JP6528029B2 - 有機化合物 - Google Patents
有機化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6528029B2 JP6528029B2 JP2015524218A JP2015524218A JP6528029B2 JP 6528029 B2 JP6528029 B2 JP 6528029B2 JP 2015524218 A JP2015524218 A JP 2015524218A JP 2015524218 A JP2015524218 A JP 2015524218A JP 6528029 B2 JP6528029 B2 JP 6528029B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound according
- alkyl
- stereochemistry
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 200
- -1 C 6 amide Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 13
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 12
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N alpha-D-galactose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 2
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- AYNYHSGJYJNQKG-UHFFFAOYSA-N octadecane-1,3,4-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CCO AYNYHSGJYJNQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxylatobutanoyl]amino]-6-azaniumy Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- NZKQUJFOPJXEFF-UHFFFAOYSA-N iodomethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)OCI)C=C1 NZKQUJFOPJXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzyl alcohol Natural products OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical group CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 3
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPOJYAEQDDMHV-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZSPOJYAEQDDMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000026448 Wilms tumor 1 Diseases 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- DYLFVBHUMWPOQJ-UHFFFAOYSA-N octadec-6-ene-1,3,4-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CCC(O)C(O)CCO DYLFVBHUMWPOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 2
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNOKEFBKJGRFL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2-acetyloxy-4,6-dimethylphenyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C)(C)CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KMNOKEFBKJGRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGVEPKWZPMSAC-QZTJIDSGSA-N (2R,4R)-2-aminooctadecane-1,4-diol Chemical class CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C[C@@H](N)CO OZGVEPKWZPMSAC-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- YSVOUZIHRMVLNQ-SVZMEOIVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-iodooxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(I)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O YSVOUZIHRMVLNQ-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- QJCMSBYMKGEDBY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QJCMSBYMKGEDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSKCYUEBHPCSA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSSKCYUEBHPCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMNIRLAPJEPKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl benzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 KZMNIRLAPJEPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOPHTBJNNBLFU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 MMOPHTBJNNBLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQERHRLOHIPBIW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-2-ium trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[NH+]=1NC=C2C=CC=CC12 IQERHRLOHIPBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTINYHMDVMSXCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)OCCCl)C=C1 XTINYHMDVMSXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- IRUYOPOSEOEWIN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-acetyloxy-4,6-dimethylphenyl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C)(C)CC(O)=O IRUYOPOSEOEWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100094860 Mus musculus Slc22a6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 238000006174 Newman-Kwart rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075205 OVA-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018264 PNPO gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000002152 Splenic rupture Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N alpha-octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- MPIWSMKTTRZOKT-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O MPIWSMKTTRZOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical group NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylsilicon Chemical group CC(C)(C)[Si]C(C)(C)C JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- DAWCBJXIGOELKF-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DAWCBJXIGOELKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical class [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- RDKYCKDVIYTSAJ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-oxopentanoate Chemical compound [Na+].CC(=O)CCC([O-])=O RDKYCKDVIYTSAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(O)=O IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl azide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009959 type I hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
