DK157976B - Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamid)-3-3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-2-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamid)-3-3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-2-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK157976B DK157976B DK048382A DK48382A DK157976B DK 157976 B DK157976 B DK 157976B DK 048382 A DK048382 A DK 048382A DK 48382 A DK48382 A DK 48382A DK 157976 B DK157976 B DK 157976B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lyophilized
- concentration
- parenteral
- thia
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- DNHPKCHVSYFMCQ-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC2CC(=O)N12 DNHPKCHVSYFMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)phenyl]methyl]-5-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=NC(OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3N=CC(C)=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C1CC(C)(C)C([O-])=O NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido Chemical group 0.000 claims description 3
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- YAUCGRHYMHRNPV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)C(C)SC2CC(=O)N21 YAUCGRHYMHRNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157976B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6-[2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido) -2-phenyl-5 acetamido] -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carboxylsyre, også kaldet natriumpiperacillin, hvilken forbindelse er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.112.090, hvori dets anvendelighed som antibakterielt middel fastslås.
Den konventionelle fremgangsmåde til fremstilling af 10 en lyofiliseret, parenteral dosisform af et penicillinderivat involverer fremstilling af en vandig opløsning af derivatet med en koncentration på 200 mg/ml, påfyldning af opløsningen på en ampul med 5 ml pr. ampul, efterfulgt af lyofili-sering af indholdet, idet den tørrede kage repræsenterer l 15 g af derivatet. Når lægen er rede til at administrere lægemidlet, rekonstituerer han ampullen med 3,3 ml vand eller et andet hensigtsmæssigt parenteralt fortyndingsmiddel. Penicillinderivatet fortrænger således 0,7 ml fortyndingsmiddel pr. g derivat. Det færdige produkt udgør dermed 4,0 ml 20 rekonstitueret derivat med en koncentration på 250 mg/ml. Heraf udtager lægen derpå en passende mængde opløsning fra ampullen med en injektionssprøjte og indgiver en hensigtsmæssig dosis til patienten.
Ulempen ved brugen af det ovenfor beskrevne parentera-25 le middel er imidlertid, at lægen må indgive 4 ml opløsning pr. 1 g dosis. Ligesom mange andre penicillinderivater er piperacillin hypertonisk og forårsager derfor i sig selv smerte ved intramuskulær injektion. Hertil kommer, at dosisgrænsen for injektion i armen er ca. 2 ml, eftersom musku-30 laturen ganske simpelt ikke kan tolerere større interstitiel-le rumfang. Ovennævnte praksis ifølge kendt teknik med indgivelse af doser på 4 ml nødvendiggør således den mindre bekvemme fremgangsmåde, at man må give injektionerne i patientens bag, men selv ved indgift i bagdelen indebærer 35 ovennævnte brug af den store dosis på 4 ml stadig den betydelige ulempe, at fordelingstiden øges.
DK 157976B
2
Et formål med den foreliggende opfindelse er således at tilvejebringe en parenteral dosishedsform af natriumpipe-racillin, hvorved injektionsrumfanget mindskes i forhold til den ved ovennævnte kendte teknik normale praksis, nemlig 5 ved, at man kommer til at disponere over et mere koncentreret slutprodukt.
Vanskeligheder ved fremstilling af et koncentreret rekonstitutionspræparat af et lyofiliseret penicillinderivat består i, at når koncentrationen af slutproduktet øges, 10 øges også rekonstitutionstiden. Ved en slutproduktkoncentration på 400 mg/ml kan rekonstitutionstiden herved blive adskillige minutter, selv ved kontinuerlig rystning. Den tid, som kræves til rekonstitution af sådanne produkter har indebåret så afskrækkende aspekter for deres anvendelse i 15 praktisk, at dette har resulteret i fortsat brug af mere fortyndede præparater, selv med alle deres ovenfor beskrevne ulemper.
Med den foreliggende opfindelse skal der derfor tilvejebringes en lyofiliseret parenteral dosisenhedsform af 20 natriumpiperacillin under opnåelse af et i høj grad koncentreret, men let rekonstituerbart slutprodukt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den allerede i det foregående angivne art, er til opnåelse af det angivne formål ejendommelig ved, at man 25 (a) fremstiller en opløsning af natriumpiperacillin i vand i en koncentration på fra 100 mg/ml til 135 mg/ml, (b) fylder denne opløsning i en beholder til en dosisenhed og (c) fryser og lyofiliserer natriumpiperacillinet i be-30 holderen.
