JP6412906B2 - 化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体 - Google Patents
化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6412906B2 JP6412906B2 JP2016214926A JP2016214926A JP6412906B2 JP 6412906 B2 JP6412906 B2 JP 6412906B2 JP 2016214926 A JP2016214926 A JP 2016214926A JP 2016214926 A JP2016214926 A JP 2016214926A JP 6412906 B2 JP6412906 B2 JP 6412906B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cit
- val
- apea
- mmol
- ligand
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC[C@](C)C([C@@](CC(N(CCC1)C1[C@@]([C@@](C)C(N[C@@](Cc1ccc(*)cc1)C(NC(*)Cc1ccc(*)cc1)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@](C(C)C)NC([C@](C(C)C)N(C)C)=O)=O Chemical compound CC[C@](C)C([C@@](CC(N(CCC1)C1[C@@]([C@@](C)C(N[C@@](Cc1ccc(*)cc1)C(NC(*)Cc1ccc(*)cc1)=O)=O)OC)=O)OC)N(C)C([C@](C(C)C)NC([C@](C(C)C)N(C)C)=O)=O 0.000 description 5
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
Description
本出願は、2015年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/250107号の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に援用される。
本技術分野は、アウリスタチン(auristatine)誘導体、新規なリンカー、アウリスタチン誘導体を含むリンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体(conjugate)に関する。
[1]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノ、C1〜C6アミノカルボニル、直鎖(normal)C1〜C6アルキル、分枝(branched)C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、R1およびR3のうちの少なくとも1つはアミノ基である;
[2]
R1が水素であり、R2が水素、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノカルボニルまたはC1〜C6アルキルであり、R3がアミノである、[1]に記載の化合物;
[3]
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノ、C1〜C6アミノカルボニル、C1〜C6アルキル、分枝C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6複素環、アリールまたはヘテロアリールである;
[4]
R4、R5およびR6が水素である、[3]に記載の化合物;
[5]
式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ネトロプシン(netropsin)、ピューロマイシン(puromycin)、ピロロベンゾジアゼピン(pyrrolobenzodiazepine)、リゾキシン(rhizoxin)、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)からなる群より選ばれた細胞毒性薬である;
[6]
C−が、
[7]
−SAAs−が、
[8]
−AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、[5]に記載のリンカー−薬物;
[9]
−Dが、
[10]
式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
pは1から20までの整数であり;
L−は、全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、リポタンパク質、糖脂質、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)、ホルモン、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類およびその他任意の細胞結合分子または物質からなる群より選ばれたリガンドユニットであり;
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ネトロプシン(netropsin)、ピューロマイシン(puromycin)、ピロロベンゾジアゼピン(pyrrolobenzodiazepine)、リゾキシン(rhizoxin)、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)からなる群より選ばれた細胞毒性薬である;
[11]
前記リガンドユニットが抗原に結合する抗体である、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[12]
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらの機能的に活性なフラグメントである、[11]に記載のリガンド−薬物複合体;
[13]
前記抗体が、前記抗体のシステイン残基によって結合ユニットに結合する、[11]に記載のリガンド−薬物複合体;
[14]
pが2から8までの整数である、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[15]
pが整数4である、[14]に記載のリガンド−薬物複合体;
[16]
前記リガンドユニットが、葉酸、メトトレキサート、または葉酸レセプターに結合する葉酸レセプター結合リガンドである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[17]
前記リガンドユニットが黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、または黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターに結合する黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター結合リガンドである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[18]
C−が、
[19]
SAAs−が、
[20]
−AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;ならびに
[21]
−Dが、
以下の詳細な説明においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるように多数の特定の詳細が記載される。しかし、これらの特定の詳細がなくとも、1つまたは複数の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡潔とするため、周知の構造および装置は概略的に示される。
