させ、エーテルで洗浄して粗製ペプチドが得られる。材料を、逆相分取ＨＰＬＣによって０．１％ＴＦＡを含む１０〜５０％アセトニトリル水で溶出し、精製する。材料をＬＣ−ＭＳによって特徴づける。
略語
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＭＳ 質量分析法
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＨＰ テトラヒドロピラニル
ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＣＡＮ 硝酸第二セリウムアンモニウム
Ｔｂｅｏｃ−Ｔｈｚ Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エトキシカルボニル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣＥＰ Ｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン）
ＴＢＴＡ Ｔｒｉｓ（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン
ＴＨＰＴＡ Ｔｒｉｓ（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン
Ｂｉｍ（Ｐｙ）２ （（２−ベンズイミダゾリル）メチル）−ｂｉｓ−（（２−ピリジル）メチル）アミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
本明細書に記載する実施例の目的は、本発明の実施形態を説明することである。他の実施形態、方法、および分析のタイプは当業者の能力の範囲内であり、本明細書に詳しく記載する必要はない。当技術分野の範囲内にある他の実施形態は、本発明の一部であると考える。
無水の溶媒は市場で入手するものである。空気に敏感な反応はＡｒ下で行う。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、６０Ｆ２５４シリカをコーティングしたアルミニウムシート上で行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋもしくはＳｉｌｉＣｙｃｌｅのシリカゲル（４０〜６３μｍ）またはＳｉｌｉＣｙｃｌｅ逆相（Ｃ１８）シリカゲル（４０〜６３μｍ）上で行う。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚ分光計上で記録する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、０ｐｐｍのテトラメチルシラン（内部標準）または残余の溶媒のピーク（ＣＨＣｌ３ ７．２６ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＯＤ ３．３１ｐｐｍ、ＣＨＤ２Ｓ（Ｏ）ＣＤ３ ２．５０ｐｐｍ）を基準とする。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、０ｐｐｍのテトラメチルシラン（内部標準）または重水素化した溶媒のピーク（ＣＤＣｌ３ ７７．０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ ４９．０ｐｐｍ、ＣＤ３Ｓ（Ｏ）ＣＤ３３９．５２ｐｐｍ）を基準とする。ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ混合溶媒は常に、メタノールピークを基準とする。高分解度エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを、Ｑ−Ｔｏｆ Ｐｒｅｍｉｅｒ質量分析計上で記録する。
実施例１．１ − 化合物１の水素化分解による（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイルオクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ０８９）の合成
化合物１（３２４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）の、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ３：７（３０ｍＬ）中の混合物を、３５℃の水素バルーン下で２１時間撹拌する。混合物を、セライトを通してろ過し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ３：１で洗浄し（２×１００ｍＬ）、ろ液を濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３ １：４次いでＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３ １：４）、白色固体の表題化合物ＣＮ０８９を得る（４５ｍｇ、１７％）。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ１００ＮＯ９に関するｍ／ｚ計算値８５８．７３９８、実測値８５８．７３９６。
実施例１．２ − α−ＧａｌＣｅｒの異性体化による（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイルオクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ０８９）の合成
α−ＧａｌＣｅｒ（１９５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、８５℃の１，４−ジオキサン／水／１Ｍ ＨＣｌ １０：１：２（６１ｍＬ）中で３５分間加熱し、次いで５℃に冷却する。沈殿物を収集し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０から２０：８０）上で精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ０８９を得る（１２１ｍｇ、６２％）。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（（４−オキソペンタノイルオキシ）メトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１４６）の合成
実施例２．１ − （４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル４−オキソペンタノエート（４１）
レブリン酸の銀塩を、ＡｇＮＯ３（７００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をレブリン酸のナトリウム塩（水約１０ｍＬ中４．３ｍｍｏｌ、レブリン酸を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化することにより調製する）に加えることにより調製する。３０分後、得られた沈殿物をろ過によって単離し、冷水、引き続きＥｔ２Ｏで洗浄する。生成物を真空下で乾燥させて、白色固体の銀塩を得る（６３６ｍｇ、６９％）。ヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（４０）（Ｇａｎｇｗａｒ、Ｐａｕｌｅｔｔｉら、１９９７年）（１０５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸蒸留により乾燥したもの）、４Åモレキュラーシーブ（約２５０ｍｇ）、およびレブリン酸銀（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を、光線から保護し、４０℃で撹拌する。４時間後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３０％から４０％）により精製して、無色油状の表題化合物（４１）を得る（８５ｍｇ、８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ８Ｎａに関するｍ／ｚ計算値３３４．０５３９、実測値３３４．０５４４。
実施例２．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（（４−オキソペンタノイルオキシ）メトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１４６）
アミンＣＮ０８９（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のｄ５−ピリジン（０．３０ｍＬ）溶液に、（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル４−オキソペンタノエート（４１）（８．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＤＣｌ３（０．１５ｍＬ）溶液を加える。反応の進行を、ＮＭＲチューブで追跡する。ｒｔで３時間後、ＮＥｔ３（２．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらなる２．２５時間継続させ、その時間の後にアミンＣＮ０８９の＞９５％が消費されている。揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジオキサン／ＣＨＣｌ３ １．５：４０：６０から１．５：４５：５５）により精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ１４６を得る（１４．１ｍｇ、５３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ５７Ｈ１０７ＮＯ１４Ｎａに関するｍ／ｚ計算値１０５２．７５８９、実測値１０５２．７５７８。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（６−（アジド）ヘキサノイルメトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１５）の合成
実施例３．１ − （４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル６−アジドヘキサノエート（５０）
ヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（４０）（Ｇａｎｇｗａｒ、Ｐａｕｌｅｔｔｉら、１９９７）（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６−アジドヘキサン酸（２１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酸化銀（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（約５００ｍｇ）の、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、光線から保護し、ｒｔで撹拌する。２４時間後、混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン ０：１０から１：４）によって精製して、無色油状の表題化合物５０を得る（１５０ｍｇ、４０％）。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｎａに関するｍ／ｚ計算値３７５．０９１７、実測値３７５．０９１７。
実施例３．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（６−（アジド）ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１５）
アミンＣＮ０８９（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）に、（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル６−アジドヘキサノエート（５０）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１５ｍＬ）、引き続きＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加える。ｒｔで０．５時間後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ ０：１０から２：８）によって精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ２１５を得る（２１ｍｇ、６７％）。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ５８Ｈ１１０Ｎ４Ｏ１３Ｎａに関するｍ／ｚ計算値１０９３．７９６７、実測値１０９３．７９７２。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（６−（マレイミド）ヘキサノイルメトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１５７）の合成
実施例４．１ − （４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル６−マレイミドヘキサノエート（５１）
ヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（４０）（Ｇａｎｇｗａｒ、Ｐａｕｌｅｔｔｉら、１９９７年）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６−マレイミドヘキサン酸（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（約５００ｍｇ）の、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中混合物にＡｇ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌し、光線から保護する。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０：１から４：６）によって精製して、無色油状の表題化合物５１を得る（２５ｍｇ、３３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ９Ｎａに関するｍ／ｚ計算値４２９．０９１０、実測値４２９．０９０５。
実施例４．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（６−（マレイミド）ヘキサノイルメトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１５７）
アミンＣＮ０８９（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン溶液（３ｍＬ）に、（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル６−マレイミドヘキサノエート（５１）（８．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液、引き続きＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加える。２時間後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１から２：８）によって精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ１５７を得る（１４ｍｇ、２３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ６２Ｈ１１２Ｎ２Ｏ１５Ｎａに関するｍ／ｚ計算値１１４７．７９６０、実測値１１４７．７９６０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１６６）の合成
実施例５．１ − Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）ＯＨ（４２）
文献の手順（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）に従って表題化合物を５９％の収率で合成する。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３ＮａＯ７に関する計算値５３４．２２１６、実測値５３４．２２０９
実施例５．２ − Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−４−アミノベンジルアルコール（４３）
ジペプチド４２（２４３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンジルアルコール（１１８ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。Ｎ−メチルモルホリン（５４μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、引き続きＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷上で２時間、次いでｒｔで２時間撹拌する。混合物をクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ（食塩水(brine)、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。固体の残渣をジエチルエーテルと粉砕し、引き続きシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（第１のカラム：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８から７：９３；第２のカラムＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝８：２から１：０）によって２回精製して、白色固体の表題化合物４３（７０ｍｇ、２４％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４ＮａＯ７に関する計算値６３９．２７９５、実測値６３９．２７８６。
実施例５．３ − Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（４４）
アルコール４３（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を氷冷したものに、ピリジン（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、引き続き４−ニトロフェニルクロロホルメート（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相を１０％クエン酸水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮させる。固体の残渣をトルエンと粉砕し、引き続きシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０：１００から５：９５）で精製して、白色固体の表題化合物４４（６３ｍｇ、７１％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ４１Ｈ４３Ｎ５ＮａＯ１１に関する計算値８０４．２８５７、実測値８０４．２８５２。
実施例５．４ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−［Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ−Ａｌｌｏｃ）−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ］オクタデカン−１，３，４−トリオール（４５）
ＣＮ０８９（１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２５ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下、ｐＮＰ−カーボネート４４（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ １７：１（０．５３ｍＬ）に懸濁したもの、引き続きＥｔ３Ｎ（４．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。１８時間後、Ｅｔ３Ｎ（６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）のさらなるポーションを加える。さらに１６時間後、揮発性物質を、ロータリーエバポレーター上で穏やかに濃縮し、さらなるピリジン（０．２５ｍＬ）、引き続きＥｔ３Ｎ（４μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、過剰のカーボネート試薬をＥｔ２ＮＨ（１０μＬ、１０分）でクエンチし、混合物を濃縮して乾燥させる。粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１から１：９）によって精製して、白色固体の表題化合物４５（１６．４ｍｇ、５２％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ８５Ｈ１３７Ｎ５ＮａＯ１７に関する計算値１５２２．９９０７、実測値１５２２．９８８８。