[式中、
R1は、H又はグリコシルであり、但し、R1がグリコシルの場合、R2及びR3は共に、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R2は、H、OH、F及びOR10からなる群から選択され、但し、R2がH、F又はOR10の場合、R1は、Hであり、R3は、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R3は、H、OH、F及びOR10からなる群から選択され、但し、R3がH、F又はOR10の場合、R1は、Hであり、R2は、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、但し、R4がCH2OH以外の場合、R1は、Hであり、R2及びR3は、OHであり;
R5は、Hであり;
又はR5は、式(i)のラジカル
(式中、Yは、以下の式のラジカル
であり、各E1は、同一であり又は異なり、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロアリールからなる群から独立に選択されるか、又はそれが結合する環と一緒に、縮合二環式アリール基を形成し;
pは、1〜4の整数であり;
tは、1〜2の整数であり;
Alk1は、C1〜C4直鎖アルキルであり;
ここで、Yが式(a)又は(b)のラジカルの場合、Zは、
であり、Yが式(c)、(d)、(e)、(f)又は(j)のラジカルの場合、Zは、
であり;
uは、1又は2であり、
各A1は、同一であり又は異なり、
(OCH2CH2)mOMe、NHC(O)OR14、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、NHCOCH2(OCH2CH2)mOMe、
からなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル;
(OCH2CH2)mOMe、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン及びアルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルケニル;
(OCH2CH2)mOMe、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアリール;又は
(OCH2CH2)mOMe、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ及びニトロからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアラルキル
からなる群から独立に選択され;
mは、10〜1500の整数であり;
E2及びA2はそれぞれ、H及びA1から独立に選択され;
A4は、H、メチル、CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)OH、CH2SH、CH2CH2C(=O)OH、CH2CH2C(=O)NH2、CH2(CH2)3NH2、CH2CH2SCH3、CH2OH、
からなる群から選択されるか;
又はA4は、それが結合する炭素、及びその炭素に隣接する窒素と一緒にピロリジン環を形成し;
A5は、H又はベンジルオキシカルボニルである)
であり;
R6は、OR12、OH又はHであり;
R7は、OR12、OH又はHであり、但し、R6及びR7の少なくとも1つは、OR12であり、ここで、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、
は、R7に隣接する炭素と、R8に隣接する炭素とを結ぶ任意選択の二重結合を表し;
R8は、H、又は直鎖若しくは分枝炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで、炭素鎖は、1つ又は複数の二重結合、1つ又は複数の三重結合、1つ又は複数の酸素原子、及び/又は場合により置換されている末端若しくは非末端アリール基を場合により含み;
R10は、グリコシルであり;
R11は、低級アルキル、低級アルケニル又はアラルキルであり;
R12は、アシル基の2位及び/又は3位で1つ又は複数のヒドロキシ基で場合により置換されている直鎖又は分枝炭素鎖、及び/又はアリール基を末端にもつ場合により置換されている鎖を有し、1つ又は複数の二重結合、1つ又は複数の三重結合、及び/又は場合により置換されている1つ又は複数のアリーレン基を場合により含む、C6〜C30アシルであり、ここで、炭素鎖は、1つ又は複数の重水素原子で場合により置換されており、アリール及びアリーレン基での任意選択の置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、及びC1〜C6チオアルキルから選択することができ;
R14は、場合により置換されているアルキル、アリール又はアラルキル基であり;
Xは、O、CH2又はSであり;
nは、XがO又はSの場合、1であり、XがCH2の場合、0又は1であり;
ここで、XがCH2の場合、以下のこと、すなわち、式(I)中の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R1がHであり、R2及びR3が共にOHであり、R4がCH2OH、CH2OR10若しくはCH2OR11であり、
R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)若しくは(2S,3R,4S)である、又は
R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC13H27であり、炭素原子2及び3の立体化学が(2S,3S)であることが、すべて当てはまる必要があり;
XがSの場合、以下のこと、すなわち、式(I)中の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R1がHであり、R2及びR3が共にOHであり、R4がCH2OH、CH2OR10、CH2OR11若しくはCO2Hであり、
R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)である、又は
R6がOR12であり、R7がHであり、炭素原子2及び3の立体化学が(2S,3S)であることが、すべて当てはまる必要がある]
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、Y、Z、A1、A2、A4、A5、E1、E2、Alk1、p、t、m、u及びnはすべて、先に規定した通りである)
又は薬学的に許容されるその塩である。
が、R7に隣接する炭素とR8に隣接する炭素とを結ぶ二重結合である場合、炭素原子2、3の立体化学は、(2S,3S)である。
である。より好ましくは、Xは、Oであり、Yは、
である。
であることが好ましい。より好ましくは、Yが
である場合、Zは、
である。
であることが好ましい。より好ましくは、Yが
である場合、Zは、
である。
(ここで、mは、本明細書に規定する通りであり、好ましくは、10〜25の整数、例えば、10〜15の整数、或いは、好ましくは、100〜150の整数、例えば、105〜140の整数である)、及びオキソからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されたアルキルであり;ここで、mは、10〜25の整数、例えば、10〜15の整数であり;R14は、場合により置換されているアルキル、アリール又はアラルキル基、例えば、ベンジル基である。R14がベンジルであることが、さらに好ましい。さらにより好ましくは、A1は、
であり、ここで、mは、本明細書に規定する通りであり、好ましくは、10〜25の整数、例えば、10〜15の整数、或いは、好ましくは、100〜150の整数、例えば、105〜140の整数であり;R15は、アラルキル、例えば、ベンジルであり;R16は、アルキル、例えば、低級アルキル、例えば、メチルである。
であり、R1は、Hであり、R2及びR3は、OHである。より好ましくは、R5は、式(i)のラジカルであり、式中、Yは、
であり、R1は、Hであり、R2及びR3は、OHであり、R4は、CH2OHである。
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩であることも好ましい。
用語「癌」及び同様の用語は、異常な又は未制御の細胞成長を典型的に特徴とする、患者における疾患又は状態を意味する。癌及び癌病態は、例えば、転移、隣接細胞の正常機能に対する干渉、異常レベルのサイトカイン又は他の分泌産物の放出、細胞増殖、腫瘍の形成又は成長、炎症又は免疫反応の抑制又は悪化、新形成、前悪性、悪性、周囲又は遠位組織又は器官(例えば、リンパ節)への侵入などと関連し得る。特定の癌を、本明細書に詳細に記述する。例としては、肺癌、神経膠腫、リンパ腫、結腸癌、頭頸部及び鼻咽頭癌(NPV)、黒色腫、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、膠芽腫、腎細胞癌、肝癌が挙げられる。