Den her omhandlede parenterale dosisenhedsform omfatter en løs, luftig, ekspanderet kage af et lyofiliseret natriumsalt af 6-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-2-phenylacetamid]-3-3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyc-35 lo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre, der som ovenfor nævnt går under betegnelsen natriumpiperacillin. Udtrykket "ekspanderet 3
DK 157976 B
kage" betegner en lyofiliseret kage, der optager et større rumfang end det, der optages af en "standardkage" ifølge den hidtil kendte teknik.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 5 opløses pencillinderivatet hensigtsmæssigt i vand i en koncentration på 125 mg/ml, hvorpå 8 ml af denne opløsning fyldes i en ampul til ialt 1 g penicillinderivat pr. ampul. Ampullerne udvælges efter deres evne til at modstå lyofilise-ringsmetoden og efter deres evne til at tage imod en hen-10 sigtsmæssig prop, der vil tillade fjernelse af indholdet via en injektionssprøjte.
Penicillinderivatet fryses derefter og lyofiliseres i ampullen i overensstemmelse med standardfremgangsmåder, der er velkendte for fagfolk indenfor teknikken. Under lyo-15 filiseringstrinet bibeholder den frysetørrede kage den påfyldte væskes rumfang og danner en krystallinsk, løst struktureret masse forseglet under negativt tryk. Eftersom væskepåfyldningens rumfang er 8 ml, vil det ses, at den lyofilise-rede kage bliver meget større og løsere ("ekspanderet kage") 20 end den kage på 5 ml, der kendes fra den gængse teknik.
Efter lyofilisering forsegles ampullerne ved hjælp af hensigtsmæssige skillevægge udvalgt efter deres evne til at kombineres med brugen af injektionssprøjter.
Når lægen er rede til at administrere en dosis af 25 præparatet, rekonstituerer han den lyofiliserede kage ved hjælp af 2,5 ml af et hensigtsmæssigt fortyndingsmiddel. Eksempler på sådanne hensigtsmæssigt fortyndingsmidler er vand eller lidocainhydrochlorid, som er et lokalbedøvelsesmiddel, der kan tilsættes for at modvirke den til injektioner 30 ifølge disses natur knyttede smerte, der beror på den hyper-toniske karakter hos penicillinderivater såsom piperacillin.
Den tid, som er nødvendig til rekonstitution af 1 g lyofiliseret derivat, er ca. 35 sekunder under omrystning. Slutproduktet udgør 2,5 ml af en opløsning indeholdende 400 mg/ml 35 af det ønskede penicillinderivat, og der benyttes en injektionsdosis på 2,5 ml/g i modsætning til den fra ovennævnte
DK 157976B
4 kendte teknik sædvanlige dosis på 4 ml/g.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan modificeres med henblik på at tilvejebringe en større eller mindre mængde slutprodukt ved, at man proportionalt forøger eller for-5 mindsker mængden af væskepåfyldning på 125 mg/ml, der indføres i ampullerne før lyofilisering, og ved, at man proportionalt forøger eller formindsker den mængde fortyndingsmiddel, der kræves til at rekonstituere slutproduktet under tilvejebringelse af en slutkoncentration på 400 mg/ml.
