JP6949055B2 - 感染症を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その各々の教示全体が参照により本明細書に組み入れられる2016年2月5日出願の米国特許仮出願第62/291,900号および2016年8月16日出願の同第62/375,712号に基づく優先権の利益を主張するものである。
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤およびその医薬調製物に関する。本発明はさらに、本発明の新規阻害剤を用いる、トキソプラズマ(T. gondii)、クルーズトリパノソーマ(T. cruzi)、熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)、ブルーストリパノソーマ(T. brucei)、または大形リーシュマニア(L. major)感染症などの寄生生物感染症の治療方法に関する。
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり;
Wは、NまたはCR18であり、かつZは、NまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され;但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく;かつZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく;
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり;
Wは、NまたはCR18であり、かつZは、NまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルまたはフッ素から選択され;但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく;かつZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく;
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;
R10は、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]
を有するか、または製薬上許容されるその塩および/もしくはプロドラッグである。
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され;
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され;
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-N(R13)-から選択され;かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである。
R11の各場合は独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され;
R12の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択され;
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH2Y-、または-YCH2-から選択され;
Yの各場合は独立に、-CH2-、-O-、-S-、または-NR13-から選択され;かつ
R13の各場合は独立に、HまたはC1-6アルキルである。
特定の実施形態では、ZがCR17であるか、またはWがCR18である。
特定の実施形態では、ZはCR17である。
特定の実施形態では、R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロである。
特定の実施形態では、R1は、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロである。
特定の実施形態では、R10は、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールである。
特定の実施形態では、R10は、R12またはX-R12、好ましくはX-R12で置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、R10は、フルオロで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、R1は、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、またはハロゲンである。
特定の実施形態では、R1はHであり、R10はフェニルである。
上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書中に開示されるいずれかの疾患または状態の治療のための医薬の製造で用いることができる。
用語「アシル」は、当技術分野で認識され、一般式:ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-により表わされる基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、当技術分野で認識され、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式:ヒドロカルビルC(O)NH-により表わすことができる。
用語「アシルオキシ」は、当技術分野で認識され、一般式:ヒドロカルビルC(O)O-、好ましくはアルキルC(O)O-により表わされる基を意味する。
用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式:アルキル-O-アルキルにより表わすことができる。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で用いる場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式:アルキルS-により表わすことができる。
を意味する。
により表わすことができる部分を意味する。
用語「アラルキル」とは、本明細書中で用いる場合、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
を意味する。
用語「カーボネート」とは、当技術分野で認識され、基-OCO2-RA(式中、RAはヒドロカルビル基を表わす)を意味する。
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、式-CO2Hにより表わされる基を意味する。
用語「エステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)ORA(式中、RAはヒドロカルビル基を表わす)を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いる場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「シリル」とは、3個のヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を意味する。
用語「スルフェート」は当技術分野で認識され、基-OSO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
により表わされる基を意味する。
用語「スルホネート」は当技術分野で認識され、基SO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
用語「スルホン」は、当技術分野で認識され、基-S(O)2-RA(式中、RAはヒドロカルビルを表わす)を意味する。
用語「チオエステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)SRAまたは-SC(O)RA(式中、RAはヒドロカルビルを表わす)を意味する。
用語「チオエーテル」とは、本明細書中で用いる場合、酸素が硫黄と置き換えられているエーテルに等しい。
により表わすことができる。
本発明の別の実施形態は、感染症(例えばトキソプラズマ症などの寄生生物感染症)の治療のための本明細書に記載された化合物の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載された化合物は、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、スピラマイシン、アトバコン、CDPK1阻害剤、またはシトクロムBC1阻害剤などの、その目的のために有用な他の化合物と一緒に使用することができる。本発明の化合物はまた、耐性を改善するためにロイコボリンと一緒に使用することができる。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられ得る。特定の実施形態では、該個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、該組成物または該化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物として投与される。製薬上許容される担体、例えば水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油もしくは注射可能な有機エステルなどの油は、当該技術分野で周知である。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用のもの、特に侵襲性投与経路(即ち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避した、注射または埋込みなどの経路)用のものであれば、該水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。例えば薬剤の遅延放出を実行するため、または1種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、賦形剤を選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。該組成物はまた、点眼薬などの外用投与に適した溶液中に存在し得る。
該経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
口への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口液または経口スプレーまたは経口軟膏として存在し得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は別のタイプの治療剤と合わせて投与されても良い。
NMRスペクトルは、1H NMRについてVarian 400MHzを用いて記録した。LCMSは、Shimadzu LCMS 2010(カラム:sepax ODS 50×2.0mm、5μm)またはAgilent 1200 HPLC、1956 MSD(カラム:Shim-pack XR-ODS 30×3.0mm、2.2μm)をES(+)イオン化モードで用いて四重極質量分析計により取得した。
合成方法Bに従って、本発明の化合物を、以下に示される通りに、鈴木カップリング反応またはStilleカップリング反応により調製することができる。
合成方法Dは、5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物110)の合成について以下に例示される。
合成方法Eは、5-(4-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物102)の合成について以下に例示される:
合成方法Fは、5-(3-(4-(2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-オール(化合物111)の合成について以下に例示される:
合成方法Gに従って、本発明の化合物を下記の通りに調製することができる。塩化スルフリルを用いるなどの適切に置換されたマロネート(例えば、1013)のハロゲン化により、2-クロロマロネート1014が得られ、これを適切に置換されたピペラジンとの反応に供して、2-ピペラジニルマロネート中間体1015を生じさせることができる。極性プロトン性溶媒(エタノールまたはメタノールなど)中でのグアニジンとの反応により、2-アミノ-4-ヒドロキシピリミジン1016が生じる。塩素化およびそれに続くアンモニアとの反応により、標的化合物2,4-ジアミノピリミジン1018が得られる。
合成方法Hは、5-(4-(3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物113)の調製について以下に例示される:
上記の通りに調製された化合物のうちの数種類を、hDHFR、T.ゴンディDHFR(tgDHFR)、T.クルジDHFR(tcDHFR)T.ブルセイDHFR(tbDHFR)、L.マジョールDHFR(lmDHFR)、およびP.ファルシパルムDHFR(pfDHFR)の阻害についてのそれらのIC50を決定するためにアッセイした。アッセイの少なくとも3回の独立した複製を、試験した各化合物について行なった。アッセイでは、ジヒドロ葉酸+NADPHからテトラヒドロ葉酸+NADP+へのDHFR触媒型変換を、アッセイ対象である化合物の種々の濃度での存在下で行なった。60分間のインキュベーション時間後、ジアホラーゼおよびレザズリンを加えた。この混合物を10分間インキュベーションし、その時間中に、ジアホラーゼが、最初のDHFR触媒反応で消費されなかったNADPHを用いて、レザズリンからレゾルフィンへの還元を触媒した。レゾルフィンの蛍光は、未反応のNADPHの量を示した。化合物は、それらのIC50、pIC50(−log10IC50)、および寄生生物DHFRに対する選択性(hDHFR IC50/寄生生物DHFR IC50)を決定するために、種々の濃度で試験された。結果を、以下の表11〜15に提示する。リーシュマニア属、トリパノゾーマ属、およびプラスモジウム属の原虫のDHFR配列は、T.ゴンディに対して、非常に保存されている。tgDHFRに対して選択的である、本明細書中に記載される化合物は、それらの属に由来するDHFRに対しても同様に選択的であることが予測される。
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかの如く、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。矛盾が生じる場合は、本明細書中のいずれかの定義を含む本出願が支配する。
本発明の具体的実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示であり、制限的ではない。本発明の多数の改変が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、そのような改変と共に、それらの均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲および本明細書を参照することにより、決定されるべきである。
Claims (22)
- 式(I)の構造を有する化合物または製薬上許容されるその塩:
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり;
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびフッ素から選択され;但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく;かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく;
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、さらにR 12 またはX-R 12 で置換され;
R 12 の各場合は独立に、置換もしくは非置換のフェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、および4〜7員ヘテロシクリルから選択され;
Xの各場合は独立に、カルボニル、Y、-CH 2 Y-、および-YCH 2 -から選択され;
Yの各場合は独立に、-CH 2 -、-O-、-S-、および-NR 13 -から選択され;かつ
R 13 の各場合は独立に、HまたはC 1-6 アルキルである]。 - a. ZがCR17であるか;
b. R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つがC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか;
c. R1が、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはフルオロであるか;
d. R10が、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであり、さらにR 12 またはX-R 12 で置換されるか;
e. ZおよびWがNであり、かつR10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらにクロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか;
f. R10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらに任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか;
g. R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルであるか;
h. R1がC3-6アルキルであり、かつR10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、任意によりさらにハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルであるか;あるいは
i. ZおよびWがNであり、R1がHであり、かつR10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらにハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ia)の構造を有する、請求項1または2に記載の化合物:
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、およびフッ素から選択され、但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;かつ
R10が、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、さらにR 12 またはX-R 12 で置換され;
但し:
a. R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲンであるか;
b. R1が、C4-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはフルオロであるか;
c. R10が、置換もしくは非置換の5〜10員ヘテロアリールまたはC10アリールであり、さらにR 12 またはX-R 12 で置換されるか;
d. R10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらにクロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基でメタ位またはオルト位が置換されたフェニルであるか;
e. R10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらに任意によりC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたC1-6アルキルで置換されたフェニルであるか;あるいは
f. R10が、R12またはX-R12で置換されたフェニルである]。 - R10が、R 12 またはX-R 12 で置換されたC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつ、任意によりさらにアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、および芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、R 12 またはX-R 12 で置換され、さらにアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、および芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、C4-6シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、置換もしくは非置換C6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、かつR 12 でさらに置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R10がR 12 で置換されたフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- R10が、メタ位がR12で置換されたフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- 各場合のR12上の置換基が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7アルコキシアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルオキシ、C3-7ハロアルコキシアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキルオキシ、C4-8シクロアルキルアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、4〜7員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、および任意により最大で2個のC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキルで置換されたアミノから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 各場合のR12上の置換基が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、シアノ、およびオキソから選択される、請求項10に記載の化合物。
- 各場合のR12上の置換基が、C1-6アルコキシから選択される、請求項10に記載の化合物。
- R1がHであり、かつR10が置換または非置換フェニルであり、さらにR 12 またはX-R 12 で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、R12で置換されており、かつ、任意によりR11から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており;かつ
R11の各場合が独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される、
請求項8に記載の化合物。 - R12が、置換もしくは非置換フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルであり、かつ、メチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項14に記載の化合物。
- R1がHである、請求項14または15に記載の化合物。
- R10が、R12で置換されたフェニルである、請求項10〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R12が、ピリミジン-5-イルまたはピリジン-3-イルである、請求項10〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R12が、2-メトキシ-ピリミジン-5-イル、3-メトキシフェニル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-ピリミジン-5-イル、またはテトラヒドロピラン-4-イルである、請求項10〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- トキソプラズマ属、リーシュマニア属、およびトリパノソーマ属から選択される原虫により引き起こされる感染症の治療に使用するための、式(I)の構造を有する化合物、または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物:
R1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり;
WはNまたはCR18であり、かつZはNまたはCR17であり、但し、WおよびZのうちの少なくとも一方がNであり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18は独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびフッ素から選択され;但し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも4つがHであり;WがNである場合、R2、R3、R6、およびR7のうちのいずれもヒドロキシルでなく;かつ、ZがNである場合、R4、R5、R8、およびR9のうちのいずれもヒドロキシルでなく;かつ
R10は、置換もしくは非置換のC6-10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである]。
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