DE3145163C1 - Antacider Wirkstoff auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

• Die Umgehung der Reinigung ist auch physiologisch unbedenklich, da unerwünschte Ionen, wie zB. Natrium- oder Ammoniumionen nicht vorhanden sind und der höhere Sulfatgehalt (bis zu 34 Gewichtsprozent, bezogen auf zweimal gewaschenes Produkt gemäß Hauptpatent) im Hinblick auf das natürliche Auftreten von Sulfaten im Sekret der Magenschleimhaut keinesfalls negativ zu beurteilen ist.
• Selbstverständlich bleiben durch die Abwandlung des Verfahrens in der Aufarbeitungsstufe alle übrigen Vorteile, wie sie im Hauptpatent beschrieben sind, erhalten.
• Zur Ermittlung des optimalen, molaren Atomverhältnisses (d. h. im Endprodukt möglichst lange Pufferungszeit über pH = 3,0 und kein Anstieg des pH-Wertes über 5,0 bei der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K. Schaub) von Magnesium zu Aluminium bei den Ausgangsmaterialien kann man eine Versuchsreihe durchführen. Dabei werden stets gleiche Mengen Mg(OH)2 mit steigenden Mengen Aluminiumsulfat unter sonst konstanten Reaktionsbedingungen umgesetzt Das günstigste Atomverhältnis läßt sich wie im Hauptpatent durch Auswertung der Werte für Ausbeute, Pufferungszeit und pH-Wert-Spitze leicht ermitteln.
• Man wählt dasjenige Atomverhältnis innerhalb des bevorzugten pH-Bereichs (pH-Wert-Spitze), dem bei günstigster Ausbeute die längste Pufferungszeit zugeordnet ist (Pharmaceutica Acta Helvetica 1963, Vol. 38,S. 16).
• Durch Fällung hergestellte gelartige Aluminium-bzw. Magnesiumhydroxide sind auf Grund ihrer Struktur äußerst schwer filtrierbar. Es hat sich aber gezeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren diesen Nachteil nicht zeigt und insbesondere in den im Hauptpatent detailliert beschriebenen bevorzugten Verfahrensbereichen ein ausgezeichnet filtrierbares Produkt liefert. Dies ist ein erheblicher technischer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik Das erfindungsgemäße antacide Produkt kann nach schonender Trocknung unmittelbar in an sich bekannter Weise zu festen oralen Zubereitungsformen wie z. B.
• Kapseln, Dragees, Granulaten oder vorzugsweie Tabletten verarbeitet werden. Bei der Herstellung der festen oralen Zubereitungsformen werden in üblicher Weise Hilfs- und Trägerstoffe, wie z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren und Fettsäuren, wie z. B. Stearinsäure, und ihre Salze bzw. Ester, Gelatine Agar-Agar, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie z. B. Polyäthylenglykol verwendet Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Die Zubereitung wird vorzugsweise so dosiert, daß die Dosierungseinheit 0,3-1,0 g antacides Produkt enthält Man kann 1 bis 2 Einheiten dieser Zubereitung im Abstand von 1-2 Stunden mehrmals täglich applizieren, da diese völlig untoxisch ist Das erfindungsgemäße antacide Produkt eignet sich in feuchtem oder trockenem Zustand auch hervorragend zur Herstellung von Suspensionen, wobei neben den obengenannten Hilfsmitteln zusätzlich Verdikkungsmittel und übliche Suspensionsstabilisatoren zugegeben werden. Suspensionen sind allgemein bevorzugte Darreichungsformen für Antacida Die flüssigen Zubereitungsformen enthalten pro Millimeter etwa 0,1-0,2 g antacides Produkt Man erhält so günstig zu applizierende Dosiseinheiten von etwa 6 ml, die einem Teelöffel entsprechen. Auch hier werden, abhängig von der Schwere des Krankheitsbildes im Abstand von 1-2 Stunden mehrmals täglich 1-2 Dosis-Einheiten appliziert Der erfindungsgemäße antacide Stoff läßt sich unmittelbar im feuchten Zustand als flüssige Arzneiform zubereiten, so daß Trocknungsmaßnahmen hier völlig entfallen können.