10 Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan endvidere modificeres til brug ved væskepåfyldningskoncentrationer, der er højere eller lavere end 125 mg/ml, selv om dette dog ikke er helt så fordelagtigt. Ved højere væskepåfyldnin<jskon- ' centrationer forøges densiteten for den lyofiliserede kage, 15 og rekonstitutionstiden, som er nødvendig for at opløseliggøre penicillinderivatet ved en koncentration på 400 mg/ml, forøges ligeldes, men med en i høj grad ikke-proportional hastighed. Forøges væskepåfyldningskoncentrationen således med f.eks. 15%, forøges rekonstitutionstiden med over 100%, 20 jfr. eksempel 3. Alternativt kan lavere væskepåfyldningskoncentrationer anvendes, men jo lavere væskepåfyldningskoncentrationen er, desto større bliver det påfyldte væskerumfang, der kræves for at tilvejebringe en given mængde lyofiliseret derivat, og desto større skal den nødvendige lyofiliserings-25 ampul være. Såfremt der anvendes en mere fortyndet væskepåfyldningskoncentration, og en meget større ampul bliver nødvendig for at rumme det proportionalt større påfyldningsrumfang, der er nødvendigt hertil, vil slutproduktet efter rekonstitution til 400 mg/ml kun komme til at optage en 30 forholdsvis lille brøkdel af hele ampulrumfanget. I praksis skal påfyldningskoncentrationen derfor ligge i området fra 100 til 135 mg/ml, idet en koncentration på ca. 125 mg/ml foretrækkes.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 35 af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5
DK 157976 B
Eksempel 1
Bestemmelse af den optimale koncentration af slutoroduktet-2 q/ampul
Natriumsaltet af 6- [2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-5 carboxamido) -2-phenylacetamido] -3,3 -dimethyl-7 -oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre opløses i vand til en slutkoncentration på 200 mg/ml. Af denne opløsning fyldes 10 ml i hver af 5 ampuller og lyofiliseres ved standardmetoder. Hver af disse lyofiliserede kager rekonstitueres derefter 10 med en forskellig mængde vand til tilvejebringelse af en serie slutkoncentrationer af natriumpiperacillin, idet der tages hensyn til, at hvert g natriumpiperacillin fortrænger 0,7 ml vand. Disse produkter afprøves vedrørende pH, densitet og viskositet ved hjælp af standardfremgangsmåder. Solubili-15 seringstiden, dvs. det tidsrum, der hengår til fuldstændig opløseliggørelse, bestemmes ved, at ampullerne indeholdende den lyofiliserede kage og rekonstitutionsvandet rystes i hånden, og den tid, som er nødvendig for, at natriumpipera-cillinet skal gå fuldstændig i opløsning, bestemmes. Præpa-20 raternes injektionssprøjteegenthed bestemmes ved måling af den tid, som er nødvendig for at udtage 1 ml slutprodukt fra en ampul. Resultaterne er anført i den nedenstående tabel.
6
DK 157976 B
j— - i ό <U 0) ti •P tn ti -i—i H tn
TØL (ΰ 53 -H
Ih b> ® H
di Ό Ό tn p tø 4C ' r-i O O O O °(d . .
tn* ru o 0 O 'Z Q
ti-- o-ri tu -η o) ϋϊ ί I tn t7» >-j
44 4-1 (ti ti <U -Η -ri S
0) dj tn (DO i-T iH
-r-. q D ti b>Cl ^ Ih ·Η
ti' tn lo O O O ti »td »cd H
H(D(N 0 0 S r4 Q Q g 'W
____ ___ td i <-i
o 4-1 LO OO Γ4 (D
44 O) ^ 44 in ·
tn+ipn c\i ro to to ^ (drHH
•ri -H O r4 LO r4 (D S
> t/3 —- ro (ϋ Φ - — i· "— ' — ........ tn td i—1
4-J 1—i -P
<D (D Ό 44 4-1 04 O r4 O tD |3 (ti •η Γ' στ ο- o (d tn OOrH ri CM · -P r4 0) fj V**» · *·. tJ tJ -ri cn
Q} iHr-ir—i t—I t—i d d H-l H
Q (Xj CD
--> ri μ tu r·· in o vor» -Η ω (ti IX! 00 O O HCM ri D ti ·.*. g q nti m Kl i£) (o is ti ti ti --r- o) 44
III ' ti H) H
g I O -ri tn o (j tn -ri øintni-ifir^ lo o ti -ti CD -H-rid LOLOO Γ" to μ ,¾ o
i—I q-HtiS-t-QM-H ' ' ' - I (D (D ro -P
CD 1) C -H O 3 0) g o o 04 into tr tn l q 43 0 tø -p lp r4 05 04 C O ti (rt__ftj LO 04 -ri E4 * 54 r4 g
· 4-1 I II
0 $4 LO r4 C rr. O <D Λ OH 44 II Ti
44 g ooo o o C II
4-1 \ OOO o o β ti 3 xltjl CM (N f LO LO -H0r4tn
ri g H 0 ti -H
to —' r4 (D H
__-ri .. tn 14 u ti O »id
tn (d (D Z Q
* ti 54-43 1 (ti 0) 4-1
4-) 44 ro &’ <D
3 g o oo lo ^ ro -Hq r4 p r4 » Q) tn
m 54 ro g (D
ti (U
----- -H 4-1 r4 54 -1-1
•ri 4-1 TØL
44 I (ti 54 •H q Oh T3 4-1 ro 0) qtnq lo uo lo lo σi g in n) q o ^ - ·* qq > O. -H 00 Ό ro 04 i—I 540
44' -P tn ->H
H <D ti Ή g U 4J 4-1 44
_ ti (D
—1 Q) -i—i (D .*> ti
> 33 H
s.
