HU186489B

HU186489B - Process for producing pharmaceutical composition containing liophylized penicillin derivatives

Info

Publication number: HU186489B
Application number: HU82914A
Authority: HU
Inventors: Bruce E Haeger
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1981-03-26
Filing date: 1982-03-25
Publication date: 1985-08-28
Also published as: PL130564B1; ATA92982A; DE19375106I2; GB2095551B; IT8248034A0; SE8200591L; DE3208505C2; DK157976B; GB2095551A; IL64924A0; NL192664C; SE453153B; CH652306A5; DK157976C; AT395533B; NL8201251A; JPH0219804B2; JPS57159708A; HK39189A; FR2502624A1

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyszerkompozíció, a 6-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l -aza-biciklo[3.2.O]heptán-2-karbonsav-nátriumsó (a következőkben : piperacillin-nátrium) kémiai összetételű penicillinszármazék parenterálisan adható adagolási egységének előállítására. A 4 112 090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentő: Toyama Chemical Co.) leírták ezt a vegyületet, és közölték antibakteriális hatóanyagként való alkalmazását.

Egy penicillin-származék liofilizált parenterális adagolási formájának előállítására szolgáló szokásos eljárás abban áll, hogy a származéknak 200 mg/ml koncentrációjú vizes oldatát elkészítjük, ebből az oldatból ampullánként 5 ml-t letöltünk, majd az oldatot liofilizáljuk. A beszárított maradék 1 gramm származéknak felel meg. Amidőn az orvos a hatóanyagot alkalmazni kívánja, akkor 3,3 ml vizet, vagy más, parenterális célra alkalmas hígitószert ad az ampulla tartalmához. A penicillin-származék 1 grammja 0,7 ml hígítószert (vizet) szorít ki. Ennélfogva a végső térfogat 4,0 ml, mely az ismét feloldott származékot 250 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Ezt követően az orvos injekciós tűvel felszívja az oldatból a megfelelő mennyiséget, és a megfelelő dózist adagolja a betegnek.

A fenti parenterális kompozícióval az a nehézség jár, hogy az orvosnak 1 gramm dózisra (adagra) számítva 4 ml térfogatú oldatot kell befecskendeznie. A piperacillin-nátrium, hasonlóan számos más penicillin-származékhoz, hipertóniás, tehát izomba fecskendezve (intramuszkulárisan) elkerülhetetlenül fájdalmat okoz a betegnek. Ezenkívül a karba megközelítőleg és legfeljebb 2 ml fecskendezhető, mert a kar izomzata ennél nagyobb szövetközti térfogatot nem tud elviselni. A technika jelenlegi állása szerint tehát 4 ml térfogat befecskendezése megköveteli, hogy az orvos az injekciót, kevésbé kényelmesen eljárva, farizomba adja. Mindenesetre, ha a befecskendezés ezen az úton történik is, a nagy terjedelmű, 4 ml térfogat eloszlási ideje megnövekszik.

A találmány eljárás a piperacillin-nátrium parenterálisan adható adagolási egységének előállítására, mely csökkenti a technika jelenlegi állása szerint szükséges injekciós térfogatot, koncentráltabb végtermék létrehozásával.

Az orvosi adagolás céljára készülő, liofilizált penicillin-származék koncentrált oldatának előállítása azért nehéz, mert minél nagyobb végtermék-koncentrációt igénylünk, annál több időt vesz igénybe az újraoldás folyamata. így például, ha a végtermék igényelt koncentrációja 400 mg/ml, akkor a liofilizált termék oldásához több perc is szükséges lehet, folyamatos rázás közben. Az ilyen termékek újraoldásához szükséges időtartam hátráltatta ezek alkalmazását, ennek eredményeként hígabb készítményeket alkalmaztak, azok összes, fentebb említett hátrányaival együtt.

A találmány egy további célja tehát olyan eljárás a piperacillin-nátrium parenterálisan adható, liofilizált adagolási egységének előállítására, amelynek segítségével igen koncentrált, de isméiteken könnyen újraoldható végterméket nyerhetünk.

