DE69003003T2

DE69003003T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung.

Info

Publication number: DE69003003T2
Application number: DE1990603003
Authority: DE
Inventors: Lily Baxendale
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1989-04-29
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: DE69003003D1; EP0396317A1; EP0396317B1; GB8909906D0

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Erkrankungen von außen zugänglicher Schleimhäute, insbesondere der Mundhöhle und der Vaginal- und Analbereiche.
Karies, Zahnfleischentzündung, Zahnwurzelhautentzündung und wiederkehrende Schleimhautgeschwüre sind die gebräuchlichsten Krankheiten der Mundhöhle. Darüber hinaus treten bei Patienten mit Neutropenie und bei Patienten, die eine chemotherapeutische und/oder strahlentherapeutische Behandlung durchlaufen, häufig Mundgeschwüre auf.
Schleimhautgeschwüre treten hauptsächlich im späten Teenageralter oder in den frühen Zwanzigern auf und befallen 20 % der Bevölkerung beiderlei Geschlechts mit einem geringen Übergewicht bei dem weiblichen Geschlecht. In leichter Form heilen die Geschwüre in weniger als zwei Wochen, während bei schwerer Form die Heilung mehrere Wochen oder Monate beträgt. Die Ursache liegt noch im Dunkeln, aber man vermutet einen autoimmunen Hintergrund. Es wurde bereits eine Wechselwirkung zwischen Mundschleimhautantigenen und den Mundstreptokokken beschrieben, die bei Patienten mit wiederkehrenden Schleimhautgeschwüren stattfindet. Die Geschwüre mögen zwar an sich nicht ansteckend sein, aber eine Sekundärinfektion verschlechtert ihre Schwere und Dauer.
Eine der ältesten Behandlungsweisen bei wiederkehrenden Schleimhautgeschwüren sind Steroide. Bei den meisten Patienten mit Schleimhautgeschwüren sind aber die Steroide entweder wirkungslos oder kontraindiziert, insbesondere dann, wenn eine Virusinfektion als Ursache oder Folge der Geschwüre vermutet wird. Es werden auch bereits antiseptische Mundwasser und Antibiotika für die Behandlung von Schleimhautgeschwüren angewendet. Man glaubt aber, daß die Verringerung von Schwere und Dauer der Schleimhautgeschwüre eher eine Folge der Vermeidung einer Sekundärinfektion und weniger eine Heilungswirkung ist.
Carbenoxolon (Glycyrrhetinsäure-hydrogensuccinat; siehe GB-A-843,133), für das bereits eine lange klinische Erfahrung vorliegt und viele andere Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure haben eine Beschleunigung des Heilungsprozesses von Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren gezeigt. Vermutlich beruht ihre Wirkungsweise auf einem Zellschutz, bei dem das Reifwerden von Magen- und Darmepithelzellen beschleunigt und eine Schleimsekretion angeregt wird. In der GB-A 848,066 werden Zusammensetzungen für den zahnärztlichen Gebrauch beschrieben, die Glycyrrhetinsäure undloder deren Abkömmlinge enthalten können, wie sie in der GB-A-843,133 beschrieben sind. Viele Glycyrrhetinsäure-Abkömmlinge haben außerdem noch anti-entzündliche Eigenschaften, die nicht unmittelbar durch eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zustandekommen, wie die meisten anderen antientzündlichen Arzneimittel.
Für die vorstehend genannten Aktivitäten werden Glycyrrhetinsäure-Abkömmlinge einschließlich Carbenoxolon, insbesondere in Gelform mit einer Schleimhauthaftfähigkeit hergestellt und bereits seit mehreren Jahren für die Behandlung von Schleimhautgeschwüren angewendet (siehe GB-A-1,124,976). Diese Abkömmlinge wurden bereits auch in Form von Mundwasserkörnchen (siehe GB-A-2,092,442) hergestellt und mit Erfolg nicht nur bei leichteren und schwereren Schleimhautgeschwüren, sondern auch bei der Behandlung von Mund-Lichen, und zwar bei erosiver und bei symptomatisch nichterosiver Erscheinungsform angewendet.
Ferner beschreibt EP-A-0 110 568 Zusammensetzungen für die Anwendung im Mund, die ein Antimikrobial,wie Chlorhexidin,enthalten, aber es werden weder die Probleme, die bei der Verwendung von Chorhexidin auftreten, noch irgendwelche Möglichkeiten zur Überwindung dieser Probleme erwährt.
Klinische Studien haben die Überlegenheit eines Carbenoxolon- Mundwassers über andere herkömmliche Behandlungen von Schleimhautgeschwüren gezeigt. Es wurde mit Erfolg bei der Behandlung der meisten, wenn nicht sogar sämtlicher Arten von Mundschleimhautgeschwüren angewendet.
Bei einem anderen in vitro durchgeführten Versuch werde gefunden, daß Carbenoxolon-Mundwasserkörnchen keine entmineralisierende Wirkung auf die Zähne haben.
Chlorhexidin ist weithin anerkannt und wird gut beurteilt für die Verhinderung von Zahnbelagsbildung und für die Vorbeugung gegen Zahnfleischentzündung und Zahnwurzelhautentzündung. Eine Chlorhexidin-Mundspülung wird in einer 0,2%igen Konzentration angewendet, aber eine Konzentration von 0,12 % wurde als ebenso wirksam wie höhere Konzentrationen befunden.
Zahlreiche klinische Studien wurden schon über die Anwendung von Chlorhexidin-Mundspülung,-Gummi oder andere Formen als vorbeugendes und therapeutisches Mittel für verschiedene klinische Anwendungen bei Zähne und Mund betreffenden Indikationen veröffentlicht. Chlorhexidin-Mundspülung und Zahngel sind im Handel erhältlich, aber sein bitterer Geschmack und das Verfärben von Zähnen und weichem Zellstoff haben seine Anwendung aufgrund einer Ablehnung durch die Patienten beschränkt.
Während Carbenoxolon eine anionische Verbindung ist, ist Chlorhexidin eine kationische Verbindung und als solche ist es mit anderen kationischen und nichtionischen Verbindungen aber nicht mit anionischen Verbindungen, wie Carbenoxolon, verträglich. Hieraus würden sich Schwierigkeiten bei Kombinationen ergeben, die auf seiner chemischen Natur beruhen. Ein sofortiger Niederschlag eines Carbenoxolon/Chlorhexidin- Komplexes in kolloidaler Form wird innerhalb eines großen Bereichs von pH-Werten festgestellt. Bei einem geringen pH-Wert (kleiner als 3,5) kann man Carbenoxolon aus der Suspension durch Filtration abtrennen. Bei einem pH-Wert von 3,5 oder weniger bleibt das Chlorhexidin in Lösung. Andererseits kann man Chlorhexidin bei einem pH-Wert von 9,0 und mehr abfiltrieren, wobei das Carbenoxolon in Lösung bleibt. Wenn man die kolloidalen Partikel bei einem neutralen pH-Wert (pH 7,5 ± 0,5) abfiltriert, auswäscht und im Vakuum trocknet, dann ist der Komplex in Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Aceton und Äthanol unlöslich, aber in Methanol löslich. Wenn mit der Methanollösung des Komplexes eine Dünnschichtchromatographie durchgeführt wird, dann spaltet sich der Komplex in zwei Anteile auf. Der eine Anteil läuft parallel zu Chlorhexidin, während der zweite Anteil parallel zu Carbenoxolon läuft. Dies zeigt an, daß dieser Komplex nicht ein einfaches Salz, sondern eine reversible Kombination darstellt, die man spalten kann, um die zwei voneinander verschiedenen therapeutischen Wirkungen zu erhalten.
Der Alkohol-induzierte Geschwürtest bei Ratten zeigte, daß Carbenoxolon in kombinierter Form ebenso wirksam ist, wie Carbenoxolon allein. In ähnlicher Weise zeigten Versuche mit Kombinations-Mundwasser-Körnchen, daß die antimikrobielle Aktivität von Chlorhexidin zwar verringert, aber immer noch wirksam gegen Gram-freie und Gram-positive Mikroorganismen ist. Es wurden weitere Versuche in einem größeren Bereich von Mikro- Organismen ausgeführt, und zwar unter Verwendung von zehn verschiedenen Mikroorganismen, mit denen man zu dem Schluß kam, daß alle Testorganismen im 10-500 ug-Bereich von Chlorhexidin gehemmt wurden und daß jedes Produkt, das 1 % enthielt, immer noch wirksam sein würde, selbst dann, wenn hier eine zwanzigfache Reduktion der Aktivität vorliegt.
In kombinierter Form sind beide Chlorhexidin-Nachteile entweder vollständig eliminiert oder deutlich vermindert, Versuche betreffend das Verfärben wurden in vitro an gezogenen Zähnen ausgeführt.
Vorläufige Ergebnisse der klinischen Untersuchungen legen die Vermutung nahe, daß Carbenoxolon in Kombination mit Chlorhexidin weitaus wirksamer ist als Carbenoxolon-Mundwasser- Körnchen oder Chlorhexidin für sich allein.
Deshalb wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen der Schleimhäute vorgesehen, die Chlorhexidin in Form eines Salzes mit einer ungiftigen, pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säure und mindestens einen Abkömmling der Glycyrrhetinsäure (wie nachstehend definiert) enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 2,5 Gewichtsanteile des Glycyrrhetinsäure-Abkömmlings pro 1 Gewichtsanteil Chlorhexidinsalz enthalten, eine besonders bevorzugte Zusammensetzung kann gleiche Gewichtsanteile beider Komponenten enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einen pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9 und vorzugsweise von 7,3 bis 8,2 haben.
Da die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle gedacht sind, haben sie vorzugsweise die Form fester Mixturen, Mundgels, wässriger Lösungen oder Suspensionen oder Zahnpasten.
Die Glycyrrhetinsäure-Abkömmlinge, die gemäß der Erfindung Verwendung finden, sind die 3-0-Acylabkömmlinge und insbesondere diejenigen, deren Acylrest eine Carboxylgruppe (siehe GB-A-843,133 und GB-A-1,387,499) enthält, die Ester aus Glycyrrhetinsäure und 3-Acylabkömmlingen von Glycyrrhetinsäure (siehe GB-A-1,255,672) und auch die 2 (ω-Carboxy-alkanoyl (und-cycloalkanoyl) -oxymethyl)-Glycyrrhetinsäure-Abkömmlinge (siehe GB-A1,476,053. In den Fällen, in denen der Glycyrrhetinsäureabkömmling eine oder mehrere freie Carboxylgruppen enthält, - solche Gruppen sind vorzugsweise als Salze gebildet und werden beispielsweise in Form von Alkalimetallsalzen verwendet, werden die Natriumsalze besonders bevorzugt. Aus der großen Anzahl von Glycyrrhetinsäure-Abkömmlingen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, enthalten die bevorzugten das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-hydrogensuccinats (Carbenoxolon Natrium), das Dinatriumsalz von mono(Glycyrrhet-3-yl)-cis-Cyclohexan-1,2-dicarboxylsäure und Cinnamyl-Glycyrrhetat.
Da Chlorhexidin stark alkalisch ist, wird es gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines Salzes mit einer ungiftigen, pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säure verwendet. Für diesen Zweck geeignete Säuren sind Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Difluorphosphorsäure, Essigsäure, Gluconsäure, Propionsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Succinsäure und Milchsäure.
Nach einer bevorzugten Ausbildung der Erfindung können die Zusammensetzungen auch mindestens eine ungiftige Sauerstoff erzeugende Verbindung, beispielsweise ein Perborat oder Perkarbonat enthalten. Weiterhin kann auch eine geeignete Persäure zur Salzbildung dar Chlorhexidins verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch, falls dies wünschenswert ist, eine fluorhaltige Verbindung enthalten, wie man sie herkömmlicher Weise in Zahnpasten, Mundwässern und dergleichen verwendet, beispielsweise Natriummonofluorphosphat.
Wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung als Mundwasser verwendet wird, haben wir festgestellt, daß 30 bis 50 ml eine angemessene Menge für eine einzige Mundspülung sind und daß ungefähr 2g dieser Zusammensetzung ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Demzufolge ist zur bequemen Handhabung eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die als Mundwasser verwendet werden soll, vorzugsweise in einzelne Sachets verpackt, von denen jedes 2 g der Zusammensetzung enthält und eine Mehrzahl dieser Sachets sind in einem größeren Behälter verpackt, um einen ausreichenden Behandlungsverlauf für einen Patienten zur Verfügung zu stellen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Illustration der vorliegenden Erfindung. Die Prozentangaben sind jeweils Gewichtsprozente, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel I

Mundspülung

Ein Vorversuch legt nahe, daß in wässriger Aufbereitung Carbenoxolon in komplexer Form mit Chlorhexidin, und zwar mit oder ohne Natriumcarboxylmethylcellulose und Glycerin stabiler ist als Carbenoxolon in wässriger Lösung.
Die kolloidale Form der Kombination ist für die Dauer von mindestens 6 Monaten physikalisch stabil bei Umgebungstemperatur und bei Lagerbedingungen von 30ºC. Bei geringem Schütteln werden die abgesetzten kolloidalen Partikel gleichmäßig verteilt.

Formulierung I

Carbenoxolon Natrium 0,2 %
Chlorhexidin Glukonat 0,2 %
gereinigtes Wasser ergänzen auf 100 ml

Herstellungsverfahren

1. Löse das Carbenoxolon Natrium in 40 % des gereinigten Wassers.
2. Verdünne die Chlorhexidin-Glukonat-Lösung mit 40% des gereinigten Wassers.
3. Füge schrittweise, unter schnellem Rühren, die verdünnte Chlorhexidin-Lösung zu der Carbenoxolon-Lösung.
4. Vervollständige das Volumen mit gereinigtem Wasser.

Formulierung II

Carbenoxolon Natrium 0,2 %
Chlorhexidin Glukonat 0,2 %
Natrium-Carboxylmethylcellulose 0,4 %
Glyzerin 10,0 %
gereinigtes Wasser ergänzen auf 100 ml

Herstellungsverfahren

1. Suspendiere die Natrium Carboxymethylcellulose in dem Glyzerin.
2. Füge schrittweise die Suspension zu 60 % des reinen Wassers unter Rühren hinzu.
3. Löse unter Rühren das Carbenoxolon Natrium in der Mischung nach Stufe 2.
4.Verdünne das Chlorhexidin-Glukonat mit 40 % des reinen Wassers.
5. Füge bei schnellem Rühren schrittweise die verdünnte Chlorhexidin-Glukonatlösung zu der Carbenoxolonlösung.
Es werden keine Konservierungsmittel zu den vorstehend aufgeführten zwei Zusammensetzungen hinzugefügt, da Chlorhexidin eine antimikrobielle Aktivität besitzt. Süßmacher (beispielsweise Saccharin), Geschmackszusätze (beispielsweise Pfefferminzöl,Speerminz -Öl, Kardamom-Öl oder Zimt-Öl) und Färbemittel (beispielsweise ein geeignetes wasserlösliches Chiorophyllsalz) können, falls gewünscht den beiden vorstehenden Zusammenstellungen hinzugegeben werden.

Beispiel 2.

Mundwasser-Körnchen.

Formulierung:

Carbenoxolon Natrium 1 %
Chlorhexidin Glukonat 1 %
Dinatrium Edetat 0,5 %
Natrium Citrat(zerkleinert) 20,0 %
Lactose 77,1 %
Pfefferminzöl 0,4 %

Granulierungs-Verfahren:

1. Mische das Carbenoxolon Natrium und Dinatrium Edetat in einem Trommelmischer mit einem gleichen Anteil von Lactose und bringe die Mischung in einen Walzenmischer.
2. Füge das zerkleinerte Natriumcitrat und die Hälfte der Lactose hinzu und mische bei geringer Geschwindigkeit 5 Minuten lang.
3. Füge die restliche Lactose hinzu und mische weitere 5 Min.
4. Verdünne die Chlorhexidin-Glukonat-Lösung mit einem gleichen Anteil destillierten Wassers.
5. Stelle den Mischer auf eine geringe Geschwindigkeit ein und füge langsam die verdünnte Chlorhexidin-Glukonat- Lösung zu, bis eine gleichförmige, feuchte Masse erhalten wird.
6. Drücke die feuchte Masse durch ein 0,8 mm (Nr.20) Sieb und bringe sie anschließend in den auf 60º C eingeregelten Vakuum-Trockner.
7. Drücke die getrockneten Körnchen durch ein 1mm (Nr.16) Sieb und wiege sie ab.
8. Wiege den erforderlichen Anteil an Pfefferminzöl (äquivalent zu 0,4% der getrockneten Körnchen) und füge dieses schrittweise bei geringer Mischgeschwindigkeit hinzu.
Es werden keine Konservierungsmittel und Färbemittel benötigt. Verschiedene Geschmackszusätze wie Speerminz, Kardamom, Zimt- und Nelkenöl können verwendet werden, falls man dies wünscht. Der pH-Wert von 2 g der Körner, die in 40 ml destillierten Wassers gelöst sind, liegt zwischen 6,8 und 7,0.

Beispiel 3.

Zahngel.

Formulierung:

Carbenoxolon Natrium 0,2%
Chlorhexidin Glukonat 0,2%
Carbopol 940 1,0%
Natriumhydroxid, 10%ige wässrige Lösung Quantum sufficit Titandioxid 0,5%
vervollständige mit destilliertem Wasser auf 100g

Herstellung eines Quantums von 400g:

1. Koche einen Überschuß an destilliertem Wasser und kühle auf 40 bis 50º ab. Bringe 270g des benötigten destillierten Wassers in einen 500ml-Kochbecher.
2. Stecke den Rührer so tief wie möglich in den Kochbecher und rühre bei geringer Geschwindigkeit um.
3. Sprühe langsam das Carbopol 940 auf die Wasseroberfläche. Steigere die Rührgeschwindigkeit, falls erforderlich (da die Viskosität ansteigt), bis das Carbopol 940 vollständig gelöst ist.
4. Stelle den pH-Wert auf 7 ein mittels einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxid lösung.
5. Verdünne die Chlorhexidin Glukonat-Lösung (4,0ml) auf 40 ml mit destilliertem Wasser.
6. Löse das Carbenoxolon Natrium in 40 ml destillierten Wassers und mische die Lösung unter schnellem Rühren mit der verdünnten Chlorhexidin-Glukonat-Lösung.
7. Füge die Lösung langsam untor geringem Rühren zu dem Gel, um Lufteinschluß zu vermeiden.
8. Überprüfe den pH-Wert und stelle ihn, falls erforderlich, mit 4%iger, wässriger Natriumhydroxid-Lösung ein.
9. Suspendiere das Titandioxid (2,0g) in 5 ml destillierten Wassers und füge es bei geringem Umrühren zu dem Gel hinzu.
10. Stelle das Gewicht auf 400g mit destilliertem Wasser ein.
Das Erzeugnis gemäß der vorstehenden Zusammenstellung ist ein glänzendes weißes Gel hoher Konsistenz.
Falls gewünscht, können Süßmacher (beispielsweise Natriumsaccharin), Geschmacksmittel (beispielsweise Pfefferminz, Speerminz, Kardamom, Zimt-oder Nelkenöl) und Färbemittel (beispielsweise ein geeignetes wasserlösliches Chlorophyllsalz) hinzugefügt werden. Ferner kann ein Antikarieszusatz (beispielsweise Natriummonofluorphosphat) auch hinzugegeben werden, besonders bei der Verwendung für Kinder.

Beispiel 4.

Zahnpasta.

Formulierung:

Aluminiumtrihydrat (Zahnpastaqualität) 50,0%
Carbenoxolon Natrium 1,0%
Chlorhexidin Glukonatlösung 5%
Natrium Carboxymethylzellulose, von hoher Viskositätsbeschaffenheit und von geringer Viskosität 1,1%
Glycerin 17,5%
Natriummonofluorphosphat 0,8%
Natriumsaccharin 0,2%
Pfefferminzöl 0,2%
Speerminzöl 0,2%
Wasser 23,8%

Herstellung einer Masse von 500g

Verfahren I

1. Mische das Glycerin mit destilliertem Wasser (weniger als 10ml) in einem 500 ml Mischbecher.
2. Sprühe die Natrium Carboxymethylcellulose (das Verhältnis der Sorte von geringer Viskosität zu hoher Viskosität beträgt 0:1,1 oder 0,5:0,6) auf die Mischung Glycerin-destilliertes Wasser bei geringem Rühren (steigere die Rührgeschwindigkeit, falls erforderlich) bis eine vollständige Lösung erfolgt ist.
3. Füge Natriumsaccharin, Natriummonofluorphosphat und Carbenoxolon Natrium bei ständigem Rührem hinzu bis sie gelöst sind.
4. Füge das Chlorhexidin Glukonat tropfenweise unter Rühren hinzu.
5. Füge langsam das Aluminiumtrihydrat bei ständigem Rühren hinzu.
6. Dispergiere das Titandioxid in den restlichen 10 ml des destillierten Wassers und füge dies zu der Mischung unter fortwährendem Rühren hinzu bis eine homogene Paste erhalten wird.
7. Füge die Geschmacksmittel bei langsamem Rühren hinzu.

Verfahren II

1. Dispergiere die Natrium Carboxymethylcellulose in dem Glycerin ohne Umzurühren, um Lufteinschlüsse zu vermeiden.
2. Löse das Natriumsaccharin, Natriummonofluorphosphat und Carbenoxolon Natrium in Wasser.
3. Füge langsam die Chlorhexidin Glukonat-Lösung tropfenweise bei schnellem Rühren hinzu und lasse die Lösung stehen, bis alle Luftblasen verschwunden sind.
4. Füge unter geringem Rühren das Titandioxid hinzu.
5. Füge langsam das Aluminiumtrihydrat hinzu und rühre, bis ein homogenes Erzeugnis vorliegt und entgase unter Vakuum, falls erforderlich.
6. Füge die Glycerinphase zu der wässrigen Phase bei geringem Umrühren, um Lufteinschlüsse zu vermeiden.
Bei Zahnpasten für Kinder kann eine spezielle, ultrafeine Aluminiumtrihydrat-Qualität mit Fruchtgeschmack, beispielsweise Erdbeere, Banane oder Aprikose und passender Farbe verwendet werden.
Eine klinische Erprobung wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zu veranschaulichen.
Die hierbei verwendete Zusammensetzung hatte folgende Bestandteile: Carbenoxolon Natrium BP Chlorhexidin Glukonat Polyäthylen Glycol 4000 Polyvinylpyrrolidon Zitronensäure Saccharose Lactose
Für den Gebrauch wurde die vorstehende Zusammensetzung in 30 bis 50 ml Wasser aufgelöst.
Zehn Patienten mit hämatologischer Malignität, die intensiv chemotherapeutisch/strahlentherapeutisch behandelt werden, wurden während 10 Behandlungsvorschriften planmäßig untersucht, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung des Mundwassers als Vorbeugung gegen Schleimhautgeschwüre zu bewerten.
Die Anwendung des Mundwassers wurde 24 Stunden vor der Behandlung begonnen und dauerte an bis die Zählungen der Neutrophilen auf 0,5 bis 10&sup9;/Liter anstiegen. Mundtupfer wurden auf Pathogene geprüft und Virus Antikörpertiter wurden in regulären Abständen bewertet. Die Schleimhautveränderungen wurden täglich mit Hilfe eines Punktesystems überprüft.
Die Gruppe umfaßte fünf Patienten, die wegen akuter myeloischer Leukämie, drei Patienten wegen akuter lymphoblastischer Leukämie und zwei wegen non-Hodgkin's Lymphom behandelt wurden. Die Durchschnittsdauer der Neutropenie war 14,5 Tage.
Bei sieben Patienten waren die Schleimhautveränderungen gering ohne Geschwürbildung. Zwei Patienten entwickelten Geschwüre auf der Zunge und nur einer hatte ernsthafte Symptome infolge von allgemeiner Schleimhautentzündung. Bei keinem Patienten wurden Viren isoliert und es war auch kein Anstieg in Virus- Antikörpertitern festzustellen. Acht Patienten bekamen Pyrexial und zwar bei fünf Patienten mit positiven Blutkulturen(Grampositive Kokken). Das erfindungsgemäße Mundwasser wurde gut vertragen und es wurden keine Nebeneffekte beobachtet.
Diese Ergebnisse verdeutlichen die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verhütung von Schleimhautgeschwüren bei Patienten mit lange andauernder Neutropenie.

Claims

1.Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schleimhauterkrankungen, enthaltend Chlorhexidin in Form eines Salzes mit einer ungiftigen, pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säure und mindestens einen Glycyrrhetinsäure-Abkömmling, der ausgewählt ist aus deren 3-0-acyl Abkömmlingen, deren Acylrest eine Carboxylgruppe enthalten kann, ferner Ester aus Glycyrrhetinsäure und 3-Acyl-Abkömmlingen der Glycyrrhetinsäure und 2-ω-Carboxy- alkanoyl- und cyclo-alkanoyl-oxymethyl)-Glycyrrhetinsäure- Abkömmlinge, sowie die Salze derjenigen Glycyrrhetinsäure-Abkömmlinge, die ein oder mehrere freie Carboxylgruppen enthalten.

2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 1 bis 10 Gewichtsanteile des Glycyrrhetinsäure-Abkömmlings pro 1 Gewichtsanteil von Chlorhexidinsalz enthält.

3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die 1 bis 2,5 Gewichtsanteile eines Glycyrrhetinsäure-Abkömmlings pro 1 Gewichtsanteil Chlorhexidinsalz enthält.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die gleiche Gewichtsanteile eines Glycyrrhetinsäure-Abkömmlings und von Chlorhexidinsalz enthält.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich mindestens eine ungiftige Sauerstoff erzeugende Verbindung enthält.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der die Sauerstoff erzeugende Verbindung ein Perborat oder ein Percarbonat ist.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine fluorhaltige Verbindung, die für die Verwendung im Mund geeignet ist, enthält.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der die fluorhaltige Verbindung Natriummonofluorphosphat ist.

9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Glycyrrhetinsäure-Abkömmling das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-hydrogen-succinats, das Dinatriumsalz der Mono-(Glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan- 1,2-dicarboxylsäure oder Cinnamyl Glycyrrhetat ist.

10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in Form einer festen Mischung, eines Mundgels, einer wässrigen Lösung oder Suspension oder in Form einer Zahnpasta vorliegt.