P H CM ro *4- LO *· * _Ph___* 7
DK 157976 B
Eksempel 2
Bestemmelse af den optimale koncentration af slutproduktet-, 1. g/ampul
Under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 1 5 fyldes hver af 5 ampuller med 5 ml af en 200 mg/ml-opløsning af natriumpiperacillin og lyofiliseres under tilvejebringelse af 1 g/ampul. Ampullerne fortyndes derefter som ovenfor anført, og de samme prøver gennemføres. Resultaterne er anført i den følgende tabel: 10
DK 157976 B
8 ___ tu o) g 4J tn 3 -mø H bi
•0. Π5 C -H
Vi tn (UH
α ό u ό bi vi O] 1 H 000 O ®<d
ra1 N · O O O S Q
G-- 0Ό <u •h ai tn +)£l G I bl bl ,¾ +) ns g ω η h
(D (D bu fl) Ό Η Η H
•n G Ό D tJ>G Vi Vi- g G; tn ud O O O G »G »G r
H O <N U O S H Q Q 7! H
g --m
I 1-1 G
0+3 VO 00 CM „ ,
44 O -- - - - <U
tn+icu n m is in r1- (ooi·
Η Η O H UD H HH
> oi - ro o o) g tn bl
. Η Π3 H
4-3 ω +>
(D m O H LO 00 σ' ΐ IH
+> ι- σι sr r- o G ø rø -Η O O Η Η (M +} CO ^ 1 1 · Ό f—1 ø
ΰ Η Η Η Η Η ^ ^ 1rl W
0 β , +> H
Q G H (U
--> ·Η vi bi
+> (U G
CO CM 1— UD U3 Η Ό-Ρ £J CO fli O H CN g v cl fl 0, ·.·..1 1. ·.
H minuDU>UDI^-'544
(U-- G (U H
Λ I II ° S “ ‘i
G g I O H tn ^ -P
Eh οι οι οι h g . in in m o Vi <u o C+j HH G r- t" m ro <D ffl m +)
G Η Ό μ Λ V H - ‘ V 2 I bl I G
(U G H O G <D g o o cm oom G^oG
OW-PHHCQ'-' CM fij H CM H
__Vi 1 g +) m n
• Vi H
0 O II O) a
G — Ή - «0 A
OH 'd G II
44 g OOO O O G O ø +) \ o m o o o Η o h bi
ø bi cm cm -sr in o H GH
Hg H (U H
co — -h " bi vi
-_--o Ό O »G
G g S Q
tn M -G
G S m 1 G r- Λ d
+j i+i in o o H G
ØS ^ 1. 1 u1
HG in 'T M cmH g G
cn Vi G d
H -P
--VI T-1 H . +J «
H G U
+3 I G Λ H 01 •O -P § “
G oi G t-- G G
m G O ro m oo ro o Vi O
> 0 -H ^ ^ tn “H
2
^ -P ^ ro H «—I O 4J
Η <D G +» -¾ g Vi +3 M Q) CD -ri --> G .
(U ffi H
> u. u.
·©· · h cm (o ^ m 1 1 vi vi 1 _Gi C_
DK 157976B
9
Baseret på den drastiske forøgelse i opløseliggørel-sestiden og densiteten samt den drastiske formindskelse i injektionssprøjteegnetheden mellem niveauerne 400 og 500 mg/ml i hhv. eksempel 1 og eksempel 2 drages den konklusion, 5 at 400 mg/ml er den højeste koncentration, som i praksis bør anvendes til rekonstitution.