本発明の化合物、特に、例示する化合物は、特に、感染に関する疾患若しくは状態、アトピー性障害、自己免疫疾患、又は癌を治療又は予防するための、医薬品として有用である。本発明の化合物は、ワクチンアジュバントとしても有用である。例えば、本発明の化合物は、1種又は複数の抗原と共に、ワクチンに製剤化することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔内、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、又は埋め込み式リザーバーを含めた様々な経路によって、好ましくは静脈内に、患者に投与することができる。投与される化合物の量は、患者の性質、並びに、治療される障害の性質及び程度に応じて大きく変わるであろう。典型的には、成人に対する投与量は、50〜4800μg/m2の範囲であろう。任意の特定の患者に必要とされる具体的な投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別などを含めた、様々な因子に左右されるであろう。
全体的な合成戦略は、脂肪酸がスフィンゴシン鎖上のO原子に移動した、遊離アミノ基を有する化合物(本発明の化合物である、式(I’’)の化合物)を与えるための、酸性条件下でのα−GalCer又はそれと同類のもの(先にスキーム2に示した、式(II)の化合物)の異性化、それに続く、本発明の式(I’)の化合物を与えるための、遊離アミンの官能化を含む(例えば、スキーム4、5及び7に示す通り)。ある種の標的は、この手法によって入手できない可能性がある。スキーム6に示す代替的戦略は、N−保護中間体6の合成、それに続く、化合物7を与えるための、R12によるスフィンゴシン鎖のヒドロキシ基(単数又は複数)のアシル化を含む。様々な官能基変換後、N−保護基は、開裂され、式(I’’)の化合物を与え、その化合物は、通常の方法で、式(I’)の化合物に転化される。
(式中、R4は、Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11、CO2Hであり;R6は、OHであり、R7は、OR12である、又はR6は、Hであり、R7は、OR12である、又はR6=OR12であり、R7=Hである。)
式(II)の出発物質(式中、R4は、Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11又はCO2Hであり;R6は、OHであり、R7は、OHである、又はR6は、Hであり、R7は、OHである、又はR6は、OHであり、R7は、Hである)は、本明細書で参照する文献の方法に従って合成され、いくつかの場合においては、2つ以上の文献の方法の要素を組み合わせることによって合成される(合成されたα−GalCer類似体の最近の検討については、Banchet−Cadedduら(Banchet−Cadeddu、Henonら、2011)を参照されたい)。例えば、α−GalCerのすべての合成における主要な工程は、グリコシル化反応における、適切に保護された供与体と適切に官能化された受容体とのカップリングである。様々な供与体が、α−GalCer類似体の合成において使用されており、その合成は、R1〜R4基のバリエーション、及びこれらの基の立体化学を可能にする。R1がグリコシルであり(Veerapen、Briglら、2009)、R2又はR3がO−グリコシルであり(Kawano、Cuiら、1997)、R2又はR3がH又はFであり(Raju、Castilloら、2009)、R4がMe(Tashiro、Nakagawaら、2008)、CH2OR10(Uchimura、Shimizuら、1997)、CH2OR11(Tashiro、Nakagawaら、2008)又はCO2H(Deng、Mattnerら、2011)である供与体を合成するための方法が報告されている。同じように多様な受容体も用いられている。例えば、保護されたフィトスフィンゴシン受容体のすべての8つの立体異性体は、R8基の変更も可能にする手法で合成されている(Park、Leeら、2008;Baek、Seoら、2011)。さらに、3−デオキシフィトスフィンゴシン(Baek、Seoら、2011)及び4−デオキシフィトスフィンゴシン(Morita、Motokiら、1995;Howell、Soら、2004;Du、Kulkarniら、2007)誘導体も記載されている。これらの受容体と様々な供与体との組み合わせによって、保護されたα−GalCer誘導体がもたらされ、その誘導体は、先に参照した文献の方法によって、保護されていないα−GalCer類似体に変換され、その類似体は、本発明の一般的方法1における出発物質(II)(ここで、Xは、Oである)を含む。XがCH2であり、R7がOHである出発物質(II)について、合成が記載されている(Chen、Schmiegら、2004;Lu、Songら、2006;Wipf及びPierce、2006;Pu及びFranck2008)。R4基のバリエーションは、報告されている手順において中間体XI及びXIIで使用される、保護基の化学に適合させることによって得ることができる。
(式中、Xは、Oであり;R1は、Hであり;R2及びR3は、OHであり;R4は、Me、CH2OH、CH2OCOR11、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2NHSO2R11、CH2PO3H2、CH2OSO3H又はCH2OPO3Hであり;R6は、OR12であり、R7は、OHである、又はR6は、OHであり、R7は、OR12である、又はR6及びR7は、OR12、又はR6は、Hであり、R7は、OR12である、又はR6は、OR12であり、R7は、Hである。)
化合物2a〜cの遊離ヒドロキシル基(Sakurai及びKahne、2010)(スキーム6)は、THF又はDMF中で、NaHを塩基として使用して、ベンジル化又はp−メトキシベンジル化される。生成物3a〜cは、対応するジベンジル化合物についての報告されている手順(Plettenburg、Bodmer−Narkevitchら、2002;Lee、Farrandら、2006)に従って、受容体4a〜cに転化される。PMBエーテルである4dは、対応するBnエーテルについて報告されているように(Trappeniers、Goormansら、2008;Baek、Seoら、2011)、D−リボ−フィトスフィンゴシンから得られる。PMBエーテルである4eは、a)トリフルオロメタンスルホニルアジドによる、アミノ基のアジドへの転化;b)第一級ヒドロキシル基のTBDPS保護;c)第二級ヒドロキシル基のPMB保護;d)脱シリル化によって、スフィンゴシンから得られる。グリコシル化は、乾燥THF/エーテル中で、適切に保護されたグリコシルトリクロロアセトイミデート供与体(1.5当量)、及び活性剤としてTMSOTf(0.1当量)を使用して行われる。適切な保護基としては、ベンジル及びジ−tert−ブチルシリレンが挙げられる。5a〜eのアジド基は、シュタウディンガー条件(PMe3、THF、次いで、NaOH水溶液)の下で還元され、その後、CH2Cl2中での、Boc2Oによるアミン保護が続く。6a〜eのPMB基が、CH2Cl2−水において、CAN又はDDQにより開裂され、遊離ヒドロキシル基が、DCC、DMAPの存在下で、適切なカルボン酸(R120H)によりエステル化され、エステル7a〜eが与えられる。TBAFによるジ−tert−ブチルシリル基の開裂は、中間体8a〜eを与え、その中間体は、様々な異なるR4基を有する、式(I’’)の化合物を与える種々の方法で処理することができる。例えば、水素化分解、その後のN−Boc脱保護は、R4がCH2OHである式(I’’)の化合物を与える。或いは、R4がCH2OCOR11、CH2OSO3H又はCH2OPO3H2である、式(I’’)の化合物を与えるために、8の第一級ヒドロキシル基を、エステル化、硫酸化、又はリン酸化し、それに続き、同じように脱保護化することができる。8の第一級ヒドロキシル基の脱離基(例えば、ヨウ化物、トシラート)への転化、その後の求核置換によって、チオエーテル及び関連する誘導体、アミド、カルバマート、尿素、N−スルホナート、及びホスホナートを得ることができ、保護基の除去後、さらなる式(I’’)の化合物がもたらされる。
R5が式(i)のラジカルである、式(I)の化合物(スキーム7)を作製するために、アミン(I’’)(0.05〜0.1M)と、活性化されたカーボナート又はエステル10〜16(ここで、Y’は、式(I)について本明細書で規定したYであってもよいし、保護された形態のYであってもよい)(1.05〜2当量)と、NEt3(0〜2当量)との混合物を、反応が本質的に完了するまで(TLC)、周囲温度で、適切な溶媒(例えば、ピリジン、ピリジン−CHCl3、CHCl3−MeOH)の中で撹拌する。混合物の濃縮後、残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製される。その後、Y基のいかなる保護基も、標準的な方法、すなわち、リン酸ベンジルエステル及びN−Cbz基については、Pd触媒による水素化分解、リン酸tert−ブチルエステル及びN−Boc基については、TFA/CH2Cl2、N−Fmoc基については、ピペリジン、及び、トリクロロエチルで保護されたスルファートについては、MeOH/THF又はMeOH/CH2Cl2中のZn/NH4OCHO(Ingram及びTaylor、2006;Taylor及びDesoky、2011)によって除去される。脱保護生成物は、シリカゲル又はC18シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。
試薬10(スキーム8)は、20〜80℃の温度で、適切な溶媒(例えば、乾燥MeCN又は乾燥トルエン)の中で、ヨードメチル4−ニトロフェニルカーボナート(Gangwar、Paulettiら、1997)又はα−クロロエチル4−ニトロフェニルカーボナート(Alexander、Cargillら、1988)と、カルボン酸、チオ酸、又はリン酸ジベンジルのいずれかの銀塩との反応により調製される。4Åの分子篩を含むことが、有益でありうる。濾過により銀塩が除去された後、生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。Zがオキソジオキソレニル基である場合、試薬10は、文献の手順(Alexander、Bindraら、1996;Sun、Chengら、2002)に従って作られる。