アニリン部分(aniline moiety)を有するアウリスタチン誘導体
本開示は新規なアウリスタチン誘導体を提供し、それは、リンカー、リガンド、または送達分子(delivery molecule)に結合するための連結点(linking point)となるアニリン部分を有することを特徴とし、一連のヒトの癌細胞株に対してより高い抗ガン活性を備える可能性を毒素に与えるものでもある。1実施形態では、アウリスタチン誘導体は、式(I)のアニリン部分を含む化合物であり、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた本開示において提供される。
本開示は、新規な糖アミノ酸含有リンカーであって、そのC−末端にカテプシンBに認識されるジペプチドを有し、そのN末端に該リンカーまたはリンカー含有物質の水溶解度を高めるための高親水性糖アミノ酸部分を有することを特徴とするリンカーを提供する。該リンカーのC−末端におけるカルボキシル基およびN−末端におけるアミノ基はどちらも、スペーサ、リンカー、リガンド、薬物、毒素、イメージング分子(imaging molecule)、抗体、ペプチドまたは送達分子を結合させるための連結点となり得る。
本開示の1実施形態は、式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する:
本開示の1実施形態は、式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する:
結合ユニットは、リガンドユニットをリンカーユニット、薬物ユニットに連結することができる。天然に(naturally)または化学処理によりリガンド上に存在得る有用な官能基には、限定はされないが、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、カルボニル、ホルミル、およびカルボキシルが含まれる。適した官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。1実施形態において、スルフヒドリル基は、リガンドの分子内ジスルフィド結合の減少によって生成され得る。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、リガンドのリジンのアミノ基とトラウト試薬(Traut's reagent)または他のスルフヒドリル発生試薬との反応によって生成され得る。ある実施形態では、リガンドは、組換え抗体であり、かつ1つまたは複数のリジンまたはシステインを担持するように操作されている。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットは抗チューブリン剤であり得る。抗チューブリン剤の例には、アウリスタチン(auristatin)、タキサン(taxane)およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる。他の抗チューブリン剤には、例えば、バッカチン誘導体(baccatin derivative)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophycin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、エリュテロビン(eleutherobin)、エストラムスチン(estramustine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ノコダゾール(nocodazole)またはタキサン類似体(taxane analog)が含まれる。
複合体化合物(conjugate compound)のリガンドユニットは、その範囲内に、所定の標的細胞群と関連するレセプター、抗原または他の受容部分(receptive moiety)と結合するか、または反応的に会合するか、または複合するリガンドの任意のユニットを含む。リガンドは、標的にしようとする細胞群の一部分と結合するか、複合するか、または反応する分子である。1態様において、リガンドユニットは、リガンドユニットと反応する特定の標的細胞群に薬物ユニットを送達するように振る舞う。かかるリガンドには、限定はされないが、高分子量タンパク質、例えば全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド(non-peptide)、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)(例えば、限定はされないがトランスフェリン)、またはその他任意の細胞結合分子もしくは物質が含まれる。
found [MH+]=687.3。
実施例25
AF誘導体の力価
FaDu細胞を2500細胞/ウェルの密度でCorning CellBIND 96ウェルプレート内に播種した。24時間インキュベートした後、古い培地を除き、細胞をMMAE、AF、またはAF−誘導体含有培地中で、1e−12Mから1e−6Mまでの濃度(対数連続希釈)で120時間インキュベートした。次いで、細胞を一度リンスし、MTT法で細胞生存率をアッセイした。その古い培地を吸引し、100μLの0.5mg/mL MTT含有培地を各ウェル中に加えた。4時間インキュベートした後、MTT試薬を除去し、その沈殿をDMSO中に溶解した。細胞の測光強度(photometry intensity)を吸収波長 570nmのマイクロプレートリーダー(Multiskan Ascent, Thermo Labsystems)で測定した。細胞生存率は次の等式により計算した。
実施例26
Erbitux由来ADCの作製
Erbituxを、2.4モル当量のTCEPの入った0.025Mのホウ酸ナトリウム、0.025MのNaCl、1mMのDTPA(pH=8)で、2時間、37℃で処理した。次いで、さらなる精製はせずに、その反応混合物を0℃まで冷却させた。次いで、部分的に還元されたErbituxを、5.5モル当量のリンカー−毒素で0℃下30分アルキル化させた。システイン(1mM 最終)を用い、すべての未反応の過剰なリンカー−毒素をクエンチした。そのADCを脱塩カラム(desalting column)(ThermoFisher Scientific, MWCO: 40K)により精製した。溶離時に、バッファーをダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(ThermoFisher Scientific, PBS)に入れた。ADCを、結合分布(conjugates distribution)についてHICにより分析し、平均DAR(薬物−抗体比)を計算した。
実施例27
ADCの熱ストレス試験
500μLのPBS中3mg/mLのErbituxおよびADCを、50℃の水浴でインキュベートした。次いで、抗体およびADCを0、4、7および24時間の時点でサンプリングし、SEC分析を行った。Yarra 3μm SEC−3000(300x7.8mm)カラムを備えるWaters PDA 996 HPLCを使用し、抗体モノマーと凝集生成物をサイズによって分離した。0.020Mリン酸カリウム、0.025M塩化カリウム、およびイソプロパノール5%(v/v)で移動相を構成し、pH6.95とした。30μLの試料を流量0.5mL/minでカラムに注入し、イソクラティック条件下で分離した。280nmに吸光が検出された。メインピークより前に溶出したすべての種(species)をまとめて、高分子量種(high molecular weight species:HMWS)と記載する。
Claims (17)
- R1が水素であり、R2が水素、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノカルボニルまたはC1〜C6アルキルであり、R3がアミノである、請求項1に記載の化合物。