Eksempel 3
Sammenhæng mellem påfyldningskoncentration οσ rekonstituti-10 onstid
Natriumpiperacillin fremstilles i fire særskilte koncentrationer på hhv. 200, 166,7, 142,9 og 125 mg/ml ved fortynding med vand. En hensigtsmæssig mængde af hver væskepåfyldningskoncentration til tilvejebringelse af 1 g natrium-15 piperacillin påfyldes i en serie på fire ampuller og lyofili-seres. Efter lyofilisering rekonstitueres hver 1 g*s kage med 1,8 ml vand til et slutrumfang på 2,5 ml i en koncentration på 400 mg/ml. Rekonstitutionstiden bestemmes, og herved opnås følgende resultater: 2o - Påfyld- ml på- Rekonstitution nings- fyld- Slut- Gennemsnitlig kone. ning pr. ml kone. rekonstitutions- 25 Prøve (mg/ml) ampul_vand* (mg/ml) tid_ 1 200 5 1,8 400 1 min. 42 sek.
2 166,7 6 1,8 400 1 min. 16 sek.
3 142,9 7 1,8 400 36 sek.
4 125 8 1,8 400 15 sek.
30 - * Hvert gram natriumpiperacillin fortrænger 0,7 ml vand. Eksempel 4
Den følgende tabel repræsenterer den mængde væskepå-35 fyldning af en opløsning med 125 mg/ml, som er nødvendig for at tilvejebringe et lyofiliseret produkt, der, når det er rekonstitueret, vil give en slutkoncentration på 400 mg/ml under hensyntagen til USP-overskud ("overage").
DK 157976B
10
Etiket- ml af 125 ml til re- mærkning mg/ml-op- Virke- konstitu- pr. løsning lig værdi: tion til Slutkonc.
5 ampul (g)_mcr/ampul 400 mq/rnl* (mcf/ml)_ 1 8,64 1,080 2,0 400 2 17,28 2,160 4,0 400 3 25,92 3,240 6,0 400 10 4 34,24 4,280 7,8 404 6 50,56 6,320 11,6 400 * Hvert gram natriumpiperacillin fortrænger 0,7 g vand.
JU JU e '
Slutkoncentration tager hensyn til USP-overskud ("ove-15 rage") til kompensation for injektionssprøjtespillerum og efterladt produkt i ampullen.
Eksempel 5
Sammenligning med kendt teknik 20 Et produkt fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sammenlignes med typiske prøver fremstillet ved den kommercielt anvendte, kendte teknik.
En opløsning af natriumpiperacillin i vand fremstilles i en koncentration på 125 mg/ml og fyldes på ampuller med 25 et fyldningsrumfang på 8,64 ml for en 1 grams - dosis (prøve 3) og 17,28 ml for en 2 grams - dosis (prøve 4). Disse ampuller indeholder en portion til USP-overfyldning ("overage”); 1 grams - dosen indeholder i vrikeligheden 1080 mg, og 2 grams - dosen indeholder i virkeligheden 2160 mg. Denne 30 overfyldningsportion tilgodeser fuldstændig styrke i overensstemmelse med etiketten under hensyn til ampulretention og sprøjteklargøringstab. Disse prøver lyofiliseres derefter og tilproppes igen.
Prøve 3 og 4 sammenlignes derpå med kommercielt til-35 gængeligt "Toyama Sodium Piperacillin (T-1220)" som fremstilles og påfyldes med en koncentration på 200 mg/ml med et påfyldningsrumfang på 5 ml for 1 grams - dosen (prøve l) og 10 ml for 2 grams - dosen (prøve 2). Toyama - produkterne indeholder ingen andel til USP-overfyldning ("overage").
11
DK 157976 B
Hver prøve fortyndes derefter til 400 mg/ml med sterilt vand til injektionsformål (USP), ampullerne vendes op og ned og rystes kraftigt i hånden, indtil det lyofiliserede natriumpiperacillin er solubiliseret, og rekonstitutionsti-5 den bestemmes og noteres. Resultaterne fremgår af den følgende tabel:
.... 12 DK 157976 B
w x w *
<D <D Φ <D
oi io to το •ϋ i ·ρ vo ^ in c\ •Η -p H CM Η i οι+> to g-H to β · * · HH C Ο β β β β £ -p Ο Ή ·Η ·Η Ή ·Η β·Η*-ρ g g g g φ c ο) d Ο ω ρ -Ρ η μ· η η ι C —
(JOH
I φ·Η β Ο Ο Ο Ο +)ϋ-Ρ\ οοοο £ £ <0 Ο Μ< Μ* Μ* Η Ο Ρ g Μ Μ -Ρ -- C ϋ Ό i <d in ο r* ^ +J <η ^ ^ 3 g η cm in cm in Η 3 g 7
W Ρ — H
0) Ό I I Ό fi-P g >i g æ vo o o to +j tocd -— ·**· θ'
P O'iH r-t H m CM M* C
O C 0) g -H
hHflv- 'O
C
>1 +>
P
ta o
θ' <H
•5 H
£ O' M* CO g Ό β VO 03 H td *> - t" >i<H .-. If) O CO f*· -
<H g Η Η Η — O
•dJ P g ft ,
CUP'- CO P
£> (U
— O' β £ io h «
to -H .«J P
o>+> g -P
β rt p U
H P p p
£ .p — <H <W
Ό β h ο o in in to Η H <D g Ο O CM CM ββ
Q) >iOS CM CM Η Η Ο -H
Λ Ή β Ο -HH
(G «(0 O g -PH
ft*"- M -H
0) O *· * •η Λ C β
β P O O
•H 0) ·Η *H
ft -P -P
Η Η .¾ A!
(!) -H ft O) <D
tO O O +J g -o -rn H C0 Ό p β β
I O) OH Ό ·Η -Η -H
(0 P g - ' β P
•Η P (0 H CM H CM (0+>HH
10 S P > (0 -Η -H
O -P O β -P -P
Q tfl ^ -P
H g Η H
•H (0 g g
P P
<u o> tn o -P ' · <D to H CM 10 > S H CM CO "d* p ........
ft (0 Λ Ό Ό
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6- [ 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera- 5 zincarboxamido) -2 -phenyl acetamido ] -3,3 -dimethy 1-7-oxo-4-thia- l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre, også betegnet natriumpiperacillin, kendetegnet ved, at man (a) fremstiller en opløsning af natriumpiperacillin i vand i en koncentration på fra 100 mg/ml til 135 mg/ml, 10 (b) fylder denne opløsning i en beholder til en dosisenhed og (c) fryser og lyofiliserer natriumpiperacillinet i beholderen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-15 net ved, at der i trin (a) anvendes en koncentration af natriumpiperacillin i vand på ca. 125 mg/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24758681A | 1981-03-26 | 1981-03-26 | |
| US24758681 | 1981-03-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK48382A DK48382A (da) | 1982-09-27 |
| DK157976B true DK157976B (da) | 1990-03-12 |
| DK157976C DK157976C (da) | 1990-08-27 |
Family
ID=22935482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK048382A DK157976C (da) | 1981-03-26 | 1982-02-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamid)-3-3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-2-carboxylsyre |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159708A (da) |
| AT (1) | AT395533B (da) |
| AU (1) | AU549784B2 (da) |
| BE (1) | BE892541A (da) |
| CA (1) | CA1209477A (da) |
| CH (1) | CH652306A5 (da) |
| DE (2) | DE3208505A1 (da) |
| DK (1) | DK157976C (da) |
| ES (1) | ES509234A0 (da) |
| FR (1) | FR2502624B1 (da) |
| GB (1) | GB2095551B (da) |
| GR (1) | GR78386B (da) |
| HK (1) | HK39189A (da) |
| HU (1) | HU186489B (da) |
| IE (1) | IE52936B1 (da) |
| IL (1) | IL64924A (da) |
| IT (1) | IT1147916B (da) |
| LU (1) | LU84031A1 (da) |
| NL (1) | NL192664C (da) |
| NZ (1) | NZ199632A (da) |
| PL (1) | PL130564B1 (da) |
| SE (1) | SE453153B (da) |
| ZA (1) | ZA82605B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207661B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| KR100931784B1 (ko) | 2003-10-23 | 2009-12-14 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 |
| ITMI20051630A1 (it) * | 2005-09-02 | 2007-03-03 | Acs Dobfar Spa | Formulazione farmaceutica sterile iniettabile contenente almeno due principi attivi |
| LT2170279T (lt) | 2007-07-31 | 2018-03-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai |
| CN114200057A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-18 | 坛墨质检科技股份有限公司 | 一种可替代标准溶液的抗生素类药物固体混合标准物质的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2608507A (en) * | 1949-08-20 | 1952-08-26 | Sharp & Dohme Inc | Dialkyl sulfamyl benzoic acids |
| CH546783A (de) * | 1971-03-11 | 1974-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von penicilloinsaeurederivate. |
| JPS5817728B2 (ja) * | 1973-11-20 | 1983-04-09 | 山之内製薬株式会社 | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS52143221A (en) * | 1976-05-22 | 1977-11-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel preparations for rectal administration |
| DE2623835C2 (de) * | 1976-05-28 | 1978-03-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin |
| JPS542337A (en) * | 1977-06-08 | 1979-01-09 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
| JPS54147917A (en) * | 1978-05-08 | 1979-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ferrze-drying method |
| PT70225A (en) * | 1978-10-03 | 1979-10-01 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of sodium amoxicillin preparations |
| DE2925009A1 (de) * | 1979-06-21 | 1981-01-08 | Basf Ag | Zubereitung fuer substanzen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1982
- 1982-01-26 CA CA000394904A patent/CA1209477A/en not_active Expired
- 1982-01-27 AU AU79865/82A patent/AU549784B2/en not_active Expired
- 1982-01-28 GB GB8202414A patent/GB2095551B/en not_active Expired
- 1982-01-29 ZA ZA82605A patent/ZA82605B/xx unknown
- 1982-02-01 ES ES509234A patent/ES509234A0/es active Granted
- 1982-02-02 NZ NZ199632A patent/NZ199632A/en unknown
- 1982-02-02 SE SE8200591A patent/SE453153B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 GR GR67200A patent/GR78386B/el unknown
- 1982-02-03 IL IL64924A patent/IL64924A/xx unknown
- 1982-02-04 DK DK048382A patent/DK157976C/da active
- 1982-02-22 JP JP57026172A patent/JPS57159708A/ja active Granted
- 1982-03-09 DE DE19823208505 patent/DE3208505A1/de active Granted
- 1982-03-09 AT AT0092982A patent/AT395533B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 DE DE1993175106 patent/DE19375106I2/de active Active
- 1982-03-12 FR FR8204196A patent/FR2502624B1/fr not_active Expired
- 1982-03-18 BE BE0/207599A patent/BE892541A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-18 PL PL1982235509A patent/PL130564B1/pl unknown
- 1982-03-19 IT IT48034/82A patent/IT1147916B/it active
- 1982-03-24 LU LU84031A patent/LU84031A1/de unknown
- 1982-03-25 CH CH1857/82A patent/CH652306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-25 HU HU82914A patent/HU186489B/hu unknown
- 1982-03-25 NL NL8201251A patent/NL192664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-25 IE IE703/82A patent/IE52936B1/en unknown
-
1989
- 1989-05-11 HK HK391/89A patent/HK39189A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2882135T3 (es) | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF | |
| KR100980685B1 (ko) | Ｃｏｘ-2 억제제를 함유하는 복원가능한 비경구 조성물 | |
| CA2640997C (en) | Doxorubicin formulations for anti-cancer use | |
| BG61752B1 (bg) | Аерозолни състави под налягане | |
| JPH10182426A (ja) | 医薬組成物及び医薬投与形状物 | |
| JP6942182B2 (ja) | カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 | |
| US4477452A (en) | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative | |
| DK157976B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk, parenteral, til hurtig rekonstitution egnet dosisenhed af lyofiliseret natriumsalt af 6-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamid)-3-3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-2-carboxylsyre | |
| US4534977A (en) | Composition of matter comprising a low bulk density lyophilized preparation of Sodium Piperacillin | |
| CN117881392A (zh) | 室温下稳定的水性罗库溴铵组合物 | |
| JPH05246891A (ja) | 安定な抗膵炎用注射液 | |
| Wermeling et al. | Osmolality of small-volume intravenous admixtures | |
| GB2029700A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| JP6598158B2 (ja) | パロノセトロンを含有する安定な注射用液剤の製造方法 | |
| JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP7423028B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物 | |
| KR860000512B1 (ko) | 페니실린 유도체의 동결 건조물로 된 주사용량 단위물 제조방법 | |
| WO2015052115A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of caspofungin | |
| JPS6137728A (ja) | セフタジダイムの改良医薬製剤 | |
| US20170028013A1 (en) | Combination formulation of laquinimod and glatiramer acetate with amino acids | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| JP6033931B2 (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
| BR112019009848B1 (pt) | Formulação farmacêutica contendo ácido carglúmico e uso da formulação | |
| TWI246927B (en) | One kind of concentrated emulsion containing Paclitaxel (taxane) | |
| WO1998001138A1 (fr) | Injections de succinate sodique de methylprednisolone |