試薬11及び12(スキーム9)は、文献の手順(Greenwald、Pendriら、1999)に従って又は適合させることによって合成される。一般に、適切に置換されているベンジル型アルコールは、CH2Cl2の中で、適切な塩基(例えば、ピリジン、i−Pr2NEt)の存在下で、クロロギ酸p−ニトロフェニルと反応させる。或いは、ベンジル型アルコールは、ピリジンの存在下で、炭酸ジスクシンイミジルと反応させる。ベンジル型アルコールは、商業的に入手することもできるし、市販の2−若しくは4−ヒドロキシベンズアルデヒド、又は2−若しくは4−ヒドロキシベンジルアルコールの変換によって得ることもできる。
NMR 核磁気共鳴分光法
HRMS 高分解能質量分析法
ESI エレクトロスプレーイオン化
Cbz ベンジルオキシカルボニル
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
FCS ウシ胎児血清
MS 質量分析法
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
DMF ジメチルホルムアミド
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
NHS N−オキシスクシンイミド
(例1.1)−(2S,3S,4R)−2−アジド−3,4−O−ジベンジル−1−O−α−D−ガラクトピラノシルオクタデカ−6−エン−1,3,4−トリオール(18)の合成
氷冷した、ペル(トリメチルシリル)ガラクトース(Bhat及びGervay−Hague、2001)(1.44g、2.66mmol)の乾燥CH2Cl2(13mL)溶液に、TMSI(0.34mL、2.5mmol)を滴下した。混合物を、0℃で40分間、次いで、rtで10分間撹拌し、CH2Cl2(12mL)中の、Bu4NI(2.9mg、7.9mmol)、i−Pr2NEt(0.90mL、5.2mmol)、4Åの分子篩(200mg)及び受容体17(442mg、0.847mmol)を含むフラスコに移す。反応物を、Ar下で、rtで24時間撹拌し、メタノール(0.3mL、3時間)でクエンチし、いかなる残留ガラクトシルヨウ化物も破壊する。石油エーテル(100mL)で希釈し、セライトで濾過した後、濾液を、10%NaS2O3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、黄色油状物(1.7g)を得る。シリル基を、rtで、5:1MeOH−CH2Cl2(36mL)中で、DOWEX50WX8−200樹脂(200mg)と共に60分間撹拌することによって除去し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体を与える(926mg)。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%i−PrOH/CH2Cl2)により、未反応の受容体17(54mg、90%純粋、11%)、その後に、E/Z混合物としての18(381mg、66%)が得られる。Z−異性体のデータ:
アジド18(267mg、0.39mmol)の10:1のTHF−水(11mL)溶液を、PMe3(1MのTHF溶液、1.95mL、1.95mmol)と共に、0℃で45分間、次いで、rtで2時間撹拌し、1MのNaOH溶液(3.9mL)を添加する。二相混合物をrtで2時間撹拌した後、反応物をEtOAc(4mL)でクエンチし、rtで一晩中放置する。反応混合物を、水とCH2Cl2とに分け、生成物を、有機相に完全に抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗アミン生成物(310mg)を与える。別のフラスコにおいて、クロロギ酸イソブチル(68μl、0.52mmol)を、乾燥CH2Cl2(5mL)中の、ヘキサコサン酸(205mg、0.517mmol)とNEt3(0.10mL、0.72mmol)との混合物に添加し、rtで35分間撹拌し、氷で冷やし、上述のアミンの氷冷したCH2Cl2(4mL)溶液に移す。反応物を25分間撹拌し、飽和NaHO3水溶液(20mL、5分)でクエンチし、CH2Cl2で生成物を抽出する。この時点で、Et2NH(0.5mL)を有機抽出物に添加し、過剰な活性化エステルを破壊する。溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗製物質(506mg)を与える。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(6%〜8%i−PrOH/CH2Cl2)により、アミド1(323mg、収率80%)が得られる。Z−異性体のデータ:
3:7のCHCl3/MeOH(30mL)中の、化合物1(324mg、0.303mmol)と20%Pd(OH)2/C(300mg)との混合物を、水素バルーン下で、35℃で21時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、3:1のCHCl3/MeOH(2×100mL)で洗浄し、濾液を濃縮する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1:4のi−PrOH/CHCl3、次いで、1:4のEtOH/CHCl3)によって精製し、標題化合物CN089(45mg、17%)を白色固体として得る。
α−GalCer(80mg、0.093mmol)の1,4−ジオキサン−水(10:1、16mL)溶液を、80℃に温めて、1MのHCI(2.96mL)を添加する。溶液を、90℃で45分間加熱し、次いで、凍結乾燥して、白色固体を与える。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:10〜2:3)で精製し、標題化合物CN089を白色固体として得る(50.5mg、63%)。
酸化銀(I)(0.770g、3.32mmol)を、Ar下で、クロロメチル4−ニトロフェニルカルバナート(Alexander、Cargillら、1988)(0.70g、3.02mmol)及びリン酸ジベンジル(0.925g、3.32mmol)の無水MeCN(30mL)溶液に添加する。反応物を、還流で18時間撹拌する。冷却した混合物を、EtOAc(30mL)で希釈し、セライトで濾過し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:4〜1:1)によって精製し、標題化合物(0,12g、9%)を無色油状物として得る。
(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル4−ニトロフェニルカルバナート(0.055g、0.117mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を、ピリジン(10mL)中のアミンCN089(0.050g、0.058mmol)に添加する。トリエチルアミン(10mL)を添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物をMeOH(30mL)でクエンチし、次いで、CHCl3(20mL)で希釈し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜2:3)で精製し、ベンジル化ホスファートの試料を得る。Pd(OH)2(Cで20%、30mg)を、中間体(0.032g、0.027mmol)のTHF/MeOH(1:1、10mL)撹拌溶液に添加する。溶液を、水素雰囲気下で1時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3/H2O=40:70:0〜40:70:6)で精製し、標題化合物CN131(0.023g、39%)を白色固体として得る。
(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチルアセタート(Lin、Bithaら、1997)(0.050g、0.200mmol)を、ピリジン(3mL)中のアミンCN089(0.025g、0.029mmol)に添加する。トリエチルアミン(1mL)を添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物をMeOH(30mL)でクエンチし、次いでCHCl3(20mL)で希釈し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜3:7)で精製する。試料を、RP−C18(MeOH/CHCl3=1:0〜6:4)でさらに精製し、標題化合物CN136(0.019g、70%)を白色固体として得る。
乾燥ピリジン(0.33mL)中のアミンCN089(28.4mg、0.033mmol)の混合物に、(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチルピバラート(Lin、Bithaら、1997)(11mg、0.037mmol)のCHCl3(0.20mL)溶液、その後、NEt3(8μL、0.057mmol)を添加する。rtで1.5時間後、揮発性物質を減圧下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1%〜7%MeOH/CHCl3)によって精製し、生成物を含有する部分を与え、それを、シリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィー(1%〜8%MeOH/CHCl3)によってさらに精製し、標題化合物CN145(14.4mg、43%)を白色固体として得る。
Ag2O(0.71g、3.1mmol)を、ヨードメチル4−ニトロフェニルカーボナート(Gangwar、Paulettiら、1997)(0.50g、1.55mmol)及びCbz保護グリシン(0.65g、3.1mmol)のベンゼン撹拌溶液に添加し、反応混合物を、還流で撹拌する。3時間後、溶液を濾過し、溶媒を除去する。残留物を、EtOAc(30ml)に溶解し、水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(EtOAc/石油エーテル=3:7〜1:1)で精製し、標題化合物(0.24g、38%)を淡黄色油状物として得る。
(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセタート(0.060g、0.146mmol)を、ピリジン(3mL)中のアミンCN089(0.025g、0.029mmol)に添加する。トリエチルアミン(1mL)を添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物をMeOH(30mL)でクエンチし、次いで、CHCl3(20mL)で希釈し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜1:4)で精製する。試料を、RP−C18(MeOH/CHCl3=1:0〜7:3)でさらに精製し、標題化合物CN142(0.022g、67%)を白色固体として得る。
(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチルベンゾアート(Lin、Bithaら、1997)(0.050g、0.158mmol)を、ピリジン(3mL)中のアミンCN089(0.025g、0.029mmol)に添加する。トリエチルアミン(1mL)を添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物をMeOH(30mL)でクエンチし、次いで、CHCl3(20mL)で希釈し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜1:4)で精製する。試料を、RP−C18(MeOH/CHCl3=1:0〜7:3)でさらに精製し、標題化合物CN141(0.006g、20%)を白色固体として得る。
AgNO3(700mg、4.1mmol)水(10mL)溶液をレブリン酸のナトリウム塩(約10mlの水中4.3mmol、1MのNaOH水溶液によるレブリン酸のpH7〜8への塩基性化により調製する)に添加することにより、レブリン酸の銀塩を作製する。30分後、得られた析出物を、濾過によって単離し、冷水、その後、Et2Oで洗浄する。生成物を真空中で乾燥し、銀塩を白色固体として得る(636mg、69%)。乾燥トルエン(1.5mL)中のヨードメチル4−ニトロフェニルカーボナート(Gangwar、Paulettiら、1997)(105mg、0.325mmol、トルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥する)と、4Åの分子篩(約250mg)と、レブリン酸銀(89mg、0.40mmol)との混合物を、光から保護し、40℃で撹拌する。4時間後、混合物を、Et2Oで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(30%〜40%EtOAc/石油エーテル)によって精製し、標題化合物(85mg、84%)を無色油状物として得る。
アミンCN089(22mg、0.026mmol)のd5−ピリジン(0.30mL)溶液に、(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル4−オキソペンタノアート(8.0mg、0.026mmol)のCDCl3(0.15mL)溶液を添加する。反応の進行を、NMR管において追跡する。rtで3時間後、NEt3(2.5mg、0.025mmol)を添加し、反応を、さらに2.25時間継続させ、その時間の後、95%超のアミンCN089が消費されている。揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1.5:40:60〜1.5:45:55のMeOH/dioxane/CHCl3)によって精製し、標題化合物CN146(14.1mg、53%)を白色固体として得る。
1:1のCDCl3/CD3OD(0.15mL)中の、ケトンCN146(10mg、0.0097mmol)と、2−メトキシ(ポリ(2−エトキシ))アミン(平均Mw約500)(Iha、van Hornら、2010)(5.4mg、0.009mmol)と、酢酸(0.5mg、0.008mmol)との混合物をrtで反応させる。反応の進行を、NMR管において追跡する。15時間後、さらなる一部のアルコキシアミン(3mg、0.005mmol)を添加し、反応を3日間放置して、CHCl3/トルエンで希釈し、揮発性物質を減圧下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10%MeOH/CHCl3)によって精製し、標題化合物C147(12.3mg、78%)を油状物として得る。
4−メトキシ安息香酸銀(レブリン酸銀(例7.1)と同じ方法で調製した、0.32g、1.24mmol)を、ロータリーエバポレーターにおいて、トルエン(20mL)を用いた共沸蒸留によって乾燥する。残留物を、乾燥トルエン(40mL)に懸濁させ、ヨードメチル4−ニトロフェニルカーボナート(Gangwar、Paulettiら、1997)(200mg、0.619mmol)を添加する。混合物を、還流で1時間撹拌し、冷却し、濾過する。濾液の濃縮後、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30%EtOAc/石油エーテル)によって精製し、標題化合物(190mg、88%)を白色固体として得る。
(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル4−メトキシベンゾアート(0.050g、0.14mmol)を、1:1のCH2Cl2/ピリジン(4mL)に溶解したアミンCN089(0.030g、0.037mmol)に添加する。トリエチルアミン(2mL)を添加し、反応物をrtで1時間撹拌する。混合物を、CH2Cl2(10mL)で希釈し、濃縮する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜15:85)で精製し、標題化合物CN150(0.020g、61%)を白色固体として得る。
標題化合物を、(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル4−ニトロベンゾアート(例9.1)と同じ方法で、白色固体として作製する(81mg、36%)。
(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル4−メトキシベンゾアート(0.060g、0.17mmol)を、2:1のCH2Cl2/ピリジン(6mL)に溶解したアミンCN089(0.040g、0.047mmol)に添加する。トリエチルアミン(1mL)を添加し、反応物をrtで30分間撹拌する。混合物を、CHCl3(10mL)で希釈し、濃縮する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜15:85)で精製し、標題化合物CN151(0.020g、61%)を白色固体として得る。
(例11.1)−(2S,3S,4R)−3,4−ジ−O−ベンジル−1−O−(2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−2−(6−フェニルヘキサノイルアミノ)オクタデカ−6−エン−1,3,4−トリオール(20)の合成
フェニルヘキサン酸(0.031g、0.162mmol)を、EDC−HCI(0.041g、0.216mmol)及びHOBt−H2O(0.033g、0.216mmol)のCH2Cl2/DMF(5:2、10mL)撹拌溶液に添加する。30分後、(2S,3S,4R)−2−アミノ−3,4−ジ−O−ベンジル−1−O−(2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)オクタデカ−6−エン−1,3,4−トリオール(19)(Plettenburg、Bodmer−Narkevitchら、2002)(0.10g、0.108mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液、次いで、DIPEA(0.075mL、0.432mmol)を添加する。18時間後、反応混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(EtOAc/石油エーテル=0:1〜2:3)で精製し、化合物20(0.101g、85%)を淡黄色油状物として与える。
Pd(OH)2(Cで20%、100mg)を、化合物20(0.101g、0.092mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:4、5mL)撹拌溶液に添加する。溶液を、H2の雰囲気下で4時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=1:9〜3:7)で精製し、化合物21(0.046g、77%)を無色油状物として得る。
前もって80℃に温め(5分)、90℃で加熱した(45分)、化合物21(0.045g、0.068mmol)のジオキサン/水(10:1、4mL)溶液に、HCl(1M、0.74mL)を添加する。次いで、溶液を凍結乾燥し、残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=1:4〜1:1)で精製し、アミンエステル22(0.030g、67%)を白色固体として得る。(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)メチルアセタート(0.040g、0.160mmol)を、ピリジン(3mL)中のアミンエステル(0.030g、0.045mmol)に添加する。NEt3(1mL)を添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物を、MeOH(30mL)でクエンチし、次いで、CHCl3(20mL)で希釈し、溶媒を除去する。粗残留物を、シリカゲル(MeOH/CHCl3=0:1〜1:4)で精製する。試料を、RP−C18(MeOH/CHCl3=1:0〜4:1)でさらに精製し、標題化合物CN135(0.017g、48%)を白色固体として得る。
(例12.1)−ω−メトキシ(ポリ(エチレンオキシ))酢酸
ポリエチレングリコールモノエチルエーテル(平均Mw5000)(2g、0.4mmol)とt−BuOK(t−BuOH中1M、1.6mL、1.6mmol)との混合物を、t−BuOHにおいて、50℃で一晩中撹拌する。混合物に、ブロモ酢酸(80mg、0.58mmol)のt−BuOH(1.1mL)溶液を添加し、反応物を、50℃で26時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残留物を、水に溶解し、1MのHClによりpH2に酸性化する。生成物を、ジクロロメタン(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0:10〜1:9のMeOH/ジクロロメタン)によって精製し、標題化合物を白色固体として与える(601mg、30%)。
ω−メトキシ(ポリ(エチレンオキシ))酢酸(561mg、約0.11mmol)と、Ag2O(14.3mg、0.0617mmol)と、4Åの分子篩(約290mg)との混合物を、トルエンにおいて、一晩中撹拌する。混合物に、ヨードメチル4−ニトロフェニルカーボナート(Gangwar、Paulettiら、1997)(50mg、0.155mmol)を添加し、反応物を、Ar下で40℃で撹拌する。100分後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を、Et2O(3倍容量)の添加によって、濃縮ジクロロメタン溶液から析出させ、濾過して、標題化合物をオフホワイト色の固体として与える(524mg、90%)。
1:1のジクロロメタン−ピリジン(0.7mL)中の、アミンCN089(13mg、0.015mmol)と(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチルω−メトキシ(ポリ(エチレンオキシ))アセタート(82mg、約0.015mmol)との混合物を、4Åの分子篩と共に室温で撹拌しながら、NEt3を、1.5時間かけて、3回に分けて(3×2.5μL、合計で0.054mmol)添加する。その7時間後、混合物を濾過し、濃縮する。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(2:98〜15:85のMeOH/ジクロロメタン)によって精製し、標題化合物CN155(44mg、48%)を白色固体として得る。
α−メトキシ−ω−アミノオキシ(ポリ(エチレンオキシド))(平均Mw約5000)を、Iha、Van Hornら、2010に記載されているより低いMwのポリマーと同様の方法で合成する。C18シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、未反応の出発物質から、中間体を分離する。1:1のCDCl3/CD3OD(1.5mL)中の、前述のアルコキシアミン(75mg、0.015mmol)と、ケトンCN146(13mg、0.013mmol)と、酢酸(5mg、0.09mmol)との混合物を、室温で反応させる。反応の進行を、NMR管において追跡する。3日後、さらなる一部のアルコキシアミン(50mg、0.010mmol)を添加し、反応をさらに18時間させておき、減圧下で揮発性物質を濃縮する。粗残留物を、逆相C18シリカゲルクロマトグラフィー(60%〜100%MeOH/水)によって精製し、標題化合物CN158(33mg、43%)を白色固体として得る。
(例14.1)−3−(2−アセトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルプロピオン酸スクシンイミジルエステル
N−ヒドロキシスクシンイミド(90mg、0.77mmol)、その後、DCC(160mg、0.77mmol)を、3−(2−アセトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルプロピオン酸(100mg、0.38mmol)(Amsberry、Gerstenbergerら、1991)のDCM(6mL)撹拌溶液に添加する。5時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮残留物(170mg)を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。EtOAc/石油エーテル(0:10〜9:1)による溶出によって、標題化合物(128mg、94%)が白色固体として得られる。
3−(2−アセトキシ−4,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルプロピオン酸スクシンイミジルエステルを、CH2Cl2(2mL)に溶解し、CN089(18mg、0.021mmol)ピリジン(2mL)撹拌溶液に添加し、トリエチルアミン(2mL)を添加する。18時間後、溶媒を真空中で除去し、粗残留物を与え、それを、MeOH/CHCl3(0:100〜35:75)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー、その後、C18シリカゲルでのさらなるクロマトグラフィーによって精製する。CHCl3/MeOH(0:100〜50:50)による溶出によって、標題化合物CN162(16mg、0.014mmol、67%)を、白色固体として得る。
本発明の化合物を、α−GalCerについて報告された方法と同じように製剤化する。手短に言えば、α−GalCerの溶解度は、Giacconeら(Giaccone、Puntら、2002)により記載されている賦形剤の割合に基づく。したがって、α−GalCer又は本発明の化合物の9:1THF/MeOH溶液10mg/mLの100μLを、Tween20(15.9mg)、スクロース(177mg)及びL−ヒスチジン(23.8mg)の水溶液1.78mLに添加される。この同種の混合物をフリーズドライし、得られた発泡体を、Ar下で−18℃で保存する。この材料を、PBSでの逐次的な希釈の前に、1.0mLのPBS又は水で戻して、α−GalCer又は本発明の化合物の最終的な注射用溶液を実現する。
本発明の化合物の異なる試験試料中のα−GalCerの量の定量化を、Waters2795HPLC、及びWatersのQ−TOF Premier(商標)タンデム質量分析計を使用するHPLC−ESI−MSMS分析によって行う。クロマトグラフィーは、流速0.2mL/分で、10mMギ酸アンモニウム+0.5%ギ酸を含有する定組成メタノールで溶出させる、PhenomenexのKinetex C18 2.6mm3.0×50mmカラムが使用される。α−GalCerを、858.7〜696.7Daの選択的な反応物モニタリングによってモニタリングする。α−GalCerの量の概算を、イオンカウントの積分値と同じ日に引かれた標準の曲線との比較によって、又は既知量のα−GalCerをスパイクした試験試料との比較によって行う。
マウス。C57BL/6は、Jackson Laboratories、Bar Harbor、Maineから元々得た、つがいからのものであり、Victoria University of Wellington Animal Ethics Committeeの承認を受けた制度ガイドラインに従って使用する。
Claims (25)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1は、H又はグリコシルであり、但し、R1がグリコシルの場合、R2及びR3は共に、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R2は、H、OH、F及びOR10からなる群から選択され、但し、R2がH、F又はOR10の場合、R1は、Hであり、R3は、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R3は、H、OH、F及びOR10からなる群から選択され、但し、R3がH、F又はOR10の場合、R1は、Hであり、R2は、OHであり、R4は、CH2OHであり;
R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2 NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、但し、R4がCH2OH以外の場合、R1は、Hであり、R2及びR3は、OHであり;
R5は、Hであり;
又はR5は、式(i)のラジカル
(式中、Yは、以下の式のラジカル
であり、各E1は、同一であり又は異なり、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロアリールからなる群から独立に選択されるか、又はそれが結合する環と一緒に、縮合二環式アリール基を形成し;
pは、1〜4の整数であり;
tは、1〜2の整数であり;
Alk1は、C1〜C4直鎖アルキルであり;
ここで、Yが式(a)又は(b)のラジカルの場合、Zは、
であり、Yが式(c)、(d)、(e)、(f)又は(j)のラジカルの場合、Zは、
であり;
uは、1又は2であり、
各A1は、同一であり又は異なり、
(OCH2CH2)mOMe、NHC(O)OR14、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、NHCOCH2(OCH2CH2)mOMe、
からなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル;
(OCH2CH2)mOMe、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン及びアルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルケニル;
(OCH2CH2)mOMe、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアリール;又は
(OCH2CH2)mOMe、アルコキシイミノ、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ及びニトロからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアラルキル
からなる群から独立に選択され;
mは、10〜1500の整数であり;
E2及びA2はそれぞれ、H及びA1から独立に選択され;
A4は、H、メチル、CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)OH、CH2SH、CH2CH2C(=O)OH、CH2CH2C(=O)NH2、CH2(CH2)3NH2、CH2CH2SCH3、CH2OH、
からなる群から選択されるか;
又はA4は、それが結合する炭素、及びその炭素に隣接する窒素と一緒にピロリジン環を形成し;
A5は、H又はベンジルオキシカルボニルである)
であり;
R6は、OR12、OH又はHであり;
R7は、OR12、OH又はHであり、但し、R6及びR7の少なくとも1つは、OR12であり、ここで、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、