- 式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、
- −AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、請求項3に記載のリンカー−薬物。
- 式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
pは1から20までの整数であり;
L−は、全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、リポタンパク質、糖脂質、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)、ホルモン、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類およびその他任意の細胞結合分子または物質からなる群より選ばれたリガンドユニットであり;
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、
- 前記リガンドユニットが抗原に結合する抗体である、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらの機能的に活性なフラグメントである、請求項8に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記抗体が、前記抗体のシステイン残基によって結合ユニットに結合する、請求項8に記載のリガンド−薬物複合体。
- pが2から8までの整数である、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- pが整数4である、請求項11に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記リガンドユニットが、葉酸、メトトレキサート、または葉酸レセプターに結合する葉酸レセプター結合リガンドである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記リガンドユニットが黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、または黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターに結合する黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター結合リガンドである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- −AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562250107P | 2015-11-03 | 2015-11-03 | |
US62/250,107 | 2015-11-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017114847A JP2017114847A (ja) | 2017-06-29 |
JP2017114847A5 JP2017114847A5 (ja) | 2017-12-07 |
JP6412906B2 true JP6412906B2 (ja) | 2018-10-24 |
Family
ID=57226832
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016214926A Active JP6412906B2 (ja) | 2015-11-03 | 2016-11-02 | 化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体 |
JP2016215442A Active JP6486316B2 (ja) | 2015-11-03 | 2016-11-02 | 抗体−薬物複合体(adc)およびそれを形成するための方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016215442A Active JP6486316B2 (ja) | 2015-11-03 | 2016-11-02 | 抗体−薬物複合体(adc)およびそれを形成するための方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10618935B2 (ja) |
EP (2) | EP3165532B1 (ja) |
JP (2) | JP6412906B2 (ja) |
CN (2) | CN107029242A (ja) |
TW (2) | TWI618697B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7224365B2 (ja) * | 2017-06-19 | 2023-02-17 | バイリ-バイオ(チェンドゥ)ファーマスーティカル シーオー.,エルティーディー. | 酸性自己安定化ジョイントを有する抗体薬物複合体 |
AU2018370859A1 (en) * | 2017-11-22 | 2020-06-18 | Seagen Inc. | Acid-mediated assay for analyzing ligand-drug conjugates |
SG11202104413TA (en) * | 2018-11-09 | 2021-05-28 | Byondis Bv | Filterable duocarmycin-containing antibody-drug conjugate compositions and related methods |
EP3760233B1 (en) * | 2019-05-20 | 2023-07-12 | MabPlex International Co., Ltd. | One-pot preparation process for antibody drug conjugate intermediate |
JP2023521956A (ja) * | 2020-03-25 | 2023-05-26 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 抗体薬物複合体の調製方法 |
TW202337901A (zh) * | 2022-01-21 | 2023-10-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含抗組織因子抗體藥物結合物之醫藥組合物 |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2036891B (en) | 1978-12-05 | 1983-05-05 | Windsor Smith C | Change speed gear |
CA1213229A (en) | 1982-04-12 | 1986-10-28 | Gary S. David | Antibodies having dual specificities, their preparation and uses therefor |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
CA1282069C (en) | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
JPS63501765A (ja) | 1985-11-01 | 1988-07-21 | インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング インコ−ポレ−テッド | 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途 |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
