TWI410432B - A trehalose compound, a method for producing the same, and an immunostaining agent containing the compound - Google Patents

A trehalose compound, a method for producing the same, and an immunostaining agent containing the compound Download PDF

Info

Publication number
TWI410432B
TWI410432B TW097103717A TW97103717A TWI410432B TW I410432 B TWI410432 B TW I410432B TW 097103717 A TW097103717 A TW 097103717A TW 97103717 A TW97103717 A TW 97103717A TW I410432 B TWI410432 B TW I410432B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trehalose
compound
trehalose compound
same
formula
Prior art date
Application number
TW097103717A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200836756A (en
Inventor
Mugio Nishizawa
Hiroshi Imagawa
Hirofumi Yamamoto
Jun Sakurai
Masataka Oda
Original Assignee
Glytech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glytech Inc filed Critical Glytech Inc
Publication of TW200836756A publication Critical patent/TW200836756A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI410432B publication Critical patent/TWI410432B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

海藻糖化合物、其製造方法及含有該化合物之免疫賦活劑 技術領域
本發明係關於一種海藻糖化合物、其製造方法以及含有該化合物之免疫賦活劑。
 背景技術
迄今，紫杉醇(paclitaxel)、絲裂黴素C(mitomycin C)、喃氟啶(Futraful)、愛萊諾迪肯(irinotecan)及順鉑(cisplatin)等抗癌劑被用在全世界臨床的第一線上。抗癌劑為胞毒性物質，且是可使癌細胞較正常細胞優先死亡之高選擇性化合物。
但是，該等抗癌劑之選擇性無法發揮在細胞分裂快速之免疫細胞上，因此，免疫細胞嚴重損傷而導致患者身體狀況受損，此種抗癌劑之副作用問題仍未能解決。由於前述之產業背景，近來有許多藉由提高患者本身之免疫力而不以抗癌劑來治療癌症的嘗試。
已知黴菌酸(mycolic acid)於海藻糖之6,6’位上呈雙分子酯鍵結之海藻糖6,6－二黴菌酸酯(trehalose 6,6’－dimycolate(TDM )，下式(A)所示化合物)具有因賦活免疫力而引發之抗腫瘤活性(非專利文獻1及2)。
【化1】
然而，TDM對小鼠之致死活性甚高，目前仍無法解決其本質上之毒性問題，而尚未實用化。
本案發明人已成功地合成出在海藻糖之6，6’位上與棒狀黴菌酸呈雙分子酯鍵結之海藻糖6，6’－二棒狀黴菌酸酯(trehalose 6,6’－dicorynomycolate(TDCM )，下式(B)所示化合物)的非鏡像異構物，且闡明各TDCM具有因免疫賦活作用引起之癌細胞溶解活性(非專利文獻3)。
但是，TDCM雖具有免疫賦活作用，其效果並不充分。此外，TDCM之製造伴有不對稱合成，必須花費極大勞力，在大量供給上之點上仍有問題。
【非專利文獻1】Chem.Pharm.Bull.,33 ,4544(1985) 【非專利文獻2】J.Carbohydr.Chem.,5 ,127(1986) 【非專利文獻3】Synlett,452(1996)
 發明之揭示
本發明之課題在於提供一種具有優異免疫賦活作用且工業上可大量供給之新穎海藻糖化合物以及該海藻糖化合物之製造方法。
本案發明人為了解決前述課題而反覆精心研究，結果發現，使TDCM之酯鍵結成為醯胺鍵結，且將TDCM之棒狀黴菌酸部份上具特徵性之β位羥基取代為氫原子，藉此可製得免疫賦活作用顯著提高之海藻糖化合物。本發明即是基於此種見解而完成者。
本發明提供下述第1~8項所示之海藻糖化合物、其製造方法及含有該化合物之免疫賦活劑。
第1項 一種通式(1)所示之海藻糖化合物：
式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基。
第2項 一種海藻糖化合物之製造方法，係使通式(5)所示海藻糖化合物之羥基的保護基進行脫保護反應以製造通式(1)所示海藻糖化合物者；
式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基；R5 為羥基之保護基；
式中，R1 、R2 、R3 及R4 與前述定義相同。
第3項 一種海藻糖化合物之製造方法，係使通式(3)及通式(4)所式羰基化合物與通式(2)所示海藻糖化合物同時或依序作用，再使所得通式(5)所示海藻糖化合物之羥基的保護基脫保護，以製造通式(1)所示海藻糖化合物者；
式中，R5 為羥基之保護基； 【化7】
式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基；X1 及X2 係相同或相異，表示羥基鹵素原子；
式中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 與前述定義相同；
式中，R1 、R2 、R3 及R4 與前述定義相同。
第4項 一種免疫賦活劑，係含有如第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
第5項 一種巨噬細胞賦活劑，係含有如第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
第6項 一種嗜中性球賦活劑，係含有如第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
第7項 一種吞噬細胞之噬菌作用賦活劑，係含有如第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
第8項 一種抗細菌感染症劑，係含有如第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
前述通式(1)中，R1 、R2 、R3 及R4 各自為碳原子數10~16之直鏈狀或分枝狀烷基，且較佳者可列舉如正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基等碳原子數10~16之直鏈狀烷基。碳原子數11~15之直鏈狀烷基更宜為正十三烷基(碳原子數13之直鏈狀烷基)，且以正十四烷基(碳原子數14之直鏈狀烷基)尤佳。
舉例來說，本發明之通式(1)所示海藻糖化合物可藉由如下述合成反應式1所示之醯胺化反應而製得。
合成反應式1
式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 及X2 與前述定義相同。
如前述合成反應式1所示，本發明之海藻糖化合物(1)係使通式(2)所示海藻糖化合物與通式(3)及通式(4)所示羰基化合物同時或依序作用，再將所得通式(5)所示海藻糖化合物之羥基的保護基脫保護而製造者。
X1 為羥基之羰基化合物(3)或X2 為羥基之羰基化合物(4)時，從海藻糖化合物(2)導引至海藻糖化合物(5)之反應可廣泛應用羧酸與胺之醯胺化反應，舉例來說，可列舉如脫水法、混合酸酐法、活性酯化法等。該等方法宜使用縮合劑(包含脫水劑)而於不活性溶劑中進行。
前述醯胺化反應所使用之縮合劑可列舉如：氯化氫、硫酸、鹽酸等礦物酸；對甲苯磺酸、樟腦磺酸等有機酸；氟化硼合乙醚等之路易士酸等脫水劑；三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、氧氯化磷、亞硫醯氯等酸鹵化物生成劑；氯甲酸乙酯、甲磺醯氯等混合酸酐生成劑；N,N'－二環己碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺、1－乙基－3－二甲胺基丙基碳二亞胺等碳二亞胺；或是其他縮合劑，如N,N－羰基二咪唑、2－乙氧基－N－乙氧羰基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)、三苯基膦－四氯化碳(錯合物)等。該等縮合劑可單獨使用1種或混合使用2種以上。
只要在不對醯胺化反應造成不良影響之前提下，不活性溶劑可廣泛使用習知溶劑，可列舉如：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯苯、二氯苯等鹵化芳香族烴；正己烷、環己烷、石油醚等脂肪族烴；二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等脂肪族鹵化烴；二乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等醚類；丙酮、2－丁酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈、苯腈等腈類；N,N－二甲基甲醯胺、六甲基磷醯三胺(HMPA)等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；或是該等之混合溶劑。
為了促進上述醯胺化反應，亦可任擇地於反應系統內添加二甲基甲醯胺、二甲基醯胺吡啶及4－吡咯啶基吡啶等催化劑、無水硫酸鎂及分子篩(4A、5A)等乾燥劑。此外，醯胺化反應亦可使用Dean－Stark分水裝置、索斯勒萃取器(Soxhlet extractor)等裝置。
供醯胺化反應之原料化合物的使用量並未特別受限，可於廣泛之範圍內適當選出。使羰基化合物與(3)海藻糖化合物(2)反應，再使羰基化合物(4)與所得羰基化合物(3)與海藻糖化合物(2)之反應生成物反應時，相對於海藻糖化合物(2)1莫耳，羰基化合物(3)通常係使用0.5~1.8莫耳，且較佳為0.8~1.2莫耳，縮合劑通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳。此外，相對於海藻糖化合物(2)與羰基化合物(3)之反應生成物1莫耳，羰基化合物(4)通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳，縮合劑通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳。