は、R7に隣接する炭素と、R8に隣接する炭素とを結ぶ任意選択の二重結合を表し;
R8は、H、又は直鎖若しくは分枝炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで、炭素鎖は、1つ又は複数の二重結合、1つ又は複数の三重結合、1つ又は複数の酸素原子、及び/又は場合により置換されている末端若しくは非末端アリール基を場合により含み;
R10は、グリコシルであり;
R11は、低級アルキル、低級アルケニル又はアラルキルであり;
R12は、アシル基の2位及び/又は3位で1つ又は複数のヒドロキシ基で場合により置換されている直鎖又は分枝炭素鎖、及び/又はアリール基を末端にもつ場合により置換されている鎖を有し、1つ又は複数の二重結合、1つ又は複数の三重結合、及び/又は場合により置換されている1つ又は複数のアリーレン基を場合により含む、C6〜C30アシルであり、ここで、炭素鎖は、1つ又は複数の重水素原子で場合により置換されており、アリール及びアリーレン基での任意選択の置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、及びC1〜C6チオアルキルから選択することができ;
R14は、場合により置換されているアルキル、アリール又はアラルキル基であり;
Xは、O、CH2又はSであり;
nは、XがO又はSの場合、1であり、XがCH2の場合、0又は1であり;
ここで、XがCH2の場合、以下のこと、すなわち、式(I)中の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R1がHであり、R2及びR3が共にOHであり、R4がCH2OH、CH2OR10若しくはCH2OR11であり、
R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)若しくは(2S,3R,4S)である、又は
R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC13H27であり、炭素原子2及び3の立体化学が(2S,3S)であることが、すべて当てはまる必要があり;
XがSの場合、以下のこと、すなわち、式(I)中の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R1がHであり、R2及びR3が共にOHであり、R4がCH2OH、CH2OR10、CH2OR11若しくはCO2Hであり、
R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)である、又は
R6がOR12であり、R7がHであり、炭素原子2及び3の立体化学が(2S,3S)であることが、すべて当てはまる必要がある]
又は薬学的に許容されるその塩。 - 式(1a)の化合物
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、Y、Z、A1、A2、A4、A5、E1、E2、Alk1、p、t、m、u及びnはすべて、請求項1に規定した通りである)
である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XがOである、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)中のnが1であり、式(I)の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)中のnが0であり、式(I)の6員糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であり、炭素原子2、3及び4の立体化学が(2S,3S,4R)である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- XがOであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、
が、R7に隣接する炭素とR8に隣接する炭素とを結ぶ二重結合であり、炭素原子2、3の立体化学が(2S,3S)である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。 - R1がHである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2がOHである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3がOHである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4がCH2OHである、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5が式(i)のラジカルであり:
式中、Yは請求項1において定義された意味と同じ意味を有する、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物。 - R6がOHである、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。
- R7がOR12である、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、直鎖若しくは分枝炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで、炭素鎖が、1つ又は複数の二重結合、1つ又は複数の三重結合、1つ又は複数の酸素原子、及び/又は場合により置換されている末端若しくは非末端アリール基を場合により含む、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。
-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 医薬的に有効な量の請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物と、場合により、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物と、抗原と、薬学的に許容される希釈剤とを含む免疫原性組成物。
- 請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物と、抗原と、薬学的に許容される希釈剤とを含むワクチン。
- 医薬的に有効な量の請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物を含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病又は癌を治療又は予防するための医薬。
- 癌が、黒色腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、神経膠腫、リンパ腫、結腸癌、頭頸部及び鼻咽頭癌(NPV)からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬。
- 感染性疾患が、細菌感染症又はウイルス感染症である、請求項21に記載の医薬。
- アトピー性障害が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬。
- 請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物及び抗原を含む、患者における免疫反応を修正する医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ601473 | 2012-07-26 | ||
NZ60147312 | 2012-07-26 | ||
PCT/NZ2013/000133 WO2014017928A1 (en) | 2012-07-26 | 2013-07-26 | Organic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522656A JP2015522656A (ja) | 2015-08-06 |
JP2015522656A5 JP2015522656A5 (ja) | 2016-08-25 |
JP6528029B2 true JP6528029B2 (ja) | 2019-06-12 |
Family
ID=49997620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015524218A Expired - Fee Related JP6528029B2 (ja) | 2012-07-26 | 2013-07-26 | 有機化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9586985B2 (ja) |
EP (1) | EP2877481B1 (ja) |
JP (1) | JP6528029B2 (ja) |
KR (1) | KR102162619B1 (ja) |
CN (1) | CN104736550B (ja) |
AU (1) | AU2013293646B2 (ja) |
CA (1) | CA2880191C (ja) |
IN (1) | IN2015KN00492A (ja) |
WO (1) | WO2014017928A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ708727A (en) | 2012-12-06 | 2019-09-27 | Victoria Link Ltd | Conjugate compounds |
US9717790B2 (en) * | 2013-06-10 | 2017-08-01 | Victoria Link Limited | Sphingoglycolipid analogues |
WO2015187040A1 (en) * | 2014-06-05 | 2015-12-10 | Regan James Anderson | Amino sphingoglycolipid analogues |
JP6453033B2 (ja) * | 2014-10-22 | 2019-01-16 | 国立大学法人北海道大学 | 糖スフィンゴシン及びスフィンゴ塩基の製造方法 |