実施例５．５ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１６６）
化合物４５（１６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびボラン−ジメチルアミン錯体（３．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、新たに脱気したＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １４：１（０．１６ｍＬ）に溶解したものに、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（およそ０．５ｍｇ、０．４μｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔのＡｒ下で撹拌する。８０分後、ｒｘｎ混合物を、シリカのショートプラグ（０．１５ｇ）を通してろ過し、５０％から７５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（各１２ｍＬ）で洗浄する。洗液を濃縮し、Ｃ１８シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ＋０．５％ＴＦＡ）によって精製して、無色ガラス状の表題化合物ＣＮ１６６（１５．４ｍｇ、９４％）のＴＦＡ塩を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ８１Ｈ１３３Ｎ５ＮａＯ１５に関する計算値１４３８．９６９６、実測値１４３８．９６８６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１６５）の合成
実施例６．１ − Ｎ−Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルアルコール（４７）
酸４６（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１ ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、Ａｒ下、２０℃で、出発材料がほぼ溶解するまで撹拌する（１時間）。ＥＥＤＱ（２４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０℃で３．５日間続ける。溶媒を減圧下で除去し、固体の残渣をＥｔＯＡｃと粉砕し、引き続きシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５から１５：８５）によって精製して、白色固体の表題化合物４７（１０６ｍｇ、４２％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５ＮａＯ６に関する計算値５３６．２４８５、実測値５３６．２４９５。
実施例６．２ − Ｎ−Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（４８）
アルコール４７（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびｂｉｓ（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、Ａｒ下、ピリジン（０．１０ｍＬ）、引き続きｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０．５μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで撹拌する。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０：１から１：９）によって精製して、白色固体の表題化合物４８（３０ｍｇ、７６％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６ＮａＯ１０に関する計算値７０１．２５３６、実測値７０１．２５４０。
実施例６．３ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１６５）
ＣＮ０８９（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のピリジン中（０．２５ｍＬ）混合物に、Ａｒ下、ピリジン（０．２５ｍＬ）に溶解したｐＮＰ−カーボネート４８（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、引き続きＥｔ３Ｎ（４．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。１８時間後、Ｅｔ３Ｎ（３μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）のさらなるポーションを加え、反応物をさらに４時間撹拌した後、過剰のカーボネート試薬をＥｔ２ＮＨ（１０μＬ、１０分）でクエンチする。混合物を濃縮して乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５：９５から１５：８５）、引き続きＣ１８シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）、および最後に分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、３０×２５０ｍｍ、３５℃、５０ｍＬ／分；移動相Ａ＝ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ ８０：２０：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０５；０〜１０分：０〜１００％Ｂ；１０〜３４分：１００％Ｂ；３４〜３５分：１００〜０％Ｂ；３５〜３７分：１００％Ａ）によって精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ１６５（２１ｍｇ、７６％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７７Ｈ１３２Ｎ６ＮａＯ１６に関する計算値１４１９．９５９８、実測値１４１９．９５８４。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７２）の合成
実施例７．１ − Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルアルコール（５３）
０℃で、６−アジドヘキサン酸（８５．０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３．３ｍＬ）を撹拌しているものに、Ｅｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、引き続きイソブチルクロロホルメート（６８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、溶液をカニューレによって、０℃で、アミン５２（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）（１６６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ３：１（４ｍＬ）に溶解したものを含む別のフラスコに移す。元のフラスコをＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ（２×０．５ｍＬ）、これを第２のフラスコに移す。５分後、反応混合物をｒｔに温め、２．５時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮した後、得られた固体を、連続的にトルエン、ジエチルエーテル、アセトン、およびＭｅＣＮと粉砕し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０：９０から１４：８６）によって精製して白色固体の表題化合物５３（１６０ｍｇ、７１％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２４Ｈ３８Ｎ８ＮａＯ５に関する計算値５４１．２８６３、実測値５４１．２８６０。
実施例７．２ − Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（５４）
アルコール５３（１５８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、引き続きｂｉｓ（４−ニトロフェニル）カーボネート（１１６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒ下、ｒｔで４１時間撹拌する。混合物を高真空下で濃縮した後、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝６：９４から１１：８９）によって精製して、オフホワイト固体の表題化合物５４（２０６ｍｇ、９９％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３１Ｈ４１Ｎ９ＮａＯ９に関する計算値７０６．２９２５、実測値７０６．２９１３。
実施例７．３ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７２）
ＣＮ０８９（６１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびｐＮＰ−カーボネート５４（５４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．０ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２６時間後、混合物を高真空下で濃縮して乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５から２０：８０）、引き続きＣ１８シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１００：０から９０：１０）によって精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ１７２（５７ｍｇ、５７％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７５Ｈ１３５Ｎ９ＮａＯ１５に関する計算値１４２４．９９４１、実測値１４２４．９９４０。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（５−ヘキセノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７３）の合成
実施例８．１ − Ｎ−（５−ヘキセノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルアルコール（５５）
５−ヘキサン酸（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しているものに、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、引き続きイソブチルクロロホルメート（４３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。溶液をｒｔに温め、４５分間撹拌した後、カニューレにより、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ５：１（２．４ｍＬ）中アミン５２（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移す。元のフラスコをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）ですすぎ、これを第２のフラスコに移す。１０分後、反応混合物をｒｔに温め、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、不均一な混合物を撹拌するのを助ける。ｒｔで８５分後、反応物をＥｔ２ＮＨ（２５μＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮する。得られた固体を、連続的にジエチルエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２と粉砕して、オフホワイト固体の表題化合物５５（１１４ｍｇ、９１％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５ＮａＯ５に関する計算値４９８．２６９２、実測値４９８．２６９９。
実施例８．２ − Ｎ−（５−ヘキセノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（５６）
アルコール５５（１１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ｂｉｓ（４−ニトロフェニル）−カーボネート（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、引き続きＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒ下、ｒｔで７時間撹拌する。ジエチルエーテルを加えることにより生成物を沈澱させ、ろ過し、ジエチルエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８から６：９４）によって精製して、白色固体の表題化合物５６（８０ｍｇ、５４％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３１Ｈ４０Ｎ６ＮａＯ９に関する計算値６６３．２７５４、実測値６６３．２７６４。
実施例８．３ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（５−ヘキセノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７３）
ＣＮ０８９（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．３ｍＬ）溶液に、ｐＮＰ−カーボネート５６（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２２時間後、さらなるＥｔ３Ｎ（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらなる１９時間続ける。反応物をＥｔ２ＮＨ（１５μＬ）でクエンチし、混合物を高真空下で濃縮して乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０から１４：８６）によって精製し、引き続き生成物を水と粉砕することにより、白色固体の表題化合物ＣＮ１７３（１４．８ｍｇ、５５％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７５Ｈ１３４Ｎ６ＮａＯ１５に関する計算値１３８１．９８２９、実測値１３８１．９８２５。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−レブリノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７１）の合成
実施例９．１ − Ｎ−レブリノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルアルコール（５７）
レブリン酸（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しているものに、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、引き続きイソブチルクロロホルメート（４３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。溶液をｒｔに温め、４５分間撹拌した後、カニューレにより、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ５：１（２．４ｍＬ）中アミン５２（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移す。元のフラスコをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）ですすぎ、これを第２のフラスコに移す。５分後、反応混合物をｒｔに温め、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、不均一のな混合物を撹拌するのを助ける。ｒｔで８５分後、反応物をＥｔ２ＮＨ（２５μＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮する。得られた固体を、連続的にジエチルエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２と粉砕し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０から１８：８２）によって精製して、白色固体の表題化合物５７（９４ｍｇ、７５％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５ＮａＯ６に関する計算値５００．２４８５、実測値５００．２４８５。
実施例９．２ − Ｎ−レブリノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（５８）
アルコール５７（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に、ｂｉｓ（４−ニトロフェニル）カーボネート（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、引き続きＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ａｒ下、ｒｔで７時間撹拌する。ジエチルエーテルを加えることにより生成物を沈殿させ、ろ過し、ジエチルエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４：９６から８：９２）によって精製して、白色固体の表題化合物５８（７０ｍｇ、５８％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６ＮａＯ１０に関する計算値６６５．２５４７、実測値６６５．２５５３。
実施例９．３ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−レブリノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１７１）
ＣＮ０８９（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびｐＮＰ−カーボネート５８（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のピリジン／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １０：３．５：１（０．５８ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。６時間後、さらなるＥｔ３Ｎ（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらなる１５時間続ける。反応物をＥｔ２ＮＨ（５μＬ）でクエンチし、混合物を高真空下で濃縮して乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０から２０：８０）、引き続き分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、３０×２５０ｍｍ、４０℃、５０ｍＬ／分；移動相Ａ＝ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ ８０：２０：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０５；０〜１０分：０〜１００％Ｂ；１０〜２９分：１００％Ｂ；２９〜３０分：１００〜０％Ｂ；３０〜３１分：１００％Ａ）によって精製して、３−Ｏ−アシル位置異性体のＣＮ２１７（３．２ｍｇ、１３％）、引き続き表題化合物ＣＮ１７１を得る。水と最終的に粉砕することにより、白色固体の生成物を得る（６．４ｍｇ、２５％）。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７４Ｈ１３２Ｎ６ＮａＯ１６に関する計算値１３８３．９５９８、実測値１３８３．９５９４。