WO1990014844A2 (en) * | 1989-06-06 | 1990-12-13 | Neorx Corporation | Sugars as cleavable linkers for the delivery and release of agents in native form |
WO1991013904A1 (en) | 1990-03-05 | 1991-09-19 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP0656064B1 (en) | 1992-08-17 | 1997-03-05 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
US5410024A (en) * | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
DE69434136T2 (de) | 1993-10-01 | 2005-12-01 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Dolastatin-derivate |
DE4338015A1 (de) * | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Asta Medica Ag | Verwendung von D-glucopyranuronsäuren und deren Derivaten zum Einbau in pharmakologisch wirksame Peptide und deren Salze |
EP0904107B1 (en) | 1996-03-18 | 2004-10-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
AU2002303929B9 (en) | 2001-05-31 | 2007-01-25 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
HUE027549T2 (hu) * | 2002-07-31 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére |
KR101192496B1 (ko) | 2003-11-06 | 2012-10-18 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
JP5064037B2 (ja) | 2004-02-23 | 2012-10-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 複素環式自壊的リンカーおよび結合体 |
BRPI0510909A2 (pt) | 2004-05-19 | 2008-12-16 | Medarex Inc | composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor |
CN114053429A (zh) | 2004-06-01 | 2022-02-18 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
CA2586909A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus |
JP4993645B2 (ja) | 2004-12-01 | 2012-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体薬剤結合体および方法 |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
CA2614436C (en) | 2005-07-07 | 2016-05-17 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
HUE035853T2 (en) | 2005-07-18 | 2018-05-28 | Seattle Genetics Inc | Beta-glucuronide-linker-drug conjugates |
JP5346589B2 (ja) | 2006-02-02 | 2013-11-20 | シンタルガ・ビーブイ | 水溶性cc−1065類似体及びその接合体 |
SI2032606T1 (sl) | 2006-05-30 | 2014-02-28 | Genentech, Inc. | Protitelesa in imunokonjugati in njihove uporabe |
AU2007296056B2 (en) | 2006-09-15 | 2012-09-13 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers |
SI2061814T1 (sl) * | 2006-10-27 | 2012-09-28 | Genentech Inc | Protitelesa in imunokonjugati in njihove uporabe |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
CL2008000510A1 (es) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Medarex Inc | Compuestos conjugados farmaco-ligandos, que se unen a citotoxinas potentes; composicion farmaceutica; y uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero. |
AU2007357156B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-01-10 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
LT2237799T (lt) | 2008-02-01 | 2019-07-25 | Ascendis Pharma A/S | Provaistas, apimantis besiskaidantį linkerį |
EP2240495B1 (en) | 2008-02-01 | 2015-07-15 | Genentech, Inc. | Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods |
ES2647927T3 (es) | 2008-03-18 | 2017-12-27 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina |
EP2303332B1 (en) | 2008-07-15 | 2014-12-31 | Genentech, Inc. | Anthracycline conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
CN106967062A (zh) | 2008-11-03 | 2017-07-21 | 辛塔佳股份有限公司 | 新型cc‑1065类似物及其缀合物 |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
JP2013504585A (ja) | 2009-09-09 | 2013-02-07 | セントローズ, エルエルシー | 細胞外標的化薬物複合体 |
WO2011089216A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
MX336853B (es) | 2010-04-21 | 2016-01-19 | Syntarga Bv | Conjugados novedosos de analogos cc-1065 y ligaduras bifuncionales. |
US10294270B2 (en) | 2011-02-25 | 2019-05-21 | Lonza Ltd | Branched linker for protein drug conjugates |
JP6581774B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2019-09-25 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
US9511150B2 (en) * | 2011-07-19 | 2016-12-06 | CellMosaic, Inc. | Crosslinking reagents, macromolecules, therapeutic bioconjugates, and synthetic methods thereof |
EP2734238B1 (en) * | 2011-07-19 | 2020-02-19 | CellMosaic, Inc. | Sugar alcohol-based crosslinking reagents, macromolecules, therapeutic bioconjugates, and synthetic methods thereof |
ES2687246T3 (es) | 2011-10-14 | 2018-10-24 | Seattle Genetics, Inc. | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos |
WO2013068874A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Antibody-drug conjugates |
SI2780039T1 (en) | 2011-11-17 | 2018-06-29 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and their conjugates between the antibody and the drug |
KR101463098B1 (ko) | 2011-11-28 | 2014-11-27 | 한국생명공학연구원 | c-Met에 대한 인간항체에 약물이 접합된 약물 복합체 및 이의 용도 |
MX2014007121A (es) * | 2011-12-14 | 2014-09-04 | Seattle Genetics Inc | Nuevos conjugados de principio activo-ligante (adc) y su uso. |
JP6113194B2 (ja) | 2012-02-13 | 2017-04-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | エンジイン化合物、その抱合体、ならびにその使用および方法 |
ES2929759T3 (es) | 2012-04-05 | 2022-12-01 | Nerviano Medical Sciences Srl | Nuevos agentes alquilantes |
US9561290B2 (en) | 2012-04-05 | 2017-02-07 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer |
JP5990990B2 (ja) | 2012-04-16 | 2016-09-14 | セントラル硝子株式会社 | シス−1,3,3,3−テトラフルオロプロペンの製造方法 |
AR090905A1 (es) | 2012-05-02 | 2014-12-17 | Merck Sharp & Dohme | Conjugados que contienen tetragalnac y peptidos y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos, composicion farmaceutica |
CN107982545B (zh) | 2012-05-15 | 2021-04-09 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 药物偶联物,偶联方法,及其用途 |
US9056141B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-06-16 | Synchem, Inc. | Thiol-ene click chemistry for drug conjugates |
JP6425650B2 (ja) | 2012-06-07 | 2018-11-21 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 |
AU2013279099A1 (en) | 2012-06-19 | 2014-12-18 | Polytherics Limited | Novel process for preparation of antibody conjugates and novel antibody conjugates |
EP2861262B1 (en) | 2012-06-19 | 2018-11-28 | Ambrx, Inc. | Anti-cd70 antibody drug conjugates |
US20140017265A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-16 | Mersana Therapeutics, Inc. | Terminally Modified Polymers and Conjugates Thereof |
EP3912642B1 (en) | 2012-10-23 | 2023-04-12 | Synaffix B.V. | Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof |
EP2911700B1 (en) | 2012-10-24 | 2017-02-08 | Polytherics Limited | Drug-protein conjugates |
RU2015120074A (ru) | 2012-10-30 | 2016-12-20 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные 9-бром-камптотецина |
EP2917195B9 (en) | 2012-11-05 | 2018-05-30 | Pfizer Inc | Spliceostatin analogs |
WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
CN103807817A (zh) | 2012-11-09 | 2014-05-21 | 欧司朗有限公司 | 保持结构和具有该保持结构的照明装置 |
EP2924053B1 (en) | 2012-11-22 | 2020-11-11 | Glytech, Inc. | Glycosylated linker, compound containing glycosylated linker moiety and physiologically active substance moiety or salt thereof, and methods for producing said compound or salt thereof |
US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
ES2748162T3 (es) | 2012-12-06 | 2020-03-13 | Victoria Link Ltd | Compuestos conjugados |
EP2928503B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates of auristatin compounds |
WO2014100762A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biolliance C.V. | Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof |
CN103254213B (zh) | 2012-12-21 | 2015-02-25 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物 |
CN104688740A (zh) | 2012-12-21 | 2015-06-10 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素衍生物及其制备方法和用途 |
CN103145847B (zh) * | 2013-02-05 | 2014-05-21 | 浙江大学 | 一种抗cd20抗体-海兔毒素偶联物及其制备方法和应用 |
WO2015023355A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
CA2926586C (en) * | 2013-10-11 | 2020-04-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
JP6747971B2 (ja) | 2013-10-15 | 2020-08-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 改善されたリガンド−薬物コンジュゲート薬物動態のためのpeg化薬物−リンカー |
CN106029083B (zh) | 2014-02-17 | 2020-02-07 | 西雅图基因公司 | 亲水性抗体-药物偶联物 |
WO2016008112A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Medshine Discovery Inc. | Linkers and application towards adc thereof |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
-
2016
- 2016-11-02 EP EP16196894.6A patent/EP3165532B1/en active Active
- 2016-11-02 CN CN201610949210.4A patent/CN107029242A/zh active Pending
- 2016-11-02 TW TW105135454A patent/TWI618697B/zh active
- 2016-11-02 US US15/341,834 patent/US10618935B2/en active Active
- 2016-11-02 JP JP2016214926A patent/JP6412906B2/ja active Active
- 2016-11-02 US US15/341,117 patent/US10233212B2/en active Active
- 2016-11-02 EP EP16196898.7A patent/EP3165237B1/en active Active
- 2016-11-02 CN CN201610948798.1A patent/CN107043406B/zh active Active
- 2016-11-02 TW TW105135455A patent/TWI660741B/zh active
- 2016-11-02 JP JP2016215442A patent/JP6486316B2/ja active Active
-
2018
- 2018-12-11 US US16/216,773 patent/US10683327B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190106459A1 (en) | 2019-04-11 |
EP3165237A1 (en) | 2017-05-10 |
TW201716088A (zh) | 2017-05-16 |
CN107043406A (zh) | 2017-08-15 |
TW201716380A (zh) | 2017-05-16 |
CN107043406B (zh) | 2021-08-17 |
EP3165532A3 (en) | 2017-06-14 |
EP3165237B1 (en) | 2018-12-19 |
US10683327B2 (en) | 2020-06-16 |
EP3165532A2 (en) | 2017-05-10 |
US10618935B2 (en) | 2020-04-14 |
TWI660741B (zh) | 2019-06-01 |
CN107029242A (zh) | 2017-08-11 |
EP3165532B1 (en) | 2018-12-19 |
US20170119902A1 (en) | 2017-05-04 |
JP2017114847A (ja) | 2017-06-29 |
JP2017114848A (ja) | 2017-06-29 |
JP6486316B2 (ja) | 2019-03-20 |
US20180016300A1 (en) | 2018-01-18 |
US10233212B2 (en) | 2019-03-19 |
TWI618697B (zh) | 2018-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6412906B2 (ja) | 化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体 | |
AU2021201636B2 (en) | Self-stabilizing linker conjugates | |
US20210300867A1 (en) | Self-stabilizing linker conjugates | |
JP4741838B2 (ja) | 癌、自己免疫疾患または感染症を治療するための薬物結合体およびその使用 | |
KR102356814B1 (ko) | 개선된 리간드-약물 컨쥬게이트 약물동력학을 위한 peg화된 약물-링커 | |
AU2005218642B2 (en) | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation | |
WO2007103288A2 (en) | Engineered antibody drug conjugates | |
TWI839287B (zh) | 自行穩定之接合劑共軛物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180313 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180528 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181001 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6412906 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |