CN115087443A - 用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了靶向SMARCA2、SMARCA4或BRM的化合物,其导致它们的降解。本文还公开了用于治疗相关病症和疾病的组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月12日提交的美国临时专利申请号62/975,529的权益,其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
通过染色质重塑活性缺陷的转录异常调节在肿瘤发生中起重要作用。肿瘤外测序研究表明,多亚基SWI/SNF染色质重塑复合物在大约20%的人类癌症中发生突变,并包含两种相互排斥的ATP酶之一,SMARCA2或SMARCA4。先前的研究揭示了SMARCA2和SMARCA4之间的合成致死关系,其中SMARCA2高度依赖于SMARCA4缺陷的癌细胞。SMARCA4突变或表达缺失发生在许多癌症中,例如非小细胞肺癌。此外,使用生物学方法(如敲除或敲降)来中断SMARCA2对癌细胞是致命的。因此,SMARCA2或SMARCA4的靶向降解代表了治疗许多癌症的有吸引力的方法。然而,到目前为止,还没有针对SMARCA2或SMARCA4的小分子治疗方法被批准用于人类。
发明内容
在某些实施方案中,本公开提供了式I的化合物:
I
或其药学上可接受的盐,其中
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S;或者X1或X2与L结合形成杂环基或杂芳基;或者X1和X2都与L结合形成杂环基或杂芳基;
X3是O、NR3或S;
L包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合,其包含1至35个碳原子,例如1至35个-CH2-部分,任选地其中:
如果L包括含有1至35个-CH2-部分的亚烷基,则至少一个,但不超过10个L的-CH2-部分独立地被选自-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-的部分取代,条件是L的-CH2-部分的数目大于L的-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数,并且条件是在L的每个-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-部分之间有至少一个-CH2-;R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基;
R3和R4各自独立地选自H和烷基;和
n是1-5,优选1。
在其他方面,本公开提供了包含式I的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在其他方面,本公开提供了治疗疾病或病症(例如,癌症)的方法,包括向有此需要的受试者施用式I的化合物。
附图说明
图1A是显示本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411 WT的活性的图。
图1B是显示本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411CRBN敲除的活性的图。
图2A是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411WT的活性的图。
图2B是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411CRBN敲除的活性的图。
图3A是Cmp12的结构展示。
图3B是显示本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411的活性的图。
图3C是显示本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MOLM13的活性的图。
图4A是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411的活性的图。
图4B是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411的活性的图。
图5A是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411的活性的图。
图5B是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MOLM的活性的图。
图6A是Cmp14的结构展示。
图6B是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411WT的活性的图。
图6C是显示48小时后本发明的示例性化合物相对于某些参照化合物针对MV411CRBN敲除的活性的图。
图7A是用浓度为1μM的实施例4处理的A549细胞的蛋白质印迹。细胞在40小时后开始表现出蛋白质降解。
图7B是用浓度为1μM的实施例2处理的A549细胞的蛋白质印迹。细胞在40小时后开始表现出蛋白质降解。
图7C是用实施例4处理的MOLM13细胞的蛋白质印迹。细胞在16小时后开始表现出蛋白质降解。
具体实施方式
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一类药物分子,其中靶结合配体与E3连接酶结合配体共价连接,可形成靶-PROTAC-连接酶三元复合物。三元复合物指导泛素蛋白酶体系统降解靶蛋白。
PROTAC对蛋白质降解显示出比靶配体本身更高的选择性,因此扩展了可药用蛋白质组,因为降解不限于在功能上对疾病负责的蛋白质结构域。本文公开了靶向某些蛋白质(例如核心催化亚单位SMARCA2)的PROTACS,以中断癌细胞中SWI/SNF复合物的功能。
本公开的示例性化合物
在某些实施方案中,本公开提供了式I的化合物:
I
或其药学上可接受的盐,其中
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S;或者X1或X2与L结合形成杂环基或杂芳基;或者X1和X2都与L结合形成杂环基或杂芳基;
X3是O、NR3或S;
L包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合,其包含1至35个碳原子,例如1至35个-CH2-部分,任选地其中:
如果L包括含有1至35个-CH2-部分的亚烷基,则L的至少一个但不超过10个-CH2-部分独立地被选自-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-的部分取代,条件是L的-CH2-部分的数目大于L的-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数,并且条件是在L的每个-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-部分之间有至少一个-CH2-;
R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基;
R3和R4各自独立地选自H和烷基;和
n是1-5,优选1。
在式I的某些实施方案中,R1是卤素。在某些实施方案中,R1是氟。在某些优选的实施方案中,R1是氯。
在式I的某些实施方案中,R2是H或羟烷基。在某些优选的实施方案中,R2是H。
在式I的某些实施方案中,R1和R2不都是H。
在式I的某些实施方案中,R3是H。
在式I的某些实施方案中,R4是H。
在式I的某些实施方案中,该化合物是:
在式I的某些实施方案中,X1是NH。在其它实施方案中,X1。
在式I的某些实施方案中,X3是NH。在其它实施方案中,X3。
在式I的某些实施方案中,X2是NH。在其他实施方案中,X2。在其它实施方案中,X2与L结合形成杂环基(例如哌啶基)。
在式I的某些实施方案中,L是亚环烷基(例如环己基)。在其它实施方案中,L是亚烷基。在某些实施方案中,所述亚烷基包含2-25个碳原子。在某些实施方案中,所述亚烷基包含2个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含3个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含4个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含5个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含6个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含7个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含8个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含9个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含10个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含11个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含12个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含13个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含14个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含15个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含16个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含17个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含18个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含19个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含20个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含21个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含22个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含23个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含24个碳原子。在其它实施方案中,所述亚烷基包含25个碳原子。在某些实施方案中,亚烷基的至少一个但不超过五个亚甲基部分被酰胺部分(例如)替代。在某些实施方案中,亚烷基的至少一个亚甲基部分被酰胺部分(例如)替代。在某些实施方案中,亚烷基的至少两个亚甲基部分被两个酰胺部分(例如)替代。在某些实施方案中,亚烷基的至少三个亚甲基部分被三个酰胺部分(例如)替代。在某些实施方案中,亚烷基的一个、两个、三个或六个亚甲基部分被一个、两个、三个或六个酰胺部分(例如)替代。在某些实施方案中,酰胺部分不相邻。在某些实施方案中,酰胺部分被至少一个碳原子隔开。在某些实施方案中,酰胺部分被至少六个碳原子隔开。在某些实施方案中,亚烷基的至少一个但不超过十个亚甲基部分被氧原子取代。在某些实施方案中,亚烷基的至少一个亚甲基部分被氧原子取代。在某些实施方案中,亚烷基的至少两个亚甲基部分被至少两个氧原子替代。在某些实施方案中,亚烷基的至少六个亚甲基部分被至少六个氧原子替代。在某些实施方案中,亚烷基的一个、两个或六个亚甲基部分被氧原子替代。
在式I的某些优选实施方案中,n是1。
在某些实施方案中,式I的化合物选自:
本公开的示例性方法
在一个方面,本公开提供了降解SMARCA2、SMARCA4或BRM的方法,包括将细胞与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施方案中,所用化合物的量是有效量。
在另一方面,本发明提供了一种治疗疾病或病症的方法,包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物。在某些实施方案中,所用化合物的量是治疗有效量。
在另一方面,本公开提供了治疗受益于SMARCA2、SMARCA4或BRM降解的疾病或病症的方法,包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物。在某些实施方案中,所用化合物的量是治疗有效量。
在本文所述方法的某些实施方案中,疾病或病症受益于SMARCA2的降解。
在本文所述方法的某些实施方案中,疾病或病症受益于SMARCA4的降解。
在本文所述方法的某些实施方案中,疾病或病症受益于BRM的降解。
在本文所述方法的某些实施方案中,疾病或病症是癌症。在某些实施方案中,所述癌症选自滑膜肉瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、儿童髓母细胞瘤、胰腺癌、卵巢透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤。
在本文所述方法的某些实施方案中,该方法还包括联合施用一种或多种另外的化疗剂。
药物组合物
本发明实施方案的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中,所述个体是哺乳动物,例如人类或非人类哺乳动物。当施用于动物如人时,组合物或化合物优选作为药物组合物施用,该药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的,包括例如水溶液,如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或载体,如乙二醇、甘油,油,如橄榄油,或可注射的有机酯。在优选的实施方案中,当这种药物组合物用于人类施用时,特别是用于侵入性施用途径(即避开通过上皮屏障的转运或扩散的途径,如注射或植入),水溶液是无热原的,或基本上无热原的。可以选择赋形剂,例如,以实现药剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。该药物组合物可以是单位剂量形式,例如片剂、胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。该组合物也可以存在于透皮递送系统中,例如皮肤贴剂。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液中,例如洗液、乳膏或软膏。
药学上可接受的载体可以包含生理上可接受的试剂,其例如用于稳定、增加溶解度或增加化合物如本发明化合物的吸收。这种生理上可接受的试剂包括,例如,碳水化合物,如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖,抗氧化剂,如抗坏血酸或谷胱甘肽,螯合剂,低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体,包括生理上可接受的试剂的选择取决于,例如,组合物的施用途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化施用系统或自微乳化施用系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质,其中可以掺入例如本发明的化合物。例如,包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体,其制备和施用相对简单。
短语“药学上可接受的”在本文中用来指那些化合物、材料、组合物和/或剂型,这些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内,适合用于与人和动物的组织接触,没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载体必须是“可接受的”,即与制剂的其他成分相容,并且对患者无害。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(4)粉末黄芪胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;(9)油类,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇,如丙二醇;(11)多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用于受试者,包括例如口服(例如,以水性或非水性溶液或悬浮液、片剂、胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、丸剂、粉末、颗粒、用于舌头的糊剂);通过口腔粘膜吸收(例如舌下);皮下;经皮(例如作为贴片应用于皮肤);和局部(例如,作为应用于皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂)。该化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中,化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的施用途径和适合的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中,以及其中引用的专利中找到。
该制剂可以方便地以单位剂量形式存在,并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的施用方式而变化。能够与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常,在百分之一百中,该量为约1%至约99%的活性成分,优选约5%至约70%,最优选约10%至约30%。
制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常,制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀紧密地结合,然后如果需要,将产品成型来制备的。
适用于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(使用调味基质,通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干剂、粉末、颗粒的形式,或作为水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液,或作为水包油或油包水液体乳液,或作为酏剂或糖浆,或作为锭剂(使用惰性基质,例如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等,每一种都含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、冲剂或糊剂施用。
为了制备口服施用的固体剂型(胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等),将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合,例如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或任意以下物质:(1)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶;(3)湿润剂,如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶液缓凝剂,如石蜡;(6)吸收促进剂,如季铵化合物;(7)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(8)吸收剂,如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物;(10)络合剂,例如改性和未改性的环糊精;和(11)着色剂。在胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下,药物组合物也可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖或奶糖的赋形剂,以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模塑制成,任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可以使用粘合剂(例如,明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
片剂和药物组合物的其它固体剂型,例如糖衣丸、胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂,可以任选地用包衣和壳,例如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣进行刻划或制备。它们也可以被配制成使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供活性成分在其中的缓慢或受控释放,以提供所需的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过阻留细菌的过滤器的过滤,或者通过在使用前加入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,所述无菌固体组合物可以溶解在无菌水中或一些其它无菌注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂,并且可以是这样的组合物,即它们仅或优选地以延迟的方式在胃肠道的特定部分释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。如果合适的话,活性成分还可以与一种或多种上述赋形剂一起为微囊形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外,液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包括佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外,悬浮液可以包含悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶,以及它们的混合物。
局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了活性化合物之外,软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或它们的混合物。
除活性化合物外,粉末和喷雾剂还可含有赋形剂,如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规推进剂,如氯氟烃和挥发性未取代烃,如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有额外的优点,即向身体提供本发明化合物的受控递送。这种剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可以用来增加化合物通过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
本文所用的短语“胃肠外施用”是指除肠内和局部施用以外的施用方式,通常通过注射,包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。适于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液或无菌粉末的组合,其可以在使用前重新配制成无菌注射溶液或分散体,其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如,通过使用包衣材料,如卵磷脂,通过在分散体的情况下保持所需的粒度,以及通过使用表面活性剂,可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等,可以确保防止微生物的作用。还可能希望在组合物中包含等渗剂,例如糖、氯化钠等。此外,可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下,为了延长药物的效果,需要减缓从皮下或肌肉注射中的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度,而溶解速度又取决于晶体大小和晶体形式。或者,胃肠外施用药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现的。
可注射储库形式是通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊化基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备长效注射制剂。
为了在本发明的方法中使用,活性化合物本身可以施用或作为药物组合物施用,该药物组合物包含例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分和药学上可接受的载体。
引入方法也可以由可充电或可生物降解的装置提供。近年来,已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试,用于药物的控制递送,包括蛋白质生物制药。各种生物相容的聚合物(包括水凝胶),包括生物可降解和不可降解的聚合物,可用于形成植入物,用于在特定的目标部位持续释放化合物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化,以获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。
选定的剂量水平将取决于多种因素,包括所用特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史,以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的治疗有效量。例如,医生或兽医可以以低于所需水平的水平开始药物组合物或化合物的剂量,以达到期望的治疗效果,并逐渐增加剂量,直到达到期望的效果。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison’s Principles of InternalMedicine,第13版,第1814-1882页,通过引用的方式并入本文)。
一般而言,用于本发明组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要,活性化合物的有效日剂量可以以一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量在一天中以适当的间隔单独施用,任选地以单位剂量形式施用。在本发明的某些实施方案中,活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中,活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物,包括灵长类动物,特别是人类;以及其它哺乳动物,如马、牛、猪、羊、猫和狗;家禽;和一般的宠物。
在某些实施方案中,本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。
在一些实施方案中,本公开包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中,本发明预期的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中,本发明预期的盐包括,但不限于,L-精氨酸、苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中,本发明预期的盐包括但不限于钠、钙、钾、镁、锌或其他金属盐。在某些实施方案中,本发明预期的盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、癸酸(正癸酸)、己酸(正己酸)、辛酸(正辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、d-葡萄糖庚酮酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在,例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备这种溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂、制备或结晶溶剂中固有的或此类溶剂的外来溶剂。
湿润剂、乳化剂和润滑剂,如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括:(1)水溶性抗氧化剂,如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等;(2)油溶性抗氧化剂,如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等;和(3)金属螯合剂,例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等
定义
除非本文另有定义,本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常,本文所述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学相关的术语和技术是本领域公知和常用的。
除非另有说明,本文描述的方法和技术通常根据本领域众所周知的常规方法以及在本说明书全文中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中描述的方法来执行。参见,例如,“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000);Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995);Lodish et al.,“Molecular Cell Biology,第四版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000);Griffiths et al.,“Introduction to Genetic Analysis,第七版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999);和Gilbert et al.,“Developmental Biology,第六版”,SinauerAssociates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
除非另有定义,本文所用的化学术语是根据本领域的常规用法使用的,如“TheMcGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.,Ed.,McGraw-Hill,SanFrancisco,C.A.(1985)。
本申请中提及的所有上述内容以及任何其他出版物、专利和公开的专利申请都具体地引入本文作为参考。在冲突的情况下,以本说明书,包括其具体定义为准。
术语“试剂”在本文中用于表示化学化合物(例如有机或无机化合物、化学化合物的混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体,包括其部分以及人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体、蛋白质或其部分,例如肽、脂质、碳水化合物)、或由生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制成的提取物。药剂包括例如结构已知的药剂和结构未知的药剂。这种药物抑制AR或促进AR降解的能力使得它们适合作为本发明方法和组合物中的“治疗药物”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用,是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物(如人类、灵长类)、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。
“治疗”病况或患者是指采取措施以获得有益的或期望的结果,包括临床结果。如本文所用以及本领域所熟知的,“治疗”是获得有益的或期望的结果,包括临床结果的方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病况的缓解或改善、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即不恶化)、预防疾病的扩散、延缓或减缓疾病的进展、疾病状态的改善或减轻、以及缓解(无论是部分的还是全部的),无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可以指与如果不接受治疗的预期生存期相比,延长生存期。
术语“预防”是本领域公认的,并且当用于与诸如局部复发(例如疼痛)、诸如癌症的疾病、诸如心力衰竭的综合征或任何其它医学病况相关的病况时,是本领域熟知的,并且包括施用组合物,相对于未接受该组合物的受试者,该组合物降低了受试者中医学病况的症状的频率或延迟了其发作。因此,癌症的预防包括,例如,相对于未治疗的对照人群,减少接受预防性治疗的患者人群中可检测的癌生长的数量,和/或相对于未治疗的对照人群,延迟治疗人群中可检测的癌生长的出现,例如,延迟统计学上和/或临床上显著的量。
可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种对受试者“施用”或“给予”物质、化合物或药剂。例如,化合物或药剂可以通过静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和透皮(通过吸收,例如通过皮肤导管)施用。化合物或药剂也可以通过可再充电或可生物降解的聚合物装置或其他装置适当地引入,例如贴剂和泵,或制剂,其提供化合物或药剂的延长、缓慢或受控释放。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行施用。
向受试者施用物质、化合物或药剂的合适方法也将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或药剂的化学和生物学性质(例如,溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施方案中,化合物或药剂被口服施用,例如通过摄入施用于受试者。在一些实施方案中,口服施用的化合物或药剂是延释或缓释制剂,或者使用用于这种缓释或延释的装置施用。
如本文所用,短语“联合施用”是指两种或多种不同治疗剂的任何施用形式,使得在施用第二种治疗剂的同时,先前施用的治疗剂在体内仍然有效(例如,两种药物在患者体内同时有效,这可能包括两种药物的协同作用)。例如,不同的治疗化合物可以在同一制剂中或在分开的制剂中同时或相继施用。因此,接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗剂的协同作用。
药物或药剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当给予受试者时将具有预期治疗效果的药物或药剂的量。一次施用不一定会产生完全的治疗效果,可能只有在一系列施用后才会产生。因此,治疗有效量可以一次或多次施用。受试者所需的精确有效量将取决于,例如,受试者的体型、健康状况和年龄,以及所治疗疾病的性质和程度,例如癌症或MDS。技术人员可以通过常规实验容易地确定给定情况下的有效量。
如本文所用,术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,并且该描述包括事件或情况发生的情况以及不发生的情况。例如,“任选取代的烷基”是指可以被取代的烷基以及未被取代的烷基。
应当理解,本领域普通技术人员可以选择本文所述化合物上的取代基和取代模式,以得到化学上稳定的化合物,该化合物可以通过本领域已知的技术以及下面所述的那些方法,由容易获得的原料容易地合成。如果取代基本身被一个以上的基团取代,应理解这些多个基团可以在相同的碳上或不同的碳上,只要产生稳定的结构。
如本文所用,术语“任选取代的”是指给定结构中的1-6个氢基团被特定取代基的基团取代,包括但不限于:羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地,“任选取代的”是指给定结构中1-4个氢基团被上述取代基取代。更优选地,1至3个氢基团被上述取代基取代。应当理解,取代基可以进一步被取代。
如本文所用,术语“烷基”是指饱和脂肪族基团,包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地,“烷基”是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地,“烷基”是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”可以任选被取代。
术语“酰基”是本领域公认的,是指由通式烃基C(O)-表示的基团,优选烷基C(O)-。
术语“酰基氨基”是本领域公认的,是指被酰基取代的氨基,并且可以由例如式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的,是指由通式烃基C(O)O-表示的基团,优选烷基C(O)O-。
术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基,并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团,包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中,直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如,直链的C1-30,支链的C3-30),更优选20个或更少。
此外,在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”旨在包括未取代的和取代的烷基,后者是指具有取代烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分,包括卤代烷基,例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时,意味着包括在链中含有x至y个碳的基团。C0烷基表示氢,其中该基团在末端位置,如果是内部键。例如,C1-6烷基在链中含有1-6个碳原子。
本文使用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
本文使用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基,并且可以由通式烷基S-表示。
本文使用的术语“酰胺”是指基团
其中R9和R10各自独立地代表氢或烃基,或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的,是指未取代的和取代的胺及其盐,例如可以由下式表示的部分
其中R9、R10和R10’各自独立地代表氢或烃基,或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
本文使用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文使用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
本文使用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团,其中环的每个原子是碳。优选地,该环是5至7元环,更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环体系,其中两个或多个碳对于两个相邻的环是共同的,其中至少一个环是芳族的,例如,其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的,是指基团
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
本文使用的术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和的、不饱和的和芳环。碳环包括双环分子,其中一个、两个或三个或更多原子在两个环之间共享。术语“稠合碳环”是指双环碳环,其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可以选自饱和的、不饱和的和芳环。在示例性实施方案中,芳环例如苯基可以稠合到饱和的或不饱和的环例如环己烷、环戊烷或环己烯上。在化合价允许的情况下,饱和的、不饱和的和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在任何一个或多个能够携带氢原子的位置被取代。
本文使用的术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳酸盐”是本领域公认的,指基团-OCO2-。
本文使用的术语“羧基”是指由化学式-CO2H表示的基团。
本文使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR9,其中R9代表烃基基团。
本文使用的术语“醚”是指通过氧连接到另一个烃基基团的烃基基团。因此,烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的,也可以是非对称的。醚的例子包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团,其可以由通式烷基-O-烷基表示。
本文使用的术语“卤素”是指卤素,并且包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构,优选5至7元环,更优选5至6元环,其环结构包括至少一个杂原子,优选1至4个杂原子,更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有两个或多个环的多环环体系,其中两个或多个碳对于两个邻接的环是共同的,其中至少一个环是杂芳族的,例如,其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
本文使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
术语“杂环基”和“杂环”是指取代或未取代的非芳族环结构,优选3至10元环,更优选3至7元环,其环结构包括至少一个杂原子,优选1至4个杂原子,更优选1或2个杂原子。术语“杂环基”也包括具有两个或多个环的多环环体系,其中两个或多个碳对于两个相邻的环是共同的,其中至少一个环是杂环,例如,其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
本文所用的术语“烃基”是指通过不具有=O或=S取代基的碳原子键合的基团,通常具有至少一个碳氢键和主要是碳的主链,但可以任选包括杂原子。因此,出于本申请的目的,像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和甚至三氟甲基这样的基团被认为是烃基,但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有=O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)这样的取代基不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
本文使用的术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时,是指包括在取代基中有十个或更少的原子,优选六个或更少的基团。例如,“低级烷基”是指含有10个或更少碳原子,优选6个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中,本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基,无论它们单独出现还是与其他取代基组合出现,例如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在这种情况下,例如,当计算烷基取代基中的碳原子时,芳基中的原子不计算在内)。
术语“多环基”和“多环”是指两个或多个环(例如,环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基),其中两个或多个原子为两个相邻环所共有,例如,这些环是“稠环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中,多环的每个环在环中包含3至10个原子,优选5至7个原子。
术语“硫酸盐”是本领域公认的,是指–OSO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的,是指由通式表示的基团
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的,指基团-S(O)-。
术语“磺酸盐”是本领域公认的,是指SO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的,是指基团-S(O)2-。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的部分。应当理解,“取代”或“被取代”包括隐含的限制性条件,即这种取代与被取代原子和取代基的允许化合价一致,并且该取代产生稳定的化合物,例如,其不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化。如本文所用,术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。广义而言,允许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物,允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的,杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基,例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解,如果合适,烃链上被取代的部分本身也可以被取代。
本文使用的术语“硫代烷基”是指被硫醇基取代的烷基。
本文使用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或-SC(O)R9
其中R9代表烃基。
本文使用的术语“硫醚”相当于醚,其中氧被硫取代。
术语“脲”是本领域公认的,可以由以下通式表示
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
本文使用的术语“调节”包括抑制或阻碍功能或活性(如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中,该术语包括组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其它材料和/或剂型,其在合理的医学判断范围内,适合用于与人和动物的组织接触,而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,具有合理的效益/风险比。
本文使用的“药学上可接受的盐”或“盐”是指适用于或适合于患者治疗的酸加成盐或碱加成盐。
本文使用的术语“药学上可接受的酸加成盐”是指由式I表示的任何碱化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及金属盐,例如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸,例如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸,以及磺酸,例如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元或二元酸盐,并且这种盐可以以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。一般来说,式I的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂,并且与其游离碱形式相比,通常表现出更高的熔点。合适盐的选择对本领域技术人员来说是已知的。其它非药学上可接受的盐,例如草酸盐,可以用于例如分离供实验室使用的式的I化合物,或用于随后转化成药学上可接受的酸加成盐。
本文使用的术语“药学上可接受的碱加成盐”是指由式I表示的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括锂、钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物。形成合适盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳香族有机胺,例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。合适盐的选择对本领域技术人员来说是已知的。
在本公开的方法和组合物中有用的许多化合物在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以以R或S构型存在,所述R和S符号与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致。本公开考虑了所有立体异构形式,例如化合物、盐、前药或其混合物的对映异构体和非对映异构体形式(包括立体异构体的所有可能混合物)。参见例如WO 01/062726。
此外,某些含有烯基的化合物可能以Z(zusammen)或E(entgegen)异构体的形式存在。在每种情况下,本公开包括混合物和单独的异构体。
一些化合物也可以以互变异构体的形式存在。尽管在本文描述的公式中没有明确指出,但是这些形式旨在包括在本公开的范围内。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指施用后在宿主体内代谢,例如水解或氧化形成本文所述化合物(例如,式I的化合物)的化合物。前药的典型例子包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱羟基化、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。在美国专利6,875,751、7,585,851和7,964,580中公开了使用酯或氨基磷酸酯作为生物不稳定或可裂解(保护)基团的前体药物的例子,其公开内容在此引入作为参考。本公开的前药代谢产生式I的化合物。在某些实施方案中,本公开在其范围内包括本文所述化合物的前药。选择和制备合适的前药的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或赋形剂,例如用于配制医用或治疗用药物的液体或固体过滤器、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
本文使用的术语“溶解度对数”、“LogS”或“logS”在本领域中用于量化化合物的水溶性。化合物的水溶性显著影响其吸收和分布特性。低溶解度通常伴随着差的吸收。对数值是以摩尔/升为单位测量的溶解度的单位剥离对数(以10为底)。
实施例
现在对本发明进行一般性描述,通过参考以下实施例将更容易理解本发明,这些实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案,而不是为了限制本发明。
实施例A-示例性化合物的制备
通用程序A
向装有搅拌棒的8mL烧瓶中加入Int1(10mg,0.025mmol,1当量)和HATU(19mg,0.05mmol,2当量)。然后加入DMF(1mL)生成无色溶液,然后加入DIPEA(8.3μL,2当量)并在室温下搅拌所得混合物5分钟。之后,将IMiDs-int(0.028mmol,1.1当量)加入到反应烧瓶中。反应在室温下继续搅拌4小时。此后,通过加入5mL水处理反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取(2ml×3)。合并有机层,用Na2SO4干燥,然后浓缩得到残余物。残留物通过ISCO(甲醇/二氯甲烷=0~10%)纯化,得到实施例化合物
实施例1
根据通用程序A,获得1.2mg浅黄色粉末,产率:6.0%。MS(ESI)计算为:C43H41ClN8O8:832.27,实测为:[M+1]833.34,834.29。
实施例2
根据通用程序A,5mg黄色粉末,产率:26%。MS(ESI)计算为:C41H39ClN8O6:774.27,实测为:[M+1]775.54,777.14。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.76(s,1H),9.44(d,J=17.2Hz,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.86–7.74(m,3H),7.66–7.58(m,2H),7.48–7.37(m,3H),7.30(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=7.0Hz,1H),6.27(d,J=6.6Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),3.30(td,J=7.1,5.6Hz,2H),3.25–3.23(m,2H),2.84–2.79(m,2H),2.69–2.61(m,4H),2.07(dddd,J=16.5,6.2,5.2,2.8Hz,2H),1.54(dq,J=24.4,7.1Hz,6H),1.32(s,2H)。
实施例3
根据通用程序A,6.5mg黄色粉末,产率:33%。MS(ESI)计算为:C39H35ClN8O8:778.23,实测为:[M+1]779.34,780.29,782.31。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.95(s,1H),9.09(s,1H),9.00(s,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=1.9Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.87(dd,J=23.4,4.0Hz,2H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.53(dt,J=18.9,7.8Hz,2H),7.45(ddd,J=14.4,5.6,2.1Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=7.0Hz,1H),6.61(t,J=5.7Hz,1H),5.08(dd,J=12.4,5.4Hz,1H),3.78(t,J=5.3Hz,2H),3.71(d,J=5.8Hz,2H),3.62(t,J=5.5Hz,2H),3.53(d,J=5.2Hz,2H),2.96(ddt,J=18.9,14.8,4.4Hz,2H),2.79–2.75(m,2H),2.21(ddt,J=13.3,7.8,3.8Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,2H)。
实施例4
根据通用程序A,4.2mg黄色粉末,产率:24%。MS(ESI)计算为:C37H31ClN8O6:718.21,实测为:[M+1]719.34,721.32。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.76(s,1H),9.12(d,J=9.7Hz,1H),9.07(s,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.90–7.75(m,3H),7.64–7.58(m,2H),7.42(dt,J=17.7,7.5Hz,2H),7.36(dd,J=5.6,2.1Hz,1H),7.30(dd,J=5.7,1.9Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=7.1Hz,1H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),4.93(dd,J=12.6,5.4Hz,1H),3.39(q,J=6.1Hz,2H),3.35–3.30(m,2H),2.82(q,J=2.9,2.3Hz,2H),2.66–2.59(m,2H),2.09–2.03(m,1H),1.74–1.62(m,4H)。
实施例5
根据通用程序A,2.76mg黄色粉末,产率:15%。MS(ESI)计算为:C39H33ClN8O6:744.22,实测为:[M+1]745.41,747.38。
实施例6
根据通用程序A,Int4以黄色凝胶形式获得,90mg,产率:>99%。MS(ESI)计算为化学式:C25H28N6O7S:556.17,实测为:[M+1]557.27,558.34。
向50mL圆底烧瓶中加入Int4(90mg)并用EtOAc(3mL)溶解得到溶液。然后加入Pd/C(18mg,20wt%),所得反应混合物用H2吹扫3次,然后在室温下搅拌16分钟。之后,通过过滤除去Pd/C,并在减压下除去溶剂,得到80mg Int5,收率:94%。MS(ESI)计算为化学式:C25H30N6O5S:526.20,实测为:[M+OH]543.33,544.35。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.95(s,2H),7.58–7.38(m,2H),7.18–7.12(m,1H),7.05–6.97(m,2ldyH),6.84–6.78(m,1H),6.16(d,J=5.9Hz,1H),4.90–4.80(m,1H),3.43–3.28(m,2H),3.22–3.13(m,2H),2.79(d,J=7.8Hz,2H),2.73–2.64(m,2H),2.11–1.92(m,2H),1.55(d,J=26.1Hz,4H),1.30(d,J=13.7Hz,6H)。
向配备搅拌棒的8mL烧瓶中加入Int5(8mg,0.015mmol,1当量),Int6(4.1mg,0.017mmol,1.1当量),用DMF(2mL)溶解得到溶液。然后加入LiHMDS(30μL,1M,2当量)并使所得反应混合物在室温下搅拌1小时。之后,加入1mL MeOH以终止反应,并通过HPLC纯化混合物(水/乙腈=95%~5%),得到1.2mg实施例6的产物,产率:12%。MS(ESI)计算为化学式:C31H33ClN8O6S:680.19,实测为:[M+1]681.46,[M+OH]697.34,699.35。
实施例7
根据通用程序A,7.4mg黄色粉末,产率:50%。MS(ESI)计算为:C37H31ClN8O6:718.21,实测为:[M+1]719.46,721.47。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.72(s,1H),9.12(s,1H),9.04(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.95(t,J=1.7Hz,1H),7.88(ddd,J=7.6,3.1,1.7Hz,1H),7.82(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.5Hz,2H),7.35(dt,J=5.9,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),6.88(d,J=2.2Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.28(t,J=5.4Hz,1H),4.90(dd,J=12.6,5.4Hz,1H),3.38(q,J=6.1Hz,2H),3.27–3.19(m,2H),2.82(q,J=3.1Hz,2H),2.66–2.61(m,2H),2.06–2.01(m,1H),1.68(h,J=3.0Hz,4H)。
实施例8
根据通用程序A,8.1mg黄色粉末,产率:54%。MS(ESI)计算为:C37H31ClN8O7:734.20,实测为:[M+1]735.45,736.44,738.42。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.93(s,1H),9.33(d,J=7.8Hz,1H),9.26(s,1H),8.47–8.41(m,2H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.11(t,J=1.8Hz,1H),7.95(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.57–7.51(m,3H),7.45(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.02(dd,J=6.9,1.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.04(dd,J=12.7,5.5Hz,1H),3.80(t,J=5.3Hz,2H),3.75(t,J=5.6Hz,2H),3.66(q,J=5.5Hz,2H),3.59–3.55(m,2H),2.99–2.93(m,2H),2.80–2.75(m,2H),2.19(tdd,J=9.3,3.3,1.8Hz,2H)。
实施例9
根据通用程序A,白色粉末,10mg,产率:39%。MS(ESI)计算为:C48H52ClN9O6S:917.34,实测为:[M+1]918.35。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.52(s,1H),9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.11–8.10(m,1H),8.02(q,J=6.1Hz,1H),7.96(dt,J=8.1,1.3Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.61–7.57(m,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=6.3Hz,3H),7.40(d,J=2.5Hz,1H),4.72(dd,J=9.6,7.5Hz,2H),4.61–4.53(m,2H),4.39(dd,J=15.4,5.5Hz,1H),4.03(d,J=15.5Hz,1H),3.95(d,J=15.5Hz,1H),3.91–3.85(m,1H),3.82(dd,J=10.7,4.0Hz,1H),3.68–3.64(m,9H),2.47(s,3H),2.21(dd,J=5.2,3.3Hz,1H),1.03(s,9H)。
实施例10
根据通用程序A,黄色粉末,12mg,产率:47%。MS(ESI)计算为:C50H56ClN9O9S:993.36,实测为:[M+1]994.69。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ11.67(s,1H),11.55(s,1H),8.80(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.11(dd,J=5.5,4.0Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),7.97–7.88(m,3H),7.82(t,J=2.5Hz,1H),7.69(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.60(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),4.62–4.44(m,5H),4.36–4.25(m,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.70(dd,J=10.7,4.1Hz,1H),3.65–3.58(m,1H),3.39(q,J=6.6Hz,2H),3.30(d,J=7.1Hz,1H),3.07(d,J=6.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.25(dt,J=12.0,7.3Hz,4H),2.13(ddt,J=8.9,3.1,1.9Hz,2H),0.94(s,9H)。
实施例11
根据通用程序A,黄色粉末,3.2mg,产率:19%。MS(ESI)计算为:C35H27ClN8O6:690.17,实测为:[M/2+1]346.40,[M+1]691.41。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),7.97(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.92(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.80–7.67(m,2H),7.63–7.53(m,2H),7.53–7.44(m,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),6.76(d,J=6.4Hz,1H),5.13–5.00(m,1H),3.78–3.60(m,4H),3.07–2.92(m,2H),2.74(dd,J=7.1,3.3Hz,2H),2.20(ddd,J=6.9,4.4,2.1Hz,1H)。
实施例12
根据通用程序A,黄色粉末,20.2mg,产率:98%。MS(ESI)计算为:C39H35ClN8O6:746.24,实测为:[M/2+1]374.44,[M+1]747.54。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.93(s,1H),9.16(d,J=37.6Hz,2H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),8.10(t,J=1.8Hz,1H),7.97(dt,J=7.9,1.5Hz,2H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.60–7.52(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),6.43(t,J=5.8Hz,1H),5.07(dd,J=12.6,5.5Hz,1H),4.10–3.93(m,2H),3.88–3.64(m,2H),3.49–3.44(m,2H),3.39(td,J=6.3,1.4Hz,2H),2.97–2.94(m,2H),2.80–2.75(m,2H),2.25–2.18(m,1H),1.71(ddt,J=14.3,7.2,3.6Hz,4H)。
实施例13
根据通用程序A,18.2mg黄色粉末,产率:97%。MS(ESI)计算为:C38H31ClN8O6:730.21,实测为:[M+1]731.46,732.41。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ9.93(s,1H),9.15(d,J=46.9Hz,2H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.61(dd,J=8.6,7.1Hz,1H),7.55(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),7.50(dd,J=5.6,2.2Hz,1H),7.44(dd,J=5.6,1.9Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.38(d,J=8.3Hz,1H),5.14–5.01(m,1H),4.60(d,J=19.0Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),3.78(d,J=20.7Hz,1H),3.33(d,J=4.9Hz,2H),3.01–2.92(m,2H),2.78(dt,J=14.2,2.3Hz,2H),2.21(td,J=5.5,2.3Hz,1H),1.76–1.67(m,2H),1.46–1.38(m,1H)。
实施例14
根据通用程序A,7.7mg黄色粉末,产率:66%。MS(ESI)计算为:C36H40ClF2N7O7S:787.24,实测为:[M+1]788.50,790.48。1H NMR(500Mhz,丙酮-d6)δ10.53(s,1H),9.74(s,1H),8.71(d,J=4.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.45(dd,J=8.6,7.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=7.0Hz,1H),6.62(t,J=54.8Hz,1H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),3.28–3.20(m,2H),2.89–2.77(m,1H),2.67–2.61(m,2H),2.25(t,J=7.4Hz,2H),2.10–2.04(m,1H),1.56(p,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,2H),1.30–1.10(m,16H)。
实施例B-使用本公开的示例性化合物的细胞生长ATPlite测定
人MV4;11WT、MV4;11CRBN KO和MOLM13细胞接种在384孔板中,用指定的化合物处理48小时。根据制造商的说明,用ATPlite(PerkinElmer)测量ATP水平。实验组一式四份测量,并且ATP水平用DMSO标准化。IC50在GraphPad Prism 7中分析。
表1:实施例1:本公开的示例性化合物的活性
++++表示IC50为0.1μM或更小;+++表示IC50在0.1μM和1μM之间;++表示IC50在1μM和10μM之间;++表示IC50在10μM和100μM之间;和+表示和>IC50 100μM。
实施例C-549和MOLM13细胞中SMARCA2的免疫印迹
将人A549接种在6孔板中,并用实施例4或实施例2处理16、24和40小时。将人MOLM13接种在6孔板中,并用实施例4处理6、10、16、24小时。处理后,收获细胞,用Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Thermo Scientific)在RIPA缓冲液(Thermo Scientific)中裂解。提取蛋白质并通过BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)进行定量。通过NuPAGE 3-8%Tris-乙酸酯蛋白凝胶(Invitrogen)分离蛋白裂解物,并通过SMARCA2、PARP和β-肌动蛋白抗体(Cell Signaling Technology)检测。
通过引用并入
本文提到的所有出版物和专利在此全部引入作为参考,就好像每个单独的出版物或专利都被特别地和单独地指出要被并入作为参考。在冲突的情况下,本申请,包括本文的任何定义,将起控制作用。
等同物
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案,但是以上说明是说明性的,而不是限制性的。通过阅读本说明书和下面的权利要求,本发明的许多变化对于本领域技术人员来说将变得显而易见。本发明的全部范围应当通过参考权利要求书及其等同物的全部范围、说明书及其变化来确定。
Claims (64)
1.式I的化合物
或其药学上可接受的盐,其中
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S;或者X1或X2与L结合形成杂环基或杂芳基;或者X1和X2都与L结合形成杂环基或杂芳基;
X3是O、NR3或S;
L包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合,其包含1至35个碳原子,例如1至35个-CH2-部分,任选地其中:
如果L包括含有1至35个-CH2-部分的亚烷基,则L的至少一个但不超过10个-CH2-部分独立地被选自-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-的部分取代,条件是L的-CH2-部分的数目大于L的-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数,并且条件是在L的每个-C(=O)-、-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-NR4-C(=O)-NR3-、-O-C(=O)-NR4-、-NR4-C(=O)-O-、-O-、-S-和–NR4-部分之间有至少一个-CH2-;
R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基;
R3和R4各自独立地选自H和烷基;和
n是1-5,优选1。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是卤素(例如,氟或氯)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R2是H或羟烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中R3是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中R4是H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中X1是NH。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中X1是O。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,其中X3是NH。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,其中X3是O。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中X2是NH。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中X2是O。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中X2与L结合形成杂环基(例如,哌啶基)。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中L是亚环烷基(例如亚环己基)。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中L是亚烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含2-25个碳原子。
17.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含2个碳原子。
18.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含3个碳原子。
19.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含4个碳原子。
20.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含5个碳原子。
21.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含6个碳原子。
22.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含7个碳原子。
23.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含8个碳原子。
24.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含9个碳原子。
25.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含10个碳原子。
26.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含11个碳原子。
27.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含12个碳原子。
28.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含13个碳原子。
29.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含14个碳原子。
30.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含15个碳原子。
31.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含16个碳原子。
32.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含17个碳原子。
33.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含18个碳原子。
34.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含19个碳原子。
35.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含20个碳原子。
36.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含21个碳原子。
37.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含22个碳原子。
38.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含23个碳原子。
39.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含24个碳原子。
40.根据权利要求15所述的化合物,其中所述亚烷基包含25个碳原子。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的化合物,其中所述酰胺部分不相邻。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的化合物,其中所述酰胺部分被至少一个碳原子隔开。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的化合物,其中所述酰胺部分被至少六个碳原子隔开。
49.根据权利要求15-48中任一项所述的化合物,其中所述亚烷基的至少一个但不超过十个亚甲基部分被氧原子替代。
50.根据权利要求15-49中任一项所述的化合物,其中所述亚烷基的至少一个亚甲基部分被氧原子替代。
51.根据权利要求15-50中任一项所述的化合物,其中所述亚烷基的至少两个亚甲基部分被至少两个氧原子替代。
52.根据权利要求15-51中任一项所述的化合物,其中所述亚烷基的至少六个亚甲基部分被至少六个氧原子替代。
53.根据权利要求15-52中任一项所述的化合物,其中所述亚烷基的一个、两个或六个亚甲基部分被氧原子替代。
55.一种组合物,其包含权利要求1-54中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
56.一种降解SMARCA2、SMARCA4或BRM的方法,其包括使细胞与权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
57.一种治疗疾病或病症的方法,其包括给有需要的受试者施用权利要求1-54中任一项所述的化合物。
58.一种治疗受益于SMARCA2、SMARCA4或BRM降解的疾病或病症的方法,包括给有需要的受试者施用权利要求1-54中任一项所述的化合物。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述疾病或病症受益于SMARCA2的降解。
60.根据权利要求58所述的方法,其中所述疾病或病症受益于SMARCA4的降解。
61.根据权利要求58所述的方法,其中所述疾病或病症受益于BRM的降解。
62.根据权利要求57-61中任一项所述的方法,其中所述疾病或病症是癌症。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述癌症选自滑膜肉瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、儿童髓母细胞瘤、胰腺癌、卵巢透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤。
64.根据权利要求57-63中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括联合施用一种或多种额外的化疗剂。
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