US9394312B1 (en) * | 2015-06-14 | 2016-07-19 | Mark Quang Nguyen | Ibrutinib prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
EP3374028B1 (en) * | 2015-11-13 | 2021-05-26 | La Jolla Institute for Allergy and Immunology | Sphingamide compounds and methods for binding inkt cells |
US10919926B2 (en) | 2016-03-22 | 2021-02-16 | Keio University | Compound or salt thereof, natural killer T cell activator, and pharmaceutical composition |
WO2019122050A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Isa Pharmaceuticals B.V. | Methods of immunization |
EP4308170A1 (en) | 2021-03-18 | 2024-01-24 | Seagen Inc. | Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4410913B2 (ja) * | 2000-06-12 | 2010-02-10 | 壽製薬株式会社 | 新規糖脂質誘導体の製造方法 |
EP1611147A4 (en) * | 2003-03-20 | 2007-10-17 | Univ Brigham Young | 6 "amino-6" -DEOXYGALACTOSYLCERAMIDE |
JP3824319B2 (ja) * | 2004-02-19 | 2006-09-20 | 株式会社紀文フードケミファ | 抗ウイルス作用組成物 |
US20060024691A1 (en) | 2004-03-25 | 2006-02-02 | Buck Institute For Age Research | Novel pathways in the etiology of cancer |
US7772380B2 (en) * | 2004-08-27 | 2010-08-10 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity |
US7923013B2 (en) * | 2004-12-28 | 2011-04-12 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells |
EP1833489A4 (en) * | 2004-12-28 | 2011-08-03 | Univ Rockefeller | GLYCOLIPIDS AND RELATED ANALOGUES AS ANTIGENS OF NKT LYMPHOCYTES |
WO2007035717A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigents for nk t cells |
WO2008047174A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Centre National De La Recherche Scientifique | Alpha-galactosylceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds useful in these methods, and pharmaceutical compositions containing them |
US20080133801A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-05 | Aten International Co., Ltd. | Keyboard-video-mouse switch system for switching between computers having a plurality of video sources each and switching method thereof |
JP2010523330A (ja) | 2007-04-12 | 2010-07-15 | ノボザイムス バイオロジカルズ,インコーポレイティド | 汚水処理 |
EP2058011A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-13 | Wittycell | Nkt cell activating gycolipids covalently bound antigens and/or drug |
CA2739765A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Vincent Serra | Vaccine composition for use against influenza |
-
2013
- 2013-07-26 WO PCT/NZ2013/000133 patent/WO2014017928A1/en active Application Filing
- 2013-07-26 AU AU2013293646A patent/AU2013293646B2/en not_active Ceased
- 2013-07-26 CN CN201380050112.1A patent/CN104736550B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-26 EP EP13823249.1A patent/EP2877481B1/en active Active
- 2013-07-26 KR KR1020157004813A patent/KR102162619B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-26 IN IN492KON2015 patent/IN2015KN00492A/en unknown
- 2013-07-26 JP JP2015524218A patent/JP6528029B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-26 CA CA2880191A patent/CA2880191C/en active Active
- 2013-07-26 US US14/417,487 patent/US9586985B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN2015KN00492A (ja) | 2015-07-17 |
EP2877481A4 (en) | 2016-04-06 |
CN104736550B (zh) | 2017-12-29 |
AU2013293646A1 (en) | 2015-03-12 |
CN104736550A (zh) | 2015-06-24 |
EP2877481A1 (en) | 2015-06-03 |
US20150191503A1 (en) | 2015-07-09 |
US9586985B2 (en) | 2017-03-07 |
KR20150073942A (ko) | 2015-07-01 |
KR102162619B1 (ko) | 2020-10-08 |
AU2013293646B2 (en) | 2017-10-19 |
EP2877481B1 (en) | 2019-11-27 |
WO2014017928A1 (en) | 2014-01-30 |
CA2880191A1 (en) | 2014-01-30 |
JP2015522656A (ja) | 2015-08-06 |
CA2880191C (en) | 2021-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6528029B2 (ja) | 有機化合物 | |
KR102235870B1 (ko) | 접합체 화합물 | |
EP2841066B1 (en) | Anti-influenza agent conjugated to anti-inflammatory agent | |
CA2854725A1 (en) | Methods for preparation of glycosphingolipids and uses thereof | |
WO2010050178A1 (ja) | トレハロース化合物、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬 | |
JP5669215B2 (ja) | 新規合成糖脂質およびその用途 | |
US10046046B2 (en) | Amino sphingoglycolipid analogues | |
US9717790B2 (en) | Sphingoglycolipid analogues | |
Li et al. | Efficient synthesis of α-galactosylceramide and its C-6 modified analogs | |
TW201442739A (zh) | 過敏疾病治療藥 | |
NZ613614B2 (en) | Sphingoglycolipid compounds and uses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190109 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20190117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190412 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6528029 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |