CN105008380A - 缀合化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及神经鞘糖脂类类似物及其肽衍生物，其可用于治疗或预防疾病或例如与感染、特应性病症、自身免疫疾病或癌症相关的疾病。

Description

缀合化合物
技术领域
本发明通常涉及一些神经鞘糖脂类类似物及其肽衍生物，包含这些化合物的组合物(所述组合物包括药物组合物和佐剂组合物)，用于制备该化合物的方法，以及使用这类化合物治疗或预防疾病或病况的方法，尤其是与癌症、感染、特应性病症、自身免疫疾病或糖尿病相关的疾病或病况。
背景技术
恒定型自然杀伤T细胞(NKT)是与多种疾病相关的T细胞的亚群。在一些情况下，它们能够增强对感染(Kinjo，Illarionov等，2011)和癌症(Wu，Lin等，2011)的响应，并且还具有抑制自身免疫疾病(Hong，Wilson等，2001)和II型糖尿病的能力。NKT细胞的活化也能够导致不期望的与变态反应(Wingender，Rogers等，2011)、自身免疫(Zeng，Liu等，2003)和动脉粥样硬化(Tupin，Nicoletti等，2004)有关的免疫应答。
与受提呈肽抗原的主要组织相容性复合体(MHC)分子限制的常规T细胞不同，NKT细胞仅受CD1d蛋白限制(Bendelac，Savage等，2007)。CD1d蛋白属于包括五个成员(CD1a-e)的CD1家族。与MHC分子一样，CD1家族成员都包含在位于β-片层上方的两个反平行α-螺旋两侧的抗原结合区。与MHC分子不同，CD1蛋白的结合区包含适合于结合脂质抗原而不是肽类抗原的两个大的疏水结合囊(Li，Girardi等，2010)。α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)是研究最多的NKT细胞抗原，并且其有效地活化人类和小鼠NKT细胞(Kawano，Cui等，1997)。在动物研究中，α-GalCer被报道为可用于治疗大量疾病，包括癌症(Morita，Motoki等，1995；Motoki，Morita等，1995)和自身免疫疾病(Hong，Wilson等，2001)。该化合物还已经显示为在癌症和感染性疾病的治疗和预防中作为有效的疫苗佐剂(Silk，Hermans等，2004)。该佐剂活性已经归因于活化的NKT细胞与树突细胞(DC)之间的刺激相互作用，所述树突细胞是体内最有效的抗原提呈细胞。因此，使得DC能够促进强适应性免疫应答(Fujii，Shimizu等，2003；Hermans，Silk等，2003)。
对用于治疗癌症的治疗性疫苗有相当大的兴趣。目标是刺激在宿主内的能够识别和杀灭肿瘤细胞的T细胞的克隆扩充，使正常组织保持不变。该特异性依赖于对在肿瘤细胞表面上由主要组织相容性复合体(MHC)提呈的独特的、来源于肿瘤的蛋白片段的识别。在该情况下使用的疫苗一般涉及注射所定义的肿瘤关联的“肿瘤抗原”或其肽片段，连同能够驱动免疫应答的免疫佐剂。在不存在这类佐剂的情况下，可能发生相反的结果，实际上免疫系统“耐受”肿瘤抗原，而不是肿瘤抗原激发肿瘤抑制。该治疗的进展因而依赖于抗原和佐剂的组合(Speiser和Romero，2010)。
当并入到疫苗中时，α-GalCer必须首先被宿主中的抗原提呈细胞获取，然后被提呈到局部环境内的NKT细胞(Fujii，Shimizu等，2003；Hermans，Silk等，2003)。该过程使两种细胞类型紧密关联，允许刺激信号从NKT细胞传递到抗原提呈细胞。
重要地，如果相同的抗原提呈细胞获取所定义的疫苗抗原，那么通过与NKT细胞的相互作用而接收的刺激信号可以直接翻译为激发具有杀灭能力的抗原特异T细胞的克隆性增殖的优异能力(Hermans，Silk等2003；Semmling，Lukacs-Kornek等，2010)。实现此情形的一种方式是用抗原材料和NKT细胞配体体外加载抗原提呈细胞(Petersen，Sika-Paotonu等，2010)。尽管是有希望的方法，但是在临床中，这需要白细胞去除术和在高度受控的无菌设施中历时7天的外周血单核细胞(PBMC)的体外培养以产生充足的抗原提呈细胞，这是繁琐和昂贵的过程。一种替代方案是体内靶向抗原提呈细胞，利用抗原与NKT细胞配体的共价连接确保进入相同的细胞。尽管成功地与其他免疫佐剂化合物一起使用(包括TLR2激动剂与MUC1肽的共价连接)(Cai，Huang等，2011)，但是该方法并不被认为容易地适用于α-GalCer，因为肽的化学连接会产生具有明显降低的刺激NKT细胞的能力或不具有该能力的缀合物。具体地，最佳结合到CD1d的A和F囊中需要α-GalCer的特定脂质部分，并且与NKT细胞的T细胞受体的相互作用需要适当地布置极性头部基团(Borg，Wun等，2007)，为了活性而对整个糖脂质结构施加了特别严格的限制。
尽管α-GalCer具有相当大的生物活性，但是其确实具有局限性，例如差的溶解性(Ebensen，Link等，2007)、缺少人体临床试验的功效(Giaccone，Punt等，2002)、促使T细胞无反应性(Parekh，Wilson等，2005)以及产生可能在模型研究中造成混合效果的Th1和Th2细胞因子两者。
本发明的目的是提供可用作治疗与癌症、感染、自身免疫疾病、特应性病症或癌症相关的疾病或病况的试剂的新型化合物或疫苗，或至少提供有用的替代方案。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物：
其中：
A为自降解(self-immolative)连接物基团；
D选自：
其中，*表示基团D与基团A的连接点；
R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；
R16为疏水氨基酸的侧链；
R19为亚烷基；
R32为亚烷基或O-亚烷基，其中O连接到D2的羰基；
E选自：
其中，*表示基团E与基团D的连接点；
R20为H或低级烷基；
R21为亚烷基；
当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；
条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95，以及条件是仅当D为D2时，E为E97；
G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；
J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，在C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；
R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；
R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；
R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；
R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；
R6为OR12、OH或H；
R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中，当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳同和与R8相邻的碳相连接；
R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；
R10为糖基；
R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；
R12为C6-C30酰基，其具有在酰基的2位和/或3位处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中芳基和亚芳基上的任选的取代基可以选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；
X为O、CH2或S；
当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；
其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
其中，当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
或其药学上可接受的盐。
优选地，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
其中，X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R32、n、g、A、D、E、G和J都如上文对式(I)所限定的；
或其药学上可接受的盐。
优选地，式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
其中：
A为自降解连接物基团；
D选自：
其中，*表示基团D与基团A的连接点；
R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；
R16为疏水氨基酸的侧链；
R19为亚烷基；
E选自：
其中，*表示基团E与基团D的连接点；
R20为H或低级烷基；
R21为亚烷基；
当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；
条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95；
G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；
J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，在C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；
R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；
R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；
R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；
R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；
R6为OR12、OH或H；
R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中，当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；
R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；
R10为糖基；
R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；
R12为C6-C30酰基，其具有在酰基的2位和/或3位处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中芳基和亚芳基上的任选的取代基可以选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；
X为O、CH2或S；
当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；
其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
其中，当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物：
其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R32和n都如上文对式(I)所限定的；
Z选自：
其中，*表示基团Z与基团D的连接点，但对Z23所限定的除外；
R20为如上文对式(I)所限定的；
R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；
R24为低级烷基；
R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；
R26为芳烷基；
R27为H或低级烷基；
R28为亚烷基；
R31为(CH2CH2O)k
k为2至100的整数；
W为任选取代的环辛炔基环；或者W为稠合的双环或三环体系，其包括稠合到一个或多个芳基或者一个或多个环烷基的任选取代的环辛炔基环；其中所述环辛炔基环任选地在环内包含N原子，所述N原子任选地被酰基取代；其中所述环辛炔基环任选地被选自卤素、羟基、烷氧基和芳烷基的一个或多个取代基取代，其中该基团的芳基部分任选地被羧酸取代；其中，*或任选的取代基之一包括Z23与基团D的连接点；
条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、Z16、Z17或Z18，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5或Z20，以及条件是仅当D为D2时，Z为Z21、Z22或Z23；
或其药学上可接受的盐。
优选地，式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：
其中，A、D、X、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、W、k和n都如上文对式(II)所限定的；
或其药学上可接受的盐。
优选地，式(II)的化合物为式(IIb)的化合物：
其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19和n都如上文对式(Ib)所限定的；
Z选自：
其中，*表示基团Z与基团D的连接点；
R20为如上文对式(I)所限定的；
R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；
R24为低级烷基；
R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；
条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15或Z16，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5；
或其药学上可接受的盐。
优选地，A选自：
其中，*表示基团A与基团D的连接点；
各个Q1相同或不同，并独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、芳基；或者与其所连接的环一起形成稠合的二环芳基；
p为1至4的整数；
Alk1为C1-C4直链烷基；和
R29为H或低级烷基；
条件是仅当D为D1时，A为A1，以及条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A2，以及条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A3，条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A4，条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A5。
更优选地，A为A1或A2。仍更优选地，A为A1，其中R29为H，或者A为A2，其中Q1为H。
优选地，A2或A3中的Q1为H。更优选地，A2或A3中的Q1为H，且p为4。或者优选地，A2或A3中的Q1为Me或OMe，且p为2，其中Me或OMe基团位于芳香环上的杂原子的邻位。
优选地，D为D1。
或者优选地，D为D2。
或者优选地，D为D3。
或者优选地，D为D4。
或者优选地，D为D5。
优选地，R15选自：
更优选地，R15选自：
优选地，R16为以下氨基酸之一的侧链：L-苯丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸或L-酪氨酸；即优选地，R16选自：
更优选地，R16选自：
优选地，E为E1至E8、E93或E94中的任一个。更优选地，E为E1至E4、E93或E94中的任一个。
优选地，E为E3，其中R20为H。或者优选地，E为E4，其中R20为甲基。
或者优选地，E为E7，其中R20为H。
或者优选地，E为E97。
优选地，当D为D2时，E为E97，其中R32为O-亚烷基，优选为OCH2。
最优选地，E为：
其中，*表示基团E与基团D的连接点。
优选地，Z为Z23、Z22、Z21、Z20、Z19、Z18、Z4、Z3或Z1。最优选地，Z为Z4。
优选地，W为与环烷基环、优选与环丙基环稠合的环辛炔基环。
优选地，Z23为
优选地，k为10至32的整数。更优选地，k为19至32的整数。更优选地，k为10。
优选地，G为
其中，*表示基团G与基团E的连接点。
或者优选地，G不存在。
优选地，J为在其序列内包含与MHC分子结合并诱导T细胞应答的一个或多个表位的肽。
更优选地，J选自：AMLGTHTMEV(SEQ ID NO:1)、MLGTHTMEV(SEQ ID NO:2)、EAAGIGILTV(SEQ ID NO:3)、AAGIGILTV(SEQ IDNO:4)、AADHRQLQLSISSCLQQL(SEQ ID NO:5)、AAGIGILTVILGVL(SEQ ID NO:6)、AARAVFLAL(SEQ ID NO:7)、ACDPHSGHFV(SEQID NO:8)、ACYEFLWGPRALVETS(SEQ ID NO:9)、ADHRQLQLSISSCLQQL(SEQ ID NO:10)、AEEAAGIGILT(SEQ IDNO:11)、AEEAAGIGIL(SEQ ID NO:12)、AELVHFLLL(SEQ IDNO:13)、AELVHFLLLKYRAR(SEQ ID NO:14)、AEPINIQTW(SEQ IDNO:15)、AFLPWHRLF(SEQ ID NO:16)、AGATGGRGPRGAGA(SEQID NO:17)、ALCRWGLLL(SEQ ID NO:18)、ALDVYNGLL(SEQ IDNO:19)、ALFDIESKV(SEQ ID NO:20)、ALGGHPLLGV(SEQ IDNO:21)、ALIHHNTHL(SEQ ID NO:22)、ALKDVEERV(SEQ IDNO:23)、ALLAVGATK(SEQ ID NO:24)、ALLEIASCL(SEQ IDNO:25)、ALNFPGSQK(SEQ ID NO:26)、ALPYWNFATG(SEQ IDNO:27)、ALSVMGVYV(SEQ ID NO:28)、ALWPWLLMAT(SEQ IDNO:29)、ALWPWLLMA(SEQ ID NO:30)、ALYVDSLFFL(SEQ IDNO:31)、ANDPIFVVL(SEQ ID NO:32)、APPAYEKLSAEQ(SEQ IDNO:33)、APRGPHGGAASGL(SEQ ID NO:34)、APRGVRMAV(SEQ IDNO:35)、ARGPESRLL(SEQ ID NO:36)、ASGPGGGAPR(SEQ IDNO:37)、ATGFKQSSKALQRPVAS(SEQ ID NO:38)、AVCPWTWLR(SEQ ID NO:39)、AWISKPPGV(SEQ ID NO:40)、AYVCGIQNSVSANRS(SEQ ID NO:41)、CATWKVICKSCISQTPG(SEQ ID NO:42)、CEFHACWPAFTVLGE(SEQ ID NO:43)、CLSRRPWKRSWSAGSCPGMPHL(SEQ ID NO:44)、CMTWNQMNL(SEQ ID NO:45)、CQWGRLWQL(SEQ ID NO:46)、CTACRWKKACQR(SEQ ID NO:47)、DPARYEFLW(SEQ ID NO:48)、DTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRV(SEQ ID NO:49)、DVTFNIICKKCG(SEQ ID NO:50)、EAAGIGILTV(SEQ ID NO:51)、EADPTGHSY(SEQ ID NO:52)、EAFIQPITR(SEQ ID NO:53)、EDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLS(SEQ ID NO:54)、EEAAGIGILTVI(SEQ ID NO:55)、EEKLIVVLF(SEQ ID NO:56)、EFYLAMPFATPM(SEQ ID NO:57)、EGDCAPEEK(SEQ ID NO:58)、EIIYPNASLLIQN(SEQ ID NO:59)、EKIQKAFDDIAKYFSK(SEQ IDNO:60)、ELTLGEFLKL(SEQ ID NO:61)、ELVRRILSR(SEQ IDNO:62)、ESRLLEFYLAMPF(SEQ ID NO:63)、ETVSEQSNV(SEQ IDNO:64)、EVDPASNTY(SEQ ID NO:65)、EVDPIGHLY(SEQ IDNO:66)、EVDPIGHVY(SEQ ID NO:67)、EVISCKLIKR(SEQ IDNO:68)、EVYDGREHSA(SEQ ID NO:69)、EYLQLVFGI(SEQ IDNO:70)、EYLSLSDKI(SEQ ID NO:71)、EYSKECLKEF(SEQ IDNO:72)、EYVIKVSARVRF(SEQ ID NO:73)、FIASNGVKLV(SEQ IDNO:74)、FINDEIFVEL(SEQ ID NO:75)、FLDEFMEGV(SEQ IDNO:76)、FLEGNEVGKTY(SEQ ID NO:77)、FLFLLFFWL(SEQ IDNO:78)、FLIIWQNTM(SEQ ID NO:79)、FLLHHAFVDSIFEQWLQRHRP(SEQ ID NO:80)、FLLLKYRAREPVTKAE(SEQ ID NO:81)、FLTPKKLQCV(SEQ IDNO:82)、FLWGPRALV(SEQ ID NO:83)、FMNKFIYEI(SEQ IDNO:84)、FMVEDETVL(SEQ ID NO:85)、FPSDSWCYF(SEQ IDNO:86)、FRSGLDSYV(SEQ ID NO:87)、FSWAMDLDPKGA(SEQ IDNO:88)、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL(SEQ ID NO:89)、GDNQIMPKAGLLIIV(SEQ ID NO:90)、GELIGILNAAKVPAD(SEQ ID NO:91)、GFKQSSKAL(SEQ IDNO:92)、GLASFKSFLK(SEQ ID NO:93)、GLCTLVAML(SEQ IDNO:94)、GLPPDVQRV(SEQ ID NO:95)、GLYDGMEHLl(SEQ IDNO:96)、GRAMLGTHTMEVTVY(SEQ ID NO:97)、GVALQTMKQ(SEQ ID NO:98)、GVGSPYVSRLLGICL(SEQ ID NO:99)、AKFVAAWTLKAAA(SEQ ID NO:100)、GVLLKEFTVSGNILTIRLT(SEQ ID NO:101)、GVLVGVALI(SEQ ID NO:102)、GVYDGREHTV(SEQ ID NO:103)、HLFGYSWYK(SEQ ID NO:104)、HLIRVEGNLRVE(SEQ ID NO:105)、HLSTAFARV(SEQ ID NO:106)、HLYQGCQVV(SEQ ID NO:107)、HQQYFYKIPILVINK(SEQ ID NO:108)、HTMEVTVYHR(SEQ ID NO:109)、IALNFPGSQK(SEQ ID NO:110)、IGRIAECILGMNPSR(SEQ ID NO:111)、IISAVVGIL(SEQ IDNO:112)、ILAKFLHWL(SEQ ID NO:113)、ILDSSEEDK(SEQ IDNO:114)、ILDTAGREEY(SEQ ID NO:115)、ILHNGAYSL(SEQ IDNO:116)、ILSRDAAPLPRPG(SEQ ID NO:117)、ILTVILGVL(SEQ IDNO:118)、IMDQVPFFS(SEQ ID NO:119)、IMDQVPFSV(SEQ IDNO:120)、IMIGVLVGV(SEQ ID NO:121)、INKTSGPKRGKHAWTHRLRE(SEQ ID NO:122)、ISGGPRISY(SEQID NO:123)、ISPNSVFSQWRVVCDSLEDYD(SEQ ID NO:124)、ISQAVHAAHAEINEAGR(SEQ ID NO:125)、ITDQVPFSV(SEQ IDNO:126)、ITKKVADLVGF(SEQ ID NO:127)、KASEKIFYV(SEQ IDNO:128)、KAVYNFATM(SEQ ID NO:129)、KCDICTDEY(SEQ IDNO:130)、KEFTVSGNILT(SEQ ID NO:131)、KEFTVSGNILTI(SEQ IDNO:132)、KELEGILLL(SEQ ID NO:133)、KHAWTHRLRERKQLVVYEEI(SEQ ID NO:134)、KIFGSLAFL(SEQID NO:135)、KIFSEVTLK(SEQ ID NO:136)、KIFYVYMKRKYEAM(SEQ ID NO:137)、KIFYVYMKRKYEAMT(SEQ ID NO:138)、KILDAVVAQK(SEQ ID NO:139)、KINKNPKYK(SEQ ID NO:140)、KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT(SEQ ID NO:141)、KKLLTQHFVQENYLEY(SEQ ID NO:142)、KMDAEHPEL(SEQ IDNO:143)、KNCEPVVPNAPPAYEKLSAE(SEQ ID NO:144)、KRYFKLSHLQMHSRKH(SEQ ID NO:145)、KSSEKIVYVYMKLNYEVMTK(SEQ ID NO:146)、KTWGQYWQV(SEQ ID NO:147)、KVAELVHFL(SEQ ID NO:148)、KVHPVIWSL(SEQ ID NO:149)、KVLEYVIKV(SEQ ID NO:150)、KYDCFLHPF(SEQID NO:151)、KYVGIEREM(SEQ ID NO:152)、LAALPHSCL(SEQ IDNO:153)、LAAQERRVPR(SEQ ID NO:154)、LAGIGILTV(SEQ IDNO:155)、LAMPFATPM(SEQ ID NO:156)、LGFKVTLPPFMRSKRAADFH(SEQ ID NO:157)、LGPGRPYR(SEQID NO:158)、LHHAFVDSIF(SEQ ID NO:159)、LIYRRRLMK(SEQ IDNO:160)、LKEFTVSGNILTIRL(SEQ ID NO:161)、LKLSGVVRL(SEQID NO:162)、LLANGRMPTVLQCVN(SEQ ID NO:163)、LLDGTATLRL(SEQ ID NO:164)、LLEFYLAMPFATPM(SEQ ID NO:165)、LLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQ(SEQ ID NO:166)、LLFGLALIEV(SEQ ID NO:167)、LLGATCMFV(SEQ ID NO:168)、LLGPGRPYR(SEQ ID NO:169)、LLGRNSFEV(SEQ ID NO:170)、LLKYRAREPVTKAE(SEQ ID NO:171)、LLLDDLLVSI(SEQ IDNO:172)、LLLLTVLTV(SEQ ID NO:173)、LLWSFQTSA(SEQ IDNO:174)、LLYKLADLI(SEQ ID NO:175)、LMLQNALTTM(SEQ IDNO:176)、LPAVVGLSPGEQEY(SEQ ID NO:177)、LPHSSSHWL(SEQID NO:178)、LPRWPPPQL(SEQ ID NO:179)、LPSSADVEF(SEQ IDNO:180)、LSHLQMHSRKH(SEQ ID NO:181)、LSRLSNRLL(SEQ IDNO:182)、LTDLQPYMRQFVAHL(SEQ ID NO:183)、LWWVNNQSLPVSP(SEQ ID NO:184)、LYATVIHDI(SEQ IDNO:185)、LYSACFWWL(SEQ ID NO:186)、LYVDSLFFL(SEQ IDNO:187)、MEVDPIGHLY(SEQ ID NO:188)、MIAVFLPIV(SEQ IDNO:189)、MIFEKHGFRRTTPP(SEQ ID NO:190)、MKLNYEVMTKLGFKVTLPPF(SEQ ID NO:191)、MLAVISCAV(SEQID NO:192)、MLLAVLYCL(SEQ ID NO:193)、MLMAQEALAFL(SEQID NO:194)、MPFATPMEA(SEQ ID NO:195)、MPREDAHFIYGYPKKGHGHS(SEQ ID NO:196)、MSLQRQFLR(SEQID NO:197)、MVKISGGPR(SEQ ID NO:198)、NLVPMVATV(SEQ IDNO:199)、NPPSMVAAGSVVAAV(SEQ ID NO:200)、NSIVKSITVSASG(SEQ ID NO:201)、NSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIV(SEQ ID NO:202)、NSQPVWLCL(SEQ ID NO:203)、NTYASPRFK(SEQ ID NO:204)、NYARTEDFF(SEQID NO:205)、NYKRCFPVI(SEQ ID NO:206)、NYNNFYRFL(SEQ IDNO:207)、PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA(SEQ ID NO:208)、PFATPMEAELARR(SEQ ID NO:209)、PGSTAPPAHGVT(SEQ IDNO:210)、PGTRVRAMAIYKQ(SEQ ID NO:211)、PGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(SEQ ID NO:212)、PLLENVISK(SEQ ID NO:213)、PLPPARNGGL(SEQ ID NO:214)、PLQPEQLQV(SEQ ID NO:215)、PLTSIISAV(SEQ ID NO:216)、PRALAETSYVKVLEY(SEQ ID NO:217)、PVTWRRAPA(SEQ IDNO:218)、PYYFAAELPPRNLPEP(SEQ ID NO:219)、QCSGNFMGF(SEQ ID NO:220)、QCTEVRADTRPWSGP(SEQ ID NO:221)、QGAMLAAQERRVPRAAEVPR(SEQ ID NO:222)、QGQHFLQKV(SEQ ID NO:223)、QLAVSVILRV(SEQ ID NO:224)、QNILLSNAPLGPQFP(SEQ ID NO:225)、QQITKTEV(SEQ IDNO:226)、QRPYGYDQIM(SEQ ID NO:227)、QYSWFVNGTF(SEQ IDNO:228)、RAGLQVRKNK(SEQ ID NO:229)、REPFTKAEMLGSVIR(SEQ ID NO:230)、REPVTKAEML(SEQ ID NO:231)、RIAECILGM(SEQ ID NO:232)、RKVAELVHFLLLKYR(SEQ ID NO:233)、RKVAELVHFLLLKYRA(SEQ ID NO:234)、RLLEFYLAMPFA(SEQID NO:235)、RLLQETELV(SEQ ID NO:236)、RLMKQDFSV(SEQ IDNO:237)、RLPRIFCSC(SEQ ID NO:238)、RLSSCVPVA(SEQ IDNO:239)、RLVDDFLLV(SEQ ID NO:240)、RMPEAAPPV(SEQ IDNO:241)、RMPTVLQCVNVSVVS(SEQ ID NO:242)、RNGYRALMDKS(SEQ ID NO:243)、RNGYRALMDKSLHVGTQCALTRR(SEQ IDNO:244)、RPGLLGASVLGLDDI(SEQ ID NO:245)、RPHVPESAF(SEQID NO:246)、RQKRILVNL(SEQ ID NO:247)、RSDSGQQARY(SEQ IDNO:248)、RTKQLYPEW(SEQ ID NO:249)、RVIKNSIRLTL(SEQ IDNO:250)、RVRFFFPSL(SEQ ID NO:251)、RYQLDPKFI(SEQ IDNO:252)、SAFPTTINF(SEQ ID NO:253)、SAWISKPPGV(SEQ IDNO:254)、SAYGEPRKL(SEQ ID NO:255)、SEIWRDIDF(SEQ IDNO:256)、SELFRSGLDSY(SEQ ID NO:257)、SESIKKKVL(SEQ IDNO:258)、SESLKMIF(SEQ ID NO:259)、SFSYTLLSL(SEQ IDNO:260)、SHETVIIEL(SEQ ID NO:261)、SIINFEKL(SEQ ID NO:262)、SLADTNSLAV(SEQ ID NO:263)、SLFEGIDIYT(SEQ ID NO:264)、SLFPNSPKWTSK(SEQ ID NO:265)、SLFRAVITK(SEQ ID NO:266)、SLGWLFLLL(SEQ ID NO:267)、SLLMWITQC(SEQ ID NO:268)、SLLMWITQCFLPVF(SEQ ID NO:269)、SLLQHLIGL(SEQ IDNO:270)、SLPYWNFATG(SEQ ID NO:271)、SLSKILDTV(SEQ IDNO:272)、SLYKFSPFPL(SEQ ID NO:273)、SLYSFPEPEA(SEQ IDNO:274)、SNDGPTLI(SEQ ID NO:275)、SPRWWPTCL(SEQ IDNO:276)、SPSSNRIRNT(SEQ ID NO:277)、SQKTYQGSY(SEQ IDNO:278)、SRFGGAVVR(SEQ ID NO:279)、SSALLSIFQSSPE(SEQ IDNO:280)、SSDYVIPIGTY(SEQ ID NO:281)、SSKALQRPV(SEQ IDNO:282)、SSPGCQPPA(SEQ ID NO:283)、STAPPVHNV(SEQ IDNO:284)、SVASTITGV(SEQ ID NO:285)、SVDYFFVWL(SEQ IDNO:286)、SVSESDTIRSISIAS(SEQ ID NO:287)、SVYDFFVWL(SEQID NO:288)、SYLDSGIHF(SEQ ID NO:289)、SYLQDSDPDSFQD(SEQID NO:290)、TFPDLESEF(SEQ ID NO:291)、TGRAMLGTHTMEVTVYH(SEQ ID NO:292)、TLDSQVMSL(SEQ IDNO:293)、TLDWLLQTPK(SEQ ID NO:294)、TLEEITGYL(SEQ IDNO:295)、TLMSAMTNL(SEQ ID NO:296)、TLNDECWPA(SEQ IDNO:297)、TLPGYPPHV(SEQ ID NO:298)、TLYQDDTLTLQAAG(SEQID NO:299)、TMKQICKKEIRRLHQY(SEQ ID NO:300)、TMNGSKSPV(SEQ ID NO:301)、TPRLPSSADVEF(SEQ ID NO:302)、TSCILESLFRAVITK(SEQ ID NO:303)、TSEKRPFMCAY(SEQ IDNO:304)、TSYVKVLHHMVKISG(SEQ ID NO:305)、TTEWVETTARELPIPEPE(SEQ ID NO:306)、TVSGNILTIR(SEQ IDNO:307)、TYACFVSNL(SEQ ID NO:308)、TYLPTNASL(SEQ IDNO:309)、TYYRPGVNLSLSC(SEQ ID NO:310)、VAELVHFLL(SEQID NO:311)、VFGIELMEVDPIGHL(SEQ ID NO:312)、VGQDVSVLFRVTGALQ(SEQ ID NO:313)、VIFSKASSSLQL(SEQ IDNO:314)、VISNDVCAQV(SEQ ID NO:315)、VLDGLDVLL(SEQ IDNO:316)、VLFYLGQY(SEQ ID NO:317)、VLHWDPETV(SEQ IDNO:318)、VLLKEFTVSG(SEQ ID NO:319)、VLLQAGSLHA(SEQ IDNO:320)、VLPDVFIRCV(SEQ ID NO:321)、VLPDVFIRC(SEQ IDNO:322)、VLRENTSPK(SEQ ID NO:323)、VLYRYGSFSV(SEQ IDNO:324)、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(SEQ ID NO:325)、VPLDCVLYRY(SEQ ID NO:326)、VRIGHLYIL(SEQ ID NO:327)、VSSFFSYTL(SEQ ID NO:328)、VVLGVVFGI(SEQ ID NO:329)、VVPCEPPEV(SEQ ID NO:330)、VVVGAVGVG(SEQ ID NO:331)、VYFFLPDHL(SEQ ID NO:332)、WEKMKASEKIFYVYMKRK(SEQ IDNO:333)、WLPFGFILI(SEQ ID NO:334)、WNRQLYPEWTEAQRLD(SEQ ID NO:335)、WQYFFPVIF(SEQ ID NO:336)、WRRAPAPGA(SEQ ID NO:337)、YACFVSNLATGRNNS(SEQ ID NO:338)、YFSKKEWEKMKSSEKIVYVY(SEQ ID NO:339)、YLEPGPVTA(SEQID NO:340)、YLEPGPVTV(SEQ ID NO:341)、YLNDHLEPWI(SEQ IDNO:342)、YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:343)、YLSGANLNL(SEQ IDNO:344)、YLVPQQGFFC(SEQ ID NO:345)、YMDGTMSQV(SEQ IDNO:346)、YMIMVKCWMI(SEQ ID NO:347)、YRPRPRRY(SEQ IDNO:348)、YSVYFNLPADTIYTN(SEQ ID NO:349)、YSWRINGIPQQHTQV(SEQ ID NO:350)、YVDFREYEYY(SEQ IDNO:351)、YYWPRPRRY(SEQ ID NO:352)、IMDQVPFFS(SEQ IDNO:353)、SVDYFFVWL(SEQ ID NO:354)、ALFDIESKV(SEQ IDNO:355)、NLVPMVATV(SEQ ID NO:356)和GLCTLVAML(SEQ IDNO:357)、SVASTITGV(SEQ ID NO:358)、VMAGDIYSV(SEQ IDNO:359)、ALADGVQKV(SEQ ID NO:360)、LLGATCMFV(SEQ IDNO:361)、SVFAGVVGV(SEQ ID NO:362)、ALFDGDPHL(SEQ IDNO:363)、YVDPVITSI(SEQ ID NO:364)、STAPPVHNV(SEQ IDNO:365)、LAALPHSCL(SEQ ID NO:366)、SQDDIKGIQKLYGKRS(SEQ ID NO:367)、FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:368)、FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:369)、TLGEFLKLDRERAKN(SEQ ID NO:370)、TFSYVDPVITSISPKYGMET(SEQ ID NO:371)、AMTQLLAGV(SEQID NO:372)、KVFAGIPTV(SEQ ID NO:373)、AIIDGVESV(SEQ IDNO:374)、GLWHHQTEV(SEQ ID NO:375)、NLDTLMTYV(SEQ IDNO:376)、KIQEILTQV(SEQ ID NO:377)、LTFGDVVAV(SEQ IDNO:378)、TMLARLASA(SEQ ID NO:379)、IMDQVPFSV(SEQ IDNO:380)、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD(SEQ IDNO:381)、LPQLCTELQTTI(SEQ ID NO:382)、HDIILECVYCKQQLLRREVY(SEQ ID NO:383)、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN(SEQ ID NO:384)、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI(SEQ ID NO:385)、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL(SEQ ID NO:386)、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR(SEQ ID NO:387)、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK(SEQ ID NO:388)、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT(SEQ ID NO:389)、DKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRETQL(SEQ ID NO:390)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE(SEQ IDNO:391)、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT(SEQID NO:392)、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR(SEQ ID NO:393)、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ ID NO:394)、ALPFGFILV(SEQ ID NO:395)、TLADFDPRV(SEQID NO:396)、IMDQVPFSV(SEQ ID NO:397)、SIMTYDFHGA(SEQ IDNO:398)、AQYIKANSKFIGITEL(SEQ ID NO:399)、FLYDDNQRV(SEQ ID NO:400)、YLIELIDRV(SEQ ID NO:401)、NLMEQPIKV(SEQID NO:402)、FLAEDALNTV(SEQ ID NO:403)、ALMEQQHYV(SEQID NO:404)、ILDDIGHGV(SEQ ID NO:405)、KLDVGNAEV(SEQ IDNO:406),TFEFTSFFY(SEQ ID NO:407)、SWPDGAELPF(SEQ IDNO:408)、GILGFVFTL(SEQ ID NO:409)、ILRGSVAHK(SEQ IDNO:410)、SVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(SEQ ID NO:411)、DLAQMFFCFKELEGW(SEQ ID NO:412)、AVGALEGPRNQDWLGVPRQL(SEQ ID NO:413)和RAHYNIVTF(SEQ ID NO:414)。
仍更优选地，J选自：IMDQVPFSV、YLEPGPVTV、LAGIGILTV、YMDGTMSQV、SIINFEKL、ISQAVHAAHAEINEAGR、KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT、KAVYNFATM、MLMAQEALAFL、SLLMWITQC、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR、ESRLLEFYLAMPF、SLLMWITQCFLPVF、ILHNGAYSL、GVGSPYVSRLLGICL、AKFVAAWTLKAAA、IMDQVPFFS、SVDYFFVWL、ALFDIESKV、NLVPMVATV和GLCTLVAML。
或者更优选地，J选自：SVASTITGV、VMAGDIYSV、ALADGVQKV、LLGATCMFV、SVFAGVVGV、ALFDGDPHL、YVDPVITSI、STAPPVHNV、LAALPHSCL、SQDDIKGIQKLYGKRS、FLPSDFFPSV、FLPSDFFPSV、TLGEFLKLDRERAKN、TFSYVDPVITSISPKYG MET、AMTQLLAGV、KVFAGIPTV、AIIDGVESV、GLWHHQTEV、NLDTLMTYV、KIQEILTQV、LTFGDVVAV、TMLARLASA、IMDQVPFSV、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD、LPQLCTELQTTI、HDIILECVYCKQQLLRREVY、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT、DKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRETQL、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP、ALPFGFILV、TLADFDPRV、IMDQVPFSV、SIMTYDFHGA、FLYDDNQRV、YLIELIDRV、NLMEQPIKV、FLAEDALNTV、ALMEQQHYV、ILDDIGHGV和KLDVGNAEV。
优选地，Z为Z1至Z5中的任一个。仍更优选地，Z为Z1。仍优选地，Z为Z1，其中R20为甲基。
优选地，式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖。
优选地，X为O。
优选地，R23为2-磺乙基。
优选地，R12为C26酰基。或者优选地，R12为C11酰基。
优选地，R8为C10至C14烷基，最优选C13烷基。
优选地，式(I)或式(II)中的n为1，式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，R7为OR12。进一步优选地，式(I)或式(II)中的n为1，式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，R7为OR12，碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)。
或者优选地，式(I)或式(II)中的n为0，X为CH2，式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，R7为OR12。进一步优选地，式(I)或式(II)中的n为0，式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，R7为OR12，碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)。
优选地，在式(I)或式(II)中，当X为O，R6为OR12，R7为H，R8为C1-C15烷基，为使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接的双键时，则碳原子2、3处的立体化学为(2S,3S)。
优选地，R1为H。
还优选地，R2为OH。更优选地，R1为H，R2为OH。
优选地，R3为OH。
优选地，R4为CH2OH。还优选地，R4为CH2OH，R1为H。进一步优选地，R4为CH2OH，R2为OH，R1为H。更优选地，R4为CH2OH，R1为H，R2和R3都为OH。
优选地，R6为OH。或者优选地，R6为OR12。
优选地，R7为OR12。更优选地，R7为OR12，R6为OH。仍更优选地，R7为OR12，R6为OH，X为O。
或者优选地，R7为OH。更优选地，R6为OR12，R7为OH。
或者优选地，R6和R7都为OR12。
或者优选地，R7为H，R6为OR12。
优选地，R8为C1-C15烷基。更优选地，R8为具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，所述碳链不包含双键、叁键、氧原子或芳基。优选地，R8为C13烷基。仍更优选地，R8为具有直碳链的C13烷基，所述碳链不包含双键、叁键、氧原子或芳基。或者优选地，R8为C5烷基。更优选地，R8为具有直碳链的C5烷基，所述碳链不包含双键、叁键、氧原子或芳基。仍更优选地，R8为C1-C15烷基，R7为OR12，R6为OH。仍更优选地，R8为C1-C15烷基，R7为OR12，R6为OH，X为O。
优选地，R11为烷基，更优选为低级烷基。
优选地，R12为具有6至30个碳原子长的直碳链的酰基。更优选地，R12为C26酰基。更优选地，R12为具有直碳链的C26酰基，所述碳链不包含双键、叁键、氧原子、芳基并且是未取代的。更优选地，X为O，R12为具有6至30个碳原子长的直碳链的酰基。
或者优选地，R12为具有6至30个碳原子长的直碳链并具有任选取代的链封端芳基的酰基。更优选地，R12为具有任选取代的链封端芳基的C11酰基。仍更优选地，任选取代的芳基为苯基，其任选地被卤素(例如氟)取代，例如任选地被取代的芳基为对氟苯基。更优选地，X为O，R12为具有6至30个碳原子长的直碳链并具有任选取代的链封端芳基的酰基。
优选地，R26为苄基。
优选地，式(I)或式(II)的化合物中的任一卤素为氟。
优选地，式(I)的化合物为选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
优选地，式(II)的化合物为选自以下的化合物：
(aa)
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物和任选的药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供免疫原性组合物，其包含式(I)或式(II)的化合物和药学上可接受的稀释剂以及任选的抗原。
在另一方面，本发明提供疫苗，其包含式(I)或式(II)的化合物和药学上可接受的稀释剂以及任选的抗原。
在另一方面，本发明提供用于制备疫苗的式(I)或式(II)的化合物和任选的抗原。
抗原可以是细菌如卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)、病毒、蛋白质或肽，或者可以是它们的组合。合适的抗原的离子包括但不限于维尔姆斯瘤1(WT1)(Li,Oka等，2008)、肿瘤相关抗原MUC1(Brossart,Heinrich等，1999)、潜伏膜蛋白2(LMP2)(Lu,Liang等，2006)、HPV E6E7(Davidson,Faulkner等，2004)、NY-ESO-1(Karbach,Gnjatic等，2010)、酪氨酸酶相关蛋白(Trp)-2(Noppen,Levy等，2000；Chang，2006)、存活素(Schmitz,Diestelkoetter等，2000；Friedrichs,Siegel等，2006；Ciesielski,Kozbor等，2008)、MART-1(Bettinotti,Kim等，1998；Jager,Hohn等，2002)、CEA691(Huarte,Sarobe等，2002)和糖蛋白100(gp100)(Levy,Pitcovski等，2007)、辅助表位(Alexander,Sidney等，1994)、拓扑异构酶IIα、整合素β8亚基前提、Abl-结合蛋白C3、TACE/ADAM 17、连接斑珠蛋白、EDDR1和BAP31(Berinstein,Karkada等，2012)。
在又一方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物与至少一种其他化合物的组合，所述至少一种其他化合物例如是第二药物化合物，诸如抗菌剂或抗癌剂，如维罗非尼(PLX4032)、伊马替尼或卡非佐米。
在又一方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物作为药物的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物用于治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的用途。
在另一方面，本发明提供包含药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物的药物组合物用于治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的用途。
在另一方面，本发明提供用于制造药物的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的药物组合物，其包含式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物在制造用于治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的方法，其包括对需要治疗的患者施用药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明提供治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的方法，其包括对需要治疗的患者依次施用药学上有效量的一种或更多种式(I)或式(II)的化合物。式(I)或(II)的化合物可以配制为疫苗，用于单独、依次给药。依次给药可以包括两个或更多个给药步骤，优选地，其中式(I)或(II)的化合物相隔1至90天施用，优选相隔14至28天施用。依次给药可以包括施用相同的式(I)或(II)的化合物两次或更多次。或者，依次给药可以包括施用不同的式(I)或(II)的化合物两次或更多次。或者，依次给药可以包括施用式(I)或(II)的化合物一次或多次，并施用α-半乳糖神经酰胺一次或多次。
在另一方面，本发明提供式(I)或式(II)的化合物与至少一种其他化合物的组合用于治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的用途，所述至少一种其他化合物例如是第二药物化合物，诸如抗菌剂或抗癌剂，如维罗非尼(PLX4032)、伊马替尼或卡非佐米。
在另一方面，本发明提供治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的方法，其包括对患者施用药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物与至少一种其他化合物的组合，所述至少一种其他化合物例如是第二药物化合物，诸如抗菌剂或抗癌剂，如维罗非尼(PLX4032)、伊马替尼或卡非佐米。式(I)或式(II)的化合物和其他化合物可以单独地、同时地或依次地施用。
疾病或病况包括癌症，例如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、神经胶质瘤、淋巴癌、结肠癌、头颈癌和鼻咽癌(NPV)；感染性疾病，例如HIV；细菌感染；特应性病症，例如哮喘；或自身免疫疾病。
在另一方面，本发明提供治疗或预防哮喘的方法，其包括对需要治疗的患者施用药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明提供用于预防哮喘的方法，其包括施用药学上有效量的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明提供调节患者的免疫应答的方法，其包括对患者施用式(I)或式(II)的化合物和任选的抗原。
优选地，患者是人类。
优选地，化合物为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以选自化合物(a)至(r)，如上所限定的。
或者优选地，化合物为式(II)的化合物。式(II)的化合物可以选自化合物(aa)至(qq)，如上所限定的。
式(I)和式(II)的化合物在本文中被描述为“本发明的化合物”。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式或者盐或溶剂化物形式。
应理解，本文所公开的任何子范围，例如关于X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R32、n、k、g、W、Alk1、Q1、Z、A、D、E、G和J，可以与本文所公开的任何其他子范围相结合以产生其他子范围。
具体实施方式
定义
术语“癌症”及相似的术语是指患者中一般以不正常或失调的细胞生长为特征的疾病或病况。癌症和癌症病理学可以例如与以下相关联：转移、干扰临近细胞的正常功能、细胞因子或其他分泌性产物的不正常水平的释放、细胞增殖、肿瘤形成或生长、炎症或免疫学应答的抑制或加剧、瘤形成、初癌、恶性肿瘤、周围或远处的组织或器官如淋巴结的侵入，等。在本文中详细地描述具体的癌症。实例包括肺癌、神经胶质瘤、淋巴癌、结肠癌、头颈癌和鼻咽癌(NPV)、黑色素瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肾细胞癌、肝癌。
“感染”及相似的术语是指包括微生物的内部和/或外部生长或建立的患者的疾病或病况。微生物包括太小而无法用肉眼看到的所有生命形式，包括细菌、病毒、真菌和原生动物。包括需氧和厌氧的细菌，以及革兰氏阳性和革兰氏阴性的细菌，如球菌、杆菌、螺旋菌和分枝杆菌。在本文中详细地描述具体的感染性疾病。实例包括细菌或病毒感染，例如HIV。
“特应性病症”及相似的术语是指患者的一般以不正常或失调的免疫应答为特征的疾病或病况，例如IgE介导的免疫应答和/或Th2细胞免疫应答。这可以包括过敏性反应(例如I型过敏)，特别是与过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎和过敏性(例如外源的)哮喘。一般地，特应性病症与以下中的一种或多种相关联：鼻溢、打喷嚏、鼻塞(上呼吸道)、气喘、呼吸困难(下呼吸道)、搔痒(例如眼、皮肤)、鼻甲骨水肿、触诊窦痛、结膜充血和水肿、皮肤苔藓化、喘鸣、低血压和过敏症。在本文中详细地描述具体的特应性病症。
术语“患者”包括人类和非人类动物。非人类动物包括但不限于鸟和哺乳动物，特别是小鼠、兔、猫、犬、猪、绵羊、山羊、牛、马和负鼠。
“治疗”及相似的术语是指预防、治愈或改善医学疾病、病症或病况，和/或减少这种疾病或病症的至少一种症状的方法和组合物。特别地，这包括预防或延迟医学疾病、病症或病况的发作；治愈、矫正、减少、延缓或改善医学疾病、病症或病况的生理效果或进展效果；和/或预防、终止、减少或改善由医学疾病、病症或病况造成的疼痛或痛苦的方法和组合物。
术语“氨基酸”包括天然的和非天然的氨基酸两者。
术语“抗原”是指包含一种或多种表位(线性的、重叠的、构象的或其组合)的分子，其一旦暴露于个体则会引发对该抗原特异的免疫应答。
术语“自降解连接物”表示通过共价连接来桥连第二和第三化学基团的任何化学基团，其中自降解连接物与第二化学基团之间的共价键是可体内代谢裂解的，并且其中，一旦该共价键在体内裂解，则自降解连接物就通过自发的化学键重排从第三化学基团脱离。第二和第三化学基团中的至少一个、优选两个是生物学上活性的(例如药学上活性的)试剂或其前药。最优选地，第二和第三化学基团中的每一个都独立地是免疫刺激剂(如模式识别受体激动剂、TLR激动剂或NKT细胞激动剂)、抗原(如肽、蛋白质或碳水化合物)或靶向组(如抗体或多糖)。在一些实例中，一旦自降解连接物从第二化学基团脱离，则自降解连接物就破碎并从第三化学基团脱离。在Philip L.Carl,Prasun K.Chakravarty,John A.Katzenellenbogen,Journal of Medicinal Chemistry,1981,24卷,第5期,第479页和Simplicio等,Molecules,2008,13卷,第519页描述了自降解连接物的实例。自降解连接物与第二化学基团之间的共价键可以通过例如酯酶、肽酶、磷酸酶或水解酶，或者凭借氧化还原过程或依赖于pH的过程而裂解。
术语“烷基”表示具有最多30个碳原子的任何饱和烃基，并包括任何C1-C25、C1-C20、C1-C15、C1-C10或C1-C6烷基，而且旨在包括环状(包括稠合双环)烷基(在本文中有时称为“环烷基”)，直链和支链的烷基，以及被环烷基取代的直链或支链的烷基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、环己基、环辛基和1-甲基-2-乙基丙基。
术语“亚烷基”表示与烷基对应的双基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚环己基、亚乙基。亚烷基在亚烷基链中可以包括一个或多个环状亚烷基，例如“亚烷基”可以包括与亚甲基相连的亚环己基。任何亚烷基都可以任选地被选自羟基、卤素如氟、烷基如甲基和芳基的一个或多个取代基取代。任何亚烷基在亚烷基链内都可以任选地包括一个或多个亚芳基部分，例如亚苯基可以被包括在亚烷基链内。
术语“低级烷基”表示具有1至6个碳原子的任何饱和烃基，并且旨在包括直链和支链的烷基两者。
任何烷基都可以任选地被选自SO3H(或其盐)、羟基和卤素如氟的一个或多个取代基取代。
术语“烯基”表示具有至少一个双键且具有最多30个碳原子的任何烃基，并且包括任何C2-C25、C2-C20、C2-C15、C2-C10或C2-C6烯基，而且旨在包括直链和支链的烯基两者。烯基的实例包括：乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、1,1-二甲基丙烯基、1,2-二甲基丙烯基、2,2-二甲基丙烯基、1-乙基丙烯基、2-乙基丙烯基、正己烯基和1-甲基-2-乙基丙烯基。
术语“低级烯基”表示具有至少一个双键并具有2至6个碳原子的任何烃基，并且旨在包括直链和支链的烯基两者。
任何烯基都可以任选地被选自烷氧基、羟基和卤素如氟的一个或更多个取代基取代。
术语“芳基”表示具有4至18个碳原子的芳香族基团，并且包括杂芳香族基团。实例包括单环基团以及稠合基团，如双环基团和三环基团。实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环戊环辛烯基、和苯并环辛烯基、吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基(包括1-H-1,2,3-三唑-1-基和1-H-1,2,3-三唑-4-基)、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和异噁唑基。
术语“亚芳基”表示与芳基对应的双基。实例包括亚苯基。
术语“芳烷基”表示与亚烷基部分相连的芳基，其中芳基和亚烷基为如上所定义的。实例包括苄基。
任何芳基或芳烷基都可以任选地被选自烷基、卤素、氰基、二烷基氨基、酰胺(N连接和C连接的：-NHC(O)R和-C(O)NHR)、硝基、烷氧基、酰氧基和硫代烷基的一个或多个取代基取代。
术语“烷氧基”表示OR基团，其中R为如上所定义的烷基。术语“低级烷氧基”表示OR基团，其中R为如上所定义的“低级烷基”。
术语“酰基”表示C(＝O)R'基团，其中R'为如上所定义的烷基。
术语“酰氧基”表示OR”基团，其中R”为如上所定义的酰基。
术语“糖基”表示来源于环状的单糖、二糖或寡糖的移除半缩醛羟基的基团。实例包括α-D-葡萄吡喃糖基、α-D-半乳吡喃糖基、β-D-半乳吡喃糖基、α-D-2-脱氧-2-乙酰氨基半乳吡喃糖基。
术语“酰胺”包括N连接的(-NHC(O)R)和C连接的(-C(O)NHR)酰胺两者。
术语“药学上可接受的盐”旨在适用于来源于无机或有机酸的无毒的盐，包括例如以下酸式盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。
出于本发明的目的，对所公开的化合物的任何引用都包括全部可能的制剂、配置和构型，例如游离形式(例如作为游离的酸或碱)，盐或水合物的形式，异构体的形式(例如顺/反异构体)，立体异构体如对映体、非对映体和差向异构体，对映体或非对映体的混合物的形式，外消旋体或外消旋混合物的形式，或者单个对映体或非对映体的形式。在本文中详细地描述化合物的具体形式。
如本说明书所用的，词语“包括”及相似的词语不被解释为是排他的或穷尽的意义。也就是说，它们旨在表示“包括但不限于”。
在本说明书中对现有技术文件的任何参考都不被认为是承认该现有技术是众所周知的或形成本领域的公知常识的一部分。
本发明的化合物
本发明的化合，特别是举例说明的化合物，可用作药物，特别是用于治疗或预防与癌症、感染、特应性病症或自身免疫疾病相关的疾病或病况的药物。本发明的化合物还可用作疫苗佐剂或简单的疫苗。例如，本发明的化合物可以与一种或多种抗原一起配制在疫苗中。
本发明的化合物可以以游离碱形式以及盐和/或溶剂化物形式使用。
式(I)和式(II)的化合物的非环部分的碳原子如下所示来编号。这是本文中用来指示这些碳原子的编号方式。
已经发现，本发明的式(I)和式(II)的化合物(例如，方案1中式(I')所示的化合物)可用作简单合成的疫苗或疫苗佐剂。不希望受理论束缚，本申请人提出这类化合物是化学稳定的，但是可以酶促地或在体内特定部位处裂解。式(I)的化合物构成抗原-佐剂缀合物(AAC)，其可以作为胺(I”)(例如CN089)和含抗原的组分的前体。抗原组分随后可以通过抗原提呈细胞来进一步处理，最终加载，并由主要组织相容性复合体(MHC)分子显示。胺(I”)依次可以进行O→N酰基迁移，生成酰胺(III)(例如α-GalCer)。
有利地，该方法提供一系列“引发(trigger)”基团的并入，使得能够控制酰胺(III)(如α-GalCer)和肽抗原的释放速率。
方案1
在本发明的另一实施方案中，化合物(I”)可以经化学改性以制备一系列前药化合物，所述前药化合物为本发明的式(I)和(II)的化合物(例如，如以上所示的化合物(a)至(r)和(aa)至(qq)以及方案2和4中所示的化合物)。
方案2
方案3
方案4
当注射到小鼠中时，CN152或CN175以依赖于NKT细胞的方式有效地活化DC，如通过脾DC表面上的活化标志物CD86的升高的表达所确定的(图1)。不希望受理论束缚，本申请人假设所观察到的活性归因于通过酯酶和/或蛋白酶的作用以及随后的O→N酰基迁移而使CN152或CN175逆转为α-GalCer。
有利地，利用CN152的小鼠的疫苗接种在免疫学上优于利用单独组分(α-GalCer和肽)的疫苗接种。例如，利用CN152的疫苗接种(其包含肽SIINFEKL-鸡卵白蛋白结合MHC分子H-2Kb的表位)与利用混合的α-GalCer和SIINFEKL肽或者α-GalCer和具有连接所需的N端取代的相同肽(CN159)的疫苗接种相比产生更大量的肽特异性T细胞(通过流式细胞术确定为Vα2+CD45.1+细胞)。升高的活性依赖于被称为langerin+CD8α+DC的脾抗原提呈细胞的子集(图2)。
本发明的缀合化合物的肽特异性T细胞的增加体现为强得多的疫苗，如通过诱导的T细胞在体内杀灭携带肽的靶细胞的优异能力所证明的。该活性依赖于NKT细胞和CD1d，因为在遗传学上缺少CD1d表达的动物中未看到细胞毒性(图3)。
包括来自CN152(即肟连接)和CN175(对氨基苄基连接物基团)的化学特征的本发明缀合化合物CN174在体内试验中也具有有效的细胞毒性(图4)。
尽管与CN175相比不那么有效，但是包括肟和酰氧基氨基甲酸酯官能团的本发明缀合化合物与混合对照相比也诱导更大量的T细胞应答(图5)。
通过α-GalCer的NKT细胞的耗尽是有据可查的(Parekh，Wilson等，2005)。因此，观察到，在包括游离α-GalCer的早期疫苗接种之后的α-GalCer的再给药不产生可测量的DC的活化。然而，出人意料地，在利用CN152、CN165或CN166的疫苗接种之后的α-GalCer的给药确实产生一些DC活化(图6和7)。
有利地，这表明本发明的化合物如CN152或前药化合物如CN165或CN166与α-GalCer不同，其不完全耗尽NKT细胞。保留应答细胞的库，使得在疫苗接种方案中使用本发明的缀合化合物如CN152时能够包括“增强步骤”。实际上，CN152或CN175的重复给药诱导另外的T细胞扩增(图8)，而具有长肽KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT(“ISQ-SIINFEKL”)的α-GalCer的重复给药却没有观察到同样的结果。
在利用α-GalCer+肽致敏(priming)后利用CN152或CN175的小鼠的疫苗接种也产生T细胞应答(图9)。这是最出人意料的，因为会预期NKT细胞在该点(α-GalCer致敏后14天)会耗尽，对于缀合物(即CN152和CN175)而观察到的T细胞应答是依赖于CD1d的(图3)。
利用本发明的缀合化合物所观察到的与混合给药相比升高的T细胞应答还体现为黑色素瘤B16-OVA的小鼠模型的治疗的升高的抗肿瘤效果(图10)。
对于本发明的缀合化合物所观察到的升高的细胞毒性不限于CD8表位SIINFEKL，如通过CN178所证实的，其包含来自淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒糖蛋白(“gp33”；KAVYNFATM)的CD8表位，与混合对照相比可以诱导有效的T细胞毒性应答，所述混合对照包括N端取代的肽(lev-FFRK-gp33，其如方案3中关于CN153所述的那样而制备)(图11)。
对于包含来自于肿瘤相关抗原gp100[gp10025-33(27P)]的修饰肽序列的疫苗，也可以观察到在细胞毒性方面的大量T细胞应答。特别地，CN197与混合对照相比诱导优异的细胞毒性(图12)。
过敏原特异性CD8+T细胞通过刺激IgE抗体产生和将白细胞募集到呼吸道中而促进过敏性哮喘。相反地，已经分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的过敏原特异性CD8+T细胞可以起保护作用(Enomoto，Hyde等，2002)。然而，这些方法一般要求过敏原特异性CD8+T细胞的继承转移，因为利用全过敏原的常用免疫接种策略会经历通过活化过敏原特异性CD4+T细胞而使疾病恶化的风险，所述CD4+T细胞对变态反应的发展非常重要(Wills-Karp，1999)。在使用卵白蛋白作为模型过敏原的呼吸道炎症模型中，在攻击前一周利用CN152对敏化小鼠进行疫苗接种足以充分地抑制白细胞浸润到肺中，而利用α-GalCer和肽的疫苗接种(“未缀合的”，图13)是不足的。包含不相关的抗原的本发明的缀合化合物CN178也不显著防止白细胞浸润，尽管其确实对嗜曙红细胞的浸润具有一些影响(图13)。
另外，包含来自巨细胞病毒的免疫显性HLA-A2结合表位(NLVPMVATV)的化合物CN188(即α-GalCer-NLV-缀合物)在体外试验中在来自巨细胞病毒血清阳性供体的肽特异性人类CD8T细胞的扩增方面优于混合的肽抗原和α-GalCer。
其他方面
本发明的化合物可以通过各种途径对患者施用，包括口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经口颊、静脉内、肌内、皮内、皮下或经由植入的储库，优选静脉内。施用的化合物的量会根据患者的性质和待治疗的疾病的性质和程度而大范围地变化。一般地，成人剂量会在50-15000μg/m2。任何特定患者所需的特定剂量会取决于各种因素，包括患者的年龄、体重、总体健康、性别等。
对于口服给药，本发明的化合物可以配制为固体或液体制剂，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液和分散体。这类制剂是本领域中已知的，此处未列出的其他口服剂量方案也是本领域中已知的。在片剂形式中，化合物与常规片剂基体一起连同粘合剂、崩解剂和润滑剂制成片，所述常规片剂基体包括乳糖、蔗糖和玉米淀粉。粘合剂可以是例如玉米淀粉或明胶，崩解剂可以是马铃薯淀粉或藻酸，润滑剂可以是硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可以采用稀释剂，如乳糖和经干燥的玉米淀粉。可以添加其他组分，如着色剂、甜味剂或调味剂。
当口服使用需要水悬浮液时，活性成分可以与载体如水和乙醇组合，并且可以使用乳化剂、助悬剂和/或表面活性剂。也可以添加着色剂、甜味剂或调味剂。
化合物也可以通过在生理上可接受的稀释剂如水或生理盐水中的注射来施用。稀释剂可以包括一种或多种其他成分，如乙醇、丙二醇、油或药学上可接受的表面活性剂。在一个优选实施方案中，化合物可以通过静脉注射来施用，其中稀释剂包括蔗糖、L-组氨酸和药学上可接受的表面活性剂如吐温20的水溶液。
化合物也可以局部地施用。用于化合物的局部施用的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇化合物、乳化蜡和水。化合物可以作为洗剂或乳膏中的成分而存在，用于局部施用到皮肤或粘膜。这类乳膏可以包含悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体的活性化合物。合适的载体包括矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
化合物还可以通过持续释放体系来施用。例如，它们可以并入到缓慢溶解的片剂或胶囊中。
本发明的化合物的合成
本申请人出人意料地发现，在α-GalCer的合成中，利用Pd(OH)2的化合物1的氢解去保护导致大量的CN089的分离(方案5)。特别地，当在35℃在3:7的CHCl3/MeOH中使1进行Pd(OH)2催化的氢解时，除了预期的产物，以17％产率的分离出更极性的化合物。该化合物确定为胺CN089，其为其中C26-酰基链经历1,3N→O迁移的α-GalCer的异构体。侧链的O4上的酰基基团的位置使用2D-NMR技术来建立。尽管酰基的分子内N→O迁移是文献中已知的，但是它们通常在强酸性介质中得到促进(Baadsgaard和Treadwell，1955；Drefahl和1961；Butler,O'Regan等，1978；Schneider,Hackler等，1985；Johansen,等，1999)。不希望受理论束缚，本申请人假设，在该情况下，会出现在氢解条件下由溶剂CHCl3产生特某一定量的HCl，导致所观察到的迁移。
方案5
用于形成CN098的可替代条件(方案6)如下：当在具有HCl水溶液的1,4-二氧六环中加热α-GalCer时，实现C26-酰基链的N→O迁移,并在色谱法后以65％至70％的产率分离出CN089。
方案6
本发明的化合物的整体合成策略因此包括在酸性条件下使α-GalCer或其同源物(其为以上方案1中所示的式(III)的化合物)异构化以向化合物给予游离氨基，其中脂肪酸已经迁移到鞘氨醇链(方案1中所示的式(I”)的化合物)上的O原子，然后是游离胺的后续官能化以生成本发明的式(I)或式(II)的化合物。一些靶标通过该方法可能是无法达到的。方案8中所示的替代策略涉及合成N-保护的中间体6，然后利用R12使鞘氨醇链羟基被酰基化以生成化合物7。在各种官能团转变后，裂解N-保护基团以生成式(I”)的化合物，其以通常的方式转化为式(I)或式(II)的化合物。
化合物(I”)是根据以下一般过程制备的。
用于合成式(I”)的化合物的一般方法(1)
(其中R4为Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11、CO2H；R6为OH，并且R7为OR12，或R6为H，并且R7为OR12，或R6＝OR12，并且R7＝H。)
方案7
式(III)的起始原料(其中，R4为Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；R6为OH，R7为OH，或R6为H，R7为OH，或R6为OH，R7为H)是根据本文引用的文献方法合成的，并且在一些情况下通过将两种或更多种文献方法的元素相组合而合成的。(关于合成的α-GalCer类似物的最新综述，参见Banchet-Cadeddu等(Banchet-Cadeddu,Henon等，2011))。例如，在α-GalCer的所有合成中的关键步骤是在糖基化反应中使适当保护的供体与适当官能化的受体偶联。已经在α-GalCer类似物的合成中使用各种供体，其允许基团R1-R4以及这些基团的立体化学的改变。已经报道了用于合成供体的方法，其中R1为糖基(Veerapen,Brigl等，2009)、R2或R3为O-糖基(Kawano,Cui等，1997)、R2或R3为H或F(Raju,Castillo等，2009)、R4为Me(Tashiro,Nakagawa等，2008)、CH2OR10(Uchimura,Shimizu等，1997)、CH2OR11(Tashiro,Nakagawa等，2008)或CO2H(Deng,Mattner等2011)。也已经采用了同样多种类的受体。例如，已经以还允许修饰基团R8的方法(Park,Lee等，2008；Baek,Seo等，2011)合成了受保护的植物鞘氨醇受体的全部8种立体异构体。此外，还已经描述了3-脱氧植物鞘氨醇(Baek,Seo等，2011)和4-脱氧植物鞘氨醇(Morita,Motoki等，1995；Howell,So等，2004；Du,Kulkarni等，2007)衍生物。这些受体与各种供体的组合产生受保护的α-GalCer衍生物，其通过以上引用的文献方法转变为未受保护的α-GalCer类似物，所述类似物包括本文一般方法1中的起始原料(III)(其中X为O)。关于其中X为CH2、R7为OH的起始原料(III)，已经描述了多种合成(Chen,Schmieg等，2004；Lu,Song等，2006；Wipf和Pierce，2006；Pu和Franck，2008)。基团R4的改变可以通过调整所报道的程序中在中间体XI和XII上使用的保护基团化学来实现。
XI R＝OMe
XII R＝CH2CH＝CH2
对于其中X为CH2、R7为H的起始原料(III)，其是使用鞘氨醇作为起始原料替代植物鞘氨醇并根据所报道的方法(Chen,Schmieg等，2004)而合成的。对于X为S的起始原料(III)，已经描述了多种合成(Dere和Zhu，2008；O'Reilly和Murphy，2011)。
在适当温度(60至100℃)下在具有酸(例如1M HCl，TFA)的适当溶剂(例如10:1的1,4-二氧六环-水)中搅拌起始原料(III)(约5mM)，直到判断反应完成约75％(TLC)。移去溶剂，通过硅胶上的柱色谱来纯化粗剩余物。
用于合成式(I”)的化合物的供替代的一般方法(2)
(其中X为O；R1为H；R2和R3为OH；R4为Me、CH2OH、CH2OCOR11、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2NHSO2R11、CH2PO3H2、CH2OSO3H或CH2OPO3H；R6为OR12且R7为OH，或R6为OH且R7为OR12，或R6和R7为OR12，或R6为H且R7为OR12，或R6为OR12且R7为H。)
方案8
在THF或DMF中使用NaH作为碱，从而使化合物2a-c(Sakurai和Kahne，2010)(方案6)的游离羟基被苄基化或对甲氧基苄基化。按照所报道的用于相应的二苄基化合物的程序(Plettenburg,Bodmer-Narkevitch等，2002；Lee,Farrand等，2006)将产物3a-c转化为受体4a-c。如关于相应的Bn醚所报道的(Trappeniers,Goormans等2008；Baek,Seo等，2011)，由D-核糖-植物鞘氨醇获得PMB醚4d。通过以下步骤由鞘氨醇获得PMB醚4e：a)利用三氟甲磺酰基叠氮化物将氨基转化为叠氮化物；b)对伯羟基进行TBDPS保护；c)对仲羟基进行PMB保护；d)脱甲硅基化。在干燥的THF/醚中使用适当保护的糖基三氯亚氨逐乙酸酯供体(1.5当量)和TMSOTf(0.1当量)作为活化剂进行糖基化。适当的保护基团包括苄基和二叔丁基硅烯。在施陶丁格条件(PMe3，THF，然后NaOH水溶液)下还原5a-e的叠氮基团，然后在CH2Cl2中用Boc2O进行胺保护。在CH2Cl2-水中用CAN或DDQ裂解6a-e的PMB基团，并在DCC、DMAP的存在下用适当的羧酸(R12OH)酯化游离的羟基以生成酯7a-e。用TBAF裂解二叔丁基甲硅烷基产生中间体8a-e，其可以以各种方式处理以提供具有各种不同的R4基团的式(I”)的化合物。例如，氢解和随后的N-Boc去保护生成其中R4为CH2OH的式(I”)的化合物。可替代地，可以使8的伯羟基酯化、硫酸化或磷酸化，然后以相似的方式去保护，以生成其中R4为CH2OCOR11、CH2OSO3H或CH2OPO3H2的式(I”)的化合物。将8的伯羟基基团转化为离去基团(例如碘化物、甲苯磺酸酯、化合物9a-e)，然后亲核取代，使得能够获得硫醚及相关衍生物、酰胺、氨基甲酸酯、尿素、N-磺酸酯和膦酸酯，其在去除保护基团后产生其他式(I”)的化合物。
胺(I”)根据以下一般程序而进一步转变为式(II)的化合物(如以下一般方法3中所示的)。
用于合成式(II)的化合物的一般方法(3)
方案9
关于制备式(II)的化合物(方案9)，在环境温度下于合适的溶剂(例如吡啶、吡啶-CHCl3、CHCl3-MeOH、DMF、DMSO)中搅拌胺(I”)(0.05至0.1M)、活化碳酸酯或酯10-18(其中D(PG)可以是如本文对式(I)和(II)所定义的D或D的保护形式，并且其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)(1.05至2当量)和NEt3(0至10当量)的混合物，直到反应基本完成(TLC)。可以添加二乙胺以使过量的试剂停止反应。在浓缩混合物后，通过硅胶和/或C18硅胶上的柱色谱来纯化剩余物。之后通过标准方法(Isidro-Llobet,Alvarez等，2009)去除D(PG)和/或Z(PG)中的任何保护基团。通过硅胶和/或C18硅胶上的柱色谱来纯化去保护的产物。
方案9a
可替代地(方案9a)，在相似的条件下使胺(I”)(0.05至0.1M)与活化的碳酸酯或酯39(其中，PG'为如胺保护基团所定义的，例如Fmoc、Boc、Alloc，优选Fmoc)反应(Dubowchik,Firestone等，2002)至方案9中所示的反应。通过标准方法(Isidro-Llobet,Alvarez，2009)，例如用于去除Fmoc基团的哌啶/DMF来去除PG'，并且使所得的胺与包含组分Z(PG)的试剂偶联，其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式。试剂可以是：a)羧酸(20)，在该情况下采用标准肽偶联活化剂(例如HBTU、HATU)；或b)活化的酯(例如NHS酯、pNP酯、混合的碳酸酐)，其通过标准方法而来源于羧酸20；或c)活化的碳酸酯49(优选pNP碳酸酯)，其来源于相应的醇。之后通过标准方法(Isidro-Llobet,Alvarez等，2009)去除D(PG)和/或Z(PG)中的任何保护基团。通过硅胶和/或C18硅胶上的柱色谱来纯化去保护的产物。
用于合成试剂10的一般方法(4)
方案10
根据或通过调整文献程序(Greenwald,Pendri等，1999)通过4-羟基苄醇19与羧酸20或其活化的酯的反应来合成酯10(其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)。在一些情况下，可以有利地使用19的保护形式，例如4-羟基苄基THP醚或4-羟基苯甲醛。然后通过在DMF中与双(对硝基苯基碳酸酯)和Hünig碱的反应(Dubowchik,Firestone等，2002)将苄醇产物转化为相应的对硝基苯基碳酸酯10。苄醇19是可商购获得的，或者是通过可商购获得的4-羟基苄醇的简单衍生化获得的。酸20是可商购获得的，或者是通过常用起始原料(例如末端链烯酸、羟基链烷酸、卤代链烷酸、氨基链烷酸、链烷二酸)的标准化学转变获得的，或者是按照以下文献方法获得的：(Iha,van Horn等，2010)对于Z＝Z8；(Hudlicky,Koszyk等，1980)对于Z＝Z12；(Saxon和Bertozzi，2000)对于Z＝Z14；(Tam,Soellner等，2007)对于Z＝Z15。包含酮基团的酸20(Z＝Z1)可以通过将2-金属化的烯基试剂与卤代链烷酸酯偶联(Hatakeyama,Nakagawa等，2009)、然后使双键臭氧分解而获得。在特定情况下，20中的基团Z可以以保护形式Z(PG)(例如对于Z8和Z9为邻苯二甲酰亚胺、对于Z10为硫酯或二硫化物、对于Z16的乙缩醛或烯烃、对于Z17为Tbeoc-Thz(Fang,Wang等，2012))使用。
用于合成试剂11的一般方法(5)
方案11
使用氯仿法(Chaudhary,Girgis等，2003)，通过胺21(Dubowchik,Firestone等，2002)与合适的酸20的反应来制备二肽11(其中R15(PG)可以是如本文对式(I)所定义的R15或R15的保护形式，其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)，从而生成酰胺产物。简单地说，将20(1.3当量)溶解于溶剂(例如CH2Cl2、THF、醚)，并在0℃用NEt3(1.4当量)处理，然后用异丁基氯仿(1.25当量)处理，在约30分钟后，将所得的溶液转移至胺21在CH2Cl2/MeOH中的溶液中。反应一般在室温下在2小时内完成。一种替代方法涉及21与20的NHS酯在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP)中的反应(Dubowchik,Firestone等，2002)。也可以使胺21与来源于相应的醇的活化的碳酸酯49(优选pNP碳酸酯)反应以生成氨基甲酸酯产物。然后通过在DMF中与双(对硝基苯基碳酸酯)和Hünig碱的反应(Dubowchik,Firestone等，2002)将所得的酰胺或氨基甲酸酯产物的羟基转化为相应的对硝基苯基碳酸酯11。
用于合成碳酸酯和氨基甲酸酯试剂12-15的一般方法(6)
方案12
通过所报道的4-羟基苄醇19或4-氨基苄醇22与异氰酸酯或活化的NHS碳酸酯的反应(Greenwald,Pendri等，1999)来制备氨基甲酸酯12和碳酸酯13(其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)。在一些情况下，可以有利地使用19的保护形式，例如4-羟基苄基THP醚或4-羟基苯甲醛。然后通过在DMF中与双(对硝基苯基碳酸酯)和Hünig碱的反应(Dubowchik,Firestone等，2002)将苄醇产物转化为相应的对硝基苯基碳酸酯12、13。
利用用于将甲硅烷基醚基团转化为活性酯的标准操作由酚23或苯胺24以相似的方式来制备氨基甲酸酯14和碳酸酯15(参见一般方法8和9)。
用于合成试剂16的一般方法(7)
方案13
在20℃至80℃的温度下，在无水溶剂(例如MeCN、甲苯、二氧六环、DMF)中，在Ag2O或Cs2CO3的存在下或以预成型的盐的形式，通过4-硝基苯基碳酸α-卤烷醇酯25(如4-硝基苯基碳酸碘甲醇酯(Gangwar,Pauletti等，1997)或4-硝基苯基碳酸α-氯乙醇酯(Alexander,Cargill等，1988)与羧酸20的反应来制备酯16(其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)。
用于合成试剂17的一般方法(8)
方案14
根据或通过调整文献程序(Carpino,Triolo等，1989；Amsberry和Borchardt，1991；Amsberry,Gerstenberger等，1991；Nicolaou,Yuan等，1996；Greenwald,Choe等，2000)由酚23来合成酯17(其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)。
用于合成试剂18的一般方法(9)
方案15
由从商业来源、或通过已知程序、或通过相应的6-硝基苯甲酸酯的Ardnt-Eistert同素化反应(Atwell,Sykes等，1994)获得的邻硝基苯乙酸酯26来合成二肽18(其中Z(PG)可以是如本文对式(II)所定义的Z或Z的保护形式)(方案15)。任选地在18-冠-6的存在下，用烷基碘和合适的碱(例如NaH、KotBu、n-BuLi)对酯26进行偕二烷基化。通过酰基氯使二烷基化产物进行Arndt-Eistert同素化反应(CH2N2；然后加热或Ag(II))。将羧基还原至醇氧化水平以防止过早的内酰胺化，所得的醇以TBDMS醚的形式进行保护。在硝基的还原之后，使所得的胺24与二肽27偶联(Dubowchik,Firestone等，2002)。在酰胺或氨基甲酸酯形成后进行Fmoc裂解(参见一般方法5)。最后，通过标准方法对所得的羧酸进行脱甲硅基、氧化和活化生成试剂18。
用于通过硫醇-烯连接将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(10)，其中Z为Z2、Z10或Z17
方案16
Z为Z2：将式(II)的化合物和肽-硫醇28a或N端半胱氨酰基肽28b溶解于适当的溶剂中。适当的溶剂体系可以包括氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物。在用Ar吹扫后，在光化学条件下(Campos,Killops等，2008)或在热条件下(Dondoni，2008)，在自由基引发剂的存在下搅拌混合物。在反应完成后，通过在适当固相(例如硅胶、C4和/或C18二氧化硅)上的色谱来纯化产物。
方案17
Z为Z10或Z17：在上述条件下使式(II)的化合物与N端烯酰基肽29反应。
用于通过叠氮化物-炔烃环加成将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(11)，其中Z为Z4、Z7或Z23
方案18
Z为Z4：在经除氧的水-有机溶剂体系(Rostovtsev,Green等，2002)中将式(II)的化合物和N端炔酰基肽30与硫酸铜(II)(最多0.1mM)、配位配体(例如TBTA、THPTA或Bim(Py)2，优选TBTA)(Presolski,Hong等，2010)和还原剂(例如铜金属、抗坏血酸或TCEP，优选铜金属)一起搅拌。合适的有机溶剂可以包括氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇或其混合物。在反应完成后，可以通过沉淀到EDTA水溶液(pH7.7)中和通过离心来分离颗粒物，从而从催化剂中分离出粗产物。或者，可以采用五甲基环戊二烯基钌催化剂来提供区域异构的产物(Zhang,Chen等，2005；Majireck和Majireck，2006)。通过在适当固相(例如硅胶、C4和/或C18二氧化硅)上的色谱来纯化产物。
方案19
Z为Z7：在上述条件下使式(II)的化合物与叠氮基官能化的肽31反应。
Z为Z23：在室温下在适当溶剂中使式(II)的化合物与叠氮基官能化的肽31反应。在反应完成后，去除溶剂，通过在适当固相(例如硅胶、C4和/或C18二氧化硅)上的色谱来纯化产物。
用于通过硫醇-马来酰亚胺共轭加成将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(12)，其中Z为Z3、Z10或Z17
方案20
Z为Z3：任选地在过量TCEP的存在下，将式(II)的化合物和肽-硫醇28a或N端半胱氨酰基肽28b溶解于适当的溶剂体系以确保硫醇保持处于还原状态。合适的溶剂可以包括氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物。在4℃至室温下搅拌混合物。在反应完成后，通过在适当固相(例如硅胶、C4和/或C18二氧化硅)上的色谱来纯化产物。
方案21
Z为Z10或Z17：在上述条件下使式(II)的化合物与马来酰亚氨基官能化的肽32反应。
用于通过肟或腙的形成将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(13)，其中Z为Z1、Z8或Z9
方案22
Z为Z1：在室温下在溶解两种组分所需的最小量的水-有机溶剂体系中搅拌式(II)的化合物和氨氧基官能化的肽33或酰肼衍生物34。合适的有机溶剂可以包括氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇或其混合物。可以并入乙酸苯胺(Dirksen,Hackeng等，2006)或三氟乙酸苯胺(最多200mM)作为用于反应的缓冲剂(pH 3.5-5.0)和催化剂两者。在反应完成后，通过在适当固相(即硅胶、C4和/或C18二氧化硅)上的色谱来纯化产物。
方案23
Z为Z8或Z9：在上述条件下使式(II)的化合物和通过过氧化处理前体N端丝氨酸肽(Geoghegan和Stroh，1992)获得的醛基官能化的肽35或酮基官能化的肽36进行反应。
用于通过二硫化物交换将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(14)，其中Z为Z10或Z11
方案24
Z为Z11：使式(II)的化合物(通过前体硫醇与二硫化二吡啶反应制备的)和肽硫醇28a或N端半胱氨酰基肽28b能够在缓冲至pH 6.5-7.5的适当溶剂体系中、在惰性气氛下、在室温下反应(Widdison,Wilhelm等，2006)。合适的溶剂可以包括氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物。
方案25
Z为Z10：在上述条件下使式(II)的化合物和二硫化物官能化的肽37进行反应。
用于通过狄尔斯-阿尔德环加成将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(15)，其中Z为Z12
方案26
Z为Z12：使其二烯部分是可商购获得或按照文献方法(Hudlicky,Koszyk等，1980；Choi,Ha等，1989)获得的式(II)的化合物和马来酰亚氨基官能化的肽32能够在适当的溶剂体系(例如氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物)中在pH≤6.5的条件下反应(deAraujo,Palomo等，2006)。
用于通过天然化学连接将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(16)，其中Z为Z13
方案27
使式(II)的化合物和N端半胱氨酰基肽28b能够按照文献方案(Hackenberger和Schwarzer，2008)在适当的溶剂体系(例如氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物)中反应。
用于通过施陶丁格连接将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(17)，其中Z为Z14或Z4
方案28
Z为Z14：使式(II)的化合物和叠氮基肽31能够按照文献方案(Saxon和Bertozzi，2000)在适当的溶剂体系(例如氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物)中反应。
方案29
Z为Z4：使式(II)的化合物和肽38(按照文献方案制备的)(Kiick,Saxon等，2002)能够如上所述的那样反应。
用于通过无痕迹的施陶丁格连接将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(18)，其中Z为Z15或Z4
方案30
Z为Z15：使式(II)的化合物和叠氮基肽31能够按照文献方案(Soellner，Tam等，2006；Tam，Soellner等，2007)在适当的溶剂体系(例如氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物)中反应，其中硫酯基团Z15是按照文献过程(Soellner，Tam等，2006)制备的。
用于将抗原与式(II)的化合物偶联的一般方法(19)，其中Z为Z16或Z17
方案31
Z为Z16：使式(II)的化合物和N端半胱氨酰基肽28b按照文献方案(Liu和Tam，1994；Liu，Rao等，1996)在适当的溶剂体系(例如氯仿、THF、甲醇、DMF、DMSO、叔丁醇、水或其混合物)中在pH 5-7下反应，其中醛基Z16是通过前体烯烃的臭氧裂解或前体缩醛的酸性去保护获得的。
方案32
Z为Z17：使式(II)的化合物和醛封端的肽35能够如上所述的那样反应。
用于合成肽抗原G-J的一般方法(20)
根据采用固相肽合成(SPPS)的所报道的方法(Amblard,Fehrentz等，2006)来合成官能化的肽。具体地，可以采用在适当官能化的树脂(例如三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、Wang树脂、Sacrin树脂、HMPB树脂)上的Fmoc保护法(Atherton,Fox等1978；Fields和Noble 1990)来合成官能化的肽。在Rink酰胺、Pal、MBHA或Sieber树脂上构建具有C端酰胺的肽。以下是使用三苯甲基氯树脂的简要描述：
在干DCM中溶胀三苯甲基氯树脂(1g)30分钟。在该时间后，在氩气氛下添加Fmoc-AA-OH(1.131g，3.20mmol)和DIPEA(0.669ml，3.84mmol)与干燥的DCM，搅拌反应1小时。将树脂转移至烧结的反应容器，并用DCM清洗。制备在干燥的DMF(50mL)中的含HBTU(7.59g)和4.18mL DIPEA(4.18mL)的溶液，使用8mL该溶液用于每次偶联。用于偶联的反应顺序如下：对于每次重复在DCM中溶胀树脂30分钟(i)，用DMF彻底清洗(ii)，用含20％哌啶的DMF去保护5分钟(×2)(iii)，用DMF清洗(iv)，用DCM溶胀(v)，用DMF清洗(vi)，添加氨基酸和8mL的偶联溶液，并摇动30分钟。重复步骤(i)-(vi)直至肽的完成。最后，在肽仍然连接至树脂时，将适当官能化的酸与游离的N端偶联以生成完全保护的、树脂结合的、官能化的肽28-38。
来自树脂的裂解：用95:2.5:2.5的TFA:TIS:水处理微球3小时，在该时间期间微球变为亮红色。在3小时后，过滤微球，并用TFA清洗。蒸发TFA，沉淀肽，并用醚清洗以提供粗肽。通过反向制备型HPLC纯化材料，用具有0.1％TFA的含10-50％乙腈的水洗脱。通过LC-MS来表征材料。
附图说明
图1示出树突细胞上的CD86表达。数据显示本发明的化合物的注射诱导了iNKT细胞的活化和之后的树突细胞的成熟，如通过活化标志物CD86的表达的上调所指示的。用0.571nmol的所指示的化合物对C57BL/6小鼠组(n＝3)进行静脉注射，然后在20小时之后移除脾以用于通过抗体标记和流式细胞术来分析CD11c+树突细胞上的CD86的表达。呈现出平均荧光指数(MFI)+SEM。
图2示出在将本发明的化合物以疫苗形式静脉施用到小鼠后对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的计数。注射化合物以在每种情况下产生等摩尔剂量的SIINFEKL肽。为了提高分析的灵敏度，通过在施用疫苗前一天静脉注射细胞，从而由编码针对该抗原的T细胞受体的转基因小鼠(OT-1小鼠)给所有小鼠最初捐献一组10000个SIINFEKL特异性T细胞。为了将捐献的T细胞与宿主的T细胞区分开，捐献的细胞呈现CD45分子的CD45.1变体的同基因表达。因此可以通过流式细胞术使用针对CD45.1的抗体连同针对转基因T细胞受体(Vα2)的抗体一起对血液中的SIINFEKL特异性T细胞计数。在lang-EGFPDTR小鼠中进行实验，该小鼠表达来自langerin启动子的人类白喉毒素受体。这使得能够在施用化合物之前在一些动物中通过施用白喉毒素选择性消耗langerin+CD8α+DC(Farrand,Dickgreber等，2009)。用稀释的磷酸盐缓冲盐水(PBS)向对照动物注射。数据显示，α-GalCer-SIINFEKL缀合物(CN152)的注射与混合组分(α-GalCer/SIINFEKL)或混合的这些组分的衍生物(α-GalCer/CN159或CN146/CN159)相比诱导更大量的SIINFEKL特异性T细胞，并且该响应依赖于langerin+CD8α+DC。每个点表示不同的动物；呈现出每治疗组的平均值±SEM。
图3示出在将本发明的化合物以疫苗形式静脉施用到野生型小鼠或缺少CD1d表达的小鼠后，对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的细胞毒性能力。注射化合物以产生等摩尔剂量的SIINFEKL肽，每一情形下为0.571nmol。在疫苗接种7天后使用流式细胞术来评价由体外加载静脉注射的5μM SIINFEKL的同源脾细胞构成的靶细胞的杀灭。为了区分靶标与宿主组织，用荧光染料羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记注射的细胞。还注射用荧光染料细胞追踪剂橙(cell trackerorange)标记的一组同源脾细胞(没有肽)作为对照。杀灭定义为杀灭的加载肽的靶标相对于对照细胞的百分比。每一治疗组包括5个动物。用稀释的磷酸盐缓冲盐水(PBS)向对照动物注射。数据显示，缀合物(即CN152或CN175)的注射与混合组分(α-GalCer/SIINFEKL)的注射相比诱导具有更大细胞毒性能力的SIINFEKL特异性T细胞，并且该响应依赖于NKT细胞，其在缺少CD1d的动物中不存在。示出了每组的杀灭的平均百分比±SEM。
图4示出在将本发明的化合物以疫苗形式静脉施用到小鼠(n＝5只每治疗组)后对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的细胞毒性能力。如图3那样评价细胞毒性活性。示出了每组的杀灭的平均百分比±SEM。
图5示出在将本发明的化合物或者肽衍生物与α-Galcer一起以疫苗形式静脉施用到小鼠(n＝5只每治疗组)后对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的计数。如对图2所描述的，7天后测量响应于疫苗接种的血液中的抗原特异性T细胞的累计。
图6示出利用本发明化合物的在先疫苗接种(prior vaccination)在两周之后响应于游离α-GalCer的影响。在静脉注射200ngα-GalCer后，使用流式细胞术来评价脾树突细胞上的CD86上调，其用作NKT细胞活性的读出结果。呈现出平均荧光指数(MFI)+SEM。在其中原始疫苗包含游离α-GalCer而不含α-GalCer缀合物(CN152)的每种情况下，NKT细胞都被耗尽，并且不能响应于之后的游离α-GalCer的剂量，CD86水平保持与用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射的天然对照动物相似。相反地，当使用缀合物CN152最初对动物接种疫苗时，耗尽是不完全的，在之后暴露于游离α-GalCer后在树突细胞上观察到CD86的一些上调。每个点表示不同的动物；呈现出每治疗组(n＝3)的平均值±SEM。***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05。
图7示出本发明指示的前药化合物(CN165和CN166)的给药在两周之后响应于游离α-GalCer的影响，如对图6所描述的那样进行评价。
图8示出在将CN175(0.571nmol)或者肽ISQ-SIINFEKL(0.571nmol)与α-GalCer(0.571nmol)一起以疫苗形式静脉施用到小鼠中后对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的计数，如关于图2所描述的那样在血液中在指示的时间进行评价。数据显示，与对照组相比，用α-GalCer-SIINFEKL缀合物CN175或者ISQ-SIINFEKL与α-GalCer的致敏(第0天)在两种情况下于第7天都诱导大量的SIINFEKL特异性T细胞。相反地，利用CN175(第14天)而不用混合的ISQ-SIINFEKL/α-GalCer的增强在第21天诱导二次T细胞应答。相似，利用CN175(第42天)而不用混合的ISQ-SIINFEKL/α-GalCer的第二增强步骤在第49天诱导另外的T细胞应答。
图9示出在通过静脉施用SIINFEKL与α-GalCer(“未缀合的”)进行初始致敏、然后利用本发明指示的化合物(CN175或CN152)或利用另外未缀合的疫苗重复增强之后，对肽抗原SIINFEKL有特异性的T细胞的计数。数据显示，在第14天或第35天利用SIINFEKL和α-GalCer的增强不诱导血液中的可容易测量的T细胞应答。相反地，在第14天或第35天利用CN152或CN175的增强在第21天或第42天诱导可测量的T细胞应答。
图10示出利用缀合物疫苗CN175(0.571nmol)的疫苗接种与利用SIINFEKL肽(0.571nmol)连同α-GalCer(0.571nmol)一起的疫苗接种相比的抗肿瘤效果。在肿瘤攻击后第五天观察通过静脉内CN175或SIINFEKL肽和α-GalCer或者通过PBS治疗的动物中的皮下B16.OVA肿瘤的进展。示出了每组(n＝5)的平均肿瘤尺寸±SEM。这些数据显示，利用CN175的疫苗接种与对照组或混合组相比产生优异的抗肿瘤活性。
图11示出在将本发明的化合物(即CN178)或者肽抗原与α-GalCer的混合物以疫苗形式静脉施用到小鼠后对肽抗原KAVYNFATM有特异性的T细胞的病毒活性能力。在疫苗接种7天后，使用流式细胞术来评价由体外加载静脉注射的5μM KAVYNFATM的同源脾细胞构成的靶细胞的杀灭。数据显示，缀合物CN178的注射与混合组相比诱导具有升高的细胞毒性能力的KAVYNFATM特异性T细胞。
图12示出在将本发明的化合物(即CN197)或者肽抗原与α-GalCer的混合物以疫苗形式静脉施用到小鼠后对来自gp 100的肽抗原PRNQDWLGV有特异性的T细胞的病毒活性能力。所有动物在疫苗接种前都接收一组10000个gp 100特异的T细胞。在疫苗接种7天后，使用流式细胞术来评价由体外加载静脉注射的5μM PRNQDWLGV的同源脾细胞构成的靶细胞的杀灭。数据显示，缀合物CN197的注射与混合组相比诱导具有升高的细胞毒性能力的PRNQDWLGV特异性T细胞。
图13显示过敏原特异性前药疫苗减少敏化动物中的过敏性呼吸道炎症。在第1天和第14天最初通过利用明矾中的OVA的i.p施用敏化的、然后第24天通过鼻腔给药而用OVA攻击的小鼠中评价利用化合物CN152或CN178、混合的α-GalCer和OVA257、或者体外活化的过敏原特异性CTL的治疗。对照动物接收鼻内PBS代替攻击，阳性对照组接收攻击而不治疗(“OVA”)。在攻击前七天(第17天)施用前药疫苗以及混合的α-GalCer和肽，同时在攻击前一天(第23天)施用体外活化的OVA257特异性CTL。在攻击后三天通过流式细胞术来评价BAL流体中的细胞的总数(左)和嗜曙红细胞的数量(右)。数据显示，抗原特异性疫苗CN152(而不是CN178)或混合的疫苗降低了到BAL中的渗透细胞的总数。数据还显示，CN152在抑制嗜曙红细胞渗透方面优于CN178和混合组两者。
图14示出在与单独的α-GalCer、单独的NLVPMVATV肽、混合的肽和α-GalCer、或者缀合化合物CN188(“α-GalCer-NLV-缀合物”)培养一周后，人类外周血单核细胞中NLVPMVATV特异性T细胞群的分析。利用荧光HLA-A2/NLVPMVATV五聚体连同针对CD8和CD3的抗体通过流式细胞术进行评价。示出所有T细胞(CD3+细胞)的肽特异性CD8+T细胞的百分比。
缩写
NMR         核磁共振谱
HRMS        高分辨质谱
ESI         电喷雾离子化
Cbz         苄氧羰基
RT          室温
THF         四氢呋喃
PBS         磷酸盐缓冲盐水
HPLC        高效液相色谱
FCS         胎牛血清
MS          质谱
LC-MS       液相色谱-质谱
TFA         三氟乙酸
TLC         薄层色谱
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO        二甲亚砜
DCM         二氯甲烷
NMP         N-甲基-2-吡咯烷酮
DDQ         2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
PMB         对甲氧苄基
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
TMS         三甲基甲硅烷基
DCC         N,N’-二环己基碳二亚胺
DIPEA       N,N-二异丙基乙胺
TBDPS       叔丁基二苯基甲硅烷基
TBAF        四叔丁基氟化铵
THP         四氢吡喃基
EEDQ        2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉
EDCI        1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
CAN         硝酸铈铵
Tbeoc-Thz    N-(2-(叔丁基二硫烷基)乙氧羰基)-L-噻唑烷-4-甲酸
HBTU         2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
TCEP         三(2-羧乙基)膦
TBTA         三(苄基三唑基甲基)胺
THPTA        三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺
Bim(Py)2     ((2-苯并咪唑基)甲基)-双-((2-吡啶基)甲基)胺
EDTA         乙二胺四乙酸
IPA          异丙醇
实施例
本文所述的实施例是为了举例说明本发明的实施方案。其他实施方案、方法和分析类型在本领域普通技术人员的能力范围内，并且不需要在本文中详细地描述。本领域范围内的其他实施方案也被认为是本发明的一部分。
无水溶剂是商购获得的。在Ar下进行空气敏感的反应。在涂覆有60 F254二氧化硅的铝板上进行薄层色谱(TLC)。在Merck或SiliCycle硅胶(40-63μm)或SiliCycle反相(C18)硅胶(40-63μm)上进行快速柱色谱。在Bruker 500MHz波谱仪上记录NMR谱。1H NMR谱参照0 ppm处的四甲基硅烷(内标)，或参照残留的溶剂峰(CHCl3 7.26ppm，CHD2OD 3.31ppm，CHD2S(O)CD3 2.50ppm)。13C NMR谱参照0ppm处的四甲基硅烷(内标)，或参照含氘的溶剂峰(CDCl3 77.0ppm，CD3OD 49.0ppm，CD3S(O)CD3 39.52ppm)。CDCl3-CD3OD溶剂混合物总是参照甲醇峰。在Q-Tof Premier质谱仪上记录高分辨电喷雾离子化质谱。
实施例1.1-通过化合物1的氢解来合成(2S,3S,4R)-2-氨基-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基十八烷-1,3,4-三醇(CN089)
在氢气球下于35℃搅拌在3:7CHCl3/MeOH(30mL)中的化合物1(324mg，0.303mmol)和20％Pd(OH)2/C(300mg)的混合物21小时。通过赛力特(celite)过滤混合物，用3:1CHCl3/MeOH(2×100mL)清洗，浓缩滤液。通过硅胶色谱(1:4i-PrOH/CHCl3然后1:4EtOH/CHCl3)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN089(45mg，17％)。1HNMR(500MHz,CDCl3/CD3OD 2:1)δ0.87-0.90(m,6H),1.22-1.36(m,68H),1.54-1.67(m,3H),1.79-1.84(m,1H),2.35-2.38(m,2H),3.27-3.30(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.75(dd,J＝3.3,10.0Hz,1H),3.79-3.81(m,2H),3.83-3.86(m,2H),3.97(d,J＝3.3Hz,1H),4.11(dd,J＝2.9,10.8Hz,1H),4.87(d,J＝3.8Hz,1H),4.92(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3/CD3OD 2:1)δ14.2,23.0,25.3,25.4,29.5,29.65,29.66,29.68,29.74,29.9,29.96,29.99,30.03,31.5,32.3,34.8,53.2,62.2,64.9,69.3,70.1,70.3,71.15,71.18,73.5,99.9,174.6；HRMS-ESI m/z计算C50H100NO9[M+H]+858.7398，实测858.7396。
实施例1.2-通过α-GalCer的异构化来合成(2S,3S,4R)-2-氨基-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基十八烷-1,3,4-三醇(CN089)
在85℃在10:1:2的1,4-二氧六环/水/1M HCl(61mL)中在Ar下加热α-GalCer(195mg，0.227mmol)35分钟，然后冷却至5℃。在硅胶(MeOH/CH2Cl2＝10:90至20:80)上纯化收集的沉淀物以提供白色固体形式的标题化合物CN089(121mg，62％)。
实施例2-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-((4-氧代戊酰基氧基)甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN146)
实施例2.1-(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基4-氧代戊酸酯(41)
通过将AgNO3(700mg，4.1mmol)在水(10mL)中的溶液添加至乙酰丙酸的钠盐(在约10mL水中为4.3mmol，通过用1M aq NaOH将乙酰丙酸碱化至pH 7-8来制备)来制备乙酰丙酸的银盐。30分钟后，通过过滤来分离生成的沉淀物，并先用冷水然后用Et2O清洗。在真空下干燥产物以提供白色固体形式的银盐(636mg，69％)。防止4-硝基苯基碳酸碘甲醇酯(40)(Gangwar,Pauletti等，1997)(105mg，0.325mmol，通过与甲苯共沸蒸馏而干燥的)、分子筛(约250mg)和乙酰丙酸银(89mg，0.40mmol)在干燥的甲苯(1.5mL)中的混合物受光的影响，并在40℃下进行搅拌。4小时后，用Et2O稀释混合物，通过赛力特过滤，并在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱(30％至40％EtOAc/石油醚)来纯化粗剩余物以提供无色油形式的标题化合物(41)(85mg，84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.20(s,3H),2.67-2.70(m,2H),2.80-2.83(m,2H),5.88(s,2H),7.38-7.48(m,2H),8.24-8.34(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ27.7,29.7,37.6,82.5,121.8,125.4,145.7,151.5,155.1,171.2,206.0；HRMS(ESI):计算C13H13NO8Na m/z[M+Na]+334.0539，实测334.0544。
实施例2.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-((4-氧代戊酰基氧基)甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN146)
将(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基4-氧代戊酸酯(41)(8.0mg，0.026mmol)在CDCl3(0.15mL)中的溶液添加至胺CN089(22mg，0.026mmol)在d5-吡啶(0.30mL)中的溶液。在NMR管中追踪反应的进展。在室温下3小时后，添加NEt3(2.5mg，0.025mmol)，使反应能够继续另外的2.25小时，在该时间后已经消耗>95％的胺CN089。在减压下浓缩挥发物，通过硅胶色谱(1.5:40:60至1.5:45:55MeOH/二氧六环/CHCl3)来纯化剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN146(14.1mg，53％)。1H NMR(500MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ0.88-0.90(m,6H),1.24-1.34(m,68H),1.60-1.72(m,4H),2.21(s,3H),2.31-2.42(m,2H),2.62-2.64(m,2H),2.80-2.83(m,2H),3.71-3.83(m,8H),3.88(br d,J＝10.1Hz,1H),3.95(br d,J＝2.2Hz,1H),4.86(d,J＝3.2Hz,1H)4.94-4.98(m,1H),5.68-5.76(m,2H)；13C NMR(126MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ14.3,23.2,25.6,25.9,28.3,29.3,29.7,29.79,28.84,29.86,29.92,30.0,30.1,30.15,30.18,30.21,32.43,32.44,35.1,38.1,53.0,62.3,68.1,69.7,70.4,70.8,71.4,72.1,75.2,80.7,100.5,155.6,172.7,175.0,208.5；HRMS(ESI):计算C57H107NO14Na m/z[M+Na]+1052.7589，实测1052.7578。
实施例3-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-(6-(叠氮基)己酰基甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN215)
实施例3.1-(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基6-叠氮基己酸酯(50)
防止4-硝基苯基碳酸碘甲醇酯(40)(Gangwar,Pauletti等，1997)(340mg，1.05mmol)、6-叠氮基己酸(210mg，1.34mmol)、氧化银(100mg，0.43mmol)和分子筛(约500mg)在干燥的乙腈(5mL)中的混合物受光的影响，并在室温下进行搅拌。24小时后，通过赛力特过滤混合物，用EtOAc(20mL)清洗，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/甲苯0:10至1:4)来纯化粗剩余物以提供无色油形式的标题化合物50(150mg，40％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42-1.48(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.68-1.74(m,2H),2.45(dd,J＝7.4,7.4Hz,2H),3.28(dd,6.8,6.8Hz,2H),7.41(dd,J＝2.2,9.2Hz,2H),8.29(dd,J＝2.2,9.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ23.9,26.0,28.4,33.5,51.6,82.5,121.6,125.3,145.6,151.4,155.0,171.6；HRMS-ESI:计算C14H16N4O7Na m/z[M+Na]+375.0917，实测375.0917。
实施例3.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-(6-(叠氮基)己酰基氧基甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN215)
将(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基6-叠氮基己酸酯(50)(20mg，0.056mmol)在CH2Cl2(0.15mL)中的溶液添加至胺CN089(25mg，0.029mmol)在吡啶(1mL)中的溶液，然后添加Et3N(1mL)。在室温下0.5小时后，用MeOH稀释混合物，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/CHCl30:10至2:8)来纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN215(21mg，67％)。1H NMR(500MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),1.23-1.35(m,68H),1.40-1.46(m,2H),1.60-1.71(m,8H),2.33-2.37(m,2H),2.40(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),3.29(dd,J＝6.7,6.7Hz,2H),3.72-3.80(m,8H),3.87(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),3.96(d,J＝2.9Hz,1H),4.86(d,J＝3.7Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),5.73(s,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ13.6,22.3,23.7,24.7,25.0,25.8,28.2,28.5,28.9,29.0,29.1,29.2,29.3,31.6,33.4,34.3,50.9,51.8,61.5,67.5,68.7,69.5,70.0,70.3,71.3,74.3,79.8,99.5,154.5,172.5,174.2；HRMS-ESI:计算C58H110N4O13Na m/z[M+Na]+1093.7967，实测1093.7972。
实施例4-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-(6-(马来酰亚氨基)己酰基甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN157)
实施例4.1-(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基6-马来酰亚氨基己酸酯(51)
将Ag2O(25mg，0.11mmol)添加至4-硝基苯基碳酸碘甲醇酯(40)(Gangwar,Pauletti等，1997)(70mg，0.22mmol)、6-马来酰亚氨基己酸(40mg，0.19mmol)和分子筛(约500mg)在干燥的乙腈(5mL)中的混合物，搅拌反应，并使其免受光的影响。3小时后，用EtOAc稀释混合物，通过赛力特过滤，并在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/石油醚＝0:1至4:6)来纯化粗剩余物以提供无色油形式的标题化合物51(25mg，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.32-1.38(m,2H),1.59-1.65(m,2H),1.67-1.73(m,2H),2.42(dd,J＝7.3,7.3Hz,2H),3.52(dd,J＝7.3,7.3Hz,2H),5.88(s,2H),6.69(s,2H),7.40-7.44(m,2H),8.28-8.31(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ23.9,26.0,28.1,29.7,33.6,37.5,82.5,121.7,122.4,125.4,134.1,145.7,151.5,155.1,107.8,171.7；HRMS(ESI)m/z计算C18H18N2O9Na[M+Na]+:429.0910，实测429.0905。
实施例4.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-(6-(马来酰亚氨基)己酰基甲氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN157)
将(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基6-马来酰亚氨基己酸酯(51)(8.0mg，0.026mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加至胺CN089(21mg，0.024mmol)在干燥的吡啶(3mL)中的溶液，然后添加Et3N(2mL)。2小时后，在减压下浓缩挥发物，通过硅胶色谱(MeOH/CHCl3＝0:1至2:8)来纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN157(14mg，23％)。1H NMR(500MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),1.23-1.34(m,70H),1.58-1.70(m,8H),2.33-2.39(m,4H),3.52(dd,J＝7.3,7.3Hz,2H),3.71-3.79(m,8H),3.88(dd,J＝2.5,10.3Hz,1H),3.96(d,J＝3.0Hz,1H),4.86(d,J＝3.6Hz,1H),4.93(m,1H),5.70-5.75(m,1H),6.73(s,2H)；13C NMR(126MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,22.9,24.2,25.3,25.6,26.3,28.4,29.1,29.4,29.6,29.7,29.9,32.2,33.9,34.8,37.8,52.4,62.1,68.1,69.3,70.1,70.5,70.9,72.0,74.9,80.4,100.1,134.4,155.1,171.4,173.1,174.8；HRMS(ESI)m/z计算C62H112N2O15Na[M+Na]+:1147.7960，实测1147.7960。
实施例5-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-Cbz-Phe-Lys-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN166)
实施例5.1-N-Cbz-Phe-Lys(Alloc)OH(42)
按照文献程序(Dubowchik,Firestone等，2002)以59％的产率合成标题化合物。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.26-1.45(m,4H),1.57-1.65(m,1H),1.69-1.77(m,1H),2.73(dd,J＝11.1,13.7Hz,1H),2.92-3.04(m,3H),4.16-4.20(m,1H),4.28-4.33(m,1H),4.44-4.49(m,2H),4.94(s,2H),5.15(app dq,J＝1.4,10.4Hz,1H),5.25(app dq,J＝1.7,17.2Hz,1H),5.85-5.93(m,1H),7.13-7.34(10H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),8.16-8.21(m,1H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)δ22.6,29.0,30.8,37.4,39.8(被溶剂掩盖),52.0,55.9,64.1,65.2,116.8,126.2,127.4,127.6,128.0,128.2,129.2,133.8,137.0,138.1,155.8,155.9,171.6,173.5；HRMS-ESI对于C27H33N3NaO7计算的[M+Na]+:534.2216。得到534.2209。
实施例5.2-N-Cbz-Phe-Lys(Alloc)-4-氨基苄醇(43)
在Ar下将二肽42(243mg，0.475mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(74mg，0.54mmol)和4-氨基苄醇(118mg，0.958mmol)的混合物溶解于THF(5mL)，并在冰浴中冷却。添加N-甲基吗啉(54μL，0.49mmol)，然后添加EDCl(97mg，0.51mmol)，在冰上搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌2小时。用柠檬酸水溶液将混合物酸化至pH为约3，用EtOAc提取，干燥(盐水，MgSO4)提取物，在减压下进行浓缩。用二乙醚磨碎固体剩余物，之后通过硅胶上的柱色谱(第一柱：MeOH/CH2Cl2＝2:98至7:93；第二柱EtOAc/石油醚＝8:2至1:0)纯化两次以提供白色固体形式的标题化合物43(70mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3+3滴CD3OD)δ1.28-1.36(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.61-1.70(m,1H),1.82-1.89(m,1H),2.96-3.00(m,1H),3.08-3.13(m,3H),4.41-4.45(m,2H),4.50-4.54(m,2H),4.62(s,2H),5.03-5.10(m,2H),5.17-5.19(m,1H),5.25-5.29(m,1H),5.84-5.92(m,1H),7.13-7.19(m,5H),7.27-7.35(m,7H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3+3滴CD3OD)δ22.0,28.8,30.9,37.9,39.8,53.2,55.9,64.1,65.2,66.8,117.2,119.9,126.7,127.3,127.5,127.6,127.9,128.2,128.3,128.8,132.5,135.7,136.7,136.9,155.9,156.5,169.4,171.5；HRMS-ESI[M+Na]+计算C34H40N4NaO7:639.2795。实测639.2786。
实施例5.3-N-Cbz-Phe-Lys(Alloc)-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(44)
将吡啶(46μL，0.57mmol)添加至醇43(70mg，0.11mmol)在干燥的THF(5mL)中的冰冷却的溶液，然后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(46mg，0.23mmol)，在室温下将混合物搅拌整夜。用EtOAc稀释后，用10％柠檬酸水溶液和水清洗有机相，然后进行干燥(盐水，MgSO4)，并在减压下进行浓缩。用甲苯磨碎固体剩余物，之后通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝0:100至5:95)纯化以提供白色固体形式的标题化合物44(63mg，71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3+3滴CD3OD)δ1.27-1.37(m,2H),1.48-1.54(m,2H),1.61-1.70(m,1H),1.83-1.91(m,1H),2.98-3.03(dd,J＝7.2,13.3Hz,1H),3.09-3.16(m,3H),4.41-4.46(m,2H),4.50-4.57(m,2H),5.07(s,2H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),5.25-5.29(m,3H),5.84-5.92(m,1H),7.13-7.19(m,5H),7.27-7.42(m,9H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),8.27(d,J＝9.1Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3+3滴CD3OD)δ22.0,28.8,30.7,37.8,39.8,53.2,55.8,65.2,66.8,70.3,117.2,119.8,121.4,124.9,126.7,127.6,127.9,128.2,128.3,128.8,129.2,129.6,132.5,135.6,135.7,138.3,145.1,152.1,155.2,155.9,156.5,169.5,171.5；HRMS-ESI[M+Na]+计算C41H43N5NaO11:804.2857。实测804.2852。
实施例5.4-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-[N-Cbz-Phe-Lys(ε-N-Alloc)-4-氨基苄氧基羰基氨基]十八烷-1，3，4-三醇(45)
在Ar下，将悬浮于17:1CHCl3-MeOH(0.53mL)的pNP-碳酸酯44(18mg，0.023mmol)添加至CN089(18mg，0.021mmol)在吡啶(0.25mL)中的混合物，然后添加Et3N(4.5μL，0.032mmol)，并在室温下搅拌混合物。18小时后，添加另一部分Et3N(6μL，0.043mmol)。在另外16小时后，在旋转蒸发仪上温和地浓缩挥发物，添加另外的吡啶(0.25mL)，然后添加Et3N(4μL，0.029mmol)。在24小时后，用Et2NH(10μL，10分钟)停止过量碳酸酯试剂的反应，将混合物浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝0:1至1:9)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物45(16.4mg，52％)。1H NMR(500MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),1.15-1.42(m,70H),1.48-1.55(m,2H),1.60-1.74(m,5H),1.84-1.91(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.94(dd,J＝8.4,13.7Hz,1H),3.10-3.16(m,3H),3.68-3.81(m,8H),3.86(dd,J＝2.2,10.4Hz,1H),3.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.46(m,2H),4.50-4.51(m,2H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),5.03-5.10(m,4H),5.15-5.18(m,1H),5.25-5.29(m,1H),5.85-5.92(m,1H),7.14-7.23(m,5H),7.27-7.35(m,7H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；13C NMR(126MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ14.30,14.32,23.2,25.6,25.9,29.2,29.7,29.88,29.91,29.93,30.08,30.13,30.19,30.22,30.3,32.2,32.46,32.48,35.1,38.6,40.9,52.9,54.4,57.1,62.4,65.9,67.0,67.4,68.5,69.7,70.4,70.9,71.4,72.3,75.3,100.6,117.6,120.8,120.9,127.4,128.3,128.6,128.98,129.02,129.2,129.3,129.8,133.3,133.6,137.0,137.1,138.4,157.4,158.0,171.1,173.0,175.1；HRMS-ESI[M+Na]+计算C85H137N5NaO17:1522.9907。实测1522.9888。
实施例5.5-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-Cbz-Phe-Lys-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN166)
将催化量的Pd(PPh3)4(约0.5mg，0.4μmol)添加至化合物45(16mg，0.011mmol)和硼烷-二甲胺络合物(3.4mg，0.058mmol)溶解于新鲜脱气的14:1 CH2Cl2-MeOH(0.16mL)中的混合物，并在Ar下在室温下搅拌混合物。80分钟后，通过二氧化硅(0.15g)的短塞过滤rxn混合物，用50％至75％的MeOH/CH2Cl2(每种12mL)清洗。浓缩清洗液，并通过C18硅胶上的柱色谱(MeOH+0.5％TFA)来纯化以提供无色玻璃形式的标题化合物CN166的TFA盐(15.4mg，94％)。1H NMR(500MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),1.15-1.51(m,70H),1.60-1.75(m,7H),1.87-1.94(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.86-2.90(br m,2H),2.95(dd,J＝8.4,13.8Hz,1H),3.13(dd,J＝6.1,13.8Hz,1H),3.67-3.80(m,8H),3.85-3.87(m,2H),4.38-4.41(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.85(d,J＝3.6Hz,1H),4.97-5.13(m,5H),7.12-7.16(m,1H),7.19-7.20(m,4H),7.28-7.36(m,7H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(126MHz,1:1CDCl3/CD3OD)δ14.31,14.33,22.9,23.23,23.24,25.7,26.0,27.4,29.3,29.8,29.9,30.0,30.1,30.18,30.24,30.26,30.28,30.31,31.9,32.52,32.54,35.2,38.5,40.0,53.1,54.2,57.3,62.4,67.0,67.4,68.6,69.7,70.5,70.9,71.4,72.4,75.4,100.8,120.9,127.5,128.2,128.7,129.05,129.10,129.2,129.8,133.6,137.0,137.1,138.4,157.5,157.6,171.0,173.3,175.2；HRMS-ESI[M+Na]+计算C81H133N5NaO15:1438.9696。实测1438.9686。
实施例6-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-Cbz-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN165)
实施例6.1-N-Cbz-Val-Cit-4-氨基苄醇(47)
在Ar下在20℃在1:1MeOH/1,4-二氧六环(6mL)中搅拌酸46(Dubowchik,Firestone，2002)(200mg，0.49mmol)和4-氨基苄醇(64mg，0.52mmol)的混合物，直到起始原料接近溶解(1小时)。添加EEDQ(242mg，0.98mmol)，在20℃下继续搅拌3.5天。在减压下去移溶剂，用EtOAc磨碎固体剩余物，之后通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝5:95至15:85)纯化以提供白色固体形式的标题化合物47(106mg，42％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.95(d J＝6.8Hz,3H),0.97(d J＝6.8Hz,3H),1.52-1.63(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.87-1.94(m,1H),2.03-2.11(m,1H),3.07-3.12,(m,1H),3.15-3.21,(m,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.50-4.52(m,1H),4.55(s,2H),5.10(s,2H),7.26-7.36(m,7H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ18.6,19.7,27.8,30.5,31.9,40.3,55.0,62.3,64.8,67.8,121.3,128.6,128.8,129.0,129.5,138.2,138.6,138.8,158.8,162.3,172.2,174.4；HRMS-ESI[M+Na]+计算C26H35N5NaO6:536.2485。实测536.2495。
实施例6.2-N-Cbz-Val-Cit-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(48)
在Ar下，将吡啶(0.10mL)添加至醇47(30mg，0.058mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(23mg，0.076mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液，然后添加i-Pr2NEt(10.5μL，0.060mmol)，并在室温下搅拌反应。16小时后，在减压下浓缩混合物，并通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝0:1至1:9)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物48(30mg，76％)。1H NMR(500MHz,5:1CDCl3/CD3OD)δ0.94(d J＝6.8Hz,3H),0.98(d J＝6.8Hz,3H),1.51-1.57(m,2H),1.67-1.74(m,1H),1.88-1.95(m,1H),2.05-2.13(m,1H),3.09-3.14,(m,1H),3.20-3.26,(m,1H),4.01(d,J＝6.4Hz,1H),4.56(dd,J＝4.9,9.0Hz,1H),5.08-5.14(m,2H),5.26(s,2H),7.29-7.41(m,9H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),8.26-8.29(m,2H)；13C NMR(126MHz,5:1CDCl3/CD3OD)δ17.8,19.2,26.3,29.3,31.0,39.1,53.3,60.8,67.2,70.8,120.2,121.9,125.4,127.9,128.3,128.6,129.7,130.1,136.3,138.8,145.5,152.6,155.7,157.1,160.5,170.6,172.6；HRMS-ESI[M+Na]+计算C33H38N6NaO10:701.2536。实测701.2540。
实施例6.3-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-Cbz-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN165)
在Ar下，将溶解于吡啶(0.25mL)的pNP-碳酸酯48(15mg，0.022mmol)添加至CN089(17mg，0.020mmol)在吡啶(0.25mL)中的混合物，然后添加Et3N(4.5μL，0.032mmol)，并在室温下搅拌混合物。18小时后，添加另一部分Et3N(3μL，0.022mmol)，在用Et2NH(10μL，10分钟)使过量的碳酸酯试剂停止反应前再搅拌反应4小时。将混合物浓缩至干燥，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝5:95至15:85)、然后C18硅胶上的柱色谱(MeOH)、最后制备型HPLC(Phenomenex LunaC18(2),5μm,30×250mm,35℃,50mL/分钟；流动相A＝80:20:0.05MeOH/水/TFA；流动相B＝100:0.05MeOH/TFA；0-10分钟:0-100％B；10-34分钟:100％B；34-35分钟:100-0％B；35-37分钟:100％A)来纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN165(21mg，76％)。1HNMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.94(d J＝6.7Hz,3H),0.98(d J＝6.5Hz,3H),1.20-1.40(m,68H),1.50-1.76(m,7H),1.87-1.96(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.29-2.41(m,2H),3.07-3.15(m,1H),3.18-3.26(m,1H),3.63-3.81(m,8H),3.83-3.90(m,2H),4.01(d,J＝6.4Hz,1H),4.52-4.57(m,1H),4.80-4.86(m,1H),4.91-5.00(m,2H),5.04-5.16(m,3H),7.27-7.37(m,7H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.1,19.4,23.0,25.4,25.6,26.7,29.2,29.5,29.65,29.67,29.7,29.86,29.88,29.92,29.95,29.98,30.02,31.2,32.2,34.9,39.3,52.5,53.7,61.1,62.3,66.7,67.4,68.4,69.3,70.3,70.6,70.8,72.3,75.0,100.3,120.5,128.2,128.5,128.8,129.0,133.0,136.6,138.1,157.0,157.6,161.3,171.0,173.1,174.9；HRMS-ESI[M+Na]+计算C77H132N6NaO16:1419.9598。实测1419.9584。
实施例7-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN172)
实施例7.1-N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄醇(53)
在0℃下，将Et3N(80μL，0.57mmol)添加至6-叠氮基己酸(85.0mg，0.541mmol)在无水CH2Cl2(3.3mL)中的搅拌的溶液，然后添加氯甲酸异丁酯(68μL，0.52mmol)。30分钟后，在0℃，通过套管将溶液转移至含有溶解于3:1CH2Cl2-MeOH(4mL)的胺52(Dubowchik,Firestone等，2002)(166mg，0.438mmol)的单独的烧瓶。用CH2Cl2(2×0.5mL)清洗最初的烧瓶，将所述CH2Cl2转移至第二烧瓶。5分钟后，使反应混合物升温至室温，并搅拌2.5小时。在减压下浓缩溶剂后，相继地用甲苯、二乙醚、丙酮和MeCN粉碎所得的固体，并通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝10:90至14:86)纯化固体以提供白色固体形式的标题化合物53(160mg，71％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.95-97(m,6H),1.39-1.45(m,2H),1.53-1.77(m,7H),1.88-1.95(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),3.09-3.15,(m,1H),3.20-3.26(1H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H),4.19,(d,J＝7.3Hz,1H),4.54(dd,J＝5.0,8.8Hz,1H),4.59(s,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ18.4,19.4,25.6,26.6,28.9,29.6,31.0,36.2,39.4,51.6,53.6,59.4,64.3,120.5,127.9,137.4,137.7,161.0,170.9,172.8,174.9；HRMS-ESI[M+Na]+计算C24H38N8NaO5:541.2863；实测541.2860。
实施例7.2-N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(54)
将N,N-二异丙基乙胺(66μL，0.38mmol)添加至醇53(158mg，0.305mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混合物，然后添加双(4-硝基苯基)碳酸酯(116mg，0.381mmol)，在室温下在Ar下搅拌反应41小时。在高真空下浓缩混合物后，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝6:94至11:89)纯化粗产物以提供灰白色固体形式的标题化合物54(206mg，99％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),1.27-1.33(m,2H),1.34-1.64(m,7H),1.68-1.75(m,1H),1.95-2.02(m,1H),2.13-2.24(m,2H),2.92-2.98(m,1H),3.00-3.06,(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.38-4.42(m,1H),5.24(s,2H),5.39(s,2H),5.96(t,J＝5.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.58(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),8.29-8.33(m,2H),10.03(s,1H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)δ18.2,19.2,24.8,25.7,26.8,27.9,29.2,30.3,34.9,38.5,50.5,53.1,57.6,70.2,119.0,122.5,125.3,129.3,129.4,139.3,145.1,151.9,155.3,158.8,170.7,171.3,172.3；HRMS-ESI[M+Na]+计算C31H41N9NaO9:706.2925；实测706.2913。
实施例7.3-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN172)
在Ar下，将Et3N(20μL，0.14mmol)添加至CN089(61mg，0.071mmol)和pNP-碳酸酯54(54mg，0.079mmol)在无水吡啶(1.0mL)中的混合物，并在室温下搅拌混合物。26小时后，在高真空下将混合物浓缩至干燥，并通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝5:95至20:80)、然后C18硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝100:0至90:10)来纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN172(57mg，57％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95-0.98(m,6H),1.24-1.37(m,68H),1.39-1.45(m,2H),1.53-1.77(m,11H),1.87-1.94(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.27-2.32(m,2H),2.33-2.40(m,2H),3.09-3.14(m,1H),3.21-3.26(m,1H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.80(m,8H),3.85-3.87(m,2H),4.18(d,J＝7.3Hz,1H),4.53(dd,J＝5.1,8.6Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-4.99(m,2H),5.10-5.18(m,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.5,19.4,23.0,25.4,25.6,25.7,26.7,28.9,29.2,29.6,29.69,29.72,29.8,29.90,29.92,29.96,30.02,30.06,31.0,32.3,35.0,36.2,39.4,51.6,52.6,53.7,59.4,62.3,66.8,68.4,69.4,70.2,70.7,71.0,72.3,75.1,100.4,120.5,129.1,133.0,138.3,157.1,161.1,171.0,172.9,175.0；HRMS-ESI[M+Na]+计算C75H135N9NaO15:1424.9941；实测1424.9940。
实施例8-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(5-己烯酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN173)
实施例8.1-N-(5-己烯酰基)-Val-Cit-4-氨基苄醇(55)
在0℃下，将Et3N(50μL，0.36mmol)添加至5-己烯酸(39mg，0.34mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液，然后添加氯甲酸异丁酯(43μL，0.33mmol)。在于0℃下通过套管转移至含有在5:1CH2Cl2-MeOH(2.4mL)中的胺52(Dubowchik,Firestone等，2002)(100mg，0.264mmol)的单独的烧瓶之前，使溶液升温至室温，并搅拌45分钟。用CH2Cl2(0.5mL)清洗最初的烧瓶，将所述CH2Cl2转移至第二烧瓶。10分钟后，使反应混合物升温至室温，并添加MeOH(1mL)以辅助不均匀混合物的搅拌。在室温下85分钟后，用Et2NH(25μL)使反应停止，并在减压下浓缩溶剂。相继地用二乙醚和CH2Cl2来粉碎得到的固体以提供灰白色固体形式的标题化合物55(114mg，91％)。1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.84(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H),1.32-1.48(m,2H),1.53-1.64(m,3H),1.67-1.74(m,1H),1.95-2.02(m,3H),2.13-2.24(m,2H),2.91-2.97(m,1H),2.99-3.05,(m,1H),4.19(dd,J＝6.9,8.5Hz,1H),4.36-4.41(m,1H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),4.93-4.96(m,1H),4.98-5.02(m,1H),5.07(t,J＝5.7Hz,1H),5.38(s,2H),5.74-5.84(m,1H),5.97(t,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),9.88(s,1H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)δ18.2,19.2,24.6,26.7,29.3,30.3,32.7,34.6,38.6,53.0,57.7,62.6,115.0,118.9,126.9,137.4,137.5,138.3,158.8,170.3,171.2,172.3；HRMS-ESI[M+Na]+计算C24H37N5NaO5:498.2692；实测498.2699。
实施例8.2-N-(5-己烯酰基)-Val-Cit-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(56)
将双(4-硝基苯基)碳酸酯(95mg，0.31mmol)添加至醇55(110mg，0.231mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液，然后添加N,N-二异丙基乙胺(48μL，0.28mmol)，并在室温下在Ar下搅拌反应7小时。通过添加二乙醚沉淀产物，将其过滤，用二乙醚和CH2Cl2清洗。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2:98至6:94)纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物56(80mg，54％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),1.33-1.49(m,2H),1.55-1.64(m,3H),1.68-1.75(m,1H),1.95-2.02(m,3H),2.13-2.24(m,2H),2.91-2.98(m,1H),3.00-3.06,(m,1H),4.19(dd,J＝6.8,8.6Hz,1H),4.37-4.41(m,1H),4.93-4.96(m,1H),4.98-5.02(m,1H),5.24(s,2H),5.39(s,2H),5.75-5.84(m,1H),5.97(t,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.55-7.58(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.29-8.32(m,2H),10.04(s,1H)；13CNMR(126MHz,d6-DMSO)δ18.2,19.2,24.6,26.8,29.2,30.3,32.7,34.6,38.5,53.1,57.7,70.2,114.9,119.0,122.6,125.4,129.3,129.4,138.3,139.3,145.2,151.9,155.3,158.9,170.7,171.3,172.3；HRMS-ESI[M+Na]+计算C31H40N6NaO9:663.2754；实测663.2764。
实施例8.3-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(5-己烯酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN173)
将pNP-碳酸酯56(16mg，0.025mmol)、Et3N(9μL，0.065mmol)和MeOH(0.1mL)添加至CN089(17mg，0.020mmol)在无水吡啶(0.3mL)中的溶液，并在室温下搅拌混合物。22小时后，添加另外的Et3N(5μL，0.036mmol)，再继续搅拌19小时。用Et2NH(15μL)使反应停止，并在高真空下将混合物浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝10:90至14:86)来纯化、然后用水粉碎产物，从而提供白色固体形式的标题化合物CN173(14.8mg，55％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95-0.97(m,6H),1.22-1.39(m,68H),1.52-1.76(m,9H),1.87-1.95(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.27-2.30(m,2H),2.33-2.38(m,2H),3.08-3.13(m,1H),3.21-3.26(m,1H),3.66-3.80(m,8H),3.85-3.87(m,2H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.54(dd,J＝5.0,8.7Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-5.05(m,4H),5.10-5.19(m,1H),5.75-5.83(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.5,19.4,23.0,25.2,25.4,25.7,26.6,29.2,29.5,29.66,29.69,29.8,29.87,29.89,29.93,29.96,29.99,30.04,31.0,32.3,33.5,34.9,35.7,39.3,52.6,53.7,59.4,62.3,66.8,68.4,69.4,70.2,70.6,70.9,72.3,75.0,100.4,115.5,120.4,129.1,132.9,138.1,138.2,157.0,161.1,171.0,172.8,174.9,175.0；HRMS-ESI[M+Na]+计算C75H134N6NaO15:1381.9829；实测1381.9825。
实施例9-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-乙酰丙酰基(levulinoyl)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN171)
实施例9.1-N-乙酰丙酰基-Val-Cit-4-氨基苄醇(57)
在0℃下，将Et3N(50μL，0.36mmol)添加至乙酰丙酸(40mg，0.34mmol)在无水CH2Cl2(2.0mL)中的搅拌溶液，然后添加氯甲酸异丁酯(43μL，0.33mmol)。在于0℃下通过套管转移至含有在5:1CH2Cl2-MeOH(2.4mL)中的胺52(Dubowchik,Firestone等，2002)(100mg，0.264mmol)的单独的烧瓶之前，使溶液升温至室温，并搅拌45分钟。用CH2Cl2(0.5mL)清洗最初的烧瓶，将所述CH2Cl2转移至第二烧瓶。5分钟后，使反应混合物升温至室温，并添加MeOH(1mL)以辅助不均匀混合物的搅拌。在室温下85分钟后，用Et2NH(25μL)使反应停止，并在减压下浓缩溶剂。相继地用二乙醚和CH2Cl2来粉碎所得的固体，并通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝10:90至18:82)进行纯化以提供白色固体形式的标题化合物57(94mg，75％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),1.32-1.48(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.94-2.03(m,1H),2.07(s,3H),2.35-2.46(m,2H),2.59-2.70(m,2H),2.91-2.98(m,1H),2.99-3.05,(m,1H),4.16(dd,J＝6.6,8.4Hz,1H),4.35-4.39(m,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),5.07(t,J＝5.7Hz,1H),5.38(s,2H),5.95(t,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),9.79(s,1H)；13CNMR(126MHz,d6-DMSO)δ18.1,19.2,26.8,29.0,29.3,29.6,30.3,38.1,38.653.1,57.8,62.6,118.8,126.9,137.4,137.5,158.8,170.3,171.1171.7,207.5；HRMS-ESI[M+Na]+计算C23H35N5NaO6:500.2485；实测500.2485。
实施例9.2-N-乙酰丙酰基-Val-Cit-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(58)
将双(4-硝基苯基)碳酸酯(67mg，0.22mmol)添加至醇57(89mg，0.19mmol)在无水DMF(1.7mL)中的溶液，然后添加N,N-二异丙基乙胺(39μL，0.22mmol)，并在室温下在Ar下搅拌反应7小时。通过添加二乙醚沉淀产物，将其过滤，用二乙醚和CH2Cl2清洗。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝4:96至8:92)纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物58(70mg，58％)。1H NMR(500MHz,2:3CDCl3/CD3OD)δ1.00-1.03(m,6H),1.53-1.69(m,2H),1.78-1.86(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.08(s,3H),2.15-2.23(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.61(ddd,J＝5.1,8.7,15.6Hz,1H),2.76-2.82(m,1H),2.88(ddd,J＝5.4,8.7,18.6Hz,1H),3.13-3.23(m,1H),4.16(d,J＝6.1Hz,1H),4.52(dd,J＝4.7,9.7Hz,1H),5.27(s,2H),7.40-7.44(m,4H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),8.21-8.31(m,2H)；13C NMR(126MHz,2:3CDCl3/CD3OD)δ18.3,19.5,27.3,29.6,29.76,29.83,30.7,39.0,39.9,54.4,60.6,71.3,120.9,122.7,125.9,130.1,131.1,139.6,146.3,153.4,156.5,161.5,171.7,173.3,175.2,210.3；HRMS-ESI[M+Na]+计算C30H38N6NaO10:665.2547；实测665.2553。
实施例9.3-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-乙酰丙酰基-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN171)
将Et3N(5μL，0.036mmol)添加至CN089(16mg，0.019mmol)和pNP-碳酸酯58(14mg，0.022mmol)在10:3.5:1吡啶/MeOH/CHCl3(0.58mL)中的混合物，并在室温下搅拌混合物。6小时后，添加另外的Et3N(5μL，0.036mmol)，再继续搅拌15小时。用Et2NH(5μL)使反应停止，并在高真空下将混合物浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝10:90至20:80)来纯化、然后制备型HPLC(PhenomenexLuna C18(2),5μm,30×250mm,40℃,50mL/分钟；流动相A＝80:20:0.05MeOH/水/TFA；流动相B＝100:0.05MeOH/TFA；0-10分钟:0-100％B；10-29分钟:100％B；29-30分钟:100-0％B；30-31分钟:100％A)来纯化，提供3-O-酰基区域异构体CN217(3.2mg，13％)，然后是标题化合物CN171。用水的最终粉碎产生白色固体形式的产物(6.4mg，25％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.99-1.01(m,6H),1.22-1.40(m,68H),1.52-1.73(m,6H),1.76-1.84(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.08(s,3H),2.15-2.24(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.43-2.48(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.89(ddd,J＝5.3,8.8,18.7Hz,1H),3.12-3.24(m,2H),3.66-3.81(m,8H),3.85-3.88(m,2H),4.16(d,J＝6.1Hz,1H),4.51(dd,J＝4.6,9.4Hz,1H),4.85(d,J＝3.6Hz,1H),4.93-5.00(m,2H),5.09-5.16(m,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.1,19.4,23.0,25.4,25.7,26.8,29.2,29.56,29.60,29.69,29.71,29.74,29.8,29.90,29.92,29.95,29.98,30.01,30.1,30.4,32.27,32.29,35.0,38.8,39.5,52.6,53.9,60.1,62.3,66.8,68.4,69.4,70.2,70.7,71.0,72.3,75.1,100.4,120.5,129.0,133.0,138.3,157.1,161.0,171.1,172.9,174.7,175.0,210.0；HRMS-ESI[M+Na]+计算C74H132N6NaO16:1383.9598；实测1383.9594。
CN217的数据：1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.99-1.01(m,6H),1.23-1.42(m,68H),1.48-1.71(m,6H),1.77-1.85(m,1H),1.96-2.03(m,1H),2.08(s,3H),2.16-2.23(m,1H),2.30-2.38(m,2H),2.42-2.47(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.87-2.93(m,1H),3.13-3.25(m,2H),3.53-3.57(m,1H),3.62-3.79(m,6H),3.84(d,J＝2.7Hz,1H),3.88(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),4.14-4.17(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.84-4.87(m,1H),4.91-4.97(m,2H),5.12-5.17(m,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ选取峰:14.2,18.1,19.4,23.0,25.3,25.8,26.8,29.6,29.7,30.0,30.3,32.3,33.5,34.7,38.8,39.4,52.1,54.0,60.2,62.3,66.8,69.3,70.3,70.6,71.1,76.6,100.2,120.5,129.0；HRMS-ESI[M+Na]+计算C74H132N6NaO16:1383.9598；实测1383.9586。
实施例10-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-马来酰亚氨基己酰基-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN211)
实施例10.1-N-芴基甲氧基羰基-Val-Cit-4-氨基苄基4-硝基苯基碳酸酯(BJC209)
在Ar下，将双(4-硝基苯基)碳酸酯(220mg，0.72mmol)添加至醇59(Dubowchik,Firestone等，2002)(270mg，0.45mmol)在DMF(4mL)中的溶液，然后添加i-Pr2NEt(90μL，0.51mmol)，并在室温下搅拌反应。18小时，用MeOH(10mL)稀释混合物，然后在减压下浓缩，剩余物与甲苯(4×10mL)一起共沸。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝0:1至1:4)纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物60(219mg，64％)。1H NMR(500MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),1.50-1.60(m,2H),1.68-1.75(m,1H),1.89-1.96(m,1H),2.06-2.13(m,1H),3.08-3.13,(m,1H),3.21-3.26,(m,1H),4.00(d,J＝6.5Hz,1H),4.22(dd,J＝6.5,6.5Hz,1H),4.35-4.38(m,1H),4.45-4.49(m,1H),4.56-4.58(m,1H),5.25(s,2H),7.31(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),7.38-7.41(m,6H),7.61-7.64(m,4H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(126MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ18.1,19.3,26.6,29.5,31.2,39.2,53.5,61.0,67.3,70.9,120.2,120.4,122.1,125.2,125.3,125.5,127.3,128.0,129.8,139.0,141.6,144.0,144.1,145.7,152.8,155.9,157.4,160.8,170.9,172.9；HRMS-ESI:m/z计算C40H42N6O10Na[M+Na]+789.2860，实测789.2853。
实施例10.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-芴基甲氧基羰基-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(61)
在Ar下，将Et3N(24μL，0.17mmol)添加至CN089(112mg，0.131mmol)和pNP-碳酸酯60(138mg，0.180mmol)在无水吡啶(1.8mL)中的混合物，并在室温下搅拌混合物。23小时后，在高真空下将混合物浓缩至干燥，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝5:95至13:87)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物61(122mg，63％)。1HNMR(500MHz,2:3CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95-0.98(m,6H),1.24-1.37(m,68H),1.51-1.78(m,7H),1.89-1.96(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.32-2.42(m,2H),3.07-3.13(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.66-3.81(m,8H),3.84-3.87(m,2H),3.99(d,J＝6.7Hz,1H),4.24(t,J＝6.9Hz,1H),4.37(dd,J＝6.9,10.5Hz,1H),4.45(dd,J＝6.9,10.5Hz,1H),4.54(dd,J＝5.2,8.6Hz,1H),4.84(d,J＝3.7Hz,1H),4.97-5.03(m,2H),5.06-5.10(m,1H),7.30-7.33(m,4H),7.38-7.41(m,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.63-7.65(m,2H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.3,18.2,19.4,23.0,25.5,25.7,26.7,29.2,29.6,29.27,29.74,29.8,29.93,29.95,29.98,30.02,30.05,30.08,30.10,31.4,32.3,35.0,39.4,47.6,52.7,53.8,61.2,62.3,66.8,67.4,68.4,69.4,70.2,70.7,71.0,72.3,75.1,100.4,120.3,120.5,125.40,125.44,127.5,128.2,129.1,133.0,138.2,141.7,144.2,144.3,157.1,157.6,161.1,171.1,173.2,175.0；HRMS-ESI m/z计算C84H137N6O16[M+H]+:1486.0091；实测1486.0099。
实施例10.3-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(62)
在0℃下将哌啶(0.2mL)添加至化合物61(125mg，0.0841mmol)在DMF(2mL)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌40分钟。在高真空下将溶剂浓缩至干燥，并通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝15:85至35:65)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物62(95mg，89％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.91(m,9H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),1.23-1.35(m,68H),1.49-1.77(m,7H),1.87-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.32-2.39(m,2H),3.10-3.16(m,1H),3.21(d,J＝4.9Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),3.65-3.80(m,8H),3.85-3.87(m,2H),4.57(dd,J＝5.3,8.5Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.92-4.99(m,2H),5.10-5.15(m,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H)；13C NMR(75MHz,3:1CDCl3/CD3OD)δ14.1,16.8,19.5,22.8,25.2,25.5,26.4,29.0,29.4,29.5,29.6,29.7,29.8,29.9,30.0,31.9,32.1,34.8,39.2,52.3,53.1,60.4,62.1,66.6,68.2,69.2,70.0,70.5,70.6,72.2,74.9,100.1,120.3,128.9,132.9,138.0,156.8,160.8,171.1,174.8,175.7；HRMS-ESI m/z计算C69H127N6O14[M+H]+:1263.9410，实测1263.9419。
实施例10.4-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-马来酰亚氨基己酰基-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN211)
将Et3N(0.9mg，0.009mmol)添加至胺62(10.4mg，0.00823mmol)和6-马来酰亚氨基己酸NHS酯(Leonard和Brunckova，2010)(3.3mg，0.011mmol)在DMF(80μL)中的溶液，并在室温下搅拌混合物。4小时后，在高真空下浓缩混合物，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝8:92至14:86)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN211(11.2mg，93％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.94-0.97(m,6H),1.23-1.36(m,70H),1.49-1.77(m,11H),1.87-1.94(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.24-2.30(m,2H),2.31-2.41(m,2H),3.09-3.14(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.51(t,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.81(m,8H),3.85-3.87(m,2H),4.17(d,J＝7.4Hz,1H),4.53(dd,J＝5.1,8.6Hz,1H),4.85(d,J＝3.8Hz,1H),4.92-4.98(m,2H),5.10-5.15(m,1H),6.74(s,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.5,19.4,23.0,25.4,25.5,25.6,26.6,28.5,29.2,29.5,29.58,29.63,29.65,29.73,29.84,29.86,29.90,29.93,29.97,30.01,31.0,32.2,34.9,36.2,37.9,39.3,52.5,53.7,59.4,62.3,66.7,68.4,69.4,70.2,70.6,70.8,72.3,75.0,100.3,120.4,129.0,132.9,134.5,138.2,157.0,161.0,171.0,171.5,172.8,174.9；HRMS-ESI m/z计算C79H137N7NaO17[M+Na]+:1478.9969，实测1478.9971。
实施例11-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲氧基羰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN209)
将双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲基4-硝基苯基碳酸酯(Dommerholt,Schmidt，2010)(2.0mg，0.0063mmol)添加至胺62(6.5mg，0.0051mmol)在DMF(50μL)中的溶液，然后添加Et3N(1.5μL，0.011mmol)，并在室温下搅拌混合物。20小时后，在高真空下浓缩混合物，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝5:95至15:85)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN209(6.4mg，86％)。1H NMR(500MHz,2:3CDCl3/CD3OD)δ0.68-0.78(m,3H),0.88-0.90(m,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.41(m,70H),1.50-1.78(m,7H),1.89-1.96(m,1H),2.08-2.14(m,3H),2.22-2.30(m,2H),2.32-2.42(m,4H),3.09-3.14(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.66-3.81(m,8H),3.84-3.87(m,2H),3.95-4.03(m,3H),4.55(dd,J＝5.3,8.3Hz,1H),4.84(d,J＝3.7Hz,1H),4.97-5.03(m,2H),5.06-5.11(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:3CDCl3/CD3OD)δ14.34,14.36,18.3,19.6,21.7,23.29,23.31,23.7,23.8,24.4,25.8,26.0,27.2,29.3,29.9,30.00,30.03,30.2,30.25,30.31,30.34,30.4,31.6,32.59,32.62,33.9,35.2,39.8,53.2,54.2,61.5,62.5,67.0,68.6,69.8,70.2,70.6,71.0,71.6,72.4,75.4,99.3,100.8,120.8,129.3,133.4,138.7,157.6,158.5,161.6,171.5,173.7,175.2；HRMS-ESI m/z计算C80H138N6NaO16[M+Na]+:1462.0067，实测1462.0061。
实施例12-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(生物素酰基(biotinoyl))-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN201)
将D-(+)-生物素NHS酯(5.4mg，0.016mmol)添加至胺62(10.9mg，0.00862mmol)在DMF(0.10mL)中的溶液，然后添加Et3N(3.2mg，0.032mmol)，并在室温下搅拌混合物2天。用MeOH(1mL)和水(0.2mL)稀释不均匀混合物，将其过滤，用MeOH清洗。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝10:90至30:70)纯化收集的沉淀以提供白色固体形式的标题化合物CN201(8.3mg，64％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95-0.98(m,6H),1.23-1.35(m,68H),1.41-1.47(m,2H),1.50-1.79(m,11H),1.87-1.94(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.24-2.41(m,4H),2.74(d,J＝12.8Hz,1H),2.93(dd,J＝5.0,12.8Hz,1H),3.10-3.22(m,3H),3.66-3.80(m,8H),3.84-3.87(m,2H),4.18(d,J＝6.8Hz,1H),～4.30(m,1H),4.48-4.53(m,2H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-4.98(m,2H),5.12-5.16(m,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.4,19.5,23.0,25.4,25.7,26.0,26.7,28.34,28.37,29.2,29.5,29.6,29.70,29.72,29.79,29.91,29.93,29.96,30.02,30.8,32.3,35.0,35.8,39.5,40.6,52.6,54.0,55.8,59.5,60.6,62.2,62.3,66.8,68.4,69.4,70.3,70.7,70.9,72.3,75.1,100.4,120.5,129.1,133.0,138.3,157.1,161.1,164.9,171.1,173.0,175.0,175.3；HRMS-ESI m/z计算C79H140N8NaO16S[M+Na]+:1512.0006，实测1512.0006。
实施例13-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(ω-巯基(聚(亚乙基氧基))乙酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN200)
实施例13.1-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(ω-(异丁氧基羰基硫代)(聚(亚乙基氧基))乙酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(63)
在0℃下，将i-Pr2NEt(7.4mg，0.057mmol)添加至ω-巯基聚(亚乙基氧基)乙酸(平均Mw 1000)(5.9mg，0.0053mmol)在无水CH2Cl2(0.2mL)中的溶液，然后添加氯甲酸异丁酯(6.2μL，0.048mmol)。在浓缩至干燥前，将溶液在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌15分钟。剩余物与甲苯共蒸发两次以驱除过量的氯甲酸异丁酯试剂。将混合的酸酐中间体溶解于18:1氯仿/MeOH(0.95mL)，与i-Pr2NEt(2.0μL，0.012mmol)和胺62(3.1mg，0.0025mmol)一起在室温下搅拌两天。在减压下浓缩溶剂后，将剩余物(以1:1MeOH/水溶液的形式)加载到含有200mg封端的环己基键合的硅胶(Isolute CH(EC))的筒上。在去除更极性的组分后，用MeOH/水(9:1至1:0)洗脱产物。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm；40℃；2.8mL/分钟；流动相＝80:20IPA/MeOH)的另外的纯化生成无色玻璃形式的标题化合物63(3.2mg，53％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.35(m,68H),1.49-1.77(m,7H),1.88-2.02(m,2H),2.11-2.18(m,1H),2.31-2.40(m,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.10-3.15(m,1H),3.21-3.26(m,1H),3.61-3.81(m,～110H),3.85-3.88(m,2H),4.01(d,J＝6.6Hz,1H),4.07(s,2H),4.25(d,J＝7.0Hz,1H),4.55(dd,J＝5.1,8.8Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-4.99(m,2H),5.10-5.15(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.2,18.4,19.1,19.5,23.0,25.4,25.7,26.7,28.3,29.2,29.6,29.7,29.8,29.9,30.0,30.8,31.3,32.3,35.0,39.3,52.6,53.7,58.9,62.3,66.8,68.4,69.4,70.2,70.3,70.5,70.6,70.7,70.8,70.9,71.3,72.3,74.0,75.0,100.4,120.5,129.1,133.0,138.3,157.1,161.1,171.1,171.4,171.6,172.1,174.9；HRMS-ESI m/z计算C126H236N6Na2O42S[M(n＝24)+2Na]2+:1291.8016，实测1291.7981。
实施例13.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(ω-巯基(聚(亚乙基氧基))乙酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN200)
将缓冲的羟胺(0.5mL，0.5M NH2OH.HCl、25mM EDTA溶解于PBS并用3.0M NaOH调节至pH 7.4)添加至硫代碳酸酯63(3mg，1.2umol)在MeOH(0.5mL)中的溶液。在40℃在Ar下孵育反应瓶42小时。通过穿过含有1g的封端的C18二氧化硅的筒(MeOH/IPA＝1:0至1:1)来纯化混合物以生成标题化合物CN200和未反应的起始原料的混合物。HRMS-ESI m/z计算C121H228N6Na2O40S[M(n＝24)+2Na]2+:1241.7754，实测1241.7739。
实施例14-合成(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-(4-氟苯基十一烷酰基)-2-(N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN213)
实施例14.1-(2S,3S,4R)-2-氨基-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-(4-氟苯基十一烷酰基)十八烷-1,3,4-三醇(65)
在80℃下将化合物64(20mg，0.027mmol)(Li,X.,Fujio,M.等，2010)在1,4-二氧六环(3mL)和1M HCl(0.6mL)中的溶液加热1小时。用CHCl3/MeOH(1:1，30mL)稀释混合物，并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝0:10至3:7)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物65(14mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3/CD3OD5:1)δ0.88(t,J＝6.9,6.9Hz,3H),1.24-1.32(m,38H),1.54-1.64(m,5H),1.76-1.83(m,1H),2.34(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),2.57(dd,J＝7.7,7.7Hz,2H),3.24-3.27(m,1H),3.54(dd,J＝9.7,9.7Hz,2H),3.76-3.87(m,6H),3.97(br d,J＝2.8Hz),4.09(dd,J＝2.8,10.6Hz),4.88(d,J＝3.7Hz),6.92-6.96(m,2H),7.10-7.14(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3/CD3OD 5:1)δ13.0,21.9,24.2,24.4,28.4,28.58,28.63,28.67,28.73,28.77,28.82,29.0,30.4,30.9,31.2,33.7,34.3,52.2,61.0,64.1,68.3,68.6,69.1,69.3,70.2,70.4,72.5,99.0,113.9,114.1,128.9,129.0,137.8,159.6,161.5,173.4；19F NMR(470MHz CDCl3/CD3OD 5:1)δ-118.68；HRMS-ESI m/z计算C41H73NO9F[M+H]+742.5266，实测742.5269。
实施例14.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-(4-氟苯基十一烷酰基)-2-(N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)十八烷-1,3,4-三醇(CN213)
在Ar下，将Et3N(3.6μL，0.026mmol)添加至胺65(14mg，0.018mmol)和pNP-碳酸酯54(20mg，0.029mmol)在无水吡啶(0.26mL)中的混合物，并在室温下搅拌混合物。24小时后，添加另一部分Et3N(1.6μL，0.012mmol)。再过8小时后，在减压下去除挥发物。通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝0:1至3:7)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN213(17mg，71％)。1H NMR(500MHz,5:1CDCl3/CD3OD)δ0.88(t,J＝6.9,6.9Hz,3H),0.94-0.97(m,6H),1.25-1.35(m,38H),1.39-1.45(m,2H),1.52-1.76(m,12H),1.86-1.93(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.29(ddd,J＝1.3,7.5.7.5Hz,2H),2.33-2.37(m,2H),2.57(dd,J＝7.6,7.6Hz,2H),3.08-3.13(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.28(dd,J＝7.0,7.0Hz,2H),3.65-3.77(m,8H),3.84-3.87(m,2H),4.52-4.55(m,1H),4.84(d,3.8Hz,1H),4.94-4.97(m,2H),5.13-5.15(m,1H),6.93-6.97(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3/CD3OD 5:1)δ13.6,17.8,18.8,22.3,24.7,24.9,25.0,26.0,28.2,28.6,28.8,28.9,29.0,29.1,29.17,29.23,29.3,30.4,31.3,31.6,34.2,34.7,35.5,38.6,50.9,51.8,53.0,58.7,61.6,66.1,67.7,68.7,69.5,69.9,70.2,71.7,74.3,99.7,114.4,114.5,119.8,128.4,129.27,129.33,132.3,137.5,138.2,156.3,159.9,160.3,161.8,170.3,172.1,174.1,174.2；19F NMR(470MHz CDCl3/CD3OD 5:1)δ-118.86；HRMS-ESI m/z计算C66H109N9O15F[M+H]+1286.8022，实测1286.8027。
实施例15-合成(2S,3S,4R)-2-氨基-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基壬烷-1,3,4-三醇(CN214)
实施例15.1-(2S,3S,4R)-2-氨基-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基壬烷-1,3,4-三醇(67)
在83℃在10:1:1.31,4-二氧六环/水/1M HCl(3.57mL)中在Ar下加热化合物66(Enzo Life Sciences，10.2mg，0.014mmol)30分钟，然后冷却至室温。冻干后，在硅胶(MeOH/CHCl3＝15:85至25:75)上纯化所得的固体以提供白色固体形式的标题化合物67(6.1mg，60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3/CD3OD 2:1)δ0.87-0.91(m,6H),1.22-1.40(m,50H),1.54-1.67(m,3H),1.78-1.84(m,1H),2.35-2.38(m,2H),3.26-3.29(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.76(dd,J＝3.3,10.0Hz,1H),3.79-3.81(m,2H),3.83-3.86(m,2H),3.97(d,J＝3.3Hz,1H),4.11(dd,J＝3.0,10.7Hz,1H),4.88(d,J＝3.8Hz,1H),4.93(dt,J＝3.0,8.7Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3/CD3OD 2:1)δ14.1,14.2,22.8,23.0,25.0,25.4,29.5,29.68,29.71,29.9,30.00,30.03,30.05,31.4,31.9,32.3,34.8,53.1,62.2,65.4,69.4,70.2,70.4,71.2,71.6,73.7,100.0,174.6；HRMS-ESI[M+H]+计算C41H82NO9:732.5990；实测732.5984。
实施例15.2-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-O-二十六烷酰基-2-(N-(6-叠氮基己酰基)-Val-Cit-4-氨基苄氧基羰基氨基)壬烷-1,3,4-三醇(CN214)
在Ar下，将Et3N(0.7μL，0.012mmol)添加至胺67(6.1mg，0.0083mmol)和pNP-碳酸酯54(10mg，0.015mmol)在无水吡啶(0.12mL)中的混合物，并在室温下搅拌混合物。24小时后，添加另外的Et3N(0.7μL，0.005mmol)，再继续搅拌8小时。在高真空下将混合物浓缩至干燥，通过硅胶上的柱色谱(MeOH/CHCl3＝2:98至20:80)纯化粗剩余物以提供白色固体形式的标题化合物CN214(7.0mg，66％)。1H NMR(500MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ0.87-0.90(m,6H),0.95-0.97(m,6H),1.23-1.35(m,50H),1.39-1.46(m,2H),1.52-1.77(m,11H),1.87-1.94(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.27-2.32(m,2H),2.33-2.40(m,2H),3.09-3.14(m,1H),3.21-3.26(m,1H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H),3.66-3.80(m,8H),3.84-3.87(m,2H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.54(dd,J＝5.1,8.7Hz,1H),4.85(d,J＝3.8Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),5.10-5.18(m,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,2:1CDCl3/CD3OD)δ14.1,14.2,18.5,19.4,22.8,23.0,25.3,25.4,25.6,26.6,28.9,29.0,29.5,29.59,29.63,29.65,29.8,29.95,29.98,31.00,31.9,32.2,34.9,36.2,39.3,51.5,52.5,53.7,59.4,62.3,66.7,68.4,69.4,70.2,70.6,70.9,72.2,75.0,100.3,120.4,129.0,132.9,138.2,157.0,161.0,171.0,172.8,174.91,174.95；HRMS-ESI[M+Na]+计算C66H117N9NaO15:1298.8567，实测1298.8553。
实施例16-(2S,3S,4R)-1-O-α-D-半乳吡喃糖基-4-二十六烷酰基-2-((4-(2-(FFRKSIINFEKL)-2-氧代乙氧基)酰亚氨基)戊酰基氧基)甲氧基羰基氨基)十八烷-1，3，4-三醇(CN152)
将水/苯胺/TFA(200:6:4，300μL)的水性混合物添加至肽2-(氨基氧基)乙酰基-FFRKSIINFEKL(5.1mg，3.16mmol)在THF/MeOH(2:1，600μL)中的搅拌的悬浮液。在溶解后，添加酮CN146(2.5mg，2.4mmol)溶解于THF/MeOH(1:1，600μL)的溶液，并在25℃下搅拌反应混合物48小时。去除溶剂，通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝100:0.1水/TFA；流动相B＝100:0.1MeOH/TFA；0-15分钟:50-100％B；15-23分钟:100％B；23-25分钟:100-50％B；25-26分钟:50％B)纯化粗产物以生成标题化合物CN152(2.1mg，33％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.68-0.95(m,24H),1.02-1.45(m,74H),1.70-1.50(m,27H),1.80(s,3H),2.5-2.3(m,6H),2.90-2.71(m,8H),3.21-2.92(m,6H),3.69-3.42(m,12H),4.60-4.08(m,18H),4.63(s,1H),4.76(brs,1H),5.02(brs,1H),5.06(brs,1H),5.68-5.61(m,2H),8.39-7.32(m,22H),7.42(m,15H),6.92(s,1H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)δ73.1(C-5’),79.8(C-2”),99.5(H-1)；HRMS(ESI):m/z计算C134H226N20O32[M+2H]2+1313.8336，实测1313.8358。
实施例17-CN178
将水/苯胺/TFA(200:6:4，300μL)的水性混合物添加至肽2-(氨基氧基)乙酰基-FFRKKAVYNFATM(2mg，1.17μmol)在THF/MeOH(2:1，600μL)中的搅拌的悬浮液。在溶解后，添加酮CN146(1mg，0.97μmol)在THF/MeOH(1:1，600μL)中的溶液，并在25℃下搅拌反应混合物48小时。去除溶剂，通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝100:0.1水/TFA；流动相B＝100:0.1MeOH/TFA；0-15分钟:50-100％B；15-23分钟:100％B；23-25分钟:100-50％B；25-26分钟:50％B)纯化粗产物以生成标题化合物CN178(2.0mg，0.74μmol，76％，经由HPLC为94.0％纯)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.66-0.78(m,6H),0.78-0.95(m,9H),0.95-1.42(m,79H),1.42-1.73(m,17H),1.73-1.82(m,3H),1.82-1.93(m,2H),1.93-2.06(m,5H),2.23-2.33(m,2H),2.33-2.39(m,1H),2.70-2.89(m,6H),3.08-3.15(m,2H),3.40-3.73(m,14H),3.75-3.82(m,1H),3.88(t,J＝8.1Hz,1H),3.97-4.16(m,3H),4.17-4.40(m,9H),4.40-4.55(m,5H),4.55-4.63(m,1H),4.65(d,J＝3.1Hz,1H),4.70-4.74(m,2H),4.77(t,J＝6.4Hz,1H),4.83-4.89(m,1H),5.01(d,J＝6.2Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),5.18(d,J＝3.6Hz,1H),5.60-5.69(m,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),6.91-6.95(m,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.05-7.32(m,15H),7.31-8.27(m,23H),9.12(br,s,1H)；HRMS-ESI m/z计算C137H225N21O32S[M+2H]2+1354.3173，实测1354.3180。
实施例18-CN185
将CHCl3(280μL)中的TBTA(0.33mg，0.6μmol)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKSIINFEKL(4.5mg，2.80μmol)和CN215(3.03mg，2.16μmol)在DMSO(600μL)和MeOH(280μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mMCuSO4的水溶液(100μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。通过在反应混合物上方通入Ar气流来浓缩反应混合物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)一起离心剩余物，剩余的颗粒从水(3mL)中冻干。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,2.1mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-7分钟:80-100％B；7-14分钟:100％B；14-15分钟:100-80％B；15-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN185(2.55mg，44％，经由HPLC为97.8％纯)；HRMS-ESI m/z计算C138H232N22O31[M+2H]2+1347.3548，实测1347.3610。
实施例19-CN174
将水/苯胺/TFA(200:6:4，300μL)的水性混合物添加至肽2-(氨基氧基)乙酰基-FFRKSIINFEKL(9mg，5.57μmol)在THF/MeOH(2:1，600μL)中的搅拌的悬浮液。溶解后，将酮CN171(5.7mg，4.2μmol)在THF/MeOH(1:1，600μL)中的溶液添加至反应混合物，然后添加另一部分水/苯胺/TFA(200:6:4，100μL)，并在25℃下搅拌混合物48小时。去除溶剂，并通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,1.8mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-5分钟:80-100％B；5-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN174(0.3mg，2.5％，经由HPLC为95.1％纯)；HRMS-ESI m/z计算C151H251N25O34[M+2H]2+1479.9262，实测1479.9421。
实施例20-CN175
将CHCl3(280μL)和MeOH(280μL)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKSIINFEKL(5.03mg，3.10μmol)、CN172(3.03mg，2.16μmol)和TBTA(0.80mg，1.5μmol)在DMSO(280μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(107μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物48小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.1M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。通过制备型HPLC(PhenomenexLuna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,1.8mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-5分钟:80-100％B；5-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN175(1.6mg，25％，经由HPLC为97.9％纯)；HRMS-ESI m/z计算C155H257N27O33[M+2H]2+1512.9553，实测1512.9609。
实施例21-CN194
将CHCl3(93μL)和MeOH(93μL)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKNLVPMVATV(2.0mg，1.25μmol)、CN172(1.0mg，0.71μmol)和TBTA(0.29mg，0.55μmol)在DMSO(93μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(31μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物15小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.025M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝100:0.1水/TFA；流动相B＝100:0.1MeOH/TFA；0-15分钟:50-100％B；15-23分钟:100％B；23-25分钟:100-50％B；25-26分钟:50％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN194(1.65mg，77％，经由HPLC为94.2％纯)；HRMS-ESI m/z计算C152H256N27O32SNa[M+H+Na]2+1513.9439，实测1513.9397。
实施例22-CN188
将CHCl3(93μL)和MeOH(93μL)添加至肽4-戊炔酰基-ILARNLVPMVATV(2.12mg，1.44μmol)、CN172(0.99mg，0.71μmol)和TBTA(0.22mg，0.41μmol)在DMSO(93μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(31μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物15小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.025M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝100:0.1水/TFA；流动相B＝100:0.1MeOH/TFA；0-15分钟:50-100％B；15-23分钟:100％B；23-25分钟:100-50％B；25-26分钟:50％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN194(1.00mg，50％，经由HPLC为94.8％纯)；HRMS-ESI m/z计算C143H253N26O32SNa[M+H+Na]2+1451.4306，实测1451.4269。
实施例23-CN197
将CHCl3(186μL)和MeOH(186μL)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKAVGALEGPRNQDWLGVPRQL(7.72mg，2.73μmol)、CN172(2.02mg，1.44μmol)和TBTA(0.42mg，0.79μmol)在DMSO(186μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(62μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物13小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.05M EDTA(pH 7.7)(2×10mL)的水溶液、水(3×10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,2.0mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-8分钟:80-100％B；8-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN197(4.90mg，80％，经由HPLC为95.1％纯)；HRMS-ESI m/z计算C206H338N47O48[M+3H]3+1413.5073，实测1413.4989。
实施例24-CN196
将CHCl3(186μL)和MeOH(186μL)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKDLAQMFFCFKELEGW(7.07mg，2.80μmol)、CN172(2.02mg，1.44μmol)和TBTA(0.40mg，0.75μmol)在DMSO(186μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(62μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物48小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。将粗产物溶解于DMSO(500μL)并用TCEP-HCl(6mg，0.021mmol)处理18小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,2.0mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-8分钟:80-100％B；8-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN197(2.03mg，36％，经由HPLC为96.2％纯)；HRMS-ESI m/z计算C198H306N35O43S2[M+3H]3+1309.0680，实测1309.0685。
实施例25-CN203
将CHCl3(90μL)和MeOH(90μL)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKSVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(5.1mg，1.5μmol)、CN172(1.02mg，0.73μmol)和TBTA(0.21mg，0.40μmol)在DMSO(90μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(30μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物20小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。将用K2CO3(5mg)中和的TCEP-HCl(4.5mg，0.016mmol)在水(90μL)中的水溶液添加至粗产物在HFIP(1.2mL)和Et3N(60μL)中的溶液。11小时后，通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,2.0mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-10分钟:80-100％B；10-13分钟:100％B；13-13.5分钟:100-80％B；13.5-17.5分钟:80％B)纯化还原的产物来生成标题化合物CN203(1.1mg，31％，经由HPLC为94.8％纯)；HRMS-ESI m/z计算C245H370N49O51S2[M+3H]3+1626.9024，实测1626.9104。
实施例26-CN189
将MeOH(60μL)和CHCl3(45μL)添加至肽4-戊炔酰基-SVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(1.8mg，0.62μmol)、CN172(0.51mg，0.36μmol)和TBTA(0.38mg，0.72μmol)在DMSO(30μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(15μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在20℃搅拌反应混合物48小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。将粗产物溶解于DMSO(900μL)并用TCEP-HCl(10mg，0.034mmol)处理18小时，然后通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,2.0mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-8分钟:80-100％B；8-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN189(0.5mg，33％，经由HPLC为82％纯)；HRMS-ESI m/z计算C215H328N41O47S2[M+3H]3+1434.1248，实测1434.1223。
实施例27-CN191
将CHCl3(140μL)中的TBTA(0.26mg，0.49μmol)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKKISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKL-TEWT(5.3mg，1.3μmol)和CN172(1mg，0.71μmol)在DMSO(140μL)和MeOH(140μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mM CuSO4的水溶液(50μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。通过在反应混合物上方通入Ar气流来浓缩反应混合物，与0.05M EDTA(pH7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心剩余物，剩余的颗粒从水(3mL)中冻干。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝100:0.1水/TFA；流动相B＝100:0.1MeOH/TFA；0-15分钟:50-100％B；15-23分钟:100％B；23-25分钟:100-50％B；25-26分钟:50％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN191(2.7mg，69％，经由HPLC为97.6％纯)；HRMS-ESI m/z计算C264H426N61O69[M+3H]3+1852.3822，实测1852.3904。
实施例28-CN206
将CHCl3(200μL)中的TBTA(0.74mg，1.4μmol)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKSIINFEKL(6.2mg，3.8μmol)和CN213(2.5mg，1.9μmol)在DMSO(200μL)和MeOH(200μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mMCuSO4的水溶液(50μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。通过在反应混合物上方通入Ar气流来浓缩反应混合物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心剩余物，剩余的颗粒从水(3mL)中冻干。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝40:60:0.05水/MeOH/TFA；流动相B＝100:0.05MeOH/TFA；0-14分钟:0-100％B；14-16分钟:100％B；16-16.5分钟:100-0％B；16.5-18分钟:0％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN206(1.24mg，22％，经由HPLC为95.8％纯)；HRMS-ESI m/z计算C146H230FN27O33[M+2H]2+1454.8488，实测1454.8557。
实施例29-CN207
将CHCl3(200μL)中的TBTA(0.59mg，1.1μmol)添加至肽4-戊炔酰基-FFRKSIINFEKL(4.8mg，3.0μmol)和CN214(2.0mg，1.6μmol)在DMSO(200μL)和MeOH(200μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mMCuSO4的水溶液(50μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。通过在反应混合物上方通入Ar气流来浓缩反应混合物，与0.05M EDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心剩余物，剩余的颗粒从水(3mL)中冻干。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝40:60:0.05水/MeOH/TFA；流动相B＝100:0.05MeOH/TFA；0-14分钟:0-100％B；14-17分钟:100％B；17-17.5分钟:100-0％B；17.5-19分钟:0％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN207(2.22mg，49％，通过HPLC纯化后94.9％纯)；HRMS-ESI m/z计算C146H239N27O33[M+2H]2+1449.8849，实测1449.8951。
实施例30-CN212
在Ar下，将肽CFFRKSIINFEKL(1.4mg，0.85μmol)和CN211(0.85mg，0.58μmol)溶解于脱氧的DMF(75μL)，并在室温下搅拌4小时。在浓缩溶剂后，通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,1.8mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-5分钟:80-100％B；5-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN212。HRMS-ESI m/z计算C157H260N26O35S[M+2H]2+1550.9542，实测1550.9521。
实施例31-CN210
将CN209(0.25mg，0.17μmol)在CHCl3/MeOH(1:1，45μL)中的溶液添加至肽5-叠氮基戊酰基-FFRKSIINFEKL(0.43mg，0.26μmol)在DMSO(22μL)中的搅拌的溶液，然后添加水(8.6μL)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。在浓缩溶剂后，通过制备型HPLC(PhenomenexLuna C18(1),5μm,250×10mm,40℃,1.8mL/分钟；流动相A＝100:0.05水/TFA；流动相B＝100:0.0.05MeOH/TFA；0-5分钟:80-100％B；5-15分钟:100％B；15-16分钟:100-80％B；16-20分钟:80％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN210。HRMS-ESI m/z计算C160H263N27O34[M+2H]2+1553.4840，实测1553.4850。
实施例32-CN205
将TBTA(0.54mg，0.99μmol)在CHCl3(140μL)中的溶液添加至肽4-戊炔酰基-FFRKRAHYNIVTF(4.6mg，2.6μmol)、CN172(2mg，1.4μmol)在DMSO(140μL)和MeOH(140μL)中的搅拌的溶液，然后添加0.25mMCuSO4的水溶液(50μL)。添加少量的铜箔(5mm×2mm)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下去除挥发物以生成剩余物，与0.05MEDTA(pH 7.7)的水溶液(2×10mL)、水(10mL)一起离心所述剩余物，在高真空下干燥剩余的颗粒。通过制备型HPLC(Phenomenex LunaC18(2),5μm,250×30mm,30℃,40mL/分钟；流动相A＝40:60:0.05水/MeOH/TFA；流动相B＝100:0.05MeOH/TFA；0-10分钟:0-100％B；10-16分钟:100％B；16-16.5分钟:100-0％B；16.5-18分钟:0％B)纯化粗产物来生成标题化合物CN205(2.5mg，56％，经由HPLC为96.7％纯)。HRMS-ESI m/z计算C162H258N32O33[M+2H]2+1591.4747，实测1591.4823。
实施例33-配制本发明的化合物以用于静脉注射
与对α-GalCer所报道的方法相似地配制本发明的化合物。简单来说，α-GalCer的溶解基于Giaccone等所描述的赋形剂比例(Giaccone，Punt等，2002)。因此，将100μL的α-GalCer或本发明化合物在9:1THF/MeOH中的10mg/mL溶液添加至1.78mL的吐温20(15.9mg)、蔗糖(177mg)和L-组氨酸(23.8mg)的水溶液。将该均匀混合物冷冻干燥，在-18℃在Ar下储存所得的泡沫。该材料用1.0mL的PBS或水重构，然后在PBS中连续稀释，从而获得α-GalCer或本发明化合物的最终可注射溶液。
实施例34-α-GalCer的HPLC-ESI-MSMS定量
通过使用Waters 2795HPLC和Waters Q-TOF PremierTM串联质谱仪的HPLC-ESI-MSMS分析来完成对本发明的化合物的各种测试样品中的α-GalCer量的定量。色谱使用Phenomenex Kinetex C182.6mm 3.0×50mm柱，用含10mM甲酸铵+0.5％甲酸的等度甲醇以0.2mL/分钟的流速进行洗脱。通过898.7至696.7Da的选择性反应物监测来监测α-GalCer。通过比较离子数积分和同一天进行的标准曲线，或者通过与用已知量的α-GalCer加标的测试样品进行比较，从而完成对α-GalCer量的估计。
除非另外规定，在新鲜重构的配制样品上测定α-GalCer的水平。
化合物 α-GalCer/注射
CN152 0.05ng
CN165 0.028ng
CN166 0.136ng
实施例35-生物学研究
小鼠.纯系株C57BL/6(CD45.2+)和B6.SJL-Ptprca Pepcb/BoyJ(CD45.1+)的繁殖对是从Jackson实验室(巴尔港,ME)和从动物资源中心(坎宁谷,西澳大利亚)获得的。还使用：lang-DTREGFP和lang-EGFP敲入小鼠，其在langerin启动子的控制下表达人类白喉毒素(DT)受体和/或增强型绿色荧光蛋白(EGFP)；CD1d-/-小鼠，其缺乏Vα14 iNKT细胞；TLR2-/-小鼠(17)；OT-I小鼠，其经转基因而用于识别来自鸡OVA的H-2Kb限制的表位(OVA257-264)的TCR；和OT-II小鼠，其具有识别I-Ab限制的表位OVA323-339的TCR。对于继承转移实验，OT-I动物与B6.SJL-Ptprca Pepcb/BoyJ动物杂交，使得同基因标志物CD45.1可以用于区分转移的细胞。所有小鼠都保持在马拉格汉医学研究中心的生物医学研究单位中。实验是经过国家动物伦理委员会批准的，并且根据确立的国家指南进行。
本发明的化合物的给药.本发明的每种化合物都以配制的产品的形式供应(参见实施例33)，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释以用于通过静脉注射到侧尾静脉的注射(0-2.0nmol/小鼠)。在人类中，预期的治疗剂量在50-4800(μg/m2)的范围内(Giaccone,Punt等，2002)。注意，对于α-GalCer，小鼠中的0.23nmol相当于人类30μg/m2剂量。更高的剂量可能用于其他给药途径。
在FACS缓冲液(补充1％FCS、0.05％叠氮化钠和2mM EDTA的PBS)中在冰上进行所有抗体标记。通过与抗CD16/32Ab(24G2，在内部由杂交瘤上清液制备的)一起孵育10分钟来阻止非特异性FcR介导的抗体染色。BD Biosciences FACSCalibur或BD LSRII SORP流式细胞仪上进行流式细胞术，使用FlowJo软件(Tree Star,Inc.,OR,USA)进行数据分析。
对来自脾的DC进行表型分析.抗体染色和流式细胞术用于检查在注射本发明的化合物后脾脏中树突细胞上成熟标志物的表达。通过在具有2mM谷氨酰胺、1％青霉素-链霉素、5×10-5M的2-巯基-乙醇和5％胎牛血清(全部来自Invitrogen，奥克兰，新西兰)的Iscove改良Dulbecco培养基中用纱布轻轻地梳理脾组织，然后通过利用RBC细胞溶解缓冲液(Puregene，Gentra Systems，Minneapolis，MN，USA)的红血细胞的细胞溶解，从而制备脾细胞配制物。在PBS 2％胎牛血清和0.01％叠氮化钠中进行抗体染色。以10mg/ml使用抗FcgRII单克隆抗体2.4G2来抑制非特异性染色。单克隆抗体(全部来自BD BiosciencesPharmingen，San Jose，CA，USA)用于检查CD11c+树突细胞上成熟标志物CD40、CD80和CD86的表达。
体内肽特异性T细胞增殖的分析
由在H-2Kb分子的情况下表达对卵白蛋白表位SIINFEKL有特异性的转基因T细胞受体(TCR)的OT-I小鼠和对于CD45.1+标志物与C57BL/6小鼠同基因的B6.SJL-Ptprca Pepcb/BoyJ小鼠之间杂交的动物制备合并的淋巴结细胞悬浮液。对于CD8+细胞使用抗体涂覆的磁珠(Miltenyi)来富集样品，然后将其转移至受体小鼠(1×104个/小鼠)。一天后用本发明的化合物使受体动物组(n＝5)免疫。选择剂量以提供等摩尔值的SIINFEKL肽。对照动物接收磷酸盐缓冲盐水。七天后，从侧尾静脉收集血液样品，并在体外直接用针对TCR Vα2、CD45.1和CD8的抗体进行染色以通过流式细胞术检测SIINFEKL特异性CD8+T细胞。
体内肽特异性T细胞介导的细胞毒性的分析
通过VITAL分析(Hermans,Silk等，2004)来测量诱导的CD8+T细胞应答的细胞毒性能力。用本发明的化合物或PBS使小鼠免疫；然后在七天之后用两个同源脾细胞群进行静脉注射；所述同源脾细胞群加载有500nM SIINFEKL肽并用1.65nM羧基荧光素琥珀酰亚氨基酯(CFSE)标记，或者所述同源脾细胞群加载有肽并用10μM细胞追踪剂橙(CTO)标记。24小时后通过血液或脾样品的流式细胞术监测加载肽的靶标的特异性细胞溶解。相对于对照群(CTO+)来计算肽脉冲(CFSE+)靶标的平均存活百分数，细胞毒性活性表示为特异性细胞溶解百分数(100-肽脉冲靶标的平均存活百分数)。
抗肿瘤活性的分析.C57BL/6小鼠组(n＝5)接受了向侧面注射1×105个B16.OVA黑色素瘤细胞，所述B16.OVA黑色素瘤细胞表达编码鸡卵白蛋白(OVA)序列的cDNA。当肿瘤完全植入时，7天之后通过静脉注射以下之一来治疗不同的组：200μg OVA蛋白质连同200ngα-GalCer，200μg OVA蛋白连同200ng的本发明的化合物，或PBS。每3-4天监测小鼠的肿瘤生长，以二等分直径的积的平均值计算每组的肿瘤尺寸(±SEM)。对于每一组在第一动物发育出超过200mm2的肿瘤时终止测量。
人类T细胞的评价.在完全培养基(补充有5％人类AB血清的IMDM)中在α-GalCer、NLVPMVATV肽、混合的α-GalCer和肽、或缀合物CN188的存在下培养来自CMV血清反应阳性供体的外周血单核细胞8天。α-GalCer 500ng/ml(＝582.5nM)、CN188和NLVPMVATV使用582.5nM的摩尔当量。
使用利用荧光HLA-A2/NLVPMVATV四聚体(PE缀合的，Immudex)以及针对CD3的抗体(Alexa Fluor 700CD3，Biolegend)和针对CD8的抗体(APC-H7CD8，BD)的流式细胞术来检测肽特异性T细胞。通过筛除(gating out)二联体和死细胞(利用DAPI)、通过靠前向和侧向散射筛选(gating on)淋巴细胞群、然后通过选择CD3阳性和CD19(FITC CD19，BD)阴性的细胞，从而测定NLVPMVATV特异性CD8+细胞的比例。具有PE缀合的加载的CD1d四聚体的单独染色组用于检测iNKT细胞。
在前述描述中已经提及具有其已知等同物的整体的情况下，如同单独阐明那些等同物并入本文。
尽管已经结合具体的优选实施方案描述了本发明，但是应理解所要求保护的发明不应过度受限于这些具体的实施方案。
应了解，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可以对本文所述的发明进行其他调整。
工业实用性
本发明涉及神经鞘糖脂类类似物及其肽衍生物，其可用于治疗或预防疾病或例如与感染、特应性病症、自身免疫疾病或癌症相关的疾病。
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Claims (37)

1.式(I)的化合物：
其中：
A为自降解连接物基团；
D选自：
其中*表示基团D与基团A的连接点；
R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；
R16为疏水氨基酸的侧链；
R19为亚烷基；
R32为亚烷基或O-亚烷基，其中所述O连接到D2的羰基；
E选自：
其中*表示基团E与基团D的连接点；
R20为H或低级烷基；
R21为亚烷基；
当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；
条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95，以及条件是仅当D为D2时，E为E97；
G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；
J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，并且在所述C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，并且通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；
R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；
R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；
R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；
R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；
R6为OR12、OH或H；
R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中，当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；
R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；
R10为糖基；
R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；
R12为C6-C30酰基，其具有在所述酰基的2位和/或3位处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且其任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，并且其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中所述芳基和亚芳基上的任选的取代基可以选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；
X为O、CH2或S；
当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；
其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
其中当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：
R6为OH，R7为OR12，碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
或其药学上可接受的盐。
2.式(Ib)的化合物：
其中：
A为自降解连接物基团；
D选自：
其中*表示基团D与基团A的连接点；
R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；
R16为疏水氨基酸的侧链；
R19为亚烷基；
E选自：
其中*表示基团E与基团D的连接点；
R20为H或低级烷基；
R21为亚烷基；
当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；
条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95；
G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；
J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，并且在所述C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，并且通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；
R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；
R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；
R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；
R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；
R6为OR12、OH或H；
R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；
R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；
R10为糖基；
R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；
R12为C6-C30酰基，其具有在所述酰基的位置2和/或3处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且其任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，并且其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中所述芳基和亚芳基上的任选的取代基可以选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；
X为O、CH2或S；
当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；
其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
其中当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：
R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；
或其药学上可接受的盐。
3.式(II)的化合物：
其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R32和n都如权利要求1中所限定的；
Z选自：
其中*表示基团Z与基团D的连接点，但对Z23所限定的除外；
R20为如上对式(I)所限定的；
R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；
R24为低级烷基；
R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；
R26为芳烷基；
R27为H或低级烷基；
R28为亚烷基；
R31为(CH2CH2O)k
k为2至100的整数；
W为任选取代的环辛炔基环；或者W为稠合的双环或三环体系，其包括稠合到一个或多个芳基或者一个或多个环烷基的任选取代的环辛炔基环；其中所述环辛炔基环任选地在所述环内包含N原子，所述N原子任选地被酰基取代；并且其中所述环辛炔基环任选地被选自卤素、羟基、烷氧基和芳烷基的一个或多个取代基取代，其中所述基团的芳基部分任选地被羧酸取代；并且其中*或者所述任选取代基之一包括Z23与基团D的连接点；
条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、Z16、Z17或Z18，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5或Z20，以及条件是仅当D为D2时，Z为Z21、Z22或Z23；
或其药学上可接受的盐。
4.式(IIb)的化合物：
其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19和n都如权利要求1中所限定的；
Z选自：
其中*表示基团Z与基团D的连接点；
R20为如权利要求1中所限定的；
R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；
R24为低级烷基；
R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；
条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15或Z16，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A选自：
其中*表示基团A与基团D的连接点；
各个Q1相同或不同，并且独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、芳基；或者与其所连接的环一起形成稠合的二环芳基；
p为1至4的整数；
Alk1为C1-C4直链烷基；和
R28为H或低级烷基；
条件是仅当D为D1时，A为A1，以及条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A2，以及条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A3，以及条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A4，以及条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A5。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，A为A1或A2。
7.如权利要求6所述的化合物，其中A为A1，其中R28为H，或者其中A为A2，其中Q1为H。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中D为D1。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中D为D2。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中D为D5。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R15选自：
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R16选自：
13.如权利要求1、2或5至12中任一项所述的化合物，其中E为E1至E8、E93或E94中的任一个。
14.如权利要求1、2或5至13中任一项所述的化合物，其中G为
其中*表示基团G与基团E的连接点。
15.如权利要求1、2或5至14中任一项所述的化合物，其中，J选自：
AMLGTHTMEV(SEQ ID NO:1)、MLGTHTMEV(SEQ ID NO:2)、EAAGIGILTV(SEQ ID NO:3)、AAGIGILTV(SEQ ID NO:4)、AADHRQLQLSISSCLQQL(SEQ ID NO:5)、AAGIGILTVILGVL(SEQID NO:6)、AARAVFLAL(SEQ ID NO:7)、ACDPHSGHFV(SEQ IDNO:8)、ACYEFLWGPRALVETS(SEQ ID NO:9)、ADHRQLQLSISSCLQQL(SEQ ID NO:10)、AEEAAGIGILT(SEQ IDNO:11)、AEEAAGIGIL(SEQ ID NO:12)、AELVHFLLL(SEQ IDNO:13)、AELVHFLLLKYRAR(SEQ ID NO:14)、AEPINIQTW(SEQ IDNO:15)、AFLPWHRLF(SEQ ID NO:16)、AGATGGRGPRGAGA(SEQID NO:17)、ALCRWGLLL(SEQ ID NO:18)、ALDVYNGLL(SEQ IDNO:19)、ALFDIESKV(SEQ ID NO:20)、ALGGHPLLGV(SEQ IDNO:21)、ALIHHNTHL(SEQ ID NO:22)、ALKDVEERV(SEQ IDNO:23)、ALLAVGATK(SEQ ID NO:24)、ALLEIASCL(SEQ IDNO:25)、ALNFPGSQK(SEQ ID NO:26)、ALPYWNFATG(SEQ IDNO:27)、ALSVMGVYV(SEQ ID NO:28)、ALWPWLLMAT(SEQ IDNO:29)、ALWPWLLMA(SEQ ID NO:30)、ALYVDSLFFL(SEQ IDNO:31)、ANDPIFVVL(SEQ ID NO:32)、APPAYEKLSAEQ(SEQ IDNO:33)、APRGPHGGAASGL(SEQ ID NO:34)、APRGVRMAV(SEQ IDNO:35)、ARGPESRLL(SEQ ID NO:36)、ASGPGGGAPR(SEQ IDNO:37)、ATGFKQSSKALQRPVAS(SEQ ID NO:38)、AVCPWTWLR(SEQ ID NO:39)、AWISKPPGV(SEQ ID NO:40)、AYVCGIQNSVSANRS(SEQ ID NO:41)、CATWKVICKSCISQTPG(SEQ ID NO:42)、CEFHACWPAFTVLGE(SEQ ID NO:43)、CLSRRPWKRSWSAGSCPGMPHL(SEQ ID NO:44)、CMTWNQMNL(SEQ ID NO:45)、CQWGRLWQL(SEQ ID NO:46)、CTACRWKKACQR(SEQ ID NO:47)、DPARYEFLW(SEQ ID NO:48)、DTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRV(SEQ ID NO:49)、DVTFNIICKKCG(SEQ ID NO:50)、EAAGIGILTV(SEQ ID NO:51)、EADPTGHSY(SEQ ID NO:52)、EAFIQPITR(SEQ ID NO:53)、EDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLS(SEQ ID NO:54)、EEAAGIGILTVI(SEQ ID NO:55)、EEKLIVVLF(SEQ ID NO:56)、EFYLAMPFATPM(SEQ ID NO:57)、EGDCAPEEK(SEQ ID NO:58)、EIIYPNASLLIQN(SEQ ID NO:59)、EKIQKAFDDIAKYFSK(SEQ IDNO:60)、ELTLGEFLKL(SEQ ID NO:61)、ELVRRILSR(SEQ IDNO:62)、ESRLLEFYLAMPF(SEQ ID NO:63)、ETVSEQSNV(SEQ IDNO:64)、EVDPASNTY(SEQ ID NO:65)、EVDPIGHLY(SEQ IDNO:66)、EVDPIGHVY(SEQ ID NO:67)、EVISCKLIKR(SEQ IDNO:68)、EVYDGREHSA(SEQ ID NO:69)、EYLQLVFGI(SEQ IDNO:70)、EYLSLSDKI(SEQ ID NO:71)、EYSKECLKEF(SEQ IDNO:72)、EYVIKVSARVRF(SEQ ID NO:73)、FIASNGVKLV(SEQ IDNO:74)、FINDEIFVEL(SEQ ID NO:75)、FLDEFMEGV(SEQ IDNO:76)、FLEGNEVGKTY(SEQ ID NO:77)、FLFLLFFWL(SEQ IDNO:78)、FLIIWQNTM(SEQ ID NO:79)、FLLHHAFVDSIFEQWLQRHRP(SEQ ID NO:80)、FLLLKYRAREPVTKAE(SEQ ID NO:81)、FLTPKKLQCV(SEQ IDNO:82)、FLWGPRALV(SEQ ID NO:83)、FMNKFIYEI(SEQ IDNO:84)、FMVEDETVL(SEQ ID NO:85)、FPSDSWCYF(SEQ IDNO:86)、FRSGLDSYV(SEQ ID NO:87)、FSWAMDLDPKGA(SEQ IDNO:88)、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL(SEQ ID NO:89)、GDNQIMPKAGLLIIV(SEQ ID NO:90)、GELIGILNAAKVPAD(SEQ ID NO:91)、GFKQSSKAL(SEQ IDNO:92)、GLASFKSFLK(SEQ ID NO:93)、GLCTLVAML(SEQ IDNO:94)、GLPPDVQRV(SEQ ID NO:95)、GLYDGMEHLl(SEQ IDNO:96)、GRAMLGTHTMEVTVY(SEQ ID NO:97)、GVALQTMKQ(SEQ ID NO:98)、GVGSPYVSRLLGICL(SEQ ID NO:99)、AKFVAAWTLKAAA(SEQ ID NO:100)、GVLLKEFTVSGNILTIRLT(SEQ ID NO:101)、GVLVGVALI(SEQ ID NO:102)、GVYDGREHTV(SEQ ID NO:103)、HLFGYSWYK(SEQ ID NO:104)、HLIRVEGNLRVE(SEQ ID NO:105)、HLSTAFARV(SEQ ID NO:106)、HLYQGCQVV(SEQ ID NO:107)、HQQYFYKIPILVINK(SEQ ID NO:108)、HTMEVTVYHR(SEQ ID NO:109)、IALNFPGSQK(SEQ ID NO:110)、IGRIAECILGMNPSR(SEQ ID NO:111)、IISAVVGIL(SEQ IDNO:112)、ILAKFLHWL(SEQ ID NO:113)、ILDSSEEDK(SEQ IDNO:114)、ILDTAGREEY(SEQ ID NO:115)、ILHNGAYSL(SEQ IDNO:116)、ILSRDAAPLPRPG(SEQ ID NO:117)、ILTVILGVL(SEQ IDNO:118)、IMDQVPFFS(SEQ ID NO:119)、IMDQVPFSV(SEQ IDNO:120)、IMIGVLVGV(SEQ ID NO:121)、INKTSGPKRGKHAWTHRLRE(SEQ ID NO:122)、ISGGPRISY(SEQID NO:123)、ISPNSVFSQWRVVCDSLEDYD(SEQ ID NO:124)、ISQAVHAAHAEINEAGR(SEQ ID NO:125)、ITDQVPFSV(SEQ IDNO:126)、ITKKVADLVGF(SEQ ID NO:127)、KASEKIFYV(SEQ IDNO:128)、KAVYNFATM(SEQ ID NO:129)、KCDICTDEY(SEQ IDNO:130)、KEFTVSGNILT(SEQ ID NO:131)、KEFTVSGNILTI(SEQ IDNO:132)、KELEGILLL(SEQ ID NO:133)、KHAWTHRLRERKQLVVYEEI(SEQ ID NO:134)、KIFGSLAFL(SEQID NO:135)、KIFSEVTLK(SEQ ID NO:136)、KIFYVYMKRKYEAM(SEQ ID NO:137)、KIFYVYMKRKYEAMT(SEQ ID NO:138)、KILDAVVAQK(SEQ ID NO:139)、KINKNPKYK(SEQ ID NO:140)、KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT(SEQ ID NO:141)、KKLLTQHFVQENYLEY(SEQ ID NO:142)、KMDAEHPEL(SEQ IDNO:143)、KNCEPVVPNAPPAYEKLSAE(SEQ ID NO:144)、KRYFKLSHLQMHSRKH(SEQ ID NO:145)、KSSEKIVYVYMKLNYEVMTK(SEQ ID NO:146)、KTWGQYWQV(SEQ ID NO:147)、KVAELVHFL(SEQ ID NO:148)、KVHPVIWSL(SEQ ID NO:149)、KVLEYVIKV(SEQ ID NO:150)、KYDCFLHPF(SEQID NO:151)、KYVGIEREM(SEQ ID NO:152)、LAALPHSCL(SEQ IDNO:153)、LAAQERRVPR(SEQ ID NO:154)、LAGIGILTV(SEQ IDNO:155)、LAMPFATPM(SEQ ID NO:156)、LGFKVTLPPFMRSKRAADFH(SEQ ID NO:157)、LGPGRPYR(SEQ IDNO:158)、LHHAFVDSIF(SEQ ID NO:159)、LIYRRRLMK(SEQ IDNO:160)、LKEFTVSGNILTIRL(SEQ ID NO:161)、LKLSGVVRL(SEQID NO:162)、LLANGRMPTVLQCVN(SEQ ID NO:163)、LLDGTATLRL(SEQ ID NO:164)、LLEFYLAMPFATPM(SEQ ID NO:165)、LLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQ(SEQ ID NO:166)、LLFGLALIEV(SEQ ID NO:167)、LLGATCMFV(SEQ ID NO:168)、LLGPGRPYR(SEQ ID NO:169)、LLGRNSFEV(SEQ ID NO:170)、LLKYRAREPVTKAE(SEQ ID NO:171)、LLLDDLLVSI(SEQ IDNO:172)、LLLLTVLTV(SEQ ID NO:173)、LLWSFQTSA(SEQ IDNO:174)、LLYKLADLI(SEQ ID NO:175)、LMLQNALTTM(SEQ IDNO:176)、LPAVVGLSPGEQEY(SEQ ID NO:177)、LPHSSSHWL(SEQID NO:178)、LPRWPPPQL(SEQ ID NO:179)、LPSSADVEF(SEQ IDNO:180)、LSHLQMHSRKH(SEQ ID NO:181)、LSRLSNRLL(SEQ IDNO:182)、LTDLQPYMRQFVAHL(SEQ ID NO:183)、LWWVNNQSLPVSP(SEQ ID NO:184)、LYATVIHDI(SEQ IDNO:185)、LYSACFWWL(SEQ ID NO:186)、LYVDSLFFL(SEQ IDNO:187)、MEVDPIGHLY(SEQ ID NO:188)、MIAVFLPIV(SEQ IDNO:189)、MIFEKHGFRRTTPP(SEQ ID NO:190)、MKLNYEVMTKLGFKVTLPPF(SEQ ID NO:191)、MLAVISCAV(SEQID NO:192)、MLLAVLYCL(SEQ ID NO:193)、MLMAQEALAFL(SEQID NO:194)、MPFATPMEA(SEQ ID NO:195)、MPREDAHFIYGYPKKGHGHS(SEQ ID NO:196)、MSLQRQFLR(SEQID NO:197)、MVKISGGPR(SEQ ID NO:198)、NLVPMVATV(SEQ IDNO:199)、NPPSMVAAGSVVAAV(SEQ ID NO:200)、NSIVKSITVSASG(SEQ ID NO:201)、NSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIV(SEQ ID NO:202)、NSQPVWLCL(SEQ ID NO:203)、NTYASPRFK(SEQ ID NO:204)、NYARTEDFF(SEQID NO:205)、NYKRCFPVI(SEQ ID NO:206)、NYNNFYRFL(SEQ IDNO:207)、PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA(SEQ ID NO:208)、PFATPMEAELARR(SEQ ID NO:209)、PGSTAPPAHGVT(SEQ IDNO:210)、PGTRVRAMAIYKQ(SEQ ID NO:211)、PGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(SEQ ID NO:212)、PLLENVISK(SEQ ID NO:213)、PLPPARNGGL(SEQ ID NO:214)、PLQPEQLQV(SEQ ID NO:215)、PLTSIISAV(SEQ ID NO:216)、PRALAETSYVKVLEY(SEQ ID NO:217)、PVTWRRAPA(SEQ IDNO:218)、PYYFAAELPPRNLPEP(SEQ ID NO:219)、QCSGNFMGF(SEQ ID NO:220)、QCTEVRADTRPWSGP(SEQ ID NO:221)、QGAMLAAQERRVPRAAEVPR(SEQ ID NO:222)、QGQHFLQKV(SEQ ID NO:223)、QLAVSVILRV(SEQ ID NO:224)、QNILLSNAPLGPQFP(SEQ ID NO:225)、QQITKTEV(SEQ IDNO:226)、QRPYGYDQIM(SEQ ID NO:227)、QYSWFVNGTF(SEQ IDNO:228)、RAGLQVRKNK(SEQ ID NO:229)、REPFTKAEMLGSVIR(SEQ ID NO:230)、REPVTKAEML(SEQ ID NO:231)、RIAECILGM(SEQ ID NO:232)、RKVAELVHFLLLKYR(SEQ ID NO:233)、RKVAELVHFLLLKYRA(SEQ ID NO:234)、RLLEFYLAMPFA(SEQID NO:235)、RLLQETELV(SEQ ID NO:236)、RLMKQDFSV(SEQ IDNO:237)、RLPRIFCSC(SEQ ID NO:238)、RLSSCVPVA(SEQ IDNO:239)、RLVDDFLLV(SEQ ID NO:240)、RMPEAAPPV(SEQ IDNO:241)、RMPTVLQCVNVSVVS(SEQ ID NO:242)、RNGYRALMDKS(SEQ ID NO:243)、RNGYRALMDKSLHVGTQCALTRR(SEQ IDNO:244)、RPGLLGASVLGLDDI(SEQ ID NO:245)、RPHVPESAF(SEQID NO:246)、RQKRILVNL(SEQ ID NO:247)、RSDSGQQARY(SEQ IDNO:248)、RTKQLYPEW(SEQ ID NO:249)、RVIKNSIRLTL(SEQ IDNO:250)、RVRFFFPSL(SEQ ID NO:251)、RYQLDPKFI(SEQ IDNO:252)、SAFPTTINF(SEQ ID NO:253)、SAWISKPPGV(SEQ IDNO:254)、SAYGEPRKL(SEQ ID NO:255)、SEIWRDIDF(SEQ IDNO:256)、SELFRSGLDSY(SEQ ID NO:257)、SESIKKKVL(SEQ IDNO:258)、SESLKMIF(SEQ ID NO:259)、SFSYTLLSL(SEQ IDNO:260)、SHETVIIEL(SEQ ID NO:261)、SIINFEKL(SEQ ID NO:262)、SLADTNSLAV(SEQ ID NO:263)、SLFEGIDIYT(SEQ ID NO:264)、SLFPNSPKWTSK(SEQ ID NO:265)、SLFRAVITK(SEQ ID NO:266)、SLGWLFLLL(SEQ ID NO:267)、SLLMWITQC(SEQ ID NO:268)、SLLMWITQCFLPVF(SEQ ID NO:269)、SLLQHLIGL(SEQ IDNO:270)、SLPYWNFATG(SEQ ID NO:271)、SLSKILDTV(SEQ IDNO:272)、SLYKFSPFPL(SEQ ID NO:273)、SLYSFPEPEA(SEQ IDNO:274)、SNDGPTLI(SEQ ID NO:275)、SPRWWPTCL(SEQ IDNO:276)、SPSSNRIRNT(SEQ ID NO:277)、SQKTYQGSY(SEQ IDNO:278)、SRFGGAVVR(SEQ ID NO:279)、SSALLSIFQSSPE(SEQ IDNO:280)、SSDYVIPIGTY(SEQ ID NO:281)、SSKALQRPV(SEQ IDNO:282)、SSPGCQPPA(SEQ ID NO:283)、STAPPVHNV(SEQ IDNO:284)、SVASTITGV(SEQ ID NO:285)、SVDYFFVWL(SEQ IDNO:286)、SVSESDTIRSISIAS(SEQ ID NO:287)、SVYDFFVWL(SEQID NO:288)、SYLDSGIHF(SEQ ID NO:289)、SYLQDSDPDSFQD(SEQID NO:290)、TFPDLESEF(SEQ ID NO:291)、TGRAMLGTHTMEVTVYH(SEQ ID NO:292)、TLDSQVMSL(SEQ IDNO:293)、TLDWLLQTPK(SEQ ID NO:294)、TLEEITGYL(SEQ IDNO:295)、TLMSAMTNL(SEQ ID NO:296)、TLNDECWPA(SEQ IDNO:297)、TLPGYPPHV(SEQ ID NO:298)、TLYQDDTLTLQAAG(SEQID NO:299)、TMKQICKKEIRRLHQY(SEQ ID NO:300)、TMNGSKSPV(SEQ ID NO:301)、TPRLPSSADVEF(SEQ ID NO:302)、TSCILESLFRAVITK(SEQ ID NO:303)、TSEKRPFMCAY(SEQ IDNO:304)、TSYVKVLHHMVKISG(SEQ ID NO:305)、TTEWVETTARELPIPEPE(SEQ ID NO:306)、TVSGNILTIR(SEQ IDNO:307)、TYACFVSNL(SEQ ID NO:308)、TYLPTNASL(SEQ IDNO:309)、TYYRPGVNLSLSC(SEQ ID NO:310)、VAELVHFLL(SEQID NO:311)、VFGIELMEVDPIGHL(SEQ ID NO:312)、VGQDVSVLFRVTGALQ(SEQ ID NO:313)、VIFSKASSSLQL(SEQ IDNO:314)、VISNDVCAQV(SEQ ID NO:315)、VLDGLDVLL(SEQ IDNO:316)、VLFYLGQY(SEQ ID NO:317)、VLHWDPETV(SEQ IDNO:318)、VLLKEFTVSG(SEQ ID NO:319)、VLLQAGSLHA(SEQ IDNO:320)、VLPDVFIRCV(SEQ ID NO:321)、VLPDVFIRC(SEQ IDNO:322)、VLRENTSPK(SEQ ID NO:323)、VLYRYGSFSV(SEQ IDNO:324)、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(SEQ ID NO:325)、VPLDCVLYRY(SEQ ID NO:326)、VRIGHLYIL(SEQ ID NO:327)、VSSFFSYTL(SEQ ID NO:328)、VVLGVVFGI(SEQ ID NO:329)、VVPCEPPEV(SEQ ID NO:330)、VVVGAVGVG(SEQ ID NO:331)、VYFFLPDHL(SEQ ID NO:332)、WEKMKASEKIFYVYMKRK(SEQ IDNO:333)、WLPFGFILI(SEQ ID NO:334)、WNRQLYPEWTEAQRLD(SEQ ID NO:335)、WQYFFPVIF(SEQ ID NO:336)、WRRAPAPGA(SEQ ID NO:337)、YACFVSNLATGRNNS(SEQ ID NO:338)、YFSKKEWEKMKSSEKIVYVY(SEQ ID NO:339)、YLEPGPVTA(SEQID NO:340)、YLEPGPVTV(SEQ ID NO:341)、YLNDHLEPWI(SEQ IDNO:342)、YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:343)、YLSGANLNL(SEQ IDNO:344)、YLVPQQGFFC(SEQ ID NO:345)、YMDGTMSQV(SEQ IDNO:346)、YMIMVKCWMI(SEQ ID NO:347)、YRPRPRRY(SEQ IDNO:348)、YSVYFNLPADTIYTN(SEQ ID NO:349)、YSWRINGIPQQHTQV(SEQ ID NO:350)、YVDFREYEYY(SEQ IDNO:351)、YYWPRPRRY(SEQ ID NO:352)、IMDQVPFFS(SEQ IDNO:353)、SVDYFFVWL(SEQ ID NO:354)、ALFDIESKV(SEQ IDNO:355)、NLVPMVATV(SEQ ID NO:356)和GLCTLVAML(SEQ IDNO:357)、SVASTITGV(SEQ ID NO:358)、VMAGDIYSV(SEQ IDNO:359)、ALADGVQKV(SEQ ID NO:360)、LLGATCMFV(SEQ IDNO:361)、SVFAGVVGV(SEQ ID NO:362)、ALFDGDPHL(SEQ IDNO:363)、YVDPVITSI(SEQ ID NO:364)、STAPPVHNV(SEQ IDNO:365)、LAALPHSCL(SEQ ID NO:366)、SQDDIKGIQKLYGKRS(SEQ ID NO:367)、FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:368)、FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:369)、TLGEFLKLDRERAKN(SEQ ID NO:370)、TFSYVDPVITSISPKYGMET(SEQ ID NO:371)、AMTQLLAGV(SEQID NO:372)、KVFAGIPTV(SEQ ID NO:373)、AIIDGVESV(SEQ IDNO:374)、GLWHHQTEV(SEQ ID NO:375)、NLDTLMTYV(SEQ IDNO:376)、KIQEILTQV(SEQ ID NO:377)、LTFGDVVAV(SEQ IDNO:378)、TMLARLASA(SEQ ID NO:379)、IMDQVPFSV(SEQ IDNO:380)、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD(SEQ IDNO:381)、LPQLCTELQTTI(SEQ ID NO:382)、HDIILECVYCKQQLLRREVY(SEQ ID NO:383)、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN(SEQ ID NO:384)、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI(SEQ ID NO:385)、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL(SEQ ID NO:386)、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR(SEQ ID NO:387)、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK(SEQ ID NO:388)、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT(SEQ ID NO:389)、DKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRETQL(SEQ ID NO:390)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE(SEQ IDNO:391)、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT(SEQID NO:392)、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR(SEQ ID NO:393)、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP(SEQ ID NO:394)、ALPFGFILV(SEQ ID NO:395)、TLADFDPRV(SEQID NO:396)、IMDQVPFSV(SEQ ID NO:397)、SIMTYDFHGA(SEQ IDNO:398)、AQYIKANSKFIGITEL(SEQ ID NO:399)、FLYDDNQRV(SEQ ID NO:400)、YLIELIDRV(SEQ ID NO:401)、NLMEQPIKV(SEQID NO:402)、FLAEDALNTV(SEQ ID NO:403)、ALMEQQHYV(SEQID NO:404)、ILDDIGHGV(SEQ ID NO:405)、KLDVGNAEV(SEQ IDNO:406),TFEFTSFFY(SEQ ID NO:407)、SWPDGAELPF(SEQ IDNO:408)、GILGFVFTL(SEQ ID NO:409)、ILRGSVAHK(SEQ IDNO:410)、SVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(SEQ ID NO:411)、DLAQMFFCFKELEGW(SEQ ID NO:412)、AVGALEGPRNQDWLGVPRQL(SEQ ID NO:413)和RAHYNIVTF(SEQ ID NO:414)。
16.如权利要求3至12中任一项所述的化合物，其中Z为Z1至Z5中的任一个。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中式(I)或式(II)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X为O。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中n为1，式(I)的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，并且R7为OR12。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中n为0，X为CH2，6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖，R6为OH，并且R7为OR12。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中X为O，R6为OR12，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且为使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接的双键，并且碳原子2、3处的立体化学为(2S,3S)。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1为H。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2为OH。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为OH。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R4为CH2OH。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R7为OR12。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R7为OH。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C15烷基。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R11为烷基。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R12为具有6至30个碳原子长的直碳链的酰基。
32.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求3所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
34.药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1至33中任一项所述的化合物以及任选的药学上可接受的载体。
35.疫苗，其包含权利要求1至33中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂以及任选的抗原。
36.治疗或预防感染性疾病、特应性病症、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的方法，其包括对需要治疗的患者施用药学上有效量的权利要求1至33中任一项所述的化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述特应性病症为哮喘。
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