A találmány szerinti parenterális adagolási egységet a liofilizált piperacillin-nátrium laza, vattaszerű, nagy térfogatú állaga jellemzi. Ezen azt értjük, hogy a liofilizált termék jóval nagyobb térfogatot foglal el, mint a technika jelenlegi állása szerinti standard liofilizált termékek.

A penicillin-származékot 125 mg/ml koncentrációban vízben oldjuk. Ebből az oldatból 8 ml-t töltünk egy ampullába, tehát minden ampulla 1 gramm penicillinszármazékot tartalmaz. Az ampullákat előzőleg meg kell vizsgálni, hogy ellenállóak-e a liofilizálási eljárással szemben, és megfelelően elláthatóak-e alkalmas zárral, amely lehetővé teszi tartalmuk felszívását injekciós tűvel.

Ezt követően a piperacillin-nátriumot lefagyasztjuk, és az ampullában liofilizáijuk, a szakember számára jól ismert standard eljárások szerint. A liofilizálási folyamat során a liofilizált maradék a folyadékállapotban letöltött dózis térfogatát megtartja, és kristályos, laza szövetű tömeget alkot, mely negatív nyomás alatt van. Mivel a letöltött folyadéktérfogat 8 ml, azért a liofilizált maradék sokkal kiterjedtebb és lazább, mint a technika jelenlegi állása szerinti 5 ml folyadéktérfogatból származó maradék. A liofilizálás után az ampullát olyan zárral látjuk el, mely lehetővé teszi az injekciós tű alkalmazását.

Amidőn az orvos alkalmazni kívánja az adagolási formát, akkor a liofilizált maradékhoz 2,5 ml alkalmas hígítószert ad. Alkalmas hígítószerek például a víz vagy lidocair hidroklorid, egy helyi érzéstelenítő, mely adalékként használható, hogy megszüntesse a befecskendezéssel együttjáró fájdalmat, mely a penicillin-származékok, így például a piperacillin-nátrium hipertóniás jellegének a következménye. A liofilizált származék 1 grammjának oldásához szükséges idő megközelítőleg 35 másodperc, rázogatással. A végtermék térfogata 2,5 ml, és a penicillin-származékot 400 mg/ml koncentrációban tartalmazza, ami annyit jelent, hogy 1 gramm származék befecskendezéséhez 2,5 ml térfogat szükséges 4 rnl/gramm térfogattal.

A fentebb leírt eljárás módosítható úgy, hogy a végtermék nagyobb vagy kisebb mennyiségét szolgáltassa, azáltal, hogy az ampullákba több vagy kevesebb 125 mg/ml koncentrációjú oldatot töltünk a liofilizálás előtt, és arányosan növeljük vagy csökkentjük annak a hígítószernek a térfogatát, amellyel a liofilizált terméket 400 mg/ml végkoncentrációra oldjuk.

A feniebb leírt eljárás úgy is módosítható, hogy a letöltéshez 125 mg/ml koncentrációnál magasabbat vagy alacsonyabbat használunk, ámbár ez kevésbé sikeres. Ha a letöltésre kerülő oldat koncentrációja magasabb, akkor a liofilizált maradék sűrűsége megnő, és a liofilizált penicillin-származék újraoldásához szükséges idő 400 mg/ml koncentráció esetében megnő, és ez a növekvés nagy mértékben aránytalan. így például, ha a töltésre kerülő oldat koncentrációját 15%-kal növeljük, akkor az újraoldáshoz szükséges idő több, mint 100%kal megnyúlik (lásd a 3. példát). Másrészt csekélyebb töltési folyadékkoncentrációk is alkalmazhatók, azonban minél alacsonyabb a töltésre alkalmazott oldat koncentrációja, annál nagyobb töltőtérfogat szükséges ahhoz, hogy liofilizálás után a származék adott mennyiségét megkapjuk, tehát annál nagyobb térfogatú ampulla kell a Iioilizáláshoz. Ha a töltésre alkalmazott folyadék nagyon híg, tehát koncentrációja csekély, és a liofilizáláshoz nagyon nagy ampulla kell az arányosan nagyobb töltőtérfogat miatt, akkor az újraoldás után a 400 mg/ml koncentrációjú végtermék az ampulla teljes térfogatának csak viszonylag csekély hányadát fogja elfoglalni.

-2186489

Gyakorlati szempontból tehát célszerű, ha a töltésre használt oldat koncentrációja 100—135 mg/ml határok között van, és előnyös, ha koncentrációja körülbelül 125 mg/ml.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy ezek a példák a találmányt korlátoznák.

1. példa

A végtermék, azaz 2 gramm/ampulla, optimális koncentrációjának meghatározása

6-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.O]heptán-2-karbonsav-nátriumsót annyi vízben oldottunk, hogy az oldat végső koncentrációja 200 mg/ml legyen. Ebből az oldatból öt ampulla mindegyikébe 10 ml-t töltöttünk, és standard módszer segítségével liofilizáltuk. A líofilizált maradékokat különböző mennyi 5 ségű vízzel oldottuk, így minden egyes ampullában más és más volt a piperacillin-nátrium koncentrációja. Az oldást annak tekintetbe vételével végeztük, hogy 1 gramm piperacillin-nátrium 0,7 ml térfogatot jelent. Ezeket a termékeket megvizsgáltuk a pH, sűrűség és viszkozitás szempontjából, standard módszerekkel. A szolubilizálás ideját úgy mértük, hogy kézzel rázogattuk a líofilizált maradékot és az újraoldáshoz hozzátöltött vizet tartalmazó ampullákat, és megmértük a piperacillin-nátrium oldódásához szükséges időt. Megmér15 fűk továbbá azt az időtartamot is, amely ahhoz szükséges, hogy az ampullában lévő oldat 1 ml-ét injekciós tűbe felszívjuk.

Az eredmények a következők:

Minta sorszáma	Újraoldáshoz szükséges víz (ml)	Vég- térf.*	Végkon- centráció, mg/ml	Újraoldás átlagideje, perc	PH	Sűrűség	Viszkozitás, cps	A fecskendőbe (tűbe) való felszívás**
26-os méret	21-es méret
1	8,6	10	200	0,5	5,87	1,072	2,6	jó	jó
2	6,6	8	200	0,5	5,95	1,090	3,8	jó	jó
3	3,6	5	400	2,0	6,09	1,141	16,2	közepes	jó
4	2,6	4	500	5,75	6,16	1,173	65	rossz	közepes
5	1,93	3,33	600	25—30	6,27	1,206	314	rossz	rossz

* 1 gramm piperacillin-nátrium 0,7 ml térfogatot jelent.

** A fecskendőtűbe való felszívás vizsgálata:

jó: 1 ml felszívásához 5—15 másodperc szükséges;

közepes: 1 ml felszívásához 20—30 másodperc szükséges; rossz: 1 ml felszívásához több mint egy perc szükséges.

2. példa -nátrium oldatot helyeztünk, és liofilizáltuk. így ampul, „ ... Iánként 1 gramm terméket kaptunk. Ezután elvégeztük

A végtermek, azaz 1 gramm/ampulla, optimális kon- _{az újraoldást úgy> mint az L péIdában}.

centraciojanak meghatarozasa

Az 1. példában leírt eljárást követve 5 ampulla mind- 45 egyikébe 5 ml 200 mg/ml koncentrációjú piperacillin- A következő eredményeket kaptuk:

Minta sorszáma	Újraoldáshoz szükséges víz (ml)	Vég- térfogat*	Végkon- centráció, mg/ml	Újraoldás átlagideje, perc	PH	Sűrűség	Viszkoziáts, cps	A fecskendőbe (tűbe) való felszívás**
26-os méret	\| 21-es méret
1	4,3	5	200	0,75	5,83	1,073	2,6	jó	jó
2	3,3	4	250	0,75	5,92	1,090	3,8	jó	jó
3	1,8	2,5	400	2,75	6,07	1,141	16,2	közepes	jó
4	1,3	2,0	500	8,5	6,16	1,175	65	rossz	közepes
5	0,97	1,67	600	25—30	6,26	1,208	317	rossz	rossz

* 1 gramm piperacillin-nátrium 0,7 ml térfogatot jelent. ** A fecskendőtűbe való felszívás vizsgálata:

jó: 1 ml felszívása 5—15 másodpercig tart;

közepes: 1 ml felszívása 20—30 másodpercig tart; rossz: 1 ml felszívása több, mint 1 percig tart.

-3186489

Mivel az újraoldáshoz (szolubilizáláshoz) szükséges idő és a sűrűség meredeken megnövekszik, a fecskendőtűbe való felszlvhatóság igen erősen csökken a 400 és 500 mg/ml szintek között, az 1. és 2. példák szerint, s ebből azt a következtetést vonhatjuk, hogy gyakorlati 5 szempontból a 400 mg/ml az a legmagasabb koncentráció, amelyet az újraoldás során beállíthatunk.

3. példa 10

A töltésre használt oldat koncentrációjának és az újraoldás időtartamának kapcsolata

Piperacillin-nátriumból négy különböző koncentrá- 15 ciójú oldatot készítettünk vizes hígítással. A koncentrációk: 200, 166,7, 142,9 és 125 mg/ml. Mindegyik oldatból olyan mennyiséget töltöttünk egy 4 ampullából álló sorozatba, hogy mindegyikben lévő oldat 1 gramm piperacillin-nátriumot tartalmazzon. Ezután elvégeztük a 20 liofilizálást, majd minden egyes ampullában lévő 1 gramm maradékot 1,8 ml vízzel újraoldottunk 2,5 ml végtérfogatra, 400 mg/ml koncentrációra. Megmértük az újraoldáshoz szükséges időt, és a következő eredményeket kaptuk: 25

A min ta sorszáma	Töltő- oldat koncent- ráció, mg/ml	Az ampullába töltött oldat,ml	Újraoldás	Az újraoldáshoz szükséges átlagidő
víz*, ml	vég- konc., mg/ml
1	200	5	1,8	400	1 perc 42 mp
2	166,7	6	1,8	400	1 perc 16 mp
3	142,9	7	1,8	400	36 mp
4	125	8	1,8	400	15 mp

* 1 gramm piperacillin-nátrium 0,7 ml térfogatot jelent

4. példa

Az alábbi táblázat mutatja egy 125 mg/ml koncentrációjú, töltésre használt folyadék azon mennyiségét, mely ahhoz szükséges, hogy a liofilizált termék újraoldása után 400 mg/ml végkoncentrációt kapjunk, az USP (Egyesült Államok Gyógyszerkönyve) által megkövetelt többletmennyiség tekintetbe vételével.

Az ampullán feltüntetett meny- nyiség, gramm	125 mg/ml oldatból szükséges mennyiség, ml	Az ampullában lévő valóságos mennyiség, mg	400 mg/ml konc.-hoz újraoldáskor szüks., ml*	Vég- konc.** mg/ml
1	8,64	1,080	2,0	400
2	17,28	2,160	4,0	400
3	25,92	3,249	6,0	400
4	34,24	4,280	7,8	404
6	50,56	6,320	11,6	400

* 1 gramm piperacillin-nátrium 0,7 ml térfogatot jelent.

** Az USP által megkívánt többlet célja az, hogy kiegyenlítse az injekciós tűben és az ampullában maradt termék mennyiségét.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás liofilizált 6-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsót tartalmazó, 400 mg/ml koncentrációra gyorsan és töké30 letesen újraoldható, parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkompozíció adagolási egységének előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a 6-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-bicik35 lo[3.2.O]heptán-2-karbonsav-nátriumsóból vízzel 125 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk, majd

b) az így készült oldatot a kívánt mennyiségben tartóedénybe töltjük, és

c) a tartóedényben elhelyezett 6-[2-(4-etiI-2,3-dioxo-l40 -píperazín-karboxamído)-2-feníl-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.O]heptán-2-karbonsav-nátriumsót lefagyasztjuk és liofilozáljuk, melynek következtében könnyű vattaszerű liofilizált termékhez jutunk.