ＣＮ２１７に対するデータ：
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７４Ｈ１３２Ｎ６ＮａＯ１６に関する計算値１３８３．９５９８、実測値１３８３．９５８６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−マレイミドヘキサノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１１）の合成
実施例１０．１ − Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（ＢＪＣ２０９）
アルコール５９（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅら、２００２年）（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、ｂｉｓ（４−ニトロフェニル）カーボネート（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、引き続きｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで撹拌する。１８時間後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させる（４×１０ｍＬ）。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１から１：４）によって精製して、黄色固体の表題化合物６０（２１９ｍｇ、６４％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ４０Ｈ４２Ｎ６Ｏ１０Ｎａに関するｍ／ｚ計算値７８９．２８６０、実測値７８９．２８５３。
実施例１０．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（６１）
ＣＮ０８９（１１２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびｐＮＰ−カーボネート６０（１３８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．８ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｅｔ３Ｎ（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２３時間後、混合物を高真空下で濃縮して乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５から１３：８７）によって精製して、白色固体の表題化合物６１（１２２ｍｇ、６３％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８４Ｈ１３７Ｎ６Ｏ１６に関するｍ／ｚ計算値１４８６．００９１、実測値１４８６．００９９。
実施例１０．３ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（６２）
化合物６１（１２５ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、０℃で、ピペリジン（０．２ｍＬ）を加える。混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで４０分間撹拌する。溶媒を高真空下で濃縮して乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１５：８５から３５：６５）によって精製して、白色固体の表題化合物６２（９５ｍｇ、８９％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ１２７Ｎ６Ｏ１４に関するｍ／ｚ計算値１２６３．９４１０、実測値１２６３．９４１９。
実施例１０．４ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−マレイミドヘキサノイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１１）
アミン６２（１０．４ｍｇ、０．００８２３ｍｍｏｌ）および６−マレイミドヘキサン酸ＮＨＳエステル（ＬｅｏｎａｒｄおよびＢｒｕｎｃｋｏｖａ、２０１０年）（３．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｕＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。４時間後、混合物を高真空下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝８：９２から１４：８６）によって精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ２１１（１１．２ｍｇ、９３％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７９Ｈ１３７Ｎ７ＮａＯ１７に関するｍ／ｚ計算値１４７８．９９６９、実測値１４７８．９９７１。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２０９）の合成
アミン６２（６．５ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０μＬ）溶液に、ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イルメチル４−ニトロフェニルカーボネート（Ｄｏｍｍｅｒｈｏｌｔ、Ｓｃｈｍｉｄｔら、２０１０年）（２．０ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）、引き続きＥｔ３Ｎ（１．５μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２０時間後、混合物を高真空下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５から１５：８５）によって精製して白色固体の表題化合物ＣＮ２０９（６．４ｍｇ、８６％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ８０Ｈ１３８Ｎ６ＮａＯ１６に関するｍ／ｚ計算値１４６２．００６７、実測値１４６２．００６１。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（ビオチノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２０１）の合成
アミン６２（１０．９ｍｇ、０．００８６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液に、Ｄ−（＋）−ビオチンＮＨＳエステル（５．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、引き続きＥｔ３Ｎ（３．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２日間撹拌する。不均一な混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄する。沈殿物を収集し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０：９０から３０：７０）により精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ２０１（８．３ｍｇ、６４％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ７９Ｈ１４０Ｎ８ＮａＯ１６Ｓに関するｍ／ｚ計算値１５１２．０００６、実測値１５１２．０００６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（ω−メルカプト（ポリ（エチレンオキシ））アセチル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２００）の合成
実施例１３．１ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（ω−（イソブトキシカルボニルチオ）（ポリ（エチレンオキシ））アセチル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（６３）
ω−メルカプトポリ（エチレンオキシ）酢酸（平均Ｍｗ１０００）（５．９ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液に、０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、引き続きイソブチルクロロホルメート（６．２μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で４５分間、次いでｒｔで１５分間撹拌した後、濃縮して乾燥させる。残渣を、トルエンと２回、共蒸発させて（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）過剰のイソブチルクロロホルメート試薬を追い出す。無水の中間物質を混合したものを、クロロホルム／ＭｅＯＨ １８：１（０．９５ｍＬ）に溶解し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．０μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびアミン６２（３．１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）とｒｔで２日間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を、エンドキャップした（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）シクロヘキシルを結合したシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＣＨ（ＥＣ））２００ｍｇを含むカートリッジ上に負荷する（ＭｅＯＨ／水１：１溶液として）。より極性の高い成分を除去した後、生成物をＭｅＯＨ／水（９：１から１：０）で溶出する。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ；４０℃；２．８ｍＬ／分；移動相＝ＩＰＡ／ＭｅＯＨ ８０：２０）でさらに精製することにより、無色ガラス状の表題化合物６３（３．２ｍｇ、５３％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ（ｎ＝２４）＋２Ｎａ］２＋ Ｃ１２６Ｈ２３６Ｎ６Ｎａ２Ｏ４２Ｓに関するｍ／ｚ計算値１２９１．８０１６、実測値１２９１．７９８１。
実施例１３．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（ω−メルカプト（ポリ（エチレンオキシ））アセチル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２００）
チオカーボネート６３（３ｍｇ、１．２ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、緩衝化したヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、０．５Ｍ ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、２５ｍＭ ＥＤＴＡをＰＢＳに溶解し、３．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節したもの）を加える。反応バイアルを、Ａｒ下、４０℃で４２時間インキュベートする。混合物を、エンドキャップしたＣ１８シリカ１ｇを含むカートリッジを通過させる（ＭｅＯＨ／ＩＰＡ＝１：０から１：１）ことにより精製して、表題化合物ＣＮ２００および未反応の出発材料の混合物を得る。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ Ｃ１２１Ｈ２２８Ｎ６Ｎａ２Ｏ４０Ｓに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ（ｎ＝２４）＋２Ｎａ］２＋：１２４１．７７５４、実測値１２４１．７７３９。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−（４−フルオロフェニルウンデカノイル）−２−（Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１３）の合成
実施例１４．１ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−（４−フルオロフェニルウンデカノイル）オクタデカン−１，３，４−トリオール（６５）
化合物６４（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）（Ｌｉ、Ｘ．、Ｆｕｊｉｏ、Ｍ．ら、２０１０年）の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）の溶液を、８０℃で１時間加熱する。混合物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１、３０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１０から３：７）により精製して、白色固体の表題化合物６５（１４ｍｇ、７０％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ７３ＮＯ９Ｆに関するｍ／ｚ計算値７４２．５２６６、実測値７４２．５２６９。
実施例１４．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−（４−フルオロフェニルウンデカノイル）−２−（Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１３）
アミン６５（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｐＮＰ−カーボネート５４（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の、無水ピリジン（０．２６ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下、Ｅｔ３Ｎ（３．６μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２４時間後、Ｅｔ３Ｎ（１．６μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）のさらなるポーションを加える。さらなる８時間後、揮発性物質を減圧下で除去する。粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１から３：７）により精製して、白色固体の表題化合物ＣＮ２１３（１７ｍｇ、７１％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ１０９Ｎ９Ｏ１５Ｆに関するｍ／ｚ計算値１２８６．８０２２、実測値１２８６．８０２７。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイルノナン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１４）の合成
実施例１５．１ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイルノナン−１，３，４−トリオール（６７）
化合物６６（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、１，４−ジオキサン／水／１Ｍ ＨＣｌ １０：１：１．３（３．５７ｍＬ）中８３℃で３０分間加熱し、次いでｒｔに冷却する。凍結乾燥後、得られた固体をシリカゲル上（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１５：８５から２５：７５）で精製して、白色固体の表題化合物６７（６．１ｍｇ、６０％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ８２ＮＯ９に関する計算値７３２．５９９０、実測値７３２．５９８４。
実施例１５．２ − （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−Ｏ−ヘキサコサノイル−２−（Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−４−アミノベンジルオキシカルボニルアミノ）ノナン−１，３，４−トリオール（ＣＮ２１４）
アミン６７（６．１ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）およびｐＮＰ−カーボネート５４（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の、無水ピリジン（０．１２ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下、Ｅｔ３Ｎ（０．７μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌する。２４時間後、さらなるＥｔ３Ｎ（０．７μＬ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらなる８時間続ける。混合物を高真空下で濃縮して乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝２：９８から２０：８０）により精製して白色固体の表題化合物ＣＮ２１４（７．０ｍｇ、６６％）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ６６Ｈ１１７Ｎ９ＮａＯ１５に関する計算値１２９８．８５６７、実測値１２９８．８５５３。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−４−ヘキサコサノイル−２−（（４−（２−（ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ）−２−オキソエトキシ）イミノ）ペンタノイルオキシ）メトキシカルボニルアミノ）オクタデカン−１，３，４−トリオール（ＣＮ１５２）
ペプチド２−（アミノオキシ）アセチル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（５．１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、６００μＬ）懸濁液を撹拌しているものに、水／アニリン／ＴＦＡ（２００：６：４、３００μＬ）の混合水溶液を加える。溶解後、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６００μＬ）に溶解したケトンＣＮ１４６（２．５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．１；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．１；０〜１５分：５０〜１００％Ｂ；１５〜２３分：１００％Ｂ；２３〜２５分：１００〜５０％Ｂ；２５〜２６分：５０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１５２（２．１ｍｇ、３３％）を得る。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１３４Ｈ２２６Ｎ２０Ｏ３２に関するｍ／ｚ計算値１３１３．８３３６、実測値１３１３．８３５８。
ＣＮ１７８
ペプチド２−（アミノオキシ）アセチル−ＦＦＲＫＫＡＶＹＮＦＡＴＭ（２ｍｇ、１．１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、６００μＬ）懸濁液を撹拌しているものに、水／アニリン／ＴＦＡ（２００：６：４、３００μＬ）の混合水溶液を加える。溶解後、ケトンＣＮ１４６（１ｍｇ、０．９７μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６００μＬ）溶液を加え、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．１；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．１；０〜１５分：５０〜１００％Ｂ；１５〜２３分：１００％Ｂ；２３〜２５分：１００〜５０％Ｂ；２５〜２６分：５０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１７８（２．０ｍｇ、０．７４μｍｏｌ、７６％、ＨＰＬＣにより９４．０％純粋）を得る。
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１３７Ｈ２２５Ｎ２１Ｏ３２Ｓに関するｍ／ｚ計算値１３５４．３１７３、実測値１３５４．３１８０。
ＣＮ１８５
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（４．５ｍｇ、２．８０μｍｏｌ）およびＣＮ２１５（３．０３ｍｇ、２．１６μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（６００μＬ）およびＭｅＯＨ（２８０μＬ）の溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（２８０μＬ）中ＴＢＴＡ（０．３３ｍｇ、０．６μｍｏｌ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（１００μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物の上を、Ａｒ流を通すことにより反応混合物を濃縮し、残渣を０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）の水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを水（３ｍＬ）から凍結乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、２．１ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜７分：８０〜１００％Ｂ；７〜１４分：１００％Ｂ；１４〜１５分：１００〜８０％Ｂ；１５〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１８５（２．５５ｍｇ、４４％、ＨＰＬＣにより９７．８％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１３８Ｈ２３２Ｎ２２Ｏ３１に関するｍ／ｚ計算値１３４７．３５４８、実測値１３４７．３６１０。
ＣＮ１７４
ペプチド２−（アミノオキシ）アセチル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（９ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、６００μＬ）懸濁液を撹拌しているものに、水／アニリン／ＴＦＡ（２００：６：４、３００μＬ）の混合水溶液を加える。溶解後、ケトンＣＮ１７１（５．７ｍｇ、４．２μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６００μＬ）溶液を反応混合物に加え、引き続き水／アニリン／ＴＦＡ（２００：６：４、１００μＬ）のさらなるポーションを加え、混合物を２５℃で４８時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、１．８ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜５分：８０〜１００％Ｂ；５〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１７４（０．３ｍｇ、２．５％、ＨＰＬＣにより９５．１％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１５１Ｈ２５１Ｎ２５Ｏ３４に関するｍ／ｚ計算値１４７９．９２６２、実測値１４７９．９４２１。
ＣＮ１７５
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（５．０３ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（３．０３ｍｇ、２．１６μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．８０ｍｇ、１．５μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２８０μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（２８０μＬ）およびＭｅＯＨ（２８０μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（１０７μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で４８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．１Ｍ ＥＤＴＡの水溶液（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、１．８ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜５分：８０〜１００％Ｂ；５〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１７５（１．６ｍｇ、２５％、ＨＰＬＣにより９７．９％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１５５Ｈ２５７Ｎ２７Ｏ３３に関するｍ／ｚ計算値１５１２．９５５３、実測値１５１２．９６０９。
ＣＮ１９４
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（２．０ｍｇ、１．２５μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（１．０ｍｇ、０．７１μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．２９ｍｇ、０．５５μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（９３μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（９３μＬ）およびＭｅＯＨ（９３μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（３１μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０２５Ｍ ＥＤＴＡの水溶液（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．１；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．１；０〜１５分：５０〜１００％Ｂ；１５〜２３分：１００％Ｂ；２３〜２５分：１００〜５０％Ｂ；２５〜２６分：５０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１９４（１．６５ｍｇ、７７％、ＨＰＬＣにより９４．２％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］２＋ Ｃ１５２Ｈ２５６Ｎ２７Ｏ３２ＳＮａに関するｍ／ｚ計算値１５１３．９４３９、実測値１５１３．９３９７。
ＣＮ１８８
ペプチド４−ペンチノイル−ＩＬＡＲＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（２．１２ｍｇ、１．４４μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（０．９９ｍｇ、０．７１μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．２２ｍｇ、０．４１μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（９３μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（９３μＬ）およびＭｅＯＨ（９３μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（３１μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０２５Ｍ ＥＤＴＡの水溶液（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．１；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．１；０〜１５分：５０〜１００％Ｂ；１５〜２３分：１００％Ｂ；２３〜２５分：１００〜５０％Ｂ；２５〜２６分：５０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１９４（１．００ｍｇ、５０％、ＨＰＬＣにより９４．８％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］２＋ Ｃ１４３Ｈ２５３Ｎ２６Ｏ３２ＳＮａに関するｍ／ｚ計算値１４５１．４３０６、実測値１４５１．４２６９。
ＣＮ１９７
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＡＶＧＡＬＥＧＰＲＮＱＤＷＬＧＶＰＲＱＬ（７．７２ｍｇ、２．７３μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（２．０２ｍｇ、１．４４μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．４２ｍｇ、０．７９μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１８６μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（１８６μＬ）およびＭｅＯＨ（１８６μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（６２μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で１３時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（３×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、２．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜８分：８０〜１００％Ｂ；８〜１５分：１００％ Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１９７（４．９０ｍｇ、８０％、ＨＰＬＣにより９５．１％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋３Ｈ］３＋ Ｃ２０６Ｈ３３８Ｎ４７Ｏ４８に関するｍ／ｚ計算値１４１３．５０７３、実測値１４１３．４９８９。
ＣＮ１９６
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＤＬＡＱＭＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷ（７．０７ｍｇ、２．８０μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（２．０２ｍｇ、１．４４μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．４０ｍｇ、０．７５μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１８６μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（１８６μＬ）およびＭｅＯＨ（１８６μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（６２μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で４８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（２×１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物をＤＭＳＯ（５００μＬ）に溶解し、ＴＣＥＰ−ＨＣｌ（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で１８時間処理し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、２．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜８分：８０〜１００％Ｂ；８〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１９７（２．０３ｍｇ、３６％、ＨＰＬＣにより９６．２％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋３Ｈ］３＋ Ｃ１９８Ｈ３０６Ｎ３５Ｏ４３Ｓ２に関するｍ／ｚ計算値１３０９．０６８０、実測値１３０９．０６８５。
ＣＮ２０３
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＳＶＹＤＦＦＶＷＬＫＦＦＨＲＴＣＫＣＴＧＮＦＡ（５．１ｍｇ、１．５μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（１．０２ｍｇ、０．７３μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．２１ｍｇ、０．４０μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（９０μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（９０μＬ）およびＭｅＯＨ（９０μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（３０μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。ＴＣＥＰ−ＨＣｌ（４．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の水（９０μＬ）中の溶液をＫ２ＣＯ３（５ｍｇ）で中性にしたものを、粗製生成物の、ＨＦＩＰ（１．２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６０μＬ）中の溶液に加える。１１時間後、還元された生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、２．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜１０分：８０〜１００％Ｂ；１０〜１３分：１００％Ｂ；１３〜１３．５分：１００〜８０％Ｂ；１３．５〜１７．５分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２０３（１．１ｍｇ、３１％、ＨＰＬＣにより９４．８％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋３Ｈ］３＋ Ｃ２４５Ｈ３７０Ｎ４９Ｏ５１Ｓ２に関するｍ／ｚ計算値１６２６．９０２４、実測値１６２６．９１０４。
ＣＮ１８９
ペプチド４−ペンチノイル−ＳＶＹＤＦＦＶＷＬＫＦＦＨＲＴＣＫＣＴＧＮＦＡ（１．８ｍｇ、０．６２μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（０．５１ｍｇ、０．３６μｍｏｌ）、およびＴＢＴＡ（０．３８ｍｇ、０．７２μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３０μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＭｅＯＨ（６０μＬ）およびＣＨＣｌ３（４５μＬ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（１５μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物を２０℃で４８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物をＤＭＳＯ（９００μＬ）に溶解し、ＴＣＥＰ−ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と１８時間処理し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、２．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜８分：８０〜１００％Ｂ；８〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１８９（０．５ｍｇ、３３％、ＨＰＬＣにより８２％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋３Ｈ］３＋ Ｃ２１５Ｈ３２８Ｎ４１Ｏ４７Ｓ２に関するｍ／ｚ計算値１４３４．１２４８、実測値１４３４．１２２３。
ＣＮ１９１
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲＥＳＩＩＮＦＥＫＬ−ＴＥＷＴ（５．３ｍｇ、１．３μｍｏｌ）およびＣＮ１７２（１ｍｇ、０．７１μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１４０μＬ）およびＭｅＯＨ（１４０μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（１４０μＬ）中ＴＢＴＡ（０．２６ｍｇ、０．４９μｍｏｌ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（５０μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物の上を、Ａｒ流を通すことにより反応混合物を濃縮し、残渣を０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを水（３ｍＬ）から凍結乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．１；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．１；０〜１５分：５０〜１００％Ｂ；１５〜２３分：１００％Ｂ；２３〜２５分：１００〜５０％Ｂ；２５〜２６分：５０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ１９１（２．７ｍｇ、６９％、ＨＰＬＣにより９７．６％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋３Ｈ］３＋ Ｃ２６４Ｈ４２６Ｎ６１Ｏ６９に関するｍ／ｚ計算値１８５２．３８２２、実測値１８５２．３９０４。
ＣＮ２０６
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（６．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、およびＣＮ２１３（２．５ｍｇ、１．９μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２００μＬ）およびＭｅＯＨ（２００μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（２００μＬ）中ＴＢＴＡ（０．７４ｍｇ、１．４μｍｏｌ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（５０μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物の上を、Ａｒ流を通すことにより反応混合物を濃縮し、残渣を０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを水（３ｍＬ）から凍結乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ ４０：６０：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０５；０〜１４分：０〜１００％Ｂ；１４〜１６分：１００％Ｂ；１６〜１６．５分：１００〜０％Ｂ；１６．５〜１８分：０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２０６（１．２４ｍｇ、２２％、ＨＰＬＣにより９５．８％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１４６Ｈ２３０ＦＮ２７Ｏ３３に関するｍ／ｚ計算値１４５４．８４８８、実測値１４５４．８５５７。
ＣＮ２０７
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（４．８ｍｇ、３．０μｍｏｌ）およびＣＮ２１４（２．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２００μＬ）およびＭｅＯＨ（２００μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＨＣｌ３（２００μＬ）中ＴＢＴＡ（０．５９ｍｇ、１．１μｍｏｌ）、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（５０μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物上にＡｒ流を通すことにより反応混合物を濃縮し、残渣を０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを水（３ｍＬ）から凍結乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ ４０：６０：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０５；０〜１４分：０〜１００％Ｂ；１４〜１７分：１００％Ｂ；１７〜１７．５分：１００〜０％Ｂ；１７．５〜１９分：０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２０７（２．２２ｍｇ、４９％、ＨＰＬＣにより９４．９％純粋）を得る；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１４６Ｈ２３９Ｎ２７Ｏ３３に関するｍ／ｚ計算値１４４９．８８４９、実測値１４４９．８９５１。
ＣＮ２１２
ペプチドＣＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（１．４ｍｇ、０．８５μｍｏｌ）およびＣＮ２１１（０．８５ｍｇ、０．５８μｍｏｌ）を、Ａｒ下、脱酸素したＤＭＦ（７５μＬ）に溶解し、ｒｔで４時間撹拌する。溶媒を濃縮した後、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、１．８ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜５分：８０〜１００％Ｂ；５〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２１２を得る。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１５７Ｈ２６０Ｎ２６Ｏ３５Ｓに関するｍ／ｚ計算値１５５０．９５４２、実測値１５５０．９５２１。
ＣＮ２１０
ペプチド５−アジドペンタノイル−ＦＦＲＫＳＩＩＮＦＥＫＬ（０．４３ｍｇ、０．２６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２２μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＣＮ２０９（０．２５ｍｇ、０．１７μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１、４５μＬ）溶液、引き続き水（８．６μＬ）を加え、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌する。溶媒を濃縮した後、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１）、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、４０℃、１．８ｍＬ／分；移動相Ａ＝水／ＴＦＡ １００：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０．０５；０〜５分：８０〜１００％Ｂ；５〜１５分：１００％Ｂ；１５〜１６分：１００〜８０％Ｂ；１６〜２０分：８０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２１０を得る。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１６０Ｈ２６３Ｎ２７Ｏ３４に関するｍ／ｚ計算値１５５３．４８４０、実測値１５５３．４８５０。
ＣＮ２０５
ペプチド４−ペンチノイル−ＦＦＲＫＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（４．６ｍｇ、２．６μｍｏｌ）、ＣＮ１７２（２ｍｇ、１．４μｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１４０μＬ）およびＭｅＯＨ（１４０μＬ）溶液を撹拌しているものに、ＴＢＴＡ（０．５４ｍｇ、０．９９μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１４０μＬ）溶液、引き続きＣｕＳＯ４の０．２５ｍＭ水溶液（５０μＬ）を加える。少量の銅箔（５ｍｍ×２ｍｍ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）（２×１０ｍＬ）の水溶液、水（１０ｍＬ）と遠心分離し、残余のペレットを高真空下で乾燥させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、３０℃、４０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ ４０：６０：０．０５；移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １００：０．０５；０〜１０分：０〜１００％Ｂ；１０〜１６分：１００％Ｂ；１６〜１６．５分：１００〜０％Ｂ；１６．５〜１８分：０％Ｂ）によって精製して表題化合物ＣＮ２０５（２．５ｍｇ、５６％、ＨＰＬＣにより９６．７％純粋）を得る。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋２Ｈ］２＋ Ｃ１６２Ｈ２５８Ｎ３２Ｏ３３に関するｍ／ｚ計算値１５９１．４７４７、実測値１５９１．４８２３。
静脈内注射用の本発明の化合物の調合
本発明の化合物を、α−ＧａｌＣｅｒに対して報告されている方法と同様に調合する。簡潔に述べると、α−ＧａｌＣｅｒの可溶化は、Ｇｉａｃｃｏｎｅらによって記載されている賦形剤の割合に基づくものである（Ｇｉａｃｃｏｎｅ、Ｐｕｎｔら、２００２年）。よって、α−ＧａｌＣｅｒの１０ｍｇ／ｍＬ溶液、またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ ９：１中の本発明の化合物、１００μＬに、Ｔｗｅｅｎ２０（１５．９ｍｇ）、ショ糖（１７７ｍｇ）、およびＬ−ヒスチジン（２３．８ｍｇ）の水溶液１．７８ｍＬを加える。この均一な混合物をフリーズドライし、得られた泡沫をＡｒ下、−１８℃で貯蔵する。この材料をＰＢＳまたは水１．０ｍＬで再溶解させた後、ＰＢＳで段階希釈して、α−ＧａｌＣｅｒまたは本発明の化合物の最終的な注射溶液を実現する。
α−ＧａｌＣｅｒのＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳＭＳ定量
本発明の化合物の様々な試験試料中のα−ＧａｌＣｅｒの量の定量は、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５ ＨＰＬＣおよびＷａｔｅｒｓ Ｑ−ＴＯＦ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標）タンデム型質量分析計を用いて、ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳＭＳ分析により行う。クロマトグラフィーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ２．６ｍｍ ３．０×５０ｍｍカラムを用い、流速０．２ｍＬ／分の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．５％ギ酸を含む均一濃度のメタノールで溶出する。８９８．７から６９６．７Ｄａの選択的な反応物（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅａｃｔａｎｔ）のモニタリングによって、α−ＧａｌＣｅｒをモニタリングする。α−ＧａｌＣｅｒの量の推定は、イオン計数の積分値を、同じ日に測定した検量線に比較することにより、または既知量のα−ＧａｌＣｅｒをスパイクした試験試料に比較することにより行う。
別段の指摘がなければ、α−ＧａｌＣｅｒのレベルを、調合した試料を新たに再構成させたものに基づいて決定する。
生物学的試験
マウス。近交系Ｃ５７ＢＬ／６（ＣＤ４５．２＋）およびＢ６．ＳＪＬ−Ｐｔｐｒｃａ Ｐｅｐｃｂ／ＢｏｙＪ（ＣＤ４５．１＋）のつがいを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥから、およびＡｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ、Ｃａｎｎｉｎｇ Ｖａｌｅ、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａから得る。ランゲリンプロモータの制御下でヒトジフテリア毒素（ＤＴ）受容体および／または増強された緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）を発現するｌａｎｇ−ＤＴＲＥＧＦＰおよびｌａｎｇ−ＥＧＦＰノックインマウス、Ｖα１４ ｉＮＫＴ細胞のないＣＤ１ｄ−／−マウス、ＴＬＲ２−／−マウス（１７）、ニワトリのＯＶＡ（ＯＶＡ２５７−２６４）からのＨ−２Ｋｂ−制限エピトープを認識するＴＣＲに対してトランスジェニックであるＯＴ−Ｉマウス、およびＩ−Ａｂ−制限エピトープＯＶＡ３２３−３３９を認識するＴＣＲを有するＯＴ−ＩＩマウスも用いる。養子移入実験には、遺伝子導入マーカー（ｃｏｎｇｅｎｉｃ ｍａｒｋｅｒ）であるＣＤ４５．１を用いて移入した細胞を識別できるように、ＯＴ−Ｉ動物をＢ６．ＳＪＬ−Ｐｔｐｒｃａ Ｐｅｐｃｂ／ＢｏｙＪ動物と交雑させる。マウスは全て、Ｍａｌａｇｈａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｓｅａｒｃｈのＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｕｎｉｔが維持する。実験は、国立動物倫理委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって認可され、確立されている国のガイドラインに従って行う。
本発明の化合物の投与。本発明の各化合物は、処方製品（実施例３３を参照されたい）として供給され、外側尾静脈中への静脈注射による注射（０〜２．０ｎｍｏｌ／マウス）の場合にはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。ヒトでは、予想される治療投与量は、５０〜４８００（μｇ／ｍ２）の範囲にある（Ｇｉａｃｃｏｎｅ、Ｐｕｎｔら、２００２年）。マウスにおける０．２３ｎｍｏｌは、α−ＧａｌＣｅｒに対して、ヒトの同等の投与量３０μｇ／ｍ２である。他の投与経路の場合には、それより高い投与量が適切な可能性がある。
抗体の標識化は全て、ＦＡＣＳバッファー中（１％ＦＣＳ、０．０５％アジ化ナトリウム、および２ｍＭ ＥＤＴＡを補ったＰＢＳ）、氷上で行う。非特異的なＦｃＲ−媒介性抗体の染色を、１０分間、抗−ＣＤ１６／３２ Ａｂ（ハイブリドーマの上清から企業内で調製した２４Ｇ２）とインキュベートすることによりブロックする。フローサイトメトリーを、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＡＣＳ ＣａｌｉｂｕｒまたはＢＤ ＬＳＲＩＩ ＳＯＲＰフローサイトメーター上で行い、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、Ｉｎｃ．、ＯＲ、ＵＳＡ）を用いてデータを分析する。
脾臓からのＤＣの表現型検査（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）。抗体の染色およびフローサイトメトリーを用いて、本発明の化合物を注射した後の脾臓における樹状細胞上の成熟マーカーの発現を調べる。脾細胞の標本を、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、５×１０−５Ｍ ２−メルカプトエタノール、および５％ウシ胎児血清（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａｕｃｋｌａｎｄ、ニュージーランド）を含む、Ｉｓｃｏｖｅのダルベッコ改変培地中ガーゼを通して脾臓組織をやさしく薄く削ぎ、引き続き赤血球をＲＢＣ溶解バッファー（Ｐｕｒｅｇｅｎｅ、Ｇｅｎｔｒａ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）で溶解することにより調製する。抗体の染色を、ＰＢＳ２％ウシ胎児血清および０．０１％アジ化ナトリウム中で行う。１０ｍｇ／ｍｌの抗−ＦｃｇＲＩＩモノクローナル抗体２．４Ｇ２を用いて、非特異的な染色を阻害する。モノクローナル抗体（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞上の成熟マーカーＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６の発現を調べる。
ペプチド特異的Ｔ細胞増殖のｉｎ ｖｉｖｏ分析
リンパ節細胞懸濁液をプールしたものを、Ｈ−２Ｋｂ分子の状況でオバルブミンのエピトープＳＩＩＮＦＥＫＬに特異的なトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するＯＴ−Ｉマウスと、ＣＤ４５．１＋マーカーに対してＣ５７ＢＬ／６マウスと類遺伝子であるＢ６．ＳＪＬ−ＰｔｐｒｃａＰｅｐｃｂ／ＢｏｙＪマウスとの間の交雑種の動物から調製する。試料を、抗体をコーティングした磁性ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いてＣＤ８＋細胞に対して濃縮し、次いでレシピエントのマウスに移植する（マウス１匹あたり１×１０４個）。レシピエント動物の群（ｎ＝５）を、１日後、本発明の化合物で免疫化する。等モル値のＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドを提供するように、投与量を選択する。対照の動物には、リン酸緩衝食塩水を投与する。７日後、血液試料を外側尾静脈から採取し、ＴＣＲ Ｖα２、ＣＤ４５．１およびＣＤ８に対する抗体でｅｘ ｖｉｖｏで直接染色して、ＳＩＩＮＦＥＫＬ−特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞をフローサイトメトリーにより検出する。
ペプチド特異的Ｔ細胞媒介性細胞毒性のｉｎ ｖｉｖｏ分析
誘導したＣＤ８＋Ｔ細胞の応答の細胞毒性能力を、ＶＩＴＡＬアッセイによって測定する（Ｈｅｒｍａｎｓ、Ｓｉｌｋら、２００４年）。マウスを本発明の化合物またはＰＢＳで免疫化し、次いで、７日後、同系の脾細胞の２集団（５００ｎＭのＳＩＩＮＦＥＫＬ−ペプチドを負荷し、１．６５ｎＭカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識化したもの、またはペプチドを負荷し、１０μＭの細胞トラッカーオレンジ（ＣＴＯ）で標識化したもの）を静脈内注射する。ペプチドを負荷した標的の特異的な溶解を、２４時間後、血液または脾臓試料のフローサイトメトリーによってモニタリングする。ペプチドをパルスした（ＣＦＳＥ＋）標的の生存の平均パーセントを、対照集団（ＣＴＯ＋）の生存に対して算出し、細胞毒性活性を、特異的な溶解のパーセントとして表す（１００−ペプチドをパルスした標的の生存の平均パーセント）。
抗腫瘍活性の分析。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群（ｎ＝５）に、ニワトリオバルブミン（ＯＶＡ）配列をコードするｃＤＮＡを発現する、Ｂ１６．ＯＶＡメラノーマ細胞を１×１０５個、側腹部に皮下注射する。７日後、腫瘍が完全に生着したら、異なる群を、以下の１つを静脈内注射することにより処置する；α−ＧａｌＣｅｒ２００ｎｇと一緒にＯＶＡタンパク質２００μｇ、本発明の化合物２００ｎｇと一緒にＯＶＡタンパク質２００μｇ、またはＰＢＳ。マウスを、腫瘍の成長に対して３〜４日ごとにモニタリングし、各群の腫瘍サイズを、直径を二分する生成物の平均値（±ＳＥＭ）として算出する。最初の動物が２００ｍｍ２を超える腫瘍を発症したら、各群に対して測定を終わらせる。
ヒトＴ細胞の評価。ＣＭＶ血清陽性のドナーからの末梢血単核細胞を、α−ＧａｌＣｅｒ、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶペプチド、ａ−ＧａｌＣｅｒとペプチドとの混合、または完全培地（５％ヒトＡＢ血清を補ったＩＭＤＭ）中コンジュゲートＣＮ１８８の存在下で、８日間培養する。α−ＧａｌＣｅｒ５００ｎｇ／ｍｌ（＝５８２．５ｎＭ）、ＣＮ１８８、およびＮＬＶＰＭＶＡＴＶは、モル当量の５８２．５ｎＭを用いた。
蛍光のＨＬＡ−Ａ２／ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ四量体（ＰＥ−コンジュゲートしたもの、Ｉｍｍｕｄｅｘ）およびＣＤ３に対する抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ７００ ＣＤ３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）およびＣＤ８（ＡＰＣ−Ｈ７ ＣＤ８、ＢＤ）でのフローサイトメトリーを用いて、ペプチド特異的Ｔ細胞を検出する。ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ−特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率を、対になったものと死細胞をゲートアウトし（ＤＡＰＩで）、前方散乱および側方散乱によりリンパ球の集団をゲートオンし、次いで、ＣＤ３陽性細胞およびＣＤ１９（ＦＩＴＣ ＣＤ１９、ＢＤ）陰性細胞を選択することにより決定する。ＰＥ−コンジュゲートした負荷したＣＤ１ｄ四量体での別々の染色パネルを用いて、ｉＮＫＴ細胞を検出する。
本発明には、以下の態様も含まれる。
態様１
式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、自己犠牲リンカー基であり、
Ｄは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊ は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
Ｒ １５ は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
Ｒ １６ は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ １９ は、アルキレン基であり、
Ｒ ３２ は、アルキレン基、またはＯがＤ２のカルボニル基に付着しているＯ−アルキレン基である］
Ｅは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊ は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ ２０ は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ ２１ は、アルキレン基であり、
Ｒ ２０ がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ ２０ が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＥはＥ９７である］
Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ ２ で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
Ｒ １ は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ １ がグリコシルである場合、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ １０ からなる群から選択され、ただしＲ ２ がＨ、Ｆ、またはＯＲ １０ である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ３ はＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ １０ からなる群から選択され、ただしＲ ３ が、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ １０ である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ はＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ４ は、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＣＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、ＣＨ ２ ＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＯＳＯ ３ Ｈ、ＣＨ ２ ＳＨ、ＣＨ ２ ＳＲ １１ 、ＣＨ ２ ＳＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＳＯ ２ Ｒ １１ 、ＣＨ ２ ＰＯ ３ Ｈ ２ 、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ １１ ）、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ １１ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ Ｒ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮＨＲ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮ（Ｒ １１ ） ２ 、ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＳＯ ２ Ｒ １１ であり、ただしＲ ４ がＣＨ ２ ＯＨ以外である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ はＯＨであり、
Ｒ ６ はＯＲ １２ 、ＯＨ、またはＨであり、
Ｒ ７ は、ＯＲ １２ 、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ ６ およびＲ ７ の少なくとも１つがＯＲ １２ であり；ここでＲ ６ がＯＲ １２ であり、Ｒ ７ がＨであり、Ｒ ８ がＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルであり、ＸがＯである場合、
は、Ｒ ７ に隣接する炭素をＲ ８ に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
Ｒ ８ は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルであり、ここで該炭素鎖は、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、１つもしくは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
Ｒ １０ は、グリコシルであり、
Ｒ １１ は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ １２ は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ ６ 〜Ｃ ３０ アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミド、ニトロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アシルオキシ、およびＣ １ 〜Ｃ ６ チオアルキルから選択することができ、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ ２ 、またはＳであり、
ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり、またはＸがＣＨ ２ である場合、ｎは０もしくは１であり、
ＸがＣＨ ２ である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、またはＣＨ ２ ＯＲ １１ であり、かつ
Ｒ ６ はＯＨであり、Ｒ ７ はＯＲ １２ であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ ６ はＯＲ １２ であり、Ｒ ７ はＨであり、Ｒ ８ はＣ １３ Ｈ ２７ であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、ＣＨ ２ ＯＲ １１ 、またはＣＯ ２ Ｈであり、かつ
Ｒ ６ はＯＨであり、Ｒ ７ はＯＲ １２ であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ ６ はＯＲ １２ であり、Ｒ ７ はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
または薬学的に許容されるその塩。
態様２
式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、
Ａは、自己犠牲リンカー基であり、
Ｄは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊ は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
Ｒ １５ は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
Ｒ １６ は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ １９ は、アルキレン基である］
Ｅは、以下からなる群から選択され：
［式中、
＊ は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ ２０ は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ ２１ は、アルキレン基であり、
Ｒ ２０ がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ ２０ が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５である］
Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ ２ で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
Ｒ １ は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ １ がグリコシルである場合、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ １０ からなる群から選択され、ただしＲ ２ がＨ、Ｆ、またはＯＲ １０ である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ３ はＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ １０ からなる群から選択され、ただしＲ ３ が、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ １０ である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ はＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ４ は、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＣＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、ＣＨ ２ ＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＯＳＯ ３ Ｈ、ＣＨ ２ ＳＨ、ＣＨ ２ ＳＲ １１ 、ＣＨ ２ ＳＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＳＯ ２ Ｒ １１ 、ＣＨ ２ ＰＯ ３ Ｈ ２ 、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ １１ ）、ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ １１ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＲ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ Ｒ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮＨＲ １１ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＯＮ（Ｒ １１ ） ２ 、ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＳＯ ２ Ｒ １１ であり、ただしＲ ４ がＣＨ ２ ＯＨ以外である場合、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ はＯＨであり、
Ｒ ６ は、ＯＲ １２ 、ＯＨ、またはＨであり、
Ｒ ７ は、ＯＲ １２ 、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ ６ およびＲ ７ の少なくとも１つがＯＲ １２ であり；ここでＲ ６ がＯＲ １２ であり、Ｒ ７ がＨであり、Ｒ ８ がＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルであり、ＸがＯである場合、
は、Ｒ ７ に隣接する炭素をＲ ８ に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
Ｒ ８ は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルであり、ここで該炭素鎖は、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、１つもしくは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
Ｒ １０ は、グリコシルであり、
Ｒ １１ は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ １２ は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ ６ 〜Ｃ ３０ アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミド、ニトロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アシルオキシ、およびＣ １ 〜Ｃ ６ チオアルキルから選択することができ、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ ２ 、またはＳであり、
ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり；またはＸがＣＨ ２ である場合、ｎは０もしくは１であり、
ＸがＣＨ ２ である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、またはＣＨ ２ ＯＲ １１ であり、かつ
Ｒ ６ はＯＨであり、Ｒ ７ はＯＲ １２ であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ ６ はＯＲ １２ であり、Ｒ ７ はＨであり、Ｒ ８ はＣ １３ Ｈ ２７ であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ １ はＨであり、Ｒ ２ およびＲ ３ は両方ともＯＨであり、Ｒ ４ はＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＲ １０ 、ＣＨ ２ ＯＲ １１ 、またはＣＯ ２ Ｈであり、かつ
Ｒ ６ はＯＨであり、Ｒ ７ はＯＲ １２ であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ ６ はＯＲ １２ であり、Ｒ ７ はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
または薬学的に許容されるその塩。
態様３
式（ＩＩ）の化合物：
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ ３２ 、およびｎは全て、態様１で規定された通りであり、
Ｚは、以下からなる群から選択される：
［式中、
＊ は、Ｚ２３に関して規定された場合を除き、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ ２０ は、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りであり、
Ｒ ２３ は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ ２４ は、低級アルキルであり、
Ｒ ２５ は、ｐ−Ｃ ６ Ｈ ４ Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯＯＨ、またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ であり、
Ｒ ２６ は、アラルキルであり、
Ｒ ２７ は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ ２８ は、アルキレンであり、
Ｒ ３１ は（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｋ であり、
ｋは、２から１００までの整数であり、
Ｗは、場合により置換されたシクロオクチニル環であるか、またはＷは、１つもしくは複数のアリール基または１つもしくは複数のシクロアルキル基に縮合した、場合により置換されたシクロオクチニル環を含む縮合二環系もしくは三環系であり、シクロオクチニル環は、環内にＮ原子を場合により含み、ここでＮ原子は、アシル基で場合により置換されていてもよく、シクロオクチニル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、この基のアリール部分はカルボン酸で場合により置換されていてもよく、 ＊ または場合による置換基の１つはＺ２３の基Ｄに対する付着点を含み、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、またはＺ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５、またはＺ２０であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＺはＺ２１、Ｚ２２、またはＺ２３である］］
または薬学的に許容されるその塩。
態様４
式（ＩＩｂ）の化合物：
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １９ 、およびｎは全て、態様１で規定された通りであり、
Ｚは、以下からなる群から選択される：
［式中、
＊ は、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
Ｒ ２０ は、態様１に規定した通りであり、
Ｒ ２３ は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ ２４ は、低級アルキルであり、
Ｒ ２５ は、ｐ−Ｃ ６ Ｈ ４ Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯＯＨ、またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ であり、
ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、またはＺ１６であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５である］］。
態様５
Ａが、
［式中、
＊ は、基Ａの基Ｄに対する付着点を示し、
各Ｑ １ は、同一または異なり、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アリールからなる群から独立に選択されるか、またはＱ １ が付着している環と一緒になって縮合二環アリール基を形成し、
ｐは、１から４までの整数であり、
Ａｌｋ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖アルキルであり、
Ｒ ２８ は、Ｈまたは低級アルキルであり、
ただしＤがＤ１である場合のみ、ＡはＡ１であり、Ｄが、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ２であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ３であり、ＤがＤ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ４であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ５である］
からなる群から選択される、態様１から４のいずれかに記載の化合物。
態様６
ＡがＡ１またはＡ２である、態様５に記載の化合物。
態様７
ＡがＡ１であり、Ｒ ２８ がＨであるか、またはＡがＡ２であり、Ｑ １ がＨである、態様６に記載の化合物。
態様８
ＤがＤ１である、態様１から７のいずれかに記載の化合物。
態様９
ＤがＤ２である、態様１から７のいずれかに記載の化合物。
態様１０
ＤがＤ５である、態様１から７のいずれかに記載の化合物。
態様１１
Ｒ １５ が、
からなる群から選択される、態様１から１０のいずれかに記載の化合物。
態様１２
Ｒ １６ が、
からなる群から選択される、態様１から１１のいずれかに記載の化合物。
態様１３
Ｅが、Ｅ１からＥ８、Ｅ９３、またはＥ９４のいずれか１つである、態様１、２、または５から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１４
Ｇが、
［式中、 ＊ は、基Ｇの基Ｅに対する付着点を示す］
である、態様１、２、または５から１３のいずれかに記載の化合物。
態様１５
Ｊが、
ＡＭＬＧＴＨＴＭＥＶ（配列番号１）、ＭＬＧＴＨＴＭＥＶ（配列番号２）、ＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号３）、ＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号４）、ＡＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬ（配列番号５）、ＡＡＧＩＧＩＬＴＶＩＬＧＶＬ（配列番号６）、ＡＡＲＡＶＦＬＡＬ（配列番号７）、ＡＣＤＰＨＳＧＨＦＶ（配列番号８）、ＡＣＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＶＥＴＳ（配列番号９）、ＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬ（配列番号１０）、ＡＥＥＡＡＧＩＧＩＬＴ（配列番号１１）、ＡＥＥＡＡＧＩＧＩＬ（配列番号１２）、ＡＥＬＶＨＦＬＬＬ（配列番号１３）、ＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡＲ（配列番号１４）、ＡＥＰＩＮＩＱＴＷ（配列番号１５）、ＡＦＬＰＷＨＲＬＦ（配列番号１６）、ＡＧＡＴＧＧＲＧＰＲＧＡＧＡ（配列番号１７）、ＡＬＣＲＷＧＬＬＬ（配列番号１８）、ＡＬＤＶＹＮＧＬＬ（配列番号１９）、ＡＬＦＤＩＥＳＫＶ（配列番号２０）、ＡＬＧＧＨＰＬＬＧＶ（配列番号２１）、ＡＬＩＨＨＮＴＨＬ（配列番号２２）、ＡＬＫＤＶＥＥＲＶ（配列番号２３）、ＡＬＬＡＶＧＡＴＫ（配列番号２４）、ＡＬＬＥＩＡＳＣＬ（配列番号２５）、ＡＬＮＦＰＧＳＱＫ（配列番号２６）、ＡＬＰＹＷＮＦＡＴＧ（配列番号２７）、ＡＬＳＶＭＧＶＹＶ（配列番号２８）、ＡＬＷＰＷＬＬＭＡＴ（配列番号２９）、ＡＬＷＰＷＬＬＭＡ（配列番号３０）、ＡＬＹＶＤＳＬＦＦＬ（配列番号３１）、ＡＮＤＰＩＦＶＶＬ（配列番号３２）、ＡＰＰＡＹＥＫＬＳＡＥＱ（配列番号３３）、ＡＰＲＧＰＨＧＧＡＡＳＧＬ（配列番号３４）、ＡＰＲＧＶＲＭＡＶ（配列番号３５）、ＡＲＧＰＥＳＲＬＬ（配列番号３６）、ＡＳＧＰＧＧＧＡＰＲ（配列番号３７）、ＡＴＧＦＫＱＳＳＫＡＬＱＲＰＶＡＳ（配列番号３８）、ＡＶＣＰＷＴＷＬＲ（配列番号３９）、ＡＷＩＳＫＰＰＧＶ（配列番号４０）、ＡＹＶＣＧＩＱＮＳＶＳＡＮＲＳ（配列番号４１）、ＣＡＴＷＫＶＩＣＫＳＣＩＳＱＴＰＧ（配列番号４２）、ＣＥＦＨＡＣＷＰＡＦＴＶＬＧＥ（配列番号４３）、ＣＬＳＲＲＰＷＫＲＳＷＳＡＧＳＣＰＧＭＰＨＬ（配列番号４４）、ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号４５）、ＣＱＷＧＲＬＷＱＬ（配列番号４６）、ＣＴＡＣＲＷＫＫＡＣＱＲ（配列番号４７）、ＤＰＡＲＹＥＦＬＷ（配列番号４８）、ＤＴＧＦＹＴＬＨＶＩＫＳＤＬＶＮＥＥＡＴＧＱＦＲＶ（配列番号４９）、ＤＶＴＦＮＩＩＣＫＫＣＧ（配列番号５０）、ＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号５１）、ＥＡＤＰＴＧＨＳＹ（配列番号５２）、ＥＡＦＩＱＰＩＴＲ（配列番号５３）、ＥＤＬＴＶＫＩＧＤＦＧＬＡＴＥＫＳＲＷＳＧＳＨＱＦＥＱＬＳ（配列番号５４）、ＥＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶＩ（配列番号５５）、ＥＥＫＬＩＶＶＬＦ（配列番号５６）、ＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号５７）、ＥＧＤＣＡＰＥＥＫ（配列番号５８）、ＥＩＩＹＰＮＡＳＬＬＩＱＮ（配列番号５９）、ＥＫＩＱＫＡＦＤＤＩＡＫＹＦＳＫ（配列番号６０）、ＥＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号６１）、ＥＬＶＲＲＩＬＳＲ（配列番号６２）、ＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦ（配列番号６３）、ＥＴＶＳＥＱＳＮＶ（配列番号６４）、ＥＶＤＰＡＳＮＴＹ（配列番号６５）、ＥＶＤＰＩＧＨＬＹ（配列番号６６）、ＥＶＤＰＩＧＨＶＹ（配列番号６７）、ＥＶＩＳＣＫＬＩＫＲ（配列番号６８）、ＥＶＹＤＧＲＥＨＳＡ（配列番号６９）、ＥＹＬＱＬＶＦＧＩ（配列番号７０）、ＥＹＬＳＬＳＤＫＩ（配列番号７１）、ＥＹＳＫＥＣＬＫＥＦ（配列番号７２）、ＥＹＶＩＫＶＳＡＲＶＲＦ（配列番号７３）、ＦＩＡＳＮＧＶＫＬＶ（配列番号７４）、ＦＩＮＤＥＩＦＶＥＬ（配列番号７５）、ＦＬＤＥＦＭＥＧＶ（配列番号７６）、ＦＬＥＧＮＥＶＧＫＴＹ（配列番号７７）、ＦＬＦＬＬＦＦＷＬ（配列番号７８）、ＦＬＩＩＷＱＮＴＭ（配列番号７９）、ＦＬＬＨＨＡＦＶＤＳＩＦＥＱＷＬＱＲＨＲＰ（配列番号８０）、ＦＬＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥ（配列番号８１）、ＦＬＴＰＫＫＬＱＣＶ（配列番号８２）、ＦＬＷＧＰＲＡＬＶ（配列番号８３）、ＦＭＮＫＦＩＹＥＩ（配列番号８４）、ＦＭＶＥＤＥＴＶＬ（配列番号８５）、ＦＰＳＤＳＷＣＹＦ（配列番号８６）、ＦＲＳＧＬＤＳＹＶ（配列番号８７）、ＦＳＷＡＭＤＬＤＰＫＧＡ（配列番号８８）、ＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬ（配列番号８９）、ＧＤＮＱＩＭＰＫＡＧＬＬＩＩＶ（配列番号９０）、ＧＥＬＩＧＩＬＮＡＡＫＶＰＡＤ（配列番号９１）、ＧＦＫＱＳＳＫＡＬ（配列番号９２）、ＧＬＡＳＦＫＳＦＬＫ（配列番号９３）、ＧＬＣＴＬＶＡＭＬ（配列番号９４）、ＧＬＰＰＤＶＱＲＶ（配列番号９５）、ＧＬＹＤＧＭＥＨＬｌ（配列番号９６）、ＧＲＡＭＬＧＴＨＴＭＥＶＴＶＹ（配列番号９７）、ＧＶＡＬＱＴＭＫＱ（配列番号９８）、ＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬ（配列番号９９）、ＡＫＦＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ（配列番号１００）、ＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴ（配列番号１０１）、ＧＶＬＶＧＶＡＬＩ（配列番号１０２）、ＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ（配列番号１０３）、ＨＬＦＧＹＳＷＹＫ（配列番号１０４）、ＨＬＩＲＶＥＧＮＬＲＶＥ（配列番号１０５）、ＨＬＳＴＡＦＡＲＶ（配列番号１０６）、ＨＬＹＱＧＣＱＶＶ（配列番号１０７）、ＨＱＱＹＦＹＫＩＰＩＬＶＩＮＫ（配列番号１０８）、ＨＴＭＥＶＴＶＹＨＲ（配列番号１０９）、ＩＡＬＮＦＰＧＳＱＫ（配列番号１１０）、ＩＧＲＩＡＥＣＩＬＧＭＮＰＳＲ（配列番号１１１）、ＩＩＳＡＶＶＧＩＬ（配列番号１１２）、ＩＬＡＫＦＬＨＷＬ（配列番号１１３）、ＩＬＤＳＳＥＥＤＫ（配列番号１１４）、ＩＬＤＴＡＧＲＥＥＹ（配列番号１１５）、ＩＬＨＮＧＡＹＳＬ（配列番号１１６）、ＩＬＳＲＤＡＡＰＬＰＲＰＧ（配列番号１１７）、ＩＬＴＶＩＬＧＶＬ（配列番号１１８）、ＩＭＤＱＶＰＦＦＳ（配列番号１１９）、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号１２０）、ＩＭＩＧＶＬＶＧＶ（配列番号１２１）、ＩＮＫＴＳＧＰＫＲＧＫＨＡＷＴＨＲＬＲＥ（配列番号１２２）、ＩＳＧＧＰＲＩＳＹ（配列番号１２３）、ＩＳＰＮＳＶＦＳＱＷＲＶＶＣＤＳＬＥＤＹＤ（配列番号１２４）、ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号１２５）、ＩＴＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号１２６）、ＩＴＫＫＶＡＤＬＶＧＦ（配列番号１２７）、ＫＡＳＥＫＩＦＹＶ（配列番号１２８）、ＫＡＶＹＮＦＡＴＭ（配列番号１２９）、ＫＣＤＩＣＴＤＥＹ（配列番号１３０）、ＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴ（配列番号１３１）、ＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩ（配列番号１３２）、ＫＥＬＥＧＩＬＬＬ（配列番号１３３）、ＫＨＡＷＴＨＲＬＲＥＲＫＱＬＶＶＹＥＥＩ（配列番号１３４）、ＫＩＦＧＳＬＡＦＬ（配列番号１３５）、ＫＩＦＳＥＶＴＬＫ（配列番号１３６）、ＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭ（配列番号１３７）、ＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭＴ（配列番号１３８）、ＫＩＬＤＡＶＶＡＱＫ（配列番号１３９）、ＫＩＮＫＮＰＫＹＫ（配列番号１４０）、ＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥＷＴ（配列番号１４１）、ＫＫＬＬＴＱＨＦＶＱＥＮＹＬＥＹ（配列番号１４２）、ＫＭＤＡＥＨＰＥＬ（配列番号１４３）、ＫＮＣＥＰＶＶＰＮＡＰＰＡＹＥＫＬＳＡＥ（配列番号１４４）、ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号１４５）、ＫＳＳＥＫＩＶＹＶＹＭＫＬＮＹＥＶＭＴＫ（配列番号１４６）、ＫＴＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号１４７）、ＫＶＡＥＬＶＨＦＬ（配列番号１４８）、ＫＶＨＰＶＩＷＳＬ（配列番号１４９）、ＫＶＬＥＹＶＩＫＶ（配列番号１５０）、ＫＹＤＣＦＬＨＰＦ（配列番号１５１）、ＫＹＶＧＩＥＲＥＭ（配列番号１５２）、ＬＡＡＬＰＨＳＣＬ（配列番号１５３）、ＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲ（配列番号１５４）、ＬＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号１５５）、ＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号１５６）、ＬＧＦＫＶＴＬＰＰＦＭＲＳＫＲＡＡＤＦＨ（配列番号１５７）、ＬＧＰＧＲＰＹＲ（配列番号１５８）、ＬＨＨＡＦＶＤＳＩＦ（配列番号１５９）、ＬＩＹＲＲＲＬＭＫ（配列番号１６０）、ＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬ（配列番号１６１）、ＬＫＬＳＧＶＶＲＬ（配列番号１６２）、ＬＬＡＮＧＲＭＰＴＶＬＱＣＶＮ（配列番号１６３）、ＬＬＤＧＴＡＴＬＲＬ（配列番号１６４）、ＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭ（配列番号１６５）、ＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱ（配列番号１６６）、ＬＬＦＧＬＡＬＩＥＶ（配列番号１６７）、ＬＬＧＡＴＣＭＦＶ（配列番号１６８）、ＬＬＧＰＧＲＰＹＲ（配列番号１６９）、ＬＬＧＲＮＳＦＥＶ（配列番号１７０）、ＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥ（配列番号１７１）、ＬＬＬＤＤＬＬＶＳＩ（配列番号１７２）、ＬＬＬＬＴＶＬＴＶ（配列番号１７３）、ＬＬＷＳＦＱＴＳＡ（配列番号１７４）、ＬＬＹＫＬＡＤＬＩ（配列番号１７５）、ＬＭＬＱＮＡＬＴＴＭ（配列番号１７６）、ＬＰＡＶＶＧＬＳＰＧＥＱＥＹ（配列番号１７７）、ＬＰＨＳＳＳＨＷＬ（配列番号１７８）、ＬＰＲＷＰＰＰＱＬ（配列番号１７９）、ＬＰＳＳＡＤＶＥＦ（配列番号１８０）、ＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号１８１）、ＬＳＲＬＳＮＲＬＬ（配列番号１８２）、ＬＴＤＬＱＰＹＭＲＱＦＶＡＨＬ（配列番号１８３）、ＬＷＷＶＮＮＱＳＬＰＶＳＰ（配列番号１８４）、ＬＹＡＴＶＩＨＤＩ（配列番号１８５）、ＬＹＳＡＣＦＷＷＬ（配列番号１８６）、ＬＹＶＤＳＬＦＦＬ（配列番号１８７）、ＭＥＶＤＰＩＧＨＬＹ（配列番号１８８）、ＭＩＡＶＦＬＰＩＶ（配列番号１８９）、ＭＩＦＥＫＨＧＦＲＲＴＴＰＰ（配列番号１９０）、ＭＫＬＮＹＥＶＭＴＫＬＧＦＫＶＴＬＰＰＦ（配列番号１９１）、ＭＬＡＶＩＳＣＡＶ（配列番号１９２）、ＭＬＬＡＶＬＹＣＬ（配列番号１９３）、ＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ（配列番号１９４）、ＭＰＦＡＴＰＭＥＡ（配列番号１９５）、ＭＰＲＥＤＡＨＦＩＹＧＹＰＫＫＧＨＧＨＳ（配列番号１９６）、ＭＳＬＱＲＱＦＬＲ（配列番号１９７）、ＭＶＫＩＳＧＧＰＲ（配列番号１９８）、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１９９）、ＮＰＰＳＭＶＡＡＧＳＶＶＡＡＶ（配列番号２００）、ＮＳＩＶＫＳＩＴＶＳＡＳＧ（配列番号２０１）、ＮＳＮＨＶＡＳＧＡＧＥＡＡＩＥＴＱＳＳＳＳＥＥＩＶ（配列番号２０２）、ＮＳＱＰＶＷＬＣＬ（配列番号２０３）、ＮＴＹＡＳＰＲＦＫ（配列番号２０４）、ＮＹＡＲＴＥＤＦＦ（配列番号２０５）、ＮＹＫＲＣＦＰＶＩ（配列番号２０６）、ＮＹＮＮＦＹＲＦＬ（配列番号２０７）、ＰＤＴＲＰＡＰＧＳＴＡＰＰＡＨＧＶＴＳＡ（配列番号２０８）、ＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲ（配列番号２０９）、ＰＧＳＴＡＰＰＡＨＧＶＴ（配列番号２１０）、ＰＧＴＲＶＲＡＭＡＩＹＫＱ（配列番号２１１）、ＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲ（配列番号２１２）、ＰＬＬＥＮＶＩＳＫ（配列番号２１３）、ＰＬＰＰＡＲＮＧＧＬ（配列番号２１４）、ＰＬＱＰＥＱＬＱＶ（配列番号２１５）、ＰＬＴＳＩＩＳＡＶ（配列番号２１６）、ＰＲＡＬＡＥＴＳＹＶＫＶＬＥＹ（配列番号２１７）、ＰＶＴＷＲＲＡＰＡ（配列番号２１８）、ＰＹＹＦＡＡＥＬＰＰＲＮＬＰＥＰ（配列番号２１９）、ＱＣＳＧＮＦＭＧＦ（配列番号２２０）、ＱＣＴＥＶＲＡＤＴＲＰＷＳＧＰ（配列番号２２１）、ＱＧＡＭＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲＡＡＥＶＰＲ（配列番号２２２）、ＱＧＱＨＦＬＱＫＶ（配列番号２２３）、ＱＬＡＶＳＶＩＬＲＶ（配列番号２２４）、ＱＮＩＬＬＳＮＡＰＬＧＰＱＦＰ（配列番号２２５）、ＱＱＩＴＫＴＥＶ（配列番号２２６）、ＱＲＰＹＧＹＤＱＩＭ（配列番号２２７）、ＱＹＳＷＦＶＮＧＴＦ（配列番号２２８）、ＲＡＧＬＱＶＲＫＮＫ（配列番号２２９）、ＲＥＰＦＴＫＡＥＭＬＧＳＶＩＲ（配列番号２３０）、ＲＥＰＶＴＫＡＥＭＬ（配列番号２３１）、ＲＩＡＥＣＩＬＧＭ（配列番号２３２）、ＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲ（配列番号２３３）、ＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡ（配列番号２３４）、ＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡ（配列番号２３５）、ＲＬＬＱＥＴＥＬＶ（配列番号２３６）、ＲＬＭＫＱＤＦＳＶ（配列番号２３７）、ＲＬＰＲＩＦＣＳＣ（配列番号２３８）、ＲＬＳＳＣＶＰＶＡ（配列番号２３９）、ＲＬＶＤＤＦＬＬＶ（配列番号２４０）、ＲＭＰＥＡＡＰＰＶ（配列番号２４１）、ＲＭＰＴＶＬＱＣＶＮＶＳＶ



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ＳＶＹＤＦＦＶＷＬＫＦＦＨＲＴＣＫＣＴＧＮＦＡ（配列番号４１１）、ＤＬＡＱＭＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷ（配列番号４１２）、ＡＶＧＡＬＥＧＰＲＮＱＤＷＬＧＶＰＲＱＬ（配列番号４１３）およびＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号４１４）
からなる群から選択される、態様１、２、または５から１４のいずれかに記載の化合物。
態様１６
Ｚが、Ｚ１からＺ５のいずれか１つである、態様３から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１７
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトである、態様１から１６のいずれかに記載の化合物。
態様１８
ＸがＯである、態様１から１７のいずれかに記載の化合物。
態様１９
ｎが１であり、式（Ｉ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ ６ がＯＨでありＲ ７ がＯＲ １２ である、態様１から１８のいずれかに記載の化合物。
態様２０
ｎが０であり、ＸがＣＨ ２ であり、６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ ６ がＯＨでありＲ ７ がＯＲ １２ である、態様１から１７のいずれかに記載の化合物。
態様２１
ＸがＯであり、Ｒ ６ がＯＲ １２ であり、Ｒ ７ がＨであり、Ｒ ８ がＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルであり、
が、Ｒ ７ に隣接する炭素をＲ ８ に隣接する炭素に連結する二重結合であり、２、３の炭素原子の立体化学が（２Ｓ、３Ｓ）である、態様１から１９のいずれかに記載の化合物。
態様２２
Ｒ １ がＨである、態様１から２１のいずれかに記載の化合物。
態様２３
Ｒ ２ がＯＨである、態様１から２２のいずれかに記載の化合物。
態様２４
Ｒ ３ がＯＨである、態様１から２３のいずれかに記載の化合物。
態様２５
Ｒ ４ がＣＨ ２ ＯＨである、態様１から２４のいずれかに記載の化合物。
態様２６
Ｒ ６ がＯＨである、態様１から２５のいずれかに記載の化合物。
態様２７
Ｒ ７ がＯＲ １２ である、態様１から２６のいずれかに記載の化合物。
態様２８
Ｒ ７ がＯＨである、態様１から２７のいずれかに記載の化合物。
態様２９
Ｒ ８ がＣ １ 〜Ｃ １５ アルキルである、態様１から２８のいずれかに記載の化合物。
態様３０
Ｒ １１ がアルキルである、態様１から２９のいずれかに記載の化合物。
態様３１
Ｒ １２ が、長さが炭素原子６個から３０個までの直鎖炭素鎖を有するアシルである、態様１から３０のいずれかに記載の化合物。
態様３２
以下からなる群から選択される、態様１に記載の化合物：
または薬学的に許容されるその塩。
態様３３
以下からなる群から選択される、態様３に記載の化合物：
または薬学的に許容されるその塩。
態様３４
薬学的有効量の態様１から３３のいずれかに記載の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
態様３５
態様１から３３のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含むワクチン。
態様３６
態様１から３３のいずれかに記載の薬学的有効量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法。
態様３７
アトピー性障害が喘息である、態様３６に記載の方法。


前述の記載において、公知の等価物を含む要素について言及される場合、これらの等価物は、個々に述べられたものとして本明細書に組み入れられる。
本発明を、特定の好ましい実施形態に関して記載してきたが、請求する本発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されないことを理解されたい。
本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本明細書に記載する通り、本発明にさらなる修飾を行うことができることが理解される。
本発明は、疾患、または感染症、アトピー性障害、自己免疫障害、もしくは癌に関する疾患を、処置または予防する上で有用である、スフィンゴ糖脂質類似体、およびそのペプチド誘導体に関する。
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Claims (37)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ａは、自己犠牲リンカー基であり、
    Ｄは、以下からなる群から選択され：
    ［式中、
    ＊は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
    Ｒ１５は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
    Ｒ１６は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
    Ｒ１９は、アルキレン基であり、
    Ｒ３２は、アルキレン基、またはＯがＤ２のカルボニル基に付着しているＯ−アルキレン基である］
    Ｅは、以下からなる群から選択され：
    ［式中、
    ＊は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
    Ｒ２０は、Ｈまたは低級アルキルであり、
    Ｒ２１は、アルキレン基であり、
    Ｒ２０がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ２０が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
    ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＥはＥ９７である］
    Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
    Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ２で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
    Ｒ１は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ１がグリコシルである場合、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ２がＨ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ３が、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１１、ＣＨ２ＳＯＲ１１、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、ただしＲ４がＣＨ２ＯＨ以外である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＯＨであり、
    Ｒ６はＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、
    Ｒ７は、ＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＲ１２であり；ここでＲ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ＸがＯである場合、
    は、Ｒ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
    Ｒ８は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ここで該炭素鎖は、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、１つもしくは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
    Ｒ１０は、グリコシルであり、
    Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
    Ｒ１２は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ ６ 〜Ｃ ２６ アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、およびＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択することができ、
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり、
    ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり、またはＸがＣＨ２である場合、ｎは０もしくは１であり、
    ＸがＣＨ２である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＣ１３Ｈ２７であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
    ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、またはＣＯ２Ｈであり、かつ
    Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式（Ｉｂ）の化合物：
    ［式中、
    Ａは、自己犠牲リンカー基であり、
    Ｄは、以下からなる群から選択され：
    ［式中、
    ＊は、基Ｄの基Ａに対する付着点を示し、
    Ｒ１５は、以下のアミノ酸：Ｌ−リジン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、またはＬ−スレオニンのうち１つの側鎖であり、
    Ｒ１６は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
    Ｒ１９は、アルキレン基である］
    Ｅは、以下からなる群から選択され：
    ［式中、
    ＊は、基Ｅの基Ｄに対する付着点を示し、
    Ｒ２０は、Ｈまたは低級アルキルであり、
    Ｒ２１は、アルキレン基であり、
    Ｒ２０がＨである場合、ｇは０であり、またはＲ２０が低級アルキルである場合、ｇは１であり、
    ただしＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみＥはＥ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＥはＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ９３、Ｅ９４、またはＥ９６であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＥはＥ９１、Ｅ９２、またはＥ９５である］
    Ｇは存在しないか、またはＧは、そのＮ末端によって基Ｅに、そのＣ末端によって基Ｊに付着した最高６個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
    Ｊは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高６個のアミノ酸でそのＮおよび／またはＣ末端が場合により置換されていてもよく、Ｃ末端アミドが提供されるようにＣ末端がＮＨ２で場合により終結していてもよく、そのＮ末端によって基Ｇに付着しているか、またはＧが存在しない場合、そのＮ末端によって基Ｅに付着している、ペプチド性抗原であり、
    Ｒ１は、Ｈまたはグリコシルであり、ただしＲ１がグリコシルである場合、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ２がＨ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、およびＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＲ３が、Ｈ、Ｆ、またはＯＲ１０である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１１、ＣＨ２ＳＯＲ１１、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１１）、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＨＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、ただしＲ４がＣＨ２ＯＨ以外である場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＯＨであり、
    Ｒ６は、ＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、
    Ｒ７は、ＯＲ１２、ＯＨ、またはＨであり、ただしＲ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＲ１２であり；ここでＲ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ＸがＯである場合、
    は、Ｒ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
    Ｒ８は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、ここで該炭素鎖は、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、１つもしくは複数の酸素原子、および／または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
    Ｒ１０は、グリコシルであり、
    Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
    Ｒ１２は、アシル基の２位および／もしくは３位が１つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに／または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するＣ ６ 〜Ｃ ２６ アシルであり、ここで該アシルは、１つもしくは複数の二重結合、１つもしくは複数の三重結合、および／または１つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、１つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され；ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、およびＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択することができ、
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり、
    ＸがＯもしくはＳである場合、ｎは１であり；またはＸがＣＨ２である場合、ｎは０もしくは１であり、
    ＸがＣＨ２である場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、もしくは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＣ１３Ｈ２７であり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）であり、
    ＸがＳである場合、以下の全てが当てはまらなければならない：式（Ｉ）における６員の糖環の立体化学はα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両方ともＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１１、またはＣＯ２Ｈであり、かつ
    Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＲ１２であり、２、３、および４の炭素原子の立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、またはＲ６はＯＲ１２であり、Ｒ７はＨであり、２および３の炭素原子の立体化学は（２Ｓ，３Ｓ）である］
    または薬学的に許容されるその塩。
  3. 式（ＩＩ）の化合物：
    ［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３２、およびｎは全て、請求項１で規定された通りであり、
    Ｚは、以下からなる群から選択される：
    ［式中、
    ＊は、Ｚ２３に関して規定された場合を除き、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
    Ｒ２０は、式（Ｉ）に対して上記に規定した通りであり、
    Ｒ２３は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
    Ｒ２４は、低級アルキルであり、
    Ｒ２５は、ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であり、
    Ｒ２６は、アラルキルであり、
    Ｒ２７は、Ｈまたは低級アルキルであり、
    Ｒ２８は、アルキレンであり、
    Ｒ３１は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋであり、
    ｋは、２から１００までの整数であり、
    Ｗは、場合により置換されたシクロオクチニル環であるか、またはＷは、１つもしくは複数のアリール基または１つもしくは複数のシクロアルキル基に縮合した、場合により置換されたシクロオクチニル環を含む縮合二環系もしくは三環系であり、シクロオクチニル環は、環内にＮ原子を場合により含み、ここでＮ原子は、アシル基で場合により置換されていてもよく、シクロオクチニル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、この基のアリール部分はカルボン酸で場合により置換されていてもよく、＊または場合による置換基の１つはＺ２３の基Ｄに対する付着点を含み、
    ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、またはＺ１８であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５、またはＺ２０であり、ＤがＤ２である場合のみ、ＺはＺ２１、Ｚ２２、またはＺ２３である］］
    または薬学的に許容されるその塩、
    但し、該化合物は、下記化合物ではない。
  4. 式（ＩＩｂ）の化合物：
    ［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、およびｎは全て、請求項１で規定された通りであり、
    Ｚは、以下からなる群から選択される：
    ［式中、
    ＊は、基Ｚの基Ｄに対する付着点を示し、
    Ｒ２０は、請求項１に規定した通りであり、
    Ｒ２３は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
    Ｒ２４は、低級アルキルであり、
    Ｒ２５は、ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｌであり、式中、Ｌは、Ｈ、メトキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２であり、
    ただしＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１５、またはＺ１６であり、ＤがＤ１、Ｄ２、またはＤ３である場合のみ、ＺはＺ１２であり、ＤがＤ５である場合のみ、ＺはＺ５である］］、
    但し、該化合物は、下記化合物ではない。
  5. Ａが、
    ［式中、
    ＊は、基Ａの基Ｄに対する付着点を示し、
    各Ｑ１は、同一または異なり、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アリールからなる群から独立に選択されるか、またはＱ１が付着している環と一緒になって縮合二環アリール基を形成し、
    ｐは、１から４までの整数であり、
    Ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルであり、
    Ｒ２８は、Ｈまたは低級アルキルであり、
    ただしＤがＤ１である場合のみ、ＡはＡ１であり、Ｄが、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ２であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ３であり、ＤがＤ２、Ｄ３、またはＤ５である場合のみ、ＡはＡ４であり、ＤがＤ１、Ｄ３、またはＤ４である場合のみ、ＡはＡ５である］
    からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＡがＡ１またはＡ２である、請求項５に記載の化合物。
  7. ＡがＡ１であり、Ｒ２８がＨであるか、またはＡがＡ２であり、Ｑ１がＨである、請求項６に記載の化合物。
  8. ＤがＤ１である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＤがＤ２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＤがＤ５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１５が、
    からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１６が、
    からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｅが、Ｅ１からＥ８、Ｅ９３、またはＥ９４のいずれか１つである、請求項１、２、または５から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｇが、
    ［式中、＊は、基Ｇの基Ｅに対する付着点を示す］
    である、請求項１、２、または５から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｊが、
    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    ＳＶＹＤＦＦＶＷＬＫＦＦＨＲＴＣＫＣＴＧＮＦＡ（配列番号４１１）、ＤＬＡＱＭＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷ（配列番号４１２）、ＡＶＧＡＬＥＧＰＲＮＱＤＷＬＧＶＰＲＱＬ（配列番号４１３）およびＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号４１４）
    からなる群から選択される、請求項１、２、または５から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｚが、Ｚ１からＺ５のいずれか１つである、請求項３から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＸがＯである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎが１であり、式（Ｉ）の６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨでありＲ７がＯＲ１２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、６員の糖環の立体化学がα−Ｄ−ガラクトであり、Ｒ６がＯＨでありＲ７がＯＲ１２である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＸがＯであり、Ｒ６がＯＲ１２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルであり、
    が、Ｒ７に隣接する炭素をＲ８に隣接する炭素に連結する二重結合であり、２、３の炭素原子の立体化学が（２Ｓ、３Ｓ）である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１がＨである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２がＯＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ３がＯＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ４がＣＨ２ＯＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ６がＯＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ７がＯＲ１２である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ７がＯＨである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ８がＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１１がアルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１２が、長さが炭素原子６個から２６個までの直鎖炭素鎖を有するアシルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  33. 以下からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  34. 薬学的有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  35. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含むワクチン。
  36. 感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. アトピー性障害が喘息である、請求項３６に記載の医薬組成物。
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