反應溫度並未特別受限，通常僅需在－10℃至所用溶劑之沸點溫度以下的範圍內即可。此外，反應時間雖依原料化合物之種類及其使用量以及反應溫度等反應條件而異，但通常可在3~10小時之範圍內加以適宜調節。
在X1 為鹵素原子之羰基化合物(3)或X2 為鹵素原子之羰基化合物(4)時，此一反應可在適當溶劑中且可依需要而在鹼存在下進行。
溶劑可使用與前述醯胺化反應所使用之不活性溶劑相同者。
鹼可列舉如：氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣等之鹼土族金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬碳酸氫鹽；乙酸鈉、乙酸鉀等之鹼金屬乙酸鹽；乙酸鈣等之鹼土類金屬乙酸鹽；氫化鈉、氫化鉀等之鹼金屬氫化物；氫化鈣等之鹼土族金屬氫化物；氫氧化銨、碳酸銨、乙酸銨等之銨鹽；三甲胺、三乙胺、N,N－二甲基腈、吡啶、4－(二甲基胺基)吡啶、二氮雜雙環辛烷(DABCO)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、二氮雜雙環十一烯(DBU)等之第三級胺等。該等鹼可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。
與前述醯胺化反應相同，供予本反應之原料化合物使用量並未特別受限，可從廣泛之範圍內適當地選出。使羰基化合物(3)與海藻糖化合物(2)反應，接著使羰基化合物(4)與所得海藻糖化合物(2)與羰基化合物(3)間之反應生成物發生反應時，相對於海藻糖化合物(2)1莫耳，羰基化合物(3)通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳，鹼通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳。此外，相對於海藻糖化合物(2)與羰基化合物(3)之反應生成物1莫耳，羰基化合物(4)通常使用0.5~1.8莫耳，且較佳為0.8~1.2莫耳，鹼通常使用0.5~1.8莫耳，較佳為0.8~1.2莫耳。
反應溫度與前述醯胺化反應相同，通常僅需在－10℃至所用溶劑之沸點溫度以下的範圍內即可。反應時間與前述醯胺化反應相同，雖依前述濃度、溫度等而變化，但通常可在0.1~10小時之範圍內加以適宜調整。
使羰基化合物(3)或(4)與海藻糖化合物(2)發生作用時，亦可使羰基化合物(3)與羰基化合物(4)同時作用，但除了(3)與(4)為相同化合物的情況外，但從選擇性地進行製造所得之海藻糖化合物(5)的觀點看來，仍宜使羰基化合物(3)作用後再使羰基化合物(4)作用。
使用X1 為羥基之羰基化合物與X2 為鹵素原子之化合物時，以及使用X1 為鹵素之羰基化合物與X2 為羥基原子之化合物時，亦可透過適當選擇前述反應條件而衍生出目的之通式(5)所示海藻糖化合物。
羰基化合物(3)與羰基化合物(4)為相同化合物時，海藻糖化合物(5)係依以下合成反應式2製造。
合成反應式2
式中，R1 、R2 、R5 及X1 與前述者相同。
依照合成反應式2時之反應條件除了增加羰基化合物(3)之使用量之外，與依照前述合成反應式1時的反應條件相同即可。具體來說，相對於海藻糖化合物(2)1莫耳，羰基化合物(3)通常使用1.8~5莫耳，且較佳為2~3莫耳，縮合劑通常使用1.8~5莫耳，較佳為2~4莫耳，鹼通常使用1.8~8莫耳，較佳為2~6莫耳。
此外，雖然所得海藻糖化合物(5)或(5a)亦可不再單離純化而使用於後續反應中，但仍宜預先除去用於醯胺化反應之試劑及副生成物。
海藻糖化合物(2)、(5)及(5a)中之R5 係作為羥基之保護基而為習知者。舉例而言，可列舉如Protecting groups in Organic chemistry(John Wiley & Sons INC.,New York 1991,ISBN 0－471－62301－6)中所載羥基之保護基，具體來說，宜為：苄基、對甲氧苄基、聯苯甲基等之芳烷基；乙醯基等之醯基；甲氧羰基、第三丁氧羰基等之烷氧羰基；三甲基矽基等之三烷基矽基等；其中，特別宜為苄基。
欲使保護基從海藻糖化合物(5)或(5a)中受到保護之羥基脫離時，舉例來說，可適當地採用前述文獻所記載之適合該保護基的脫保護方法。
例如，R5 之保護基為苄基時，可應用接觸加氫反應。接觸加氫反應係於氫氣體環境下於催化劑存在下進行。
催化劑只要是可用於接觸加氫反應者即可，可廣泛使用習知催化劑，可列舉如氧化鉑、鉑碳、氫氧化鈀、鈀碳、雷氏鎳等。
催化劑之使用量相對於海藻糖化合物(5)或(5a)，通常為0.001~50重量%程度，較佳為0.01~10重量%程度。
氫壓並未特別受限，可從廣泛之範圍內適當選出。氫壓通常為0.8~100氫壓，較佳為1~3氫壓程度。
本反應宜於溶劑中進行。所使用溶劑可列舉如：二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等脂肪族鹵化烴；甲 醇、乙醇、異丙醇等醇類；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；甲酸、乙酸等羧酸或是該等之混合溶劑。
本反應之溫度通常為0~100℃，較佳為10~40℃程度。反應時間雖依基質量、溫度、催化劑種類等而異，但僅需以氫消費之理論量為基準使反應結束即可。
前述反應中作為原料使用之海藻糖化合物(2)、羰基化合物(3)及羰基化合物(4)均是商業上可容易取得或可依習知方法而製得者。
舉例來說，例如海藻糖化合物(2)可以Bioorganic Medical Chemistry,12 ,6397(2004)所記載之方法為準而製得。
此外，舉例而言，羰基化合物(3)及(4)可參照Journal of American Chemical Society,92 ,1397(1970)所記載之方法，依需要組合習用公知之方法而製得。
如此製得之海藻糖化合物(1)可藉由通常之單離及純化手段，例如管柱層析法、再結晶等而從反應混合物中容易地單離出以及進行純化。
從後述之試驗例可明確獲知，前述本發明之海藻糖化合物(1)具有優異之免疫賦活作用。因此，前述本發明之海藻糖化合物(1)在用作目的為癌症治療之藥學組成物(免疫賦活劑)的有效成分上甚為有用。
本發明提供以前述海藻糖化合物(1)作為有效成分之免疫賦活劑(以下，亦稱為「製劑」)。
本發明之製劑可為僅由前述海藻糖化合物(1)構成者， 或是與任意載體或添加劑組合並以習知方法調製成適合所需用途之形態的組成物。
本發明之製劑形態並未受限，但可製成如錠劑、粉末劑、顆粒劑、丸劑、粉末糖漿劑及膠囊劑(硬膠囊及軟膠囊)等固態狀製劑；乳霜、軟膏及凝膠等糊狀或膠狀製劑；液劑、懸濁劑、乳液劑、糖漿、酏劑等液狀製劑等。
本發明之製劑中，海藻糖化合物(1)之配合量僅需為可發揮免疫賦活作用之比例即可，並未特別受限，於製劑100重量%中，通常為0.001~99重量%，較佳為0.01~50重量%，更宜為0.1~30重量%之範圍。
該製劑僅需係以可發揮免疫賦活效果之比例來含有前述海藻糖化合物(1)者即可，亦可在不妨礙該效果之範圍內配合其他成分。其他成分僅須是藥理學上及製劑學上可接受者即可，並未特別受限，但舉例來說，除了賦形劑、結合劑、分散劑、增黏劑、滑澤劑、pH調整劑及可溶化劑等一般被用在製劑製造上之載體外，包含抗生物質、抗菌劑、殺菌劑、防腐劑、填充劑、漂白劑、酵素、螯合劑、消泡劑、著色劑(染料、顏料等)、柔軟劑、保濕劑、界面活性劑、抗氧化劑、香料、矯味劑、矯臭劑及溶劑等。
本製劑之使用方法可列舉如將本製劑以經口、點滴及注射等方式投藥至體內之方法以及局部投藥於患部之方法等。
本發明製劑之投藥量係依劑形及投藥方法等而異，因此無法統一規定，但舉例來說，適當之1日投藥量換算成前 述本發明海藻糖化合物之投藥量，通常成人每1kg體重為1ng~100mg，較佳為10ng~50mg程度之範圍內，且可依照患者年齡及症狀而加以適當設定。該等製劑宜1日1次至分為數次投藥至患部。
本發明之海藻糖化合物與TDCM相較下具有顯著之免疫賦活作用。本發明之海藻糖化合物呈低毒性。因此，本發明之海藻糖化合物適合使用在癌症之治療上。
於本發明中，免疫賦活係指巨噬細胞賦活、嗜中性球賦活及伴隨而來之吞噬細胞噬菌作用賦活等。
巨噬細胞賦活係指，巨噬細胞對組織之附著性以及運動性提高，而吞噬從外部侵入之細菌或經改質之自身成分(self－component)的狀態。此外，巨噬細胞活性化可以細胞介素或活性氧之遊離作為指標。以下之試驗例1中，巨噬細胞活性化能之測定係將亞硝酸離子濃度解析為指標。亞硝酸離子濃度之測定係使試驗化合物對小鼠之腹腔巨噬細胞作用，並測定巨噬細胞活性化所產生之一氧化氮(NO)放出量，來作為培養基中之亞硝酸離子濃度。
嗜中性球賦活係指，使嗜中性球之吞噬作用亢進而攝入細菌等之狀態。此外，嗜中性球活性化係以細胞介素或活性氧之遊離以及微小顆粒或嗜苯胺藍粒(azurophil granule)之脫顆粒所造成之生理活性物質遊離作為指標。以下試驗例3中，嗜中性球之活性化能測定係將肇因於活性氧之過氧化氫遊離(試驗例3)與大腸菌之吞噬能(試驗例4)解析 為指標。過氧化氫之測定係使試驗化合物與兔嗜中性球作用，在測定因嗜中性球活性化而產生之過氧化氫放出量(試驗例3)。大腸菌吞噬能之測定則是使試驗化合物對兔嗜中性球作用後，使其吞噬業經助噬化之大腸菌，再計測被吞噬之大腸菌數(試驗例4)。
此外，為了解析試驗化合物對於細菌感染症之效果，將試驗化合物投藥至小鼠腹腔後，再計測感染產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)時之小鼠生存數(試驗例2)。
從該等試驗結果可確知，本發明之化合物在巨噬細胞賦活、嗜中性球賦活及伴隨而來之吞噬細胞噬菌作用賦活上甚優異，而可適宜使用在巨噬細胞賦活劑、嗜中性球賦活劑及伴隨於此之吞噬細胞噬菌作用賦活劑等用途上。
本發明之製造方法為一種未伴有不對稱合成之簡易反應，因此在工業上大量供給之觀點上甚有利。
 實施發明之最佳形態
以下列舉參考例、本發明海藻糖化合物(1)之製造例及試驗例，以使本發明更為明瞭，但本發明並不侷限於該等範例。
參考例1
製造2－十三基十五酸
於乾燥之二口燒瓶中加入無水THF(11ml)，於其中加入氫化鈉(60w/w%,397mg,9.93mmol)，冷卻至0℃後滴定丙二酸二乙酯(530mg,3.31mmol)。以0℃攪拌所得混合物10分鐘，加入1－碘十三烷(2.56g,8.28mmol)並以室溫攪拌6小時。於該混合物中加入飽和氯化銨水溶液，再以二乙醚抽提3次。使用無水硫酸鎂使有機層乾燥，過濾後濃縮之。使所得殘渣溶解於10N氫氧化鈉水溶液(4ml)及正丁醇(8ml)之混合溶劑中，再加熱回流6小時。之後，使反應液冷卻至室溫，加入1N鹽酸並以二乙醚抽提3次。使用無水硫酸鈉使有機層乾燥，濾過後濃縮之。將所得殘渣溶解於乙酸(3.3 ml)中，加熱回流18小時，接著冷卻後，減壓濃縮去除乙酸。以二氧化矽凝膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯＝7：1)純化殘渣，而製得呈不定形白色粉末之2－十三基十五酸(731mg,52%)。
白色粉末
FT IR(neat)3032,2922,2851,2691,1712 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.25(44H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.35(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.14,22.72,27.40,29.39,29.50,29.60,29.64,29.69,31.96,32.19,45.54,182.79
CIMS m/z(%)425(100 M＋ ＋1),423(30),242(19)
HRMS(CI＋ )m/z C28 H57 O2 (M＋ ＋1)之計算值425.4358,實測值425.4341。
參考例2
製造2－十一基十三酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－十一基十三酸。
白色粉末
FT IR(neat)3028,2941,2858,1712 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.25(36H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.35(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.17,22.74,27.41,29.40,29.51,29.61,29.65,29.69,29.72,31.97,32.20,45.55,182.81
CIMS m/z(%)369(100 M＋ ＋1),341(30),214(12)
HRMS(CI＋ )m/z C24 H49 O2 (M＋ ＋1)之計算值369.3732,實測值369.3731。
參考例3
製造2－十二基十四酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－十二基十四酸。
白色粉末
FT IR(neat)3028,2943,2860,2691,1714 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝7.1Hz),1.25(40H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.34(1H,m)
13 C NMR (75 MHz、CDCl3 )δ 14.16,22.76,27.43,29.43,29.54,29.64,29.68,29.71,29.72,31.99,32.22,45.68,183.46
CIMS m/z(%)397(100 M＋ ＋1),369(20),341(10),228(18)
HRMS(CI＋ )m/zC26 H53 O2 (M＋ ＋1)之計算值397.4045,實測值397.4043。
參考例4
製造2－十四基十六酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－十四基十六酸。
白色粉末
FT IR(neat)3028,2928,2854,2684,1706 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝7.2Hz),1.25(48H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),2.34(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.13,22.72,27.40,29.40,29.50,29.60,29.64,29.73,31.96,32.19,45.57,182.87
CIMS m/z(%)453(100 M＋ ＋1),452(45 M＋ ),256(27),58 (28)
HRMS(CI＋ )m/z C30 H61 O2 (M＋ ＋1)之計算值453.4671,實測值453.4677。
參考例5
製造2－十五基十七酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－十五基十七酸。
白色粉末
FT IR(neat)3028,2911,2848,2650,1703 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.25(52H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.35(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.05,22.65,27.33,29.33,29.43,29.53,29.57,29.66,31.90,32.14,45.43,182.41
CIMS m/z(%)481(100 M＋ ＋1),480(40 M＋ )
HRMS (CI＋ )m/z C32 H65 O2 (M＋ ＋1)之計算值481.4984,實測值481.4977。
參考例6
製造2－癸基十二酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－癸基十二酸。
白色粉末
FT IR (neat)3041,2943,2857,2689,1714 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝7.6Hz),1.21(32H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.34(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.13,22.72,27.40,29.37,29.50,29.64,31.95,32.19,45.61,183.22
CIMS m/z(%)341(100 M＋ ＋1),323(10),200(28)
HRMS(CI＋ )m/z C22 H45 O2 (M＋ ＋1)之計算值341.3420,實測值341.3421。
參考例7
製造2－十六基十八酸
使用適當之起始原料，與參考例1相同地製得呈不定形白色粉末之2－十六基十八酸。
白色粉末
FT IR(neat)3028,2914,2848,2691,1705 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.25(56H,m),1.48(2H,m),1.61(2H,m),2.35(1H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.14,22.72,27.40,29.40,29.50,29.60,29.64,29.73,31.96,32.20,45.51,182.51
CIMS m/z(%)509(100 M＋ ＋1),508(25 M＋ ),507(30),425(5),284(20)
HRMS(CI＋ )m/z C34 H69 O2 (M＋ ＋1)之計算值509.5297,實測值509.5298。
製造例1
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十三基十五醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’，3’，4’－六苄基－α,α’－海藻糖
將2－十三基十五酸(196 mg,46.2μmol)及二胺基海藻糖(6,6’－二胺基－2,3,4,2’，3’，4’－六苄氧基－α,α’－海藻糖)(163mg,18.5μmol)溶解於無水二氯甲烷溶液(3 ml)中，依序加入粉末分子篩4A(0.3g)、4－二甲基胺基吡啶(22.6mg,18.5μmol)及1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(106mg,55.5μmol)，以室溫反應6小時。使用矽藻土－535過濾反應混合物，於濾液中加入蒸餾水，以二氯甲烷抽提3次。使用無水硫酸鎂使有機層乾燥，過濾後濃縮之。使用管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)純化殘渣，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十三基十五醯基胺基)－6,6’－二 去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖(282 mg,90%)。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋40.6∘(c 0.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3425,3331,3088,3063,3031,2932,2854,1946,1874,1805,1732,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(12H,t,J＝6.7Hz),1.23(88H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.83(2H,m),3.00(2H,dt,J＝14.0Hz,3.2Hz),3.30(2H,t,J＝9.1Hz),3.47(2H,dd,J＝9.1Hz,3.6Hz),3.91(2H,ddd,J＝14.0Hz,9.1Hz,3.2Hz),4.04(2H,t,J＝9.1Hz),4.10(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.3Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.3Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.97(2H,d,J＝11.0Hz),5.09(2H,d,J＝3.6Hz),5.30(NH,br d,J＝6.0Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.11,22.68,27.75,27.88,29.36,29.61,29.71,31.91,32.89,33.04,38.55,48.26,69.67,73.21,75.31,75.57,78.37,79.49,81.53,93.95,127.32,127.56,127.79,127.94,128.37,128.49,128.58,137.89,138.05,138.61,175.94。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－十三基十五醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖 【化20】
將6,6’－雙－N－(2－十三基十五醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4.2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖(170 mg,10 μmol)溶解於氯仿：甲醇：乙酸(1：1：0.1)之混合溶劑(1.7ml)中，加入氫氧化鈀(20w/w%,7.0mg,1.0μmol)，於1氫壓下攪拌6小時。將反應混合液過濾後濃縮之，以管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝7：1)純化殘渣，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十三基十五醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖(105mg,91%)。
無色不定形固體
[α]D 19 ＋38.3∘(c 3.1 CHCl3 )
FT IR(neat)3337,2931,2854,1644 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.88(12H,t,J＝6.9Hz),1.25(80H,m),1.52(12H,m),1.93(4H,m),2.54(2H,m),3.91(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.4Hz),4.23(2H,dd,J＝9.4Hz,3.7Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.4Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.7Hz),8.67(NH,br t,J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.24,22.90,28.06,28.16,29.59,29.82,29.94,30.11,32.09,33.55,33.65,40.96,47.59, 74.05,96.46,177.55
FABMS m/z(%)1176(28 M＋ ＋Na),1006(2),824(2),569(28),154(52),55(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C68 H132 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1175.9729,實測值1175.9758。
製造例2
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十一基十三醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(1)相同的方法製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十一基十三醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋41.8∘(c 0.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3426,3330,3088,3063,3031,2934,2854,1946,1868,1806,1732,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.87(6H,t,J＝6.9Hz),0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.23(72H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.82(2H,m),3.00(2H,dt,J＝14.2Hz,3.2Hz),3.30 (2H,t,J＝9.2Hz),3.47(2H,dd,J＝9.2Hz,3.5Hz),3.92(2H,ddd,J＝14.2Hz,9.2Hz,3.2Hz),4.04(2H,t,J＝9.2Hz),4.10(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.2Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.2Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.97(2H,d,J＝11.0Hz),5.08(2H,d,J＝3.5Hz),5.29(NH,br d,J＝6.1Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.12,22.69,27.76,27.88,29.37,29.61,29.68,31.93,32.89,33.04,38.57,48.26,69.67,73.21,75.31,75.58,78.37,79.49,81.54,93.95,127.34,127.57,127.80,127.95,128.39,128.50,128.59,137.89,138.05,138.62,175.97。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－十一基十三醯基胺基)－6,6’－二去氧基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十一基十三醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 20 ＋52.8∘(c O.9 CHCl3 )
FT IR(neat)3329,2926,2853,1644 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.87(12H,t,J＝7.2Hz),1.24(64H,m),1.52(12H,m),1.93(4H,m),2.54(2H,m),3.91(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.5Hz),4.23(2H,dd,J＝9.5Hz,3.8Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.5Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.8Hz),8.67(NH,br t,J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.21,22.87,28.04,28.14,29.55,29.78,29.88,29.92,30.08,32.06,33.53,33.64,40.94,47.58,74.04,96.49,177.55；FABMS m/z(%)1064(55 M＋ ＋Na),922(5),908(3),513(20),136(75),77(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C60 H116 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1063.8477,實測值1063.8505。
製造例3
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十二基十四醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(1)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十二基十四醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋41.9∘(c 0.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3426,3334,3088,3063,3031,2933,2855,1946,1874,1805,1731,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.87(6H,t,J＝6.9Hz),0.88(6H,t,J＝6.9Hz),1.23(80H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.82(2H,m),3.00(2H,dt,J＝14.7Hz,3.2Hz),3.31(2H,t,J＝9.4Hz),3.47(2H,dd,J＝9.4Hz,3.6Hz),3.92(2H,ddd,J＝14.7Hz,9.4Hz,3.2Hz),4.04(2H,t,J＝9.4Hz),4.10(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.2Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.2Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.98(2H,d,J＝11.0Hz),5.09(2H,d,J＝3.6Hz),5.30(NH,br d,J＝6.0Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.11,22.69,27.75,27.87,29.36,29.60,29.67,31.92,32.89,30.04,38.56,48.26,69.67,73.21,75.31,75.58,78.37,79.49,81.54,93.95,127.33,127.57,127.79,127.95,128.39,128.50,128.59,137.89,138.05,138.62,175.97。
(2)製造6,6’－雙－N－(十二基十四醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖 【化24】
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十二基十四醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 19 ＋19.4∘(c 1.4 CHCl3 )
FT IR(neat)3344,2930,2854,1645 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.87(12H,t,J＝7.4Hz),1.24(72H,m),1.52(12H,m),1.93 (4H,m),2.54(2H,m),3.91(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.3Hz),4.23(2H,dd,J＝9.3Hz,3.9Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.3Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.9Hz),8.67(NH,br t,J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.21,22.87,28.03,28.14,29.54,29.78,29.86,30.07,32.05,33.54,33.64,40.94,47.57,74.04,96.49,177.55
FABMS m/z(%)1120(48 M＋ ＋Na),964(5),950(3),541(20),523(14),136(80),77(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C64 H124 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1119.9103,實測值1119.9077。
製造例4
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十四基十六醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(1)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十四基十六醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋42.6∘(c 1.0 CHCl3 )
FT IR(neat)3425,3330,3088,3063,3031,2932,2854,1945,1870,1805,1740,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(12H,t,J＝6.9Hz),1.23(96H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.83(2H,m),2.99(2H,dt,J＝14.3Hz,3.0Hz),3.31(2H,t,J＝9.3Hz),3.47(2H,dd,J＝9.3Hz,3.6Hz),3.94(2H,ddd,J＝14.3Hz,9.3Hz,3.0Hz),4.04(2H,t,J＝9.3Hz),4.10(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.1Hz),4.64(2H,d,J＝10.2Hz),4.73(2H,d,J＝12.1Hz),4.81(2H,d,J＝10.2Hz),4.90(2H,d,J＝11.0Hz),4.98(2H,d,J＝11.0Hz),5.08(2H,d,J＝3.6Hz),5.30(NH,br d,J＝6.0Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.15,22.70,27.76,27.89,29.37,29.62,29.72,31.92,32.90,33.06,38.50,48.26,69.63,73.17,75.32,75.57,78.29,79.43,81.52,93.97,127.28,127.54,127.76,127.94,128.36,128.46,128.59,137.84,137.96,138.55,175.90。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－十四基十六醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十四基十六醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 19 ＋36.3∘(c 2.1 CHCl3 )
FT IR(neat)3342,2937,2857,1644 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.87(6H,t,J＝5.8Hz),0.88(6H,t,J＝7.2Hz),1.27(88H,m),1.52(12H,m),1.93(4H, m),2.54(2H,m),3.93(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.3Hz),4.23(2H,dd,J＝9.3Hz,3.7Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.3Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.7Hz),8.67(NH,br ,， J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.22,22.88,28.05,28.15,29.57,29.81,29.94,30.10,32.08,33.54,33.64,40.94,47.58,74.04,96.48,177.53
FABMS m/z(%)1232(30 M＋ ＋Na),1210(8),597(42),154(60),55(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C72 H140 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1232.0355,實測值1232.0305。
製造例5
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十五基十七醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(1)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十五基十七醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋38.2∘(c O.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3427,3333,3088,3063,3031,2940,2862,1945,1870,1805,1740,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(12H,t,J＝7.0Hz),1.23(104H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.83(2H,m),2.99(2H,dt,J＝14.4Hz,3.3Hz),3.30(2H,t,J＝9.4Hz),3.47(2H,dd,J＝9.4Hz,3.6Hz),3.92(2H,ddd,J＝14.4Hz,9.4Hz,3.3Hz),4.04(2H,t,J＝9.4Hz),4.10(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.2Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.2Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.98(2H,d,J＝11.0Hz),5.08(2H,d,J＝3.6Hz),5.29(NH,br d,J＝6.0Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.13,22.70,27.76,27.89,29.37,29.72,31.93,32.90,33.05,38.57,48.27,69.68,73.22,75.32,75.58,78.39,79.50,81.55,93.96,127.34,127.58,127.80,127.95,128.39,128.50,128.59,137.90,138.06,138.63,175.96。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－十五基十七醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十五基十七醯基胺基)－6,6’－二去氧－α, α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 19 ＋32.9∘(c 1.2 CHCl3 )
FT IR (neat) 3342,2928,2853,1645 cm－1 1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.87(6H,t,J＝5.6Hz),0.88 (6H,t,J＝7.0Hz),1.28(96H,m),1.52(12H,m),1.93(4H,m),2.55(2H,m),3.92(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.5Hz),4.23(2H,dd,J＝9.5Hz,3.7Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.5Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.7Hz),8.67(NH,br t,J＝5.0Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.20,22.87,28.05,28.14,29.55,29.80,29.87,29.94,30.10,32.06,33.53,33.64,40.94,47.58,74.05,96.49,177.52
FABMS m/z(%)1288(18 M＋ ＋Na),625(20),607(12),154(55),55(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C76 H148 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1288.0980,實測值1288.1003。
製造例6
(1)製造6,6’－雙－N－(2－癸基十二醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖 【化29】
以與前述製造例1之(1)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－癸基十二醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 20 ＋44.6∘(c 0.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3426,3331,3088,3063,3031,2930,2853,1946,1874,1806,1740,1679 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.86(6H,t,J＝7.0Hz),0.87(6H,t,J＝7.0Hz),1.23(64H,m),1.34(4H,m),1.54(4H,m),1.82(2H,m),3.00(2H,dt,J＝14.2Hz,3.2Hz),3.30(2H,t,J＝9.4Hz),3.47(2H,dd,J＝9.4Hz,3.6Hz),3.93(2H,ddd,J＝14.2Hz,9.4Hz,3.2Hz),4.04(2H,t,J＝9.4Hz),4.10(2H,m),4,62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.2Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.2Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.97(2H,d,J＝11.0Hz),5.08(2H,d,J＝3.6Hz),5.30(NH,br d,J＝6.1Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.11,22.68,27.34,27.87,29.35,29.60,29.68,29.70,31.91,32.89,33.03,38.56,48.25,69.67,73.21,75.31,75.58,78.36,79.48,81.54,93.94,127.33, 127.57,127.80,127.95,128.39,128.50,128.58,137.89,138.05,138.62,175.97。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－癸基十二醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－癸基十二醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 20 ＋175.7∘(c 1.2 CHCl3 )
FT IR(neat)3346,2925,2854,1645 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.86(12H,t,J＝7.6Hz),1.21(56H,m),1.52(12H,m),1.92(4H,m),2.54(2H,m),3.91(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.8Hz),4.23(2H,dd,J＝9.8Hz,3.9Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.8Hz),4.92(2H,m),5.74(2H,d,J＝3.9Hz),8.67(NH,br t,J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.22,22.86,28.03,28.14,29.52,29.81,29.89,29.95,30.07,32.05,33.54,33.65,40.94,47.57,74.04,96.49,177.56
FABMS m/z(%)1008(100 M＋ ＋Na),880(10),740(10),524(12),484(32),136(100)
HRMS(FAB＋ )m/z C56 H108 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1007.7851,實測值1007.7846。
製造例7
(1)製造6,6’－雙－N－(2－十六基十八醯基胺基)－6,6’－二去氧－2, 3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(1)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十六基十八醯基胺基)－6,6’－二去氧－2,3,4,2’,3’,4’－六苄基－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 21 ＋36.0∘(c 0.5 CHCl3 )
FT IR(neat)3426,3330,3088,3063,3031,2939,2857,1945,1872,1805,1732,1680 cm－1
1 H NMR(300 MHz、CDCl3 )δ 0.88(12H,t,J＝7.0Hz),1.23(112H,m),1.34(4H,m),1.53(4H,m),1.83(2H,m),2.99(2H,dt,J＝14.7Hz,3.4Hz),3.30(2H,t,J＝9.3Hz),3.47(2H,dd,J＝9.3Hz,3.6Hz),3.92(2H,ddd,J＝14.7Hz,9.3Hz, 3.4Hz),4.04(2H,t,J＝9.3Hz),4.09(2H,m),4.62(2H,d,J＝12.0Hz),4.64(2H,d,J＝10.0Hz),4.73(2H,d,J＝12.0Hz),4.81(2H,d,J＝10.0Hz),4.89(2H,d,J＝11.0Hz),4.97(2H,d,J＝11.0Hz),5.08(2H,d,J＝3.6Hz),5.30(NH,br d,J＝6.0Hz),7.22－7.40(30H,m)
13 C NMR(75 MHz、CDCl3 )δ 14.10,22.67,27.74,27.87,29.35,29.70,31.91,32.89,33.04,38.55,48.24,69.66,73.20,75.29,75.55,78.36,79.49,81.52,93.92,127.31,127.54,127.77,127.92,128.35,128.47,128.56,137.88,138.04,138.60,175.92。
(2)製造6,6’－雙－N－(2－十六基十八醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖
以與前述製造例1之(2)相同的方法，製得呈無色不定形固體之6,6’－雙－N－(2－十六基十八醯基胺基)－6,6’－二去氧－α,α’－海藻糖。
無色不定形固體
[α]D 19 ＋37.4∘(c 3.0 CHCl3 )
FT IR(neat)3339,2929,2853,1644 cm－1
1 H NMR(300 MHz、C5 D5 N)δ 0.88(12H,t,J＝7.0Hz),1.29(104H,m),1.52(12H,m),1.93(4H,m),2.55(2H,m),3.92(2H,m),3.97(2H,t,J＝9.4Hz),4.23(2H,dd,J＝9.4Hz,3.7Hz),4.36(2H,m),4.66(2H,t,J＝9.4Hz),4.92(2H,m),5.75(2H,d,J＝3.7Hz),8.67(NH,br t,J＝5.1Hz)
13 C NMR(75 MHz、C5 D5 N)δ 14.24,22.90,28.06,28.16,29.59,29.90,29.98,30.12,32.09,33.54,33.65,40.95,47.59,74.04,96.48,177.52
FABMS m/z(%)1344(6 M＋ ＋Na),653(12),537(8),154(59),55(100)
HRMS(FAB＋ )m/zC80 H156 O11 N2 Na(M＋ ＋Na)之計算值1344.1607,實測值1344.1633。
試驗例1(巨噬細胞活性化能之測定)
試驗方法 原理： 參考Sakurai T.,Kaise T.,Matsubara C.Chem.Res.Toxicol.1998,11,273－283所記載之方法進行此一試驗。即，將ICR系雄性小鼠(6~7週齡)麻醉，於腹腔內注入含有0.05%EDTA之磷酸緩衝液，洗淨腹腔內部，再無菌地回收腹腔巨噬細胞。以RPMI－1640(含10%牛胎兒血清)培養基洗淨細胞後，於96井皿之各井中播種巨噬細胞至1×105 cells/100μl。預培養2小時後，將試驗化合物(50 μM)添加至培養基中，培養48小時。之後，於培養基中添加革利士(Griess)試劑並靜置10分鐘後，以微盤判讀儀(microplate reader)測定吸光度(濾片為550/630 nm)，並從檢量線求出亞硝酸離子濃度(NO2 － )。前述試驗係以3個井確認再現性，且以不同小鼠反覆實驗3次以上，而求出其平均值±S.E.。茲將結果示於表1。
此外，亞硝酸離子濃度之測定係如下述般進行，即，使試驗化合物對小鼠之腹腔巨噬細胞作用，再測定因巨噬細胞活性化而產生之一氧化氮(NO)放出量以作為培養基中之亞硝酸離子濃度。
試驗例2 (對於已投予產氣莢膜芽胞梭菌之小鼠的影響)
以下述方法測定對已投予有產氣莢膜芽胞梭菌之小鼠的影響。小鼠係使用ICR小鼠(SPF)：查爾斯河實驗室公司(Charles River Laboratories,Inc)，6週齡。
(1)調製產氣莢膜芽胞梭菌(Type A NTCT8237) ： 將腦心浸出物培養基(BHI)(Difco)之粉末7.4g溶解於蒸餾水200ml中。以量吸管取所得溶液40ml，加入200ml燒瓶中，進行高壓蒸氣滅菌(121℃，20分鐘)。此外，於螺口試管2管中裝入5ml之BHI培養基並進行高壓蒸氣滅菌。再進一步將玻璃管所附軟木栓(附綿栓)及玻璃管實施高壓蒸氣滅菌。
於清洗台內，以業經滅菌之巴斯德吸管採取適量之生育在庖肉培養基(Cooked Meat Medium)的保存用菌，並植菌於滅菌螺口試管內之BHI培養基。接著，以37℃培養一夜。
將生育在螺口試管內之菌(生育有菌之清洗台內會發生混濁及氣體)於清洗台內移至裝有40ml BHI培養基之200ml三角燒瓶，並將玻璃管插入培養基內，進行10分鐘氮取代。接著，將玻璃管所附軟木栓(附綿栓)裝在三角燒瓶後(產氣莢膜芽胞梭菌會產生氣體，因此需要氣孔)，以37℃培養4－5小時。將培養出之產氣莢膜芽胞梭菌移至離心管並進行離心分離(9000rpm，15分鐘)，去除上清液。於沉澱渣中加入滅菌生理食鹽水20ml再使菌懸濁後，進行離心分離(9000rpm，15分鐘)再去除上清液。加入業已使所得沉澱渣滅菌之螺口試管內的BHI培養基，以One－cell counter(One－cell社製)計算菌數。
(2)調製海藻糖化合物及TDCM乳膠溶液 ： 預先使均質機(Weaton社製)冷卻。秤量1mg海藻糖化合物或TDCM，使用微量刮勺裝入均質機底部。於其中加入1 滴礦物油(那卡萊德斯克社製)後，使用均質機將礦物油與海藻糖化合物或TDCM之乳膠溶液混合搓揉，使海藻糖化合物或TDCM之乳膠溶液確實溶解。再將含有1.1%之Tween80與5.6%之甘露糖醇的生理食鹽水1ml裝入均質機。於冰中進行均質化3分鐘，再將液體改移至微量離心管(eppendorf tube)。接著，以62℃低溫殺菌30分鐘。
(3)試驗方法 以下述順序測定對於對於已投予產氣莢膜芽胞梭菌之小鼠的影響。
依照前述方法製作1mg/ml之實施例1化合物、實施例4化合物、實施例5化合物及TDCM之各乳膠溶液。將實施例1化合物、實施例4化合物、實施例5化合物及TDCM之各乳膠溶液以及用做對照組之單純乳膠溶液投予至1群4隻之6週齡ICR小鼠各100mg/mouse。3小時後，將2.4×107 cells/mouse之產氣莢膜芽胞梭菌投予小鼠。進行過程觀察。茲將結果示於表2。
試驗例3(對於兔嗜中性球產生H 2 O 2 之影響)
在測定對於兔嗜中性球產生H2 O2 之影響時，使用下述 材料。
(1)調製兔嗜中性球懸濁液 調製漢克平衡鹽緩衝液(HBS)： 以蒸餾水(D.W.)使氯化鉀0.4g、磷酸二氫鉀0.06g、磷酸氫二鈉0.107g及氯化鈉8g溶解後，再以1N氫氧化鈉水溶液調製成pH7.4，並以D.W.製成總量1000ml。
調製含有5.5 mM葡萄糖及0.003%BSA之HBS(HBSG－BSA)： 將葡萄糖0.1g及BSA[Sigma,A－1498]0.003 g溶解於HBS100ml中(使用時調製)。
調製檸檬酸－葡萄糖溶液(ACD液)： 以D.w.250ml溶解檸檬酸鈉6.25g、檸檬酸3.125g及葡萄糖5g，以4℃保存至使用為止。
調製紅血球溶解溶液(Lysis液)： 以蒸餾水1000ml溶解EDTA0.037g、碳酸氫鉀1g及氯化銨8.3g，以4℃保存至使用為止。
調整磷酸緩衝液(PBS)： 以1000ml之D.W.溶解氯化鈉8.0g、氯化鉀0.2g、磷酸氫二鈉1.15g、磷酸二氫鉀0.2g。
調製1.2%葡聚糖－PBS溶液： 以D.W.100ml溶解Dextrane T500[Pharmacia,17－0320－01]1.2g，以加熱釜(121℃、20分鐘)滅菌，並以4℃保存至使用為止。
兔嗜中性球懸濁液之調製方法： 取5 ml之ACD液裝入20ml之注射器(注射針[Nipro])，同 樣地沖洗注射器內部。以注射器從兔耳中心動脈採取20ml血液，緩緩倒轉混合後分注至3管離心管(15ml型：Falcon)中，以4℃、1,500rpm離心5分鐘後，將上清液回收至離心管(50ml型：Falcon)。加入與已回收之上清液等量之1.2%葡聚糖－PBS溶液並緩緩倒轉混合後，以室溫放置30分鐘以上。確認交界面後，將上清液裝入新的離心管(50ml型：Falcon)。加入與殘存溶液等量之1.2%葡聚糖－PBS溶液並緩緩倒轉混合後，以室溫放置30分鐘以上。確認交界面後，將上清液裝入離心管(50ml型：Falcon)。將所回收之上清液以4℃、2,000rpm離心10分鐘後，去除上清液。於沉澱殘渣中加入Lysis液15ml，緩緩懸濁後，更加入Lysis液5ml並倒轉混合，於冰中放置5分鐘。以HBSG－BSA使全量成為50ml，再以4℃、2,000rpm離心10分鐘後，去除上清液。以2ml之HBSG－BSA使沉澱殘渣懸濁，使該細胞懸濁液緩緩層積在Lymphoprep[Nycomed,808068]2ml(離心管，15ml型)上層，再以1200rpm離心20分鐘後(離心機之條件：accel 0.5，break Off)，以吸引器(aspirator)去除上清液。為了去除殘存之Lyphoprep，而使沉澱殘渣(嗜中性球)懸濁於HBSG－BSA，再次以1,500rpm離心5分鐘後，去除上清液。以HBSG－BSA使嗜中性球懸濁後，以細胞數計測裝置「celltac」(日本光電)測定細胞數。
(2)調製海藻糖化合物及TDCM乳膠溶液： 將Potter型均質機(Weaton)置於冰中冷卻3分鐘。秤量1mg海藻糖化合物或TDCM，裝入業已冷卻之均質機底部。 再進一步加入2% BSA(以100ml生理食鹽水溶解2g之BSA(Sigma))500μl，進行均質化至液體呈懸濁(約5分鐘)。將所得懸濁液移至微量離心管，進行3分鐘超音波(150 W)處理。
(3)10mM H 2 DCFDA(2’,7’－二氯二氫燭光紅二乙酸酯(2’,7’－dichlorodihydrofluorescein diacetate)(Molecular Probes, D399))之調整： 以1ml之DMSO將4.86mg之H2 DCFDA溶解。
(4)試驗方法 以下述順序測定對於兔嗜中性球產生H2 O2 之影響。
將嗜中性球(1.0×105 個/100μl)播種於96井皿(Falcon)中。對於添加1μl之10μM H2 DCFDA，以37℃培養1小時。為了去除多餘之H2 DCFDA，加入300μl之HBS使其懸濁後，以8000rpm離心5分鐘。去除上清液並以HBS懸濁後，添加HBS使最終濃度為50μM。再將其以37℃培養2小時後，以螢光測定裝置測定H2 O2 之產生(Ex：485nm,Em：535nm)。茲將結果示於表3。
此外，嗜中性球之活性化程度可透過測定嗜中性球產生之超氧化物(O2－ )所衍生之過氧化氫(H2 O2 )之量而算出。該過氧化氫之量表示嗜中性球之過氧化氫產生能，且可作為活性化指標來表示嗜中性球之活性化程度。
試驗例4(海藻糖化合物對於嗜中性球吞噬作用之影響)
以下述方法測定海藻糖化合物對於嗜中性球吞噬作用之影響。
(1)調製兔嗜中性球懸濁液 ： 調製漢克平衡鹽緩衝液(HBS)： 以D.W.使氯化鉀0.4g、磷酸二氫鉀0.06g、磷酸氫二鈉0.107g及氯化鈉8g溶解後，再以1N氫氧化鈉水溶液調製成pH7.4，並以D.W.製成總量1000ml。
調製含有5.5mM葡萄糖及0.003%BSA之HBS(HBSG－BSA)： 將葡萄糖0.1g及BSA[Sigma,A－1498]0.003 g溶解於HBS100ml中(使用時調製)。
調製檸檬酸－葡萄糖溶液(ACD液)： 以D.W.250ml溶解檸檬酸鈉6.25g、檸檬酸3.125g及葡萄糖5g，以4℃保存至使用為止。
調製紅血球溶解溶液(Lysis液)： 以蒸餾水1000ml溶解EDTA0.037g、碳酸氫鉀1g及氯化銨8.3g，以4℃保存至使用為止。
調整磷酸緩衝液(PBS)： 以1000ml之D.W.溶解氯化鈉8.0g、氯化鉀0.2g、磷酸氫二鈉1.15g、磷酸二氫鉀0.2g。
調製1.2%葡聚糖－PBS溶液： 以D.W.100ml溶解Dextrane T500[Pharmacia,17－0320－01]1.2g，以加熱釜(121℃、20分鐘)滅菌，並以4℃保存至使用為止。
兔嗜中性球懸濁液之調製方法： 取5 ml之ACD液裝入20ml之注射器(注射針[Nipro])，同樣地沖洗注射器內部。以注射器從兔耳中心動脈採取20ml血液，緩緩倒轉混合後分注至3管離心管(15ml型：Falcon)中，以4℃、1,500rpm離心5分鐘後，將上清液回收至離心管(50ml型：Falcon)。加入與已回收之上清液等量之1.2%葡聚糖－PBS溶液並緩緩倒轉混合後，以室溫放置30分鐘以上。確認交界面後，將上清液裝入新的離心管(50ml型：Falcon)。加入與殘存溶液等量之1.2%葡聚糖－PBS溶液並緩緩倒轉混合後，以室溫放置30分鐘以上。確認交界面後，將上清液裝入離心管(50ml型：Falcon)。將所回收之上清液以4℃、2,000rpm離心10分鐘後，去除上清液。於沉澱殘渣中加入Lysis液15ml，緩緩懸濁後，更加入Lysis液5ml並倒轉混合，於冰中放置5分鐘。以HBSG－BSA使全量成為50ml，再以4℃、2,000rpm離心10分鐘後，去除上清液。以2ml之HBSG－BSA使沉澱殘渣懸濁，使該細胞懸濁液緩緩層積在Lymphoprep[Nycomed,808068]2ml(離心管，15ml型)上 層，再以1200rpm離心20分鐘後(離心機之條件：accel 0.5，break Off)，以吸引器(aspirator)去除上清液。為了去除殘存之Lyphoprep，而使沉澱殘渣(嗜中性球)懸濁於HBSG－BSA，再次以1,500rpm離心5分鐘後，去除上清液。以HBSG－BSA使嗜中性球懸濁後，以細胞數計測裝置「celltac」(日本光電)測定細胞數。
(2)安比西林抗性大腸菌及助噬化(opsonization)大腸菌製作法 材料： 安比西林抗性質體(pT7Blue,Novagen) 勝任細胞(Competent Cells)(JM109、TAKARA) L－broth(相對於D.W 1L，色胺酸10g、NaCl5g、Yeast Extract、5g及MgSO4 1ml) 助噬化劑(BioParticles Opsonizing Reagent(Molucular Probes Lot：25530W))調整助噬化劑：以500μl超純水溶解10mg助噬化劑。
製作安比西林抗性大腸菌 使電穿孔(electroporation)用細胞(JM109)溶解於冰中，為了使安比西林抗性之基因導入大腸菌，於JM109中加入2μl之安比西林抗性質體(100ng/μl)並使其懸濁，將該懸濁液移至電穿孔用光析管(cuvette)並施加脈衝(2.5kV、200Ω、25mF)。將業已施加脈衝之菌液移至裝有L－broth培養基1 ml之5ml管中，以37℃培養3小時。將該溶液塗佈於含0.005%安比西林之L－broth洋菜培養基，以37℃培養一夜(欲撒於培養基時，以3,500 rpm進行5分鐘離心後，去除800μl上清液 並使沉澱殘渣懸濁後，再撒於培養皿中)。翌日，刮取少量產生於培養皿之菌，溶解於2ml之L－broth培養基，進行約4小時之攪拌培養。
助噬化大腸菌之製作法 使前述製作之安比西林抗性大腸菌溶液100μl與業已溶解之助噬化劑100μl於微量離心管內懸濁。將所得懸濁液以37℃培養1小時，再使該懸濁液以300μl之PBS懸濁後，實施1200G、15分鐘離心而去除上清液。更將所得液體以300μl之PBS懸濁後，進行1200 G、15分鐘離心去除上清液。反覆操作2次。於100μl之L－broth中加入1μl菌液，使其均勻懸濁並稀釋100倍。將已稀釋100倍之菌液10μl加入One－cell counter中，以顯微鏡計算菌數。
(3)海藻糖化合物或TDCM之乳膠溶液調製方法 將Potter型均質機(Weaton)置於冰中冷卻3分鐘。秤量1mg海藻糖化合物或TDCM，裝入業已冷卻之均質機底部。加入2% BSA(以100ml生理食鹽水溶解2g之BSA(Sigma))500μl，進行均質化至液體呈懸濁(約5分鐘)。將所得懸濁液移至微量離心管，進行3分鐘超音波(150 W)處理。
(4)試驗方法 依照嗜中性球採取法，從兔血中調製嗜中性球，並測定嗜中性球之細胞數。將1.0×105 個嗜中性球分取至微量離心管中，以HBS懸濁後，於50μM之海藻糖化合物乳膠溶液或TDCM乳膠溶液進行1小時處理(對照組為2%BSA)。加入300μl之HBS使其懸濁，以1200 G離心10分鐘後，去除上清 液。再於所得液體中加入300μl之HBS使其懸濁，以1200 G離心10分鐘後，去除上清液。使經處理之嗜中性球與1.0×107 cells之助噬化安比西林抗性大腸菌均勻懸濁後，以37℃培養1小時。去除多餘大腸菌後，加入0.5% TritonX－100(生理食鹽水中)100μl，使其均勻懸濁，以37℃進行培養30分鐘。接著，將TritonX－100處理溶液全量灑於含0.005%安比西林之普通洋菜培養基中，以塗抹棒使其遍布整體。以37℃進行24小時培養後計數菌落數。茲將結果示於表4。

Claims (8)

  1. 一種海藻糖化合物，係如通式(1)所示： 式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基。
  2. 一種海藻糖化合物之製造方法，係使通式(5)所示海藻糖化合物之羥基的保護基進行脫保護反應以製得通式(1)所示之海藻糖化合物； 式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基；R5 為羥基之保護基； 式中，R1 、R2 、R3 及R4 與前述者定義相同。