• Der erfindungsgemäße Wirkstoff besitzt außerdem den großen Vorteil, daß er sich mit den üblichen Konservierungsmitteln, die praktisch nur im schwach sauren bis neutralen pH-Bereich wirksam sind, konservieren läßt. Wie oben beschrieben, zeichnen sich wäßrige Suspensionen des Wirkstoffs gerade durch einen schwach sauren bis schwach basischen pH-Bereich aus, während alle herkömmlichen Zubereitungen, soweit bekannt, einen deutlich basischen pH-Wert aufweisen. So kann man den erfindungsgemäßen Wirkstoff in wäßriger Suspension beispielsweise durch Sorbinsäure, Benzoesäure oder PHB-Ester konservieren, die im basischen Bereich ihre Wirksamkeit verlieren.
• Für die Herstellung von festen Arzneiformen ist ein schonendes Trocknungsverfahren einzusetzen, d. h. die thermische Belastung sollte möglichst gering sein. Im Normalfall erübrigt sich jedoch eine Tocknung, da der Filterkuchen nach Zugabe der benötigten Zuschläge direkt granuliert und dann zu Tabletten weiterverarbeitet werden kann.
• Das folende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung.
• Beispiel-6,75 kg Magnesiumhydroxid werden in 100 kg Wasser suspendiert 22 kg Aluminiumsulfat-18-hydrat werden in 100 kg Wasser gelöst Die Aluminiumsulfat-Lösung wird langsam unter Rühren der Magnesiumhydroxid-Suspension zugegeben. Nach 6stündigem Rühren steigt der pH-Wert im Reaktionsgemisch auf 6,7 an.
• Anschließend wird das Reaktionsgemisch mittels Nutsche und Filtersack unter Vakuum von der Mutterlauge getrennt und der Filterkuchen mit durchströmender Luft getrocknet Ein Drittel dieses Filterkuchens wird abgetrennt und halbiert Eine Hälfte wird in noch feuchtem Zustand zu einer wäßrigen Suspension (20%ig bezogen auf Trockensubstanz) verarbeitet (Teil 1). Die andere Hälfte wird auf Horden im Trockenschrank bei 500 C 4 Stunden getrocknet (Teil 2). Die verbliebenen 2/3 des Filterkuchens werden in 67 kg Wasser resuspendiert, mindestens 10 Minuten gerührt und anschließend mittels Nutsche unter Vakuum abfiltriert Der mittels durchströmender Luft getrocknete Filterkuchen wird halbiert Eine Hälfte des einmal gewaschenen, noch feuchten Filterkuchens wird dann hälftig zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet (Teil 3). Der Rest wird bei 50"C 4 Stunden auf Horden im Trockenschrank getrocknet(Teil 4) und anschließend homogenisiert und zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet Der Rest des einmal gewaschenen, noch feuchten Filterkuchens wird erneut in 33 kg Wasser resuspendiert, mindestens 10 Minuten gerührt und anschließend mittels Nutsche unter Vakuum abfiltriert Der mittels durchströmender Luft getrocknete Filterkuchen wird halbiert Der zweimal gewaschene, noch feuchte Filterkuchen zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet (Teil 5). Der Rest wird bei 50"C 4 Stunden getrocknet (Teil 6), homogenisiert und zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet Die folgende Tabelle zeigt, daß die Neutralisationskapazität des Produktes durch Waschen erheblich vermindertwird.
• Die Neutralisationskapazität der Suspension wird nach K. H. Holtermüller, E. Bohlen, M. Castro, H. J.
• Weis, Med. Klin. 72 (1977), 1229-1241, bestimmt. Der Teil 2 der ungewaschenen antaciden Substanz wird zur Homogenisierung gesiebt (1 mm Maschenweite) -und gemischt. Anschließend wird davon eine wäßrige Suspension hergestellt und die Neutralisationskapazität bestimmt.
• Aus der folgenden Tabelle geht hervor, daß der unge- waschene Anteil die größte Neutralisationskapazität besitzt, wobei der ansonsten ungünstige Trocknungsvorgang keinen Kapazitätsverlust mit sich bringt.
• Der zweimal gewaschene Anteil besitzt eine erheblich geringere Neutralisationskapazität. Nach dem Trocknen ist eine Abnahme um bis zu 20% zu verzeichnen.
• Tabelle Einfluß des Waschens auf das Stabilitätsverhalten der Antaciden Substanz bei Trocknung im Heißluftschrank (50°C/4 Stunden) Berteilt an Hand der Neutralisationskapazität Verwendete antacide Neutrali-Substanz sationskapazität inml0,1 N Salzsäure pro 1 g wäßriger -Suspension (200/zig bezogen auf Trockensubstanz ungewaschen, feucht (Teil 1) 55 ml ungewaschen, getrocknet (Teil 2) 55 ml 1 x gewaschen, feucht (Teil 3) 55 ml 1 x gewaschen, getrocknet (Teil 4) 51 ml 2 x gewaschen, feucht (Teil 5) 53 ml 2 x gewaschen, getrocknet (Teil 6) 46 ml

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis durch Reaktion mindestens einer basischen Magnesiumverbindung mit Aluminiumsulfat in wäßriger Lösung und in bestimmtem Mengenverhältnis gemäß Patent 3019032, dadurch gekennz e i c h n e t, daß man Magnesiumhydroxid und/ oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis 1:1 bis 3 :1 (Mg: Al) mit der Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat, worauf zentrifugiert oder abfiltriert, jedoch nicht weiter gereinigt wird.
2. 2. Antacider Wirkstoff,- hergestellt gemäß Verfahren nach Anspruch 1.
3. 3. Verwendung eines nach Anspruch 1 hergestellten antaciden Wirkstoffs bei der Bekämpfung von Magen- und Darmerkrankungen und der Hyperazidität.

   Aluminium- und Magnesiumhydroxide, insbesondere in Gelform, haben sich als wirksame Antacida bei der Behandlung von Magenübersäuerung und Ulcera erwiesen.

   Die Herstellung eines praktischen brauchbaren Antacidums auf der Basis Aluminium-Magnesiumhydroxid stößt jedoch erhebliche Schwierigkeiten, da sich die verschiedensten Einflüsse negativ auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit auswirken. Ein Überschuß (in physiologischem Sinne) von Magnesiumhydroxid verursacht zum Beispiel nicht nur ein rasches Ansteigen des pH-Wertes des Magensaftes über den Neutralpunkt und induziert so einen Reboundeffekt, d. h. erst recht übermäßige Säureproduktion, sondern ist auch Ursache einer starken laxativen Wirkung. Ein Überschuß von Aluminiumhydroxid bewirkt hingegen meistens eine unerwünschte Obstipation.

   Bei den üblichen Fällungsmethoden werden zudem Basen, wie z.B. Natriumhydroxid angewandt, deren Kationen sich aus den voluminösen Gelen durch Auswaschen nicht vollständig entfernen lassen und demzufolge ebenfalls unerwünschte Eigenwirkungen entfalten.

   Insbesondere Natriumionen dürfen, speziell bei länger dauernder Therapie beim Vorliegen von Bluthochdruck sowie von Nieren- und Herzerkrankungen aber keinesfalls vorhanden sein.

   Wegen der Schädlichkeit der Natriumionen ist im US-Patent 41 05 579 angestrebt worden, Aluminiumhydroxid-Gel durch Füllung von Aluminiumsalzen mit einer wäßrigen Magnesiumcarbonatlösung und anschließende Filtration in reiner Form zu gewinnen. Man erhält dadurch zwar ein Natrium-freies Aluminiumhydroxid-Gel, jedoch ist dies aus den obengenannten Gründen nicht unmittelbar als Antacidum verwendbar, sondern muß noch mit einem Anteil an Magnesiumhydroxid vermischt werden.

   In der DE-PS 2327 768 wird als Fällungsmittel für Aluminiumhydroxid wäßriges Ammoniak verwendet.

   Das Verfahren löst das Problem jedoch nur scheinbar, da Ammoniumionen ebenfalls physiologisch unerwünscht sind und vom Gel ebenso wie Alkaliionen hartnäckig festgehalten werden.

   Wie aus der DE-PS 16 17 277 (Spalte 2, Zeilen 55-63) weiter bekannt ist, ist es außerordentlich schwierig, Aluminium- und Magnesiumhydroxidgele zu trocknen, ohne daß sie einen wesentlichen Teil ihrer säurebindenden Aktivität verlieren. Für Aluminiumhydroxidgele wird dieser Nachteil sogar als charakteristisch bezeichnet Gemäß Hauptpatent DE-PS 30 19032 wird die Aufgabe, einen antaciden Wirkstoff zu schaffen welcher außer Aluminium und Magnesium keine weiteren Kationen aufweist und im trockenen Zustand auch nach längerer Lagerung seine säurebindende Pufferkapazität nicht verliert und welcher eine außergewöhnliche Langzeitwirkung hat, ohne daß während irgend eines Zeitraums der Behandlung die ideale Pufferzone zwischen etwa pH 3 und pH 5 verlassen wird, dadurch gelöst, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis 1:1 bis 3 :1 (Mg: Al) mit der Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat, worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.

   Gemäß Hauptpatent lassen sich die wasserlöslichen Magnesium-Salze nach Beendigung der Umsetzung durch Auswaschen entfernen. Bereits nach einmaligem Waschen des abfiltrierten antaciden Wirkstoffs befinden sich danach weniger als 2% der gelösten Stoffe (bezogen auf das getrocknete Produkt) im ersten Waschwasser.

   Bei der Entwicklung des Verfahrens des Hauptpatents ging man davon aus, daß eine derartige Reinigung des erhaltenen Produkts notwendig ist, da das entstehende Magnesiumsulfat bitter schmeckt.

   Der Sulfatgehalt des gewaschenen und bei 110°C, 4 Stunden getrockneten, antaciden Produkts liegt gemäß Hauptpatent im Bereich von 5% - 25%, bevorzugt im Bereich von 10% - 20%.

   Es wurde nun gefunden, daß die gemäß Hauptpatent vorgesehene Reinigung des erhaltenen Gemisches entfallen kann, d. h. daß das Gemisch ohne weitere Entfernung wasserlösliche Bestandteile unmittelbar nach dem Abfiltrieren oder Abzentrifugieren der Mutterlauge ohne weitere Reinigung gegebenenfalls nach einer Trocknung verwendet werden kann.

   Es ist als außerordentlich überraschend zu bezeichnen, daß das erfindungsgemäß erhaltene Gemisch eine wesentlich höhere Lagerstabilität aufweist, als der nach dem Hauptpatent hergestellte Wirkstoff nach Entfernung der wasserlöslichen Bestandteile. Das Gemisch besitzt in feuchtem und trockenem Zustand über einen langen Lagerzeitraum eine erheblich höhere Neutralisationskapazität. Insbesondere beim Trocknen des Produkts unter Wärmeeinwirkung treten im Gegensatz zum gewaschenen Produkt gemäß Hauptpatent überraschend keine Verluste an Neutralisationskapazität auf.

   Es hat sich auch gezeigt, daß die geschmackliche Beeinträchtigung wesentlich geringer ist, als ursprünglich angenommen, so daß auch die geschmackliche Qualität des ungereinigten Produkts, insbesondere nach geeigneter galenischer Aufbereitung, völlig zufriedenstellend ist.

   Das erfindungsgemäße Verfahren führt demnach nicht nur zu einem verbesserten Endprodukt, sondern erspart auch einen teueren und zeitaufwendigen Reinigungsprozeß.

   Mit dem erhöhten Elektrolytgehalt wird eine wäßrige Suspension stabilisiert, so daß unerwünschte Sedimentationserscheinungen vermieden werden.