  3. 一種海藻糖化合物之製造方法，係使通式(3)及通式(4)所示之羰基化合物同時或依序對通式(2)所示之海藻糖化合物作用，再使所得通式(5)所示海藻糖化合物之羥基的保護基進行脫保護，以製造通式(1)所示海藻糖化合物； 式中，R5 為羥基之保護基； 式中，R1 、R2 、R3 及R4 係相同或相異，表示C10－16 烷基；X1 及X2 係相同或相異，表示羥基或鹵素原子； 式中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 與前述者定義相同； 式中，R1 、R2 、R3 及R4 與前述者定義相同。
  4. 一種免疫賦活劑，係含有如申請專利範圍第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
  5. 一種巨噬細胞賦活劑，係含有如申請專利範圍第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
  6. 一種嗜中性球賦活劑，係含有如申請專利範圍第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
  7. 一種吞噬細胞之噬菌作用賦活劑，係含有如申請專利範圍第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
  8. 一種抗細菌感染症劑，係含有如申請專利範圍第1項之海藻糖化合物作為有效成分者。
TW097103717A 2007-01-31 2008-01-31 A trehalose compound, a method for producing the same, and an immunostaining agent containing the compound TWI410432B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007021227 2007-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200836756A TW200836756A (en) 2008-09-16
TWI410432B true TWI410432B (zh) 2013-10-01

Family

ID=39674009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097103717A TWI410432B (zh) 2007-01-31 2008-01-31 A trehalose compound, a method for producing the same, and an immunostaining agent containing the compound

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20100093993A1 (zh)
EP (1) EP2123662B1 (zh)
JP (1) JP5258582B2 (zh)
TW (1) TWI410432B (zh)
WO (1) WO2008093700A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI505276B (zh) * 2014-02-13 2015-10-21 Au Optronics Corp 移位暫存電路及移位暫存器

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102203110A (zh) 2008-10-31 2011-09-28 大塚化学株式会社 海藻糖化合物、其制造方法以及含有该化合物的药品
US10493023B2 (en) 2013-05-07 2019-12-03 Seelos Therapeutics, Inc. Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose
US9084720B2 (en) 2013-05-07 2015-07-21 BioBlast Pharma Ltd. Compositions and methods for treating oculopharyngeal muscular dystrophy
WO2019197595A2 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compounds and uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130298A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Ss Pharmaceut Co Ltd α，α−トレハロ−ス脂肪酸ジアミド誘導体およびその製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0699313B2 (ja) * 1990-02-28 1994-12-07 エーザイ株式会社 マクロファージ及び好中球活性化剤
JPH1072478A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Mitsubishi Chem Corp 新規糖脂質
JP2005281298A (ja) * 2004-03-04 2005-10-13 Fancl Corp メリビオースを有効成分とするｔ細胞免疫調節剤
WO2007111214A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Otsuka Chemical Co., Ltd. トレハロース化合物および該化合物を含有する医薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130298A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Ss Pharmaceut Co Ltd α，α−トレハロ−ス脂肪酸ジアミド誘導体およびその製造法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Numata F,et al."Lethal and Adjuvant Activities of Cord Factor (Trehalose-6,6'-dimycolate) and Synthetic Analogs in Mice",Chemical & pharmaceutical bulletin 33(10), 4544-4555, 1985-10-25. *
Wang J,et al."Synthesis of trehalose-based compounds and their inhibitory activities against Mycobacterium smegmatis",Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (2004) 6397–6413. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI505276B (zh) * 2014-02-13 2015-10-21 Au Optronics Corp 移位暫存電路及移位暫存器

Also Published As

Publication number Publication date
EP2123662B1 (en) 2013-12-04
US20100093993A1 (en) 2010-04-15
EP2123662A1 (en) 2009-11-25
EP2123662A4 (en) 2010-03-24
TW200836756A (en) 2008-09-16
JPWO2008093700A1 (ja) 2010-05-20
WO2008093700A1 (ja) 2008-08-07
JP5258582B2 (ja) 2013-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105008380B (zh) 缀合化合物
CN102112484B (zh) 三萜皂苷、其合成方法和用途
TWI410432B (zh) A trehalose compound, a method for producing the same, and an immunostaining agent containing the compound
CN108368140A (zh) 作为tlr7和tlr8激动剂的peg化的咪唑并喹啉类
JP5552056B2 (ja) トレハロース化合物、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬
JP6528029B2 (ja) 有機化合物
JP5933106B2 (ja) 炭水化物−糖脂質共役ワクチン
JP2013540769A (ja) フルクトシル化プエラリンおよびその調製方法と用途
TW202227074A (zh) Ｓａｒｓ ｃｏｖ－２抑制劑及其用途
JP6949055B2 (ja) 感染症を治療するための組成物および方法
JP5669215B2 (ja) 新規合成糖脂質およびその用途
CN115403546B (zh) 愈创木烷类倍半萜衍生物及其制药用途
JP2013053115A (ja) α環状ジペプチドの製造方法
WO1987006936A1 (en) Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system
TW201442739A (zh) 過敏疾病治療藥
CN115887674A (zh) 脂质纳米颗粒
EP3445741A1 (en) Antimicrobial agents
CN117024367B (zh) 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物
CN101812099B (zh) 黄酮类化合物及其合成方法和应用
CN1646513A (zh) 抗微生物剂
KR101881115B1 (ko) 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN115836062A (zh) 化合物及其医药用途
WO2023067125A1 (en) Oligosaccharide complexes and uses
CN112111545A (zh) 一种生物法来源的6″-o-琥珀酰大豆苷及其在制备神经保护药物和保健品方面的应用
CN111936136A (zh) 新咪唑并嘧啶化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees