ES2882135T3 - Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF - Google Patents

Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF Download PDF

Info

Publication number
ES2882135T3
ES2882135T3 ES18188992T ES18188992T ES2882135T3 ES 2882135 T3 ES2882135 T3 ES 2882135T3 ES 18188992 T ES18188992 T ES 18188992T ES 18188992 T ES18188992 T ES 18188992T ES 2882135 T3 ES2882135 T3 ES 2882135T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
antibody
syringe
formulations
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18188992T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott Walsh
Terra Potocky
Daniel Dix
Renuka Sivendran
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Regeneron Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2882135T3 publication Critical patent/ES2882135T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/065—Rigid ampoules, e.g. glass ampoules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Abstract

Una formulación farmacéutica, que comprende: (i) de 0,2 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF); (ii) polisorbato 20 al 0,05 %; (iii) sacarosa al 8 %; y (iv) acetato 10 mM, en la que: - el anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20 y una región constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 31, y comprendiendo cada cadena ligera una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y una región constante de cadena ligera; - la formulación almacenada, después de seis meses a 5 °C, mantiene la estabilidad, de modo que se mantiene un 97 % o más del anticuerpo en su forma nativa según se detecta mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de exclusión por tamaño; y - el pH de la formulación es 5,0.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de formulaciones de anticuerpos terapéuticos. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo de formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al factor de crecimiento de nervios (NGF) humano.
Antecedentes
Las macromoléculas terapéuticas (por ejemplo, anticuerpos) deben formularse de una manera que no solamente haga que las moléculas sean adecuadas para su administración a pacientes, sino que también mantengan su estabilidad durante el almacenamiento. Por ejemplo, los anticuerpos terapéuticos en solución líquida son propensos a degradación, agregación y/o a modificaciones químicas indeseadas salvo que la solución se formule apropiadamente. La estabilidad de un anticuerpo en formulación líquida depende no solamente de los tipos de excipientes usados en la formulación, sino también de las cantidad y proporciones de los excipientes unos respecto a otros. Además, deben tenerse en cuenta otras consideraciones aparte de la estabilidad cuando se prepara una formulación líquida de anticuerpos. Los ejemplos de dichas consideraciones adicionales incluyen la viscosidad de la solución y la concentración de anticuerpo que puede acomodarse por una formulación dada. Por tanto, cuando se formula un anticuerpo terapéutico, debe tenerse gran cuidado en llegar a una formulación que permanezca estable, contenga una concentración adecuada de anticuerpo y posea una viscosidad adecuada, así como otras propiedades que posibiliten que la formulación se administre convenientemente a los pacientes.
Los anticuerpos contra el factor de crecimiento de nervios humano (hNGF) son un ejemplo de una macromolécula terapéuticamente relevante que requiere formulación apropiada. Los anticuerpos anti-NGF son clínicamente útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tales como osteoartritis, ciática y otras afecciones tales como dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor oncológico.
Aunque se conocen los anticuerpos anti-NGF, sigue existiendo una necesidad en la técnica de formulaciones farmacéuticas novedosas que comprendan anticuerpos anti-hNGF, que sean suficientemente estables y también adecuadas para su administración a pacientes.
El documento WO 2006/044908 describe formulaciones de anticuerpos, incluyendo anticuerpos monoclonales formulados en tampón histidina-acetato, así como una formulación que comprende un anticuerpo que se une al dominio II de HER2 (por ejemplo, Pertuzumab), y una formulación que comprende un anticuerpo que se une a DR5 (por ejemplo, Apomab). El documento WO 2006/138181 divulga formulaciones de proteína autotamponantes. Particularmente, las formulaciones farmacéuticas de proteína autotamponantes que son adecuadas para uso veterinario y médico humano. El documento WO 98/56418 divulga una formulación farmacéutica acuosa estable que comprende una cantidad terapéutica eficaz de un anticuerpo no sometido a liofilización previa, un tampón que mantiene el pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,0, un tensioactivo y un poliol, junto con usos de dicha formulación. El documento WO 2009/023540 divulga un anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente al factor de crecimiento de nervios (NGF) humano con una KD de 5 pM o menos, que no reacciona de forma cruzada con neurotrofina-3 (NT-3), y se une a NGF humano con una KD de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces mayor que con la que el anticuerpo o fragmento se une a NGF de rata o de ratón.
Breve sumario de la invención
La presente invención satisface la necesidad mencionada anteriormente proporcionando formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al factor de crecimiento de nervios humano (hNGF). Específicamente, la invención proporciona una formulación farmacéutica, que comprende: (i) de 0,2 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al factor de crecimiento de nervios humano (hNGF); (ii) un 0,05 % de polisorbato 20; (iii) un 8 % de sacarosa; y (iv) acetato 10 mM, en la que: el anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20 y una región constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 31, y comprendiendo cada cadena ligera una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y una región constante de cadena ligera; la formulación almacenada, después de seis meses a 5 °C, mantiene la estabilidad de modo que un 97 % o más del anticuerpo se mantiene en su forma nativa según se detecta por cromatografía de líquidos de alto rendimiento por exclusión de tamaño; y el pH de la formulación es 5,0.
Las formulaciones de la divulgación pueden comprender excipientes además del anticuerpo anti-hNGF. Por ejemplo, en determinados casos, la formulación puede comprender (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) un tensioactivo no iónico; y (iii) al menos un carbohidrato. El tensioactivo no iónico puede seleccionarse del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietilen sorbitán y polietilenglicol. En la formulación de la invención, el tensioactivo no iónico es polisorbato 20. El carbohidrato puede ser un azúcar tal como, por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa o trehalosa. En la formulación de la invención, el azúcar es sacarosa.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0,1 a 100 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) de aproximadamente un 0,01 a un 1,0 % de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente un 1 a un 20 % de sacarosa.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0,2 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) de aproximadamente un 0,02 a un 0,5 % de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente un 5 a un 10 % de sacarosa.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0,6 a 60 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) aproximadamente un 0,05 % de polisorbato 20; y (iii) aproximadamente un 8 % de sacarosa.
En determinados aspectos de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende además acetato de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 50 mM.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 1 a 100 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) de aproximadamente un 0,01 a un 1,0 % de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente un 1 a un 20 % de sacarosa. En determinados aspectos de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende además acetato de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 50 mM.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) de aproximadamente 5 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) de aproximadamente un 0,02 a un 0,5 % de polisorbato 20; (iii) de aproximadamente un 5 a un 10 % de sacarosa; y (iv) acetato de aproximadamente 5 a 20 mM.
En un aspecto de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) aproximadamente 6-60 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF; (ii) aproximadamente un 0,05 % de polisorbato 20; (iii) aproximadamente un 8 % de sacarosa; y (iv) acetato aproximadamente 10 mM.
En determinados aspectos, la formulación también puede contener al menos un aminoácido, por ejemplo, histidina o arginina. En determinados aspectos, la concentración de histidina o arginina puede variar de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM.
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, la formulación se prepara en un tampón que puede mantener un pH que varía de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 5,6, por ejemplo, un tampón acetato.
En determinados aspectos, la formulación farmacéutica muestra una viscosidad de menos de aproximadamente 15 cPoise o menos de aproximadamente 12 cPoise o menos de aproximadamente 9 cPoise.
El anticuerpo contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede ser cualquier anticuerpo, o una proteína de fusión o agente de bloqueo, que se une específicamente a hNGF. Los anticuerpos ejemplares que pueden estar contenidos dentro de las formulaciones son anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), en el que la HCVR comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6, una HCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la Se Q ID NO: 8 y una HCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10; y en el que la LCVR comprende una región determinante de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 14, una LCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 16 y una LCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18.
El anticuerpo contenido dentro de las formulaciones es un anticuerpo que comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22.
En determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo contenido dentro de las formulaciones es un anticuerpo que comprende una HCVr que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la s Eq ID NO: 12.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía intravenosa o por vía subcutánea a un paciente que lo necesita. En determinados aspectos de la divulgación, la formulación farmacéutica, como se describe en este documento, puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o la activación de NGF. Las enfermedades y trastornos no limitantes ejemplares que pueden tratarse y/o prevenirse por la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, dolor resultante de cualquier afección asociada con dolor neurógeno, neuropático o nocisensible. En determinadas realizaciones de dolor neuropático, se tratan las mencionadas neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, algodistrofia y afecciones de dolor neurógeno. En otras realizaciones, se trata dolor oncológico, particularmente, dolor oncológico óseo, dolor por osteoartritis o artritis reumatoide, dolor lumbar, dolor por incisión posoperatoria, dolor por fractura, dolor por fractura osteoporótica, osteoporosis, dolor articular por gota, neuropatía diabética, ciática, dolores asociados con crisis drepanocíticas, migraña y otros dolores neuropáticos y/o nocisensibles con las formulaciones de la invención.
Las formulaciones de anticuerpo de la presente invención pueden estar contenidas dentro de cualquier recipiente adecuado útil para almacenar formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichos recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, viales de vidrio o plástico, jeringas y cartuchos. El recipiente puede ser transparente u opaco (por ejemplo, de color ámbar). En ciertas realizaciones, los viales o jeringas se recubren con silicona, tal como dióxido de silicona. En determinadas realizaciones, el espacio vacío en los viales se llena con un gas inerte para desplazar cualquier cantidad de oxígeno presente que pueda tener un efecto adverso sobre la estabilidad del anticuerpo. Dicho gas inerte puede seleccionarse de nitrógeno o argón.
Las formulaciones farmacéuticas permanecen relativamente estables después de almacenamiento durante varios días, meses o años a una temperatura dada. Por ejemplo, en determinados aspectos ejemplares de la divulgación, se mantiene un alto porcentaje del anticuerpo (por ejemplo, un 90 %, 95 %, 96 % o más) en su forma nativa después de al menos 3, 6, 9 o más meses de almacenamiento. El porcentaje de la forma nativa del anticuerpo puede medirse, por ejemplo, por SE-HPLC o por cualquier otro método conocido en la técnica. La temperatura de almacenamiento a la que se mantiene la estabilidad del anticuerpo puede ser, por ejemplo, -80 °C, -40 °C, -30 °C, -20 °C, 0 °C, 5 °C, 25 °C, 37 °C, 45 °C o mayor.
Otras realizaciones de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de una revisión de la consiguiente descripción detallada.
Descripción detallada
Antes de describir la presente invención, debe entender que esta invención no está limitada a los métodos ni a las condiciones experimentales descritas en particular, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También tiene que entenderse que la terminología usada en este documento con el fin de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limitará únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Como se usa en este documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico indicado particular, significa que el valor puede variar del valor indicado en no más de un 1 %. Por ejemplo, como se usa en este documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99.1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.
Antes de describir la presente invención, tiene que entenderse que esta invención no está limita a métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en este documento es con el fin de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limitará únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Como se usa en este documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico indicado particular, significa que el valor puede variar del valor indicado en no más de un 1 %. Por ejemplo, como se usan en este documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99.1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.
Formulaciones farmacéuticas
Como se usa en este documento, la expresión "formulación farmacéutica" significa una combinación de al menos un ingrediente activo (por ejemplo, una molécula pequeña, macromolécula, compuesto, etc. que es capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o animal no humano) y al menos un ingrediente inactivo que, cuando se combina con el ingrediente activo y/o uno o más ingredientes inactivos adicionales, es adecuado para la administración terapéutica a un ser humano o animal no humano. El término "formulación", como se usan en este documento, significa "formulación farmacéutica" salvo que se indique específicamente de otro modo. La presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un polipéptido terapéutico. Específicamente, en la formulación de la invención, el polipéptido terapéutico es un anticuerpo (como se define en las reivindicaciones) que se une específicamente al factor de crecimiento de nervios humano (hNGF). La presente divulgación incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) un anticuerpo que se une específicamente a hNGF; (ii) un tensioactivo no iónico; y (iii) al menos un carbohidrato. Los componentes ejemplares específicos y formulaciones incluidos dentro de la presente invención se describen en detalle a continuación.
En determinados aspectos de la divulgación, el "tensioactivo" puede ser un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietilen sorbitán y polietilenglicol.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser, en determinadas realizaciones, formulaciones fluidas. Como se usa en este documento, la expresión "formulación fluida" significa una mezcla de al menos dos componentes que existen predominantemente en el estado fluido a aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 45 °C. Las formulaciones fluidas incluyen, entre otras cosas, formulaciones líquidas. Las formulaciones fluidas pueden ser de viscosidad baja, moderada o elevada dependiendo de sus constituyentes particulares.
Anticuerpos que se unen específicamente a hNGF
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un anticuerpo humano, como se define en las reivindicaciones, que se une específicamente a hNGF. Como se usa en este documento, el término "hNGF" significa un factor de crecimiento de nervios humano que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2, que está codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en la SEQ ID NO: 1.
El término "anticuerpo", como se usan en este documento, pretende hacer referencia en líneas generales a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM); sin embargo, las moléculas de inmunoglobulina que consisten en únicamente cadenas pesadas (es decir, carecen de cadenas ligeras) también están incluidas dentro de la definición del término "anticuerpo". Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en este documento como HCVR o Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios, Ch1, Ch2 y Ch3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en este documento como LCVR o Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio (CL1). Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, llamadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, llamadas regiones flanqueantes (FR). Cada Vh y Vl está compuesta de tres CDR y de cuatro FR, dispuestas del extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
Salvo que se indique específicamente de otro modo, el término "anticuerpo", como se usan en este documento, debe entenderse abarcando moléculas de anticuerpo completas, así como fragmentos de unión a antígeno de las mismas. Las expresiones "parte de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo y similares, como se usan en este documento, incluyen cualquier polipéptido o glucoproteína de origen natural, obtenible enzimáticamente, sintético o modificado por ingeniería genética que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Las expresiones "parte de unión a antígeno" de un anticuerpo o "fragmento de anticuerpo", como se usan en este documento, se refieren a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente a hNGF.
Un "anticuerpo aislado", como se usa en este documento, pretende hacer referencia a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a hNGF está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos diferentes de hNGF).
La expresión "se une específicamente", o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica puede caracterizarse por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1x10-6 M o mayor. Los métodos para determinar si dos moléculas se unen específicamente son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis en equilibrio, resonancia de plasmones superficiales y similares. Un anticuerpo aislado que se une específicamente a hNGF puede tener, sin embargo, reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas NGF de otras especies. En el contexto de la presente invención, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos) que se unen a hNGF, así como uno o más antígenos adicionales se considera que "se unen específicamente" a hNGF. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o agentes químicos.
Los anticuerpos anti-hNGF ejemplares que pueden incluirse en las formulaciones farmacéuticas se exponen en el documento US 20090041717.
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-hNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6, una HCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 8 y una HCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10.
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-hNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región determinante de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 14, una LCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 16 y una LCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18.
En determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-hNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 6 - 8 - 10 / SEQ ID NO: 14 - 16-18.
En determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-hNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 4 y 20. En determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo antihNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 12 y 22. En determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-hNGF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende un par de secuencia de aminoácidos de HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 4/12; y 20/22.
El anticuerpo ejemplar no limitante, usado en los ejemplos de este documento se menciona como "mAb1". Este anticuerpo también se menciona en el documento US 20090041717 y como se describe en este documento, comprende un par de secuencia de aminoácidos de HCVR/LCVR que tienen las SEQ ID NO: 20/22, y los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 representados por las SEQ ID NO: 6 - 8 - 10 / SEQ ID NO: 14 - 16 - 18.
La cantidad de anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como las circunstancias particulares y fines para los que se pretenden las formulaciones a usar. En determinados aspectos, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; de 5 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de anticuerpo; de 5 mg/ml a 200 mg/ml de anticuerpo; de 25 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo; de 25 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo; o de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo. En determinados aspectos, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de anticuerpo; de 0,2 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml de anticuerpo; de 0,6 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de anticuerpo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,1 mg/ml; aproximadamente 0,2 mg/ml; aproximadamente 0,6 mg/ml; aproximadamente 1 mg/ml; aproximadamente 2 mg/ml; aproximadamente 5 mg/ml; aproximadamente 10 mg/ml; aproximadamente 15 mg/ml; aproximadamente 20 mg/ml; aproximadamente 25 mg/ml; aproximadamente 30 mg/ml; aproximadamente 35 mg/ml; aproximadamente 40 mg/ml; aproximadamente 45 mg/ml; aproximadamente 50 mg/ml; aproximadamente 55 mg/ml; aproximadamente 60 mg/ml; aproximadamente 65 mg/ml; aproximadamente 70 mg/ml; aproximadamente 75 mg/ml; aproximadamente 80 mg/ml; aproximadamente 85 mg/ml; aproximadamente 86 mg/ml; aproximadamente 87 mg/ml; aproximadamente 88 mg/ml; aproximadamente 89 mg/ml; aproximadamente 90 mg/ml; aproximadamente 95 mg/ml; aproximadamente 100 mg/ml; aproximadamente 105 mg/ml; aproximadamente 110 mg/ml; aproximadamente 115 mg/ml; aproximadamente 120 mg/ml; aproximadamente 125 mg/ml; aproximadamente 130 mg/ml; aproximadamente 131 mg/ml; aproximadamente 132 mg/ml; aproximadamente 133 mg/ml; aproximadamente 134 mg/ml; aproximadamente 135 mg/ml; aproximadamente 140 mg/ml; aproximadamente 145 mg/ml; aproximadamente 150 mg/ml; aproximadamente 155 mg/ml; aproximadamente 160 mg/ml; aproximadamente 165 mg/ml; aproximadamente 170 mg/ml; aproximadamente 175 mg/ml; aproximadamente 180 mg/ml; aproximadamente 185 mg/ml; aproximadamente 190 mg/ml; aproximadamente 195 mg/ml; o aproximadamente 200 mg/ml de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a hNGF.
Excipientes y pH
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más excipientes. El término "excipiente", como se usa en este documento, significa cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar una consistencia, viscosidad o efecto estabilizante deseado.
En determinados aspectos de la divulgación, la formulación farmacéutica comprende un tampón adecuado para mantener un pH que varía de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,6. Un tampón ejemplar adecuado para su uso en las formulaciones incluye, por ejemplo, un tampón acetato. En las formulaciones de la invención, el tampón acetato se prepara a una concentración de 10 mM.
La cantidad de acetato contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM; de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 20 mM; de aproximadamente 3 mM a aproximadamente 12 mM; o aproximadamente 10 mM.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden comprender uno o más carbohidratos, por ejemplo, uno o más azúcares. El azúcar puede ser un azúcar reductor o un azúcar no reductor. Los "azúcares reductores" incluyen, por ejemplo, azúcares con un grupo cetona o aldehído y contienen un grupo hemiacetal reactivo, que permite que el azúcar actúe como agente reductor. Los ejemplos específicos de azúcares reductores incluyen fructosa, glucosa, gliceraldehído, lactosa, arabinosa, manosa, xilosa, ribosa, ramnosa, galactosa y maltosa. Los azúcares no reductores puede comprender un carbono anomérico que es un acetal y no es sustancialmente reactivo con aminoácidos o polipéptidos para iniciar una reacción de Maillard. Los ejemplos específicos de azúcares no reductores incluyen sacarosa, trehalosa, sorbosa, sucralosa, sorbitol, melezitosa y rafinosa. Los ácidos de azúcar incluyen, por ejemplo, ácidos sacáricos, gluconato y otros polihidroxi azúcares y sales de los mismos.
La cantidad de azúcar contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación variará dependiendo de las circunstancias específicas y fines pretendidos para los que se usan las formulaciones. En determinados aspectos, las formulaciones pueden contener de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 20 % de azúcar; de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 20 % de azúcar; de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 % de azúcar; de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 15 % de azúcar; de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 10 % de azúcar; de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 10 % de azúcar; o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 10 % de azúcar. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente un 0,5 %; aproximadamente un 1,0 %; aproximadamente un 1,5 %; aproximadamente un 2,0 %; aproximadamente un 2,5 %; aproximadamente un 3,0 %; aproximadamente un 3,5 %; aproximadamente un 4,0 %; aproximadamente un 4,5 %; aproximadamente un 5,0 %; aproximadamente un 5,5 %; aproximadamente un 6,0 %; 6,5 %; aproximadamente un 7,0 %; aproximadamente un 7.5 %; aproximadamente un 8,0 %; aproximadamente un 8,5 %; aproximadamente un 9,0 %; aproximadamente un 9.5 %; aproximadamente un 10,0 %; aproximadamente un 10,5 %; aproximadamente un 11,0 %; aproximadamente un 11,5 %; aproximadamente un 12,0 %; aproximadamente un 12,5 %; aproximadamente un 13,0 %; aproximadamente un 13,5 %; aproximadamente un 14,0 %; aproximadamente un 14,5 %; aproximadamente un 15.0 %; aproximadamente un 15,5 %; aproximadamente un 16,0 %; 16,5 %; aproximadamente un 17,0 %; aproximadamente un 17,5 %; aproximadamente un 18,0 %; aproximadamente un 18,5 %; aproximadamente un 19.0 %; aproximadamente un 19,5 %; o aproximadamente un 20,0 % de azúcar (por ejemplo, sacarosa).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden comprender uno o más tensioactivos. Como se usa en este documento, el término "tensioactivo" significa una sustancia que reduce la tensión superficial de un fluido en que se disuelve y/o reduce la tensión interfacial entre aceite y agua. Los tensioactivos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos no iónicos ejemplares que pueden incluirse en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, poli(óxido de etileno) de alquilo, poliglucósidos de alquilo (por ejemplo, glucósido de octilo y maltósido de decilo), alcoholes grasos tales como alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida MEA, cocamide DEA y cocamide TEA. Los tensioactivos no iónicos específicos que pueden incluirse en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81 y polisorbato 85; poloxámeros tales como poloxámero 188, poloxámero 407; polietilen-polipropilenglicol; o polietilenglicol (PEG). El polisorbato 20 también es conocido como TWEEN 20, monolaurato de sorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán.
La cantidad de tensioactivo contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como las circunstancias particulares y fines para los que se pretenden las formulaciones a usar. En determinados aspectos, las formulaciones pueden contener de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 10 % de tensioactivo; de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 5 % de tensioactivo; o de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 1 % de tensioactivo. Por ejemplo, las formulaciones de la presente divulgación pueden comprender aproximadamente un 0,01 %; aproximadamente un 0,02 %; aproximadamente un 0,03 %; aproximadamente un 0,04 %; aproximadamente un 0,05 %; aproximadamente un 0,06 %; aproximadamente un 0,07 %; aproximadamente un 0,08 %; aproximadamente un 0,09 %; aproximadamente un 0,10 %; aproximadamente un 0,11 %; aproximadamente un 0,12 %; aproximadamente un 0,13 %; aproximadamente un 0,14 %; aproximadamente un 0,15 %; aproximadamente un 0,16 %; aproximadamente un 0,17 %; aproximadamente un 0,18 %; aproximadamente un 0,19 %; aproximadamente un 0,20 %; aproximadamente un 0,21 %; aproximadamente un 0,22 %; aproximadamente un 0,23 %; aproximadamente un 0,24 %; aproximadamente un 0,25 %; aproximadamente un 0,26 %; aproximadamente un 0,27 %; aproximadamente un 0,28 %; aproximadamente un 0,29 %; o aproximadamente un 0,30 % de tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden tener un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0. Por ejemplo, las formulaciones de la presente divulgación pueden tener un pH de aproximadamente 4,2; aproximadamente 4,4; aproximadamente 4,6; aproximadamente 4,8; aproximadamente 5,0; aproximadamente 5,2; aproximadamente 5,4; aproximadamente 5,6; aproximadamente 5,8; o aproximadamente 6,0.
Formulaciones ejemplares
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; y (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa). Aspectos ejemplares no limitantes específicos de la divulgación se exponen en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000008_0001
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); y (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20). Aspectos ejemplares no limitantes específicos de la divulgación se exponen en las tablas 2A y 2B.
Tabla 2A
Figure imgf000008_0002
Tabla 2B
Figure imgf000008_0003
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20); (v) un primer aminoácido (por ejemplo, histidina) y (v) un segundo aminoácido (por ejemplo, arginina). Aspectos ejemplares no limitantes específicos de la divulgación se exponen en las tablas 3A, 3B, 3C, 3D, 3E y 3F.
Tabla 3A
Figure imgf000008_0004
Tabla 3B
Figure imgf000009_0001
Tabla 3C
Figure imgf000009_0002
Tabla 3D
Figure imgf000009_0003
Tabla 3E
Figure imgf000009_0004
Tabla 3F
Figure imgf000010_0001
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, la formulación de anticuerpo puede comprender un anticuerpo anti-hNGF a una concentración de aproximadamente 20 mg/ml en acetato aproximadamente 10 mM, más aproximadamente un 1,0 % de polietilenglicol 3350 (PEG 3350) y aproximadamente un 20 % de sacarosa a un pH de aproximadamente 5,0. En una realización, la formulación de anticuerpo se administra por vía intravenosa. En una realización, la formulación de anticuerpo se administra por vía subcutánea.
Ejemplos no limitantes adicionales de formulaciones farmacéuticas se exponen en otra parte en este documento, incluyendo los ejemplos de trabajo presentados a continuación.
Estabilidad y viscosidad de las formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación típicamente muestran altos niveles de estabilidad. El término "estable", como se usa en este documento en referencia a las formulaciones farmacéuticas, significa que los anticuerpos dentro de las formulaciones farmacéuticas retienen un grado aceptable de estructura y/o función y/o actividad biológica después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo. Una formulación puede ser estable aunque el anticuerpo contenido en la misma no mantenga un 100 % de su estructura y/o función y/o actividad biológica después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo. En determinadas circunstancias, el mantenimiento de aproximadamente un 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente un 98 % o aproximadamente un 99 % de la estructura y/o función y/o actividad biológica de un anticuerpo después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo puede considerarse como "estable".
La estabilidad puede medirse, entre otras cosas, determinando el porcentaje de anticuerpo nativo que permanece en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. El porcentaje de anticuerpo nativo puede determinarse por, entre otras cosas, cromatografía por exclusión de tamaño (por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento por exclusión de tamaño [SE-HPLC]). Un "grado aceptable de estabilidad", según se usa la expresión en este documento, significa que al menos un 90 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. En determinados aspectos, al menos aproximadamente un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. La cantidad definida de tiempo después de la que se mide la estabilidad puede ser de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o más. La temperatura a la que la formulación farmacéutica puede almacenarse cuando se valúa la estabilidad puede ser cualquier temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 45 °C, por ejemplo, almacenamiento a aproximadamente -30 °C, a aproximadamente -20 °C, a aproximadamente 0 °C, a aproximadamente 5 °C, a aproximadamente 25 °C, a aproximadamente 37 °C o a aproximadamente 45 °C. Por ejemplo, una formulación farmacéutica puede considerarse estable si después de 3 meses de almacenamiento a 5 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 6 meses de almacenamiento a 5 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 9 meses de almacenamiento a 5 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 3 meses de almacenamiento a 25 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 6 meses de almacenamiento a 25 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 9 meses de almacenamiento a 25 °C, más de aproximadamente un 90 %, un 95 %, un 96 % o un 97 % del anticuerpo nativo se detecta por SE-HPLC.
Pueden usarse otros métodos para evaluar la estabilidad de las formulaciones de la presente invención tal como, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar la estabilidad térmica, agitación controlada para determinar la estabilidad mecánica y absorbancia a aproximadamente 350 nm o a aproximadamente 405 nm para determinar la turbidez en solución. Por ejemplo, una formulación de la presente divulgación puede considerarse estable si, después de 6 o más meses de almacenamiento a aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 25 °C, el cambio en la DO405 de la formulación es de menos de aproximadamente 0,05 (por ejemplo, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01 o menos) de la DO405 de la formulación a t=0.
También puede evaluarse la estabilidad midiendo la actividad biológica y/o afinidad de unión del anticuerpo a su diana. Por ejemplo, una formulación puede considerarse estable si, después de almacenamiento a, por ejemplo, 5 °C, 25 °C, 37 °C, 45 °C, etc., durante una cantidad de definida de tiempo (por ejemplo, de 1 a 12 o 18 meses), el anticuerpo antihNGF contenido dentro de la formulación se une a hNGF con una afinidad que es al menos de un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 %, un 95 % o más de la afinidad de unión del anticuerpo antes de dicho almacenamiento. Métodos adicionales para evaluar la estabilidad de un anticuerpo en formulación se demuestran en los ejemplos presentados a continuación.
En la forma fluida, las formulaciones farmacéuticas pueden mostrar, en determinados aspectos, niveles de bajos a moderados de viscosidad. "Viscosidad" como se usa en este documento puede ser "viscosidad cinemática" o "viscosidad absoluta". La "viscosidad cinemática" es una medida del flujo de resistencia de un fluido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos fluidos e volumen igual se colocan en viscosímetros capilares idénticos y se deja que fluyan por gravedad, un fluido viscoso tarda más que un fluido menos viscoso en fluir a través del capilar. Por ejemplo, si un fluido tarda 200 segundos en completar su flujo y otro fluido tarda 400 segundos, el segundo fluido es dos veces más viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. "Viscosidad absoluta", a veces llamada viscosidad dinámica o simple, es el producto de la viscosidad cinemática y la densidad del fluido (viscosidad absoluta = viscosidad cinemática x densidad). La dimensión de la viscosidad cinemática es L2/T donde L es una longitud y T es un tiempo. Habitualmente, la viscosidad cinemática se expresa en centistokes (cSt). La unidad del SI de la viscosidad cinemática es mm2/s, que es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoise (cP). La unidad del SI de la viscosidad absoluta es el miliPascal-segundo (mPa-s), donde 1 cP = 1 mPa-s.
Como se usa en este documento, un nivel bajo de viscosidad, en referencia a una formulación fluida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta de menos de aproximadamente 20 cPoise (cP). Por ejemplo, una formulación fluida de la divulgación se considerará que tiene "baja viscosidad" si, cuando se mide usando técnicas de medición de viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 19 cP, de aproximadamente 18 cP, de aproximadamente 17 cP, de aproximadamente 16 cP, de aproximadamente 15 cP, de aproximadamente 14 cP, de aproximadamente 13 cP, de aproximadamente 12 cP, de aproximadamente 11 cP, de aproximadamente 10 cP, de aproximadamente 9 cP, de aproximadamente 8 cP, de aproximadamente 7 cP, de aproximadamente 6 cP, de aproximadamente 5 cP, de aproximadamente 4 cP o menos. Como se usa en este documento, un nivel moderado de viscosidad, en referencia a una formulación fluida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta entre aproximadamente 30 cP y aproximadamente 20 cP. Por ejemplo, una formulación fluida de la divulgación se considerará que tiene "viscosidad moderada", si cuando se mide usando técnicas de medición de viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 30 cP, de aproximadamente 29 cP, de aproximadamente 28 cP, de aproximadamente 27 cP, de aproximadamente 26 cP, de aproximadamente 25 cP, de aproximadamente 24 cP, de aproximadamente 23 cP, de aproximadamente 22 cP, de aproximadamente 21 cP o de aproximadamente 20 cP.
Como se ilustra en el ejemplo 5 a continuación, los autores de la presente invención han hecho el sorprendente descubrimiento de que formulaciones fluidas de viscosidad baja a moderada que comprenden altas concentraciones de un anticuerpo anti-hNGF (por ejemplo, de hasta al menos 125 a 150 mg/ml) pueden obtenerse formulando el anticuerpo con histidina 25 mM y arginina de 25 mM a 100 mM. Además, se descubrió además que la viscosidad de la formulación podría disminuirse hasta un grado incluso mayor reduciendo el contenido de sacarosa.
Recipientes para las formulaciones farmacéuticas y métodos de administración
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas dentro de un recipiente adecuado para almacenamiento de medicinas u otras composiciones terapéuticas. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de un recipiente de plástico o de vidrio precintado y esterilizado que tenga un volumen definido tal como un vial, ampolla, jeringa, cartucho o frasco. Pueden usarse diferentes tipos de viales para contener las formulaciones de la presente invención incluyendo, por ejemplo, viales de vidrio o plástico transparentes y opacos (por ejemplo, ámbar). Asimismo, puede usarse cualquier tipo de jeringa para contener y/o administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. La formulación farmacéutica dentro del recipiente puede tratarse usando cualquier método conocido en la técnica para eliminar el oxígeno para mejorar la estabilidad del anticuerpo si fuera necesario. El oxígeno en el espacio vacío (el espacio gaseoso por encima de un líquido en un recipiente cerrado) puede remplazarse por un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas dentro de jeringas "de tungsteno normal" o jeringas de "bajo contenido de tungsteno". Como apreciarán los expertos en la materia, el proceso de fabricación de jeringas de vidrio generalmente implica el uso de una varilla de tungsteno caliente que funciona perforando el vidrio creando de ese modo un orificio desde el que puede extraerse líquidos y expulsarse desde la jeringa. Este proceso provoca que se depositen cantidades mínimas de tungsteno sobre la superficie interior de la jeringa. El lavado posterior y otras etapas de procesamiento pueden usarse para reducir la cantidad de tungsteno en la jeringa. Como se usa en este documento, la expresión "tungsteno normal" significa que la jeringa contiene más de 500 partes por billón (ppmm) de tungsteno. La expresión "bajo contenido de tungsteno" significa que la jeringa contiene menos de 500 ppmm de tungsteno. Por ejemplo, una jeringa de bajo contenido de tungsteno, de acuerdo con la presente invención, puede contener menos de aproximadamente 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o menos ppmm de tungsteno.
Los émbolos de caucho usados en las jeringas, y los tapones de caucho usados para cerrar las aberturas de los viales, pueden recubrirse para prevenir la contaminación de los contenidos medicinales de la jeringa o el vial y/o para conservar su estabilidad. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, de acuerdo con determinadas realizaciones, pueden estar contenidas dentro de una jeringa que comprende un émbolo recubierto o dentro de un vial que está precintado con un tapón de caucho recubierto. Por ejemplo, el émbolo o tapón puede recubrirse con una película de fluorocarbono. Los ejemplos de tapones y/o émbolos recubiertos adecuados para su uso con viales y jeringas que contienen las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se mencionan en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.997.423; 5.908.686; 6.286.699; 6.645.635; y 7.226.554. Los tapones y émbolos de caucho recubiertos ejemplares particulares que pueden usarse en el contexto de la presente invención están disponibles en el mercado con la marca registrada "FluroTec®", disponible en West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).
De acuerdo con determinadas realizaciones de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de una jeringa de bajo contenido de tungsteno que comprende un émbolo recubierto con fluorocarbono. Sin embargo, como se demuestra en la sección de ejemplos a continuación, el anticuerpo anti-NGF parece ser estable en cualquiera de las combinaciones de jeringa y émbolo ensayadas.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente por vía parenteral tal como inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.) o administración percutánea, a la mucosa, nasal, pulmonar y/u oral. Pueden usarse numerosos dispositivos de suministro de bolígrafo y/o autoinyector reutilizables para suministrar por vía subcutánea las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Inc., bolígrafo DISETRONlC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), bolígrafo HUMALOG MIX 75/25™, bolígrafo HUMALOG™, bolígrafo HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly y Co., Indianápolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), bolígrafo BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo algunos. Los ejemplos de dispositivos de suministro por bolígrafo y/o autoinyector desechables que tienen aplicaciones en suministro subcutáneo de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, el bolígrafo SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), el FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y el KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), el PUSHCLICK™ (Scandinavian Health, Ltd. (SHL) Group), el PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), el EPIPEN (Dey, L.P.) y e1HUMIRA™ Pen (Abbott Labs, Abbott Park, IL), por nombrar solo algunos.
El uso de un microinfusor para suministrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también se contempla en este documento. Como se usa en este documento, el término "microinfusor" significa un dispositivo de suministro subcutáneo diseñado para administrar lentamente volúmenes grandes (por ejemplo, hasta aproximadamente 2,5 ml o más) de una formulación terapéutica durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Véase, por ejemplo, el documento US 6.629.949; el documento US 6.659.982; y Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para el suministro de grandes dosis de proteínas terapéuticas contenidas dentro de soluciones de alta concentración (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.
Usos terapéuticos de las formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, entre otras cosas, para el tratamiento, la prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF. Las enfermedades y trastornos no limitantes ejemplares que pueden tratarse y/o prevenirse por la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, dolor resultante de cualquier afección asociada con dolor neurógeno, neuropático o nocisensible. En determinadas realizaciones de dolor neuropático, se tratan preferiblemente las mencionadas neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, algodistrofia y afecciones de dolor neurógeno. En otras realizaciones, se trata preferiblemente dolor oncológico, particularmente, dolor oncológico óseo, dolor por osteoartritis o artritis reumatoide, dolor lumbar, dolor por incisión posoperatoria, dolor por fractura, dolor por fractura osteoporótica, osteoporosis, dolor articular por gota, neuropatía diabética, ciática, dolores asociados con crisis drepanocíticas, migraña y otros dolores neuropáticos y/o nocisensibles. Por tanto, la presente divulgación incluye métodos de tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad NGF o la activación de NGF (incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos y la afecciones ejemplares mencionados anteriormente) mediante el uso de las formulaciones farmacéuticas de la invención. Los métodos terapéuticos comprenden administrar a un sujeto cualquier formulación que comprenda un anticuerpo anti-hNGF como se divulga en este documento. El sujeto al que se administra la formulación farmacéutica puede ser, por ejemplo, cualquier ser humano o animal no humano que necesite dicho tratamiento, la prevención y/o mejora, o que se beneficiaría de otro modo de la inhibición o atenuación de la actividad de NGF y/o actividad mediada por NGF. Por ejemplo, el sujeto puede ser un individuo que está diagnosticado con, o que se considera que está en riesgo de verse afectado por cualquiera de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente. La presente divulgación incluye además el uso de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en este documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o la activación de NGF (incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación completa y descripción de la manera en que preparar y usar los métodos y composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los autores de la invención consideran su invención. Se han hecho esfuerzos por asegurar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Salvo que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, la masa molecular es la masa molecular promedio, la temperatura es en grados Celsius y la presión es en o cerca de atmosférica.
Ejemplo 1. Estabilidad de un anticuerpo anti-factor de crecimiento de nervios (NGF) humano ("mAbl") completamente humano después de almacenamiento a bajas temperaturas
En este ejemplo, se crearon diversas formulaciones que contienen un anticuerpo anti-NGF humano sin excipientes. El anticuerpo ejemplar usado en este ejemplo y en todos los ejemplos posteriores expuestos a continuación es un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20 y una región variable de cadena ligera (LCVR) con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22. Este anticuerpo se menciona en este documento como "mAb1".
Como experimento preliminar, se determinó la estabilidad del mAb1 en solución líquida después de diversas cantidades de tiempo en almacenamiento congelado a -30 °C y a -80 °C. La concentración del mAb1 usada en este ejemplo fue 130 mg/ml. En diversos puntos temporales, se determinó la estabilidad del mAb1 por cromatografía de líquidos de alto rendimiento por exclusión de tamaño (SE-HPLC) y por cromatografía de líquidos de alto rendimiento por intercambio catiónico (CEX-HPLC). La estabilidad se evaluó basándose en el porcentaje de mAb1 nativo que permanecía en la muestra (por SE-HPLC; table 4) y por el porcentaje de especies ácidas observadas en la muestra (por CEX-HPLC; tabla 5). Un aumento en el porcentaje de especies ácidas es coherente con la desaminación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno indeseado con respecto las formulaciones farmacéuticas de la presente invención.
Tabla 4
Figure imgf000013_0001
Tabla 5
Figure imgf000013_0002
Estos resultados muestran que el mAbl puede permanecer estable a una concentración de 130 mg/ml durante al menos 12 meses cuando se almacena a -80 °C.
Ejemplo 2. Estabilidad de formulaciones de mAbl que contienen excipientes mínimos
Se prepararon seis formulaciones diferentes que contienen mAb1 a una concentración de 40 mg/ml con excipientes mínimos (como se muestra en la tabla 6, véase también el ejemplo 2) y se almacenaron a -20 °C o a -30 °C durante diversos periodos de tiempo. Todas las formulaciones contienen acetato 10 mM, pH 5,0. La tabla 7 (-30 °C) y la tabla 8 (-20 °C) muestran el porcentaje de mAb1 nativo restante en diversas formulaciones de excipientes mínimos, medido por SE-HPLC.
Tabla 6
Figure imgf000014_0003
Como se ha señalado anteriormente, las formulaciones se ensayaron para la estabilidad por SE-HPLC después de diversas cantidades de tiempo a -30 °C y a -20 °C. Los resultados, expresados en porcentaje de mAb1 nativo restante, se muestran en las tablas 7 (almacenamiento a -30 °C) y 8 (-20 °C).
Tabla 7
Figure imgf000014_0001
Tabla 8
Figure imgf000014_0002
Como se muestra en este ejemplo, la estabilidad del mAb1 se mantuvo hasta un grado significativo en las formulaciones 1,2, 3, 4 y 5 después de varios meses de almacenamiento a -20 °C y a -30 °C. Estos resultados indican que la estabilidad de mAb1 a -30 °C puede potenciarse por la adición de al menos un 1,0 % de sacarosa o al menos un 0,5 % de polietilenglicol 3350. Estos resultados indican además que la estabilidad de mAb1 a -20 °C puede potenciarse mediante la adición de al menos un 1,0 % de sacarosa o al menos un 1,0 % de polietilenglicol 3350. Ejemplo 3. Formulación estabilizada de mAb1
Se preparó una formulación estabilizada que contenía diversas concentraciones de mAb1 para su uso en los ejemplos 4 y 5 a continuación. Esta formulación, denominada "Formulación A", se muestra en la tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000015_0003
Ejemplo 4. Estabilización de la formulación A después de almacenamiento a 5 °C
Se ensayó la formulación A (véase el ejemplo 3) que contiene 6, 20 o 100 mg/ml de mAbl para la estabilidad después de varios meses de almacenamiento a 5 °C en viales de vidrio transparente. La estabilidad se evaluó por los siguientes parámetros: (a) aspecto visual; (b) turbidez (DO 405 nm); (c) pH; (d) porcentaje de mAb1 total recuperado medido por RP-HPLC; (e) porcentaje de mAb1 nativo recuperado (medido por SE-HPLC); (f) porcentaje de mAb1 del pico principal recuperado (medido por CEX-HPLC); y (g) porcentaje de mAb1 de especies ácidas recuperado (medido por c EX-HPLC). Los resultados de estabilidad para formulación A que contiene 6, 20 y 100 mg/ml de mAb1 se resumen en las tablas 10, 11 y 12, respectivamente.
Tabla 10
Figure imgf000015_0001
Tabla 11
Figure imgf000015_0002
continuación
Figure imgf000016_0002
Tabla 12
Figure imgf000016_0001
Los resultados de este ejemplo demuestran que la formulación A que contiene 6 mg/ml de mAbl permanecía estable durante al menos 12 meses de almacenamiento, a 5 °C en viales de vidrio transparentes, con aproximadamente un 98,7 % o más de mAb1 nativo recuperado en las muestras después de 12 meses de almacenamiento en dichas condiciones. Los resultados de este ejemplo demuestran además que la formulación A que contiene 20 mg/ml de mAb1 permanecía estable durante al menos 18 meses de almacenamiento, a 5 °C en viales de vidrio transparentes, con aproximadamente un 98,2 % de mAb1 nativo recuperado en las muestras después de 18 meses de almacenamiento en dichas condiciones. Además, la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 permaneció estable durante al menos 18 meses de almacenamiento, a 5 °C en viales de vidrio transparentes, con aproximadamente un 97,6 % de mAb1 nativo recuperado en las muestras después de 18 meses de almacenamiento en dichas condiciones. Además, el porcentaje de especies ácidas no cambió significativamente desde tiempo 0 después de 12 o 18 meses de almacenamiento en las condiciones ensayadas, confirmando la estabilidad de las formulaciones.
Ejemplo 5. Efecto de concentraciones de arginina, histidina y sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de formulaciones que contienen mAb1
Se prepararon varias formulaciones que contenían 100 mg/ml, 125 mg/ml y 150 mg/ml de mAb1 y diversas cantidades de histidina, arginina y sacarosa. Se midió la viscosidad y la osmolalidad para cada formulación a 25 °C. Los resultados se resumen en la tabla 13.
Tabla 13
Figure imgf000017_0001
Los resultados presentados en la tabla 13 indican que añadir histidina o arginina a una concentración de 25 mM a mAbl (a una concentración de 100 mg/ml), reducía significativamente la viscosidad de la formulación en comparación con una formulación de anticuerpo que no contiene histidina y no contiene arginina. Además, añadir arginina a 25 mM a mAb1 (a una concentración de 100 mg/ml), reduciendo al mismo tiempo la concentración de sacarosa de un 10 % a un 5 %, provocó una reducción adicional en la viscosidad. Cuando la concentración de anticuerpo mAb1 se elevó hasta 125 mg/ml, tanto la histidina como la arginina a 25 mM provocaron una reducción significativa en la viscosidad cuando se usaba en solitario o conjuntamente. Además, reducir la concentración de sacarosa de un 5 % a un 2 % con la histidina y arginina añadidas disminuyó la viscosidad de la formulación hasta un grado incluso mayor. Cuando la concentración de mAb1 se aumentó hasta 150 mg/ml, una combinación de histidina y arginina, cada una a 25 mM, provocó una reducción significativa en la viscosidad. Reducir la sacarosa de un 5 % a un 2 % provocó una disminución adicional en la viscosidad.
Basándose en al menos en parte en lo anterior, se preparó la siguiente "Formulación B" como se expone en la tabla 14.
Tabla 14
Figure imgf000017_0002
_________ _________
Ejemplo 6. Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 cuando se fabrica en un vial y jeringas
La formulación A (véase la Tabla 9) que contiene 100 mg/ml de mAb1 se preparó en un vial de vidrio de 2 ml y en dos jeringas diferentes: normal y de bajo contenido en tungsteno. Las preparaciones se almacenaron a 5, 25 y 37 °C durante varios meses de tiempo. La estabilidad de mAb1 después de almacenamiento se midió por SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 15. (Un aumento en el porcentaje de especies ácidas es coherente con la desaminación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno indeseado con respecto las formulaciones farmacéuticas de la presente invención). Como se muestra en esta tabla, la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1, almacenada a 5 °C en un vial o jeringa de vidrio, permanecía relativamente estable durante al menos 18 meses, y era ligeramente menos estable a 25 °C o 37 °C en los momentos posteriores ensayados.
Tabla 15
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 7. Estabilidad de la formulación B que contiene 100 mg/ml de mAbl cuando se fabrica en un vial y jeringas
La formulación B (véase la tabla 14) que contiene 100 mg/ml de mAbl se preparó en un vial de vidrio de 2 ml y en dos jeringas diferentes: normal y de bajo contenido en tungsteno. Las preparaciones se almacenaron a 5, 25 y 37 °C durante varios meses de tiempo. La estabilidad de mAb1 después de almacenamiento se midió por SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 16. (Como se indica previamente, un aumento en el porcentaje de especies ácidas es coherente con la desaminación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno indeseado con respecto las formulaciones farmacéuticas de la presente invención). Como se muestra en esta tabla, la formulación B que contiene 100 mg/ml de mAb1, almacenada a 5 °C en un vial o jeringa de vidrio, permanecía relativamente estable durante al menos 12 meses, y era ligeramente menos estable a 25 °C o 37 °C en todos los puntos temporales ensayados.
Tabla 16
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 8: Estabilidad de formulaciones de mAb1 en jeringas prellenadas
Se realizó una serie de experimentos para evaluar la estabilidad de diferentes formulaciones de mAb1 en jeringas prellenadas. Para estos experimentos, se usaron diversas jeringas normales de tungsteno y de bajo contenido en tungsteno, con agujas de conexión de Luer y fijas en combinación con diferentes tipos de émbolos (recubierto y no recubierto) y capuchones. Las formulaciones se ensayaron para la estabilidad después de almacenamiento en jeringas prellenadas a 37 °C, 25 °C y 5 °C durante diversas cantidades de tiempo (que varían de 7 días a 6 meses, dependiendo de las condiciones ensayadas).
Se ensayaron para la estabilidad las siguientes formulaciones de mAb1 en jeringas prellenadas en este ejemplo: (1) Formulación A (véase la tabla 9) que contiene 100 mg/ml de mAbl en la jeringa prellenada fija n.° 1 descrita en la tabla 17; (2) Formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl en la jeringa prellenada fija n.° 2 descrita en la tabla 18; (3) Formulación A que contiene 20 mg/ml de mAb1 en la jeringa prellenada fija n.° 1 descrita en la tabla 19; (4) Formulación A que contiene 20 mg/ml de mAb1 en la jeringa prellenada fija n.° 2 descrita en la tabla 20; (5) Formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa prellenada fija n.° 3 descrita en la tabla 21; y (6) Formulación A que contiene 6 mg/ml de mAb1 en la jeringa prellenada fija n.° 3 descrita en la tabla 22.
La jeringa n.° 1 es una jeringa Physiolis de bajo contenido en tungsteno de BD de 1 ml de longitud de calibre 29 x A pulgada; la jeringa n.° 2 es una jeringa Schott de 1 ml de longitud SN CF de calibre 29 x A pulgada; y la jeringa n.° 3 es una jeringa Daikyo Seiko CZ® (Crystal Zenith) de 1 ml convencional de calibre 30 x A pulgada.
La estabilidad se evaluó por los siguientes parámetros: (a) análisis visual; (b) turbidez (DO405nm); (c) porcentaje e recuperación por RP-HPLC; (d) porcentaje de mAb1 nativo recuperado por SE-HPLC; (e) porcentaje de mAb1 del pico principal por CEX-HPLC; y (f) porcentaje de especies ácidas por CEX-HPLC.
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa n.° 1 se muestran en la tabla 17 a continuación.
Tabla 17
Figure imgf000019_0001
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa n.° 2 se muestran en la tabla 18 a continuación.
Tabla 18
Figure imgf000020_0002
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 20 mg/ml de mAb1 en la jeringa n.° 1 se muestran en la tabla 19 a continuación.
Tabla 19
Figure imgf000020_0001
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 20 mg/ml de mAbl en la jeringa n.° 2 se muestran en la tabla 20 a continuación.
Tabla 20
Figure imgf000021_0001
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa n.° 3 se muestran en la tabla 21 a continuación.
Tabla 21
Figure imgf000021_0002
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 6 mg/ml de mAbl en la jeringa n.° 3 se muestran en la tabla 22 a continuación.
Tabla 22
Figure imgf000022_0001
Los resultados de este conjunto de experimentos demuestran que las diferentes formulaciones permanecen relativamente estables en jeringas prellenadas, especialmente cuando se almacenan a temperaturas de 25 °C y por debajo, durante un mes o más.
Ejemplo 9: Estabilidad de formulaciones que contienen bajas concentraciones de mAbl en viales de vidrio
Se está evaluando la estabilidad en tiempo real y acelerada de 0,2, 0,5, 1 y 2 mg/ml de mAb1 en viales de vidrio, cuyos resultados hasta la fecha se muestran en las tablas 23 a 27. Para estos experimentos, se está examinando la estabilidad de mAb1 en viales de vidrio de borosilicato de tipo 1 fabricados por Schott. La formulación del mAb1 usada en los ejemplos 9 a 12 es similar a la descrita en la tabla 9, excepto que las concentraciones de anticuerpo usadas fueron inferiores que las ensayadas previamente y varían para todos los periodos de ensayo. Las concentraciones exactas de mAb1 usadas en cada experimento se indican en cada tabla a continuación. Las formulaciones se ensayaron para la estabilidad después de almacenamiento en viales de vidrio a 45 °C, 25 °C y 5 °C durante diversas cantidades de tiempo (que varían de 7 días a 6 meses, dependiendo de las condiciones ensayadas).
Los resultados hasta la fecha demuestran una degradación aumentada (precipitación, agregación, escisión y variantes de carga) de las formulaciones de 0,2 y 0,5 mg/ml después de incubación a 45 °C durante 7 a 14 días. Además, hubo un aumento en la agregación para las formulaciones a todas las concentraciones < 2 mg/ml cuando se incubaban a 45 °C durante 28 días (> 15 % frente a -2 % para formulaciones > 6 mg/ml). Se observó precipitación cunado la formulación de 0,2 mg/ml se almacenaba a 5 °C durante 6 meses. No hubo degradación/precipitación significativa observada cuando formulaciones de 0,5, 1 y 2 mg/ml se almacenaban a 5 °C durante 6 meses.
Tabla 23
Figure imgf000022_0002
Tabla 24
Figure imgf000023_0003
Tabla 25
Figure imgf000023_0002
Tabla 26
Figure imgf000023_0001
Tabla 27: Estabilidad de mAbl a baja concentración en jeringas PFS o en viales de vidrio (incubación a
45 °C
Figure imgf000023_0004
Ejemplo 10: Estabilidad de formulación que contiene bajas concentraciones de mAb1 en jeringas BD y Ompi Se está evaluando la estabilidad en tiempo real y acelerada de 0,2 y 0,6 mg/ml de mAbl en jeringas BD y Ompi. Ambas jeringas son de un tamaño de 1 ml de longitud, fabricadas con bajo contenido en tungsteno y tienen un calibre 27 X A pulgadas, de pared delgada, con aguja fija. La jeringa BD contiene 0,8 mg de silicona, aplicada por pulverización desde la parte superior del reborde. La jeringa Ompi contiene 0,5 mg de silicona y se aplica con tecnología de boquilla sumergida, que da un recubrimiento más uniforme a lo largo de la longitud del cilindro. Las formulaciones se ensayaron para la estabilidad después de almacenamiento tanto en jeringas prellenadas a 45 °C, 25 °C y 5 °C durante diversas cantidades de tiempo (que varían de 7 días a 6 meses, dependiendo de las condiciones ensayadas).
Los resultados, que se muestran en las tablas 28 a 30, demostraron que la estabilidad de mAb1 a 45 °C en la jeringa BD está enormemente mejorada en comparación con un vial de vidrio de borosilicato de tipo 1, determinada por análisis RP-HPLC (precipitación) y SE-HPLC (especies de agregación y escisión).
La estabilidad de mAb1 a 45 °C en la jeringa Ompi mejoraba en comparación con viales de vidrio de borosilicato de tipo 1, pero era significativa menos estable en comparación con incubación en la jeringa BD. Estos datos sugieren que la silicona puede estar bloqueando la interacción de la formulación con la superficie de vidrio, mejorando por tanto la estabilidad. Como la jeringa BD contiene más silicona a lo largo del cilindro de la jeringa de vidrio que la jeringa Ompi, esto puede explicar la causa de que la formulación sea más estable en la jeringa BD en comparación con la jeringa Ompi.
No se observó degradación significativa cuando el mAb1 se almacenaba en las jeringas BD y Ompi a 5 °C o a 25 °C durante 6 meses determinada por análisis SE-HPLC y CEX-HPLC.
Tabla 28
Figure imgf000024_0002
Tabla 29
Figure imgf000024_0001
Tabla 30
Figure imgf000024_0003
Ejemplo 11: Estabilidad de formulación que contiene bajas concentraciones de mAb1 en dispositivos de almacenamiento alternativos
Hay estudios en curso para examinar la estabilidad de mAb1 en otros dispositivos de almacenamiento, incluyendo: jeringas West CZ (poliolefina cíclica), viales de vidrio Schott Type 1 plus® (100 - 200 nm de recubrimiento de SiO2 en la superficie interior de viales de vidrio de borosilicato de tipo 1) y viales de vidrio de borosilicato Schott Type 1 con espacio vacío de nitrógeno (aire eliminado del espacio vacío del vial y remplazado con gas N2).
Los resultados, como se muestran en las tablas 31 a 36, demuestran que la estabilidad a 45 °C se mejoraba enormemente para formulaciones de 0,2 y 0,6 mg/ml en jeringas CZ en comparación con jeringas BD determinada por RP-HPLC y SE-HPLC.
Además, la estabilidad de la formulación de mAb1 a 45 °C se mejoró enormemente a concentraciones de 0,2 y 0,6 mg/ml en viales de vidrio de Type 1 plus® en comparación con viales de tipo 1, determinada por RP-HPLC y SE-HPLC.
Se observó degradación significativa por SE-HPLC para la formulación de 0,2 mg/ml en viales de vidrio de tipo 1 cuando se incubaban a 25 °C o a 5 °C durante 3 meses. No se observó degradación significativa para la formulación de 0,2 mg/ml en viales de vidrio de Type 1 plus® cuando se incubaban a 25 °C o a 5 °C durante 3 meses.
La estabilidad a 45 °C se mejoró enormemente para las formulaciones de 0,2 mg/ml en viales de vidrio de tipo 1 con un revestimiento de nitrógeno, en comparación con viales de vidrio de tipo 1 con un espacio vacío de aire, determinada por SE-HPLC.
La eliminación de oxígeno del espacio vacío tuvo el máximo efecto estabilizante sobre mAb1 a 0,2 mg/ml formulado con un 0,05 % de polisorbato 20 (como en la formulación A) aunque aún se observaba una tasa aumentada de degradación en comparación con una formulación de 0,2 mg/ml sin polisorbato 20.
Tabla 31
Figure imgf000025_0001
Tabla 32
Figure imgf000025_0003
Tabla 33
Figure imgf000025_0002
Tabla 34
Figure imgf000026_0003
Tabla 35
Figure imgf000026_0004
Tabla 36
Figure imgf000026_0002
Ejemplo 12: Efecto del tungsteno sobre la estabilidad de mAb1 a baja concentración
Hay estudios para examinar la estabilidad de mAbl cuando se le añade un extracto de alambre de tungsteno sin filtrar. Los alambres de tungsteno se usan en el proceso de fabricación de jeringas prellenadas para formar el orificio en la jeringa de conexión de Luer. Un extracto de un alambre de tungsteno usado en una línea de fabricación por BD se preparó usando placebo de mAb1 (similar a la formulación A sin mAb1). El extracto del alambre sin filtrar contiene todas las especies de tungsteno que pueden quedar en la jeringa como contaminantes (sales solubles de tungsteno y óxidos insolubles de tungsteno).
Los resultados de SE-HPLC, como se muestra en las tablas 37 a 38, demuestran que la estabilidad a 25 °C se redujo en comparación con un vial de control sin tungsteno para formulaciones de 0,6 mg/ml que contienen niveles de tungsteno > 500 ppmm. Las jeringas de bajo contenido en tungsteno típicamente contienen < 500 ppmm de tungsteno mientras que las jeringas normales pueden contener como mucho 2500 ppmm de tungsteno.
No se observó degradación para formulaciones de 0,6 mg/ml con tungsteno de hasta 2500 ppmm cuando se incubaban a 5 °C durante 6 meses.
Tabla 37
Figure imgf000026_0001

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica, que comprende:
(i) de 0,2 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF);
(ii) polisorbato 20 al 0,05 %;
(iii) sacarosa al 8 %; y
(iv) acetato 10 mM,
en la que:
- el anticuerpo humano que se une específicamente a hNGF consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20 y una región constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 31, y comprendiendo cada cadena ligera una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y una región constante de cadena ligera;
- la formulación almacenada, después de seis meses a 5 °C, mantiene la estabilidad, de modo que se mantiene un 97 % o más del anticuerpo en su forma nativa según se detecta mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de exclusión por tamaño; y
- el pH de la formulación es 5,0.
2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la formulación comprende de 0,6 a 60 mg/ml del anticuerpo.
3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que la formulación está contenida en un vial o en una jeringa de vidrio, o en un vial o en una jeringa de plástico.
4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en la que:
(a) el vial de vidrio es un vial de vidrio recubierto con dióxido de silicio; opcionalmente en el que el espacio vacío en el vial de vidrio se llena con un gas inerte para eliminar el oxígeno, preferiblemente en el que el gas inerte es argón o nitrógeno; o
(b) la jeringa comprende un émbolo recubierto con fluorocarburo; opcionalmente en la que la jeringa es una jeringa de bajo contenido en tungsteno, preferiblemente en la que la jeringa es una jeringa de bajo contenido en tungsteno y comprende un émbolo recubierto con fluorocarburo.
5. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, contenida en un autoinyector o microinfusor.
6. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la formulación se administra por vía intravenosa o por vía subcutánea.
7. El uso de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o el alivio del dolor asociado con la actividad de NGF o con la activación de NGF.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el dolor es neurógeno, neuropático, nocisensible o está asociado con inflamación.
9. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en un método de tratamiento, prevención y/o mejora del dolor asociado con la actividad de NGF o con la activación de NGF.
10. La formulación para su uso según la reivindicación 9, en la que el dolor es neurógeno, neuropático, nocisensible o está asociado con inflamación.
ES18188992T 2010-07-14 2011-07-11 Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF Active ES2882135T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36411210P 2010-07-14 2010-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2882135T3 true ES2882135T3 (es) 2021-12-01

Family

ID=44628867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11735738.4T Active ES2694771T3 (es) 2010-07-14 2011-07-11 Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF
ES18188992T Active ES2882135T3 (es) 2010-07-14 2011-07-11 Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11735738.4T Active ES2694771T3 (es) 2010-07-14 2011-07-11 Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF

Country Status (19)

Country Link
US (4) US20120014968A1 (es)
EP (3) EP3881867A1 (es)
KR (1) KR101869682B1 (es)
CN (1) CN103108656B (es)
AR (1) AR082171A1 (es)
AU (3) AU2011279450B2 (es)
BR (1) BR112013002764B1 (es)
CA (1) CA2805388C (es)
ES (2) ES2694771T3 (es)
JO (2) JOP20190250A1 (es)
MX (1) MX340524B (es)
MY (1) MY164610A (es)
NZ (1) NZ606078A (es)
RU (4) RU2700174C2 (es)
SG (1) SG187128A1 (es)
TW (1) TWI481414B (es)
UA (1) UA111825C2 (es)
UY (1) UY33515A (es)
WO (1) WO2012009254A1 (es)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9078878B2 (en) 2010-12-01 2015-07-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75
AU2011336470B8 (en) 2010-12-01 2017-09-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US9067988B2 (en) 2010-12-01 2015-06-30 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies
US9884909B2 (en) 2010-12-01 2018-02-06 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US11214610B2 (en) 2010-12-01 2022-01-04 H. Lundbeck A/S High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris
US9539324B2 (en) 2010-12-01 2017-01-10 Alderbio Holdings, Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
EP2790681B9 (en) 2011-11-18 2023-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of manufacturing an extended release pharmaceutical formulation comprising polymer coated protein microparticles using spray-drying
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US11058768B2 (en) * 2014-04-16 2021-07-13 Biocon Ltd. Stable protein formulations comprising a molar excess of sorbitol
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
RU2708974C2 (ru) * 2014-10-30 2019-12-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Шприц и способ подготовки шприца
EP3213786A4 (en) * 2014-10-30 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pre-filled syringe preparation with needle, which is equipped with syringe cap
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
TWI797060B (zh) 2015-08-04 2023-04-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
RU2599031C1 (ru) * 2015-08-11 2016-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "АйВиФарма" Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
CN114404371A (zh) * 2015-12-16 2022-04-29 瑞泽恩制药公司 制造蛋白质微粒的组合物和方法
EP3504328A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
KR20210084695A (ko) 2017-07-06 2021-07-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당단백질을 만들기 위한 세포 배양 과정
EP3727629A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method for characterizing drug product impurities
CN111655722A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 瑞泽恩制药公司 用于表征药物产品杂质的系统和方法
TW202311746A (zh) 2018-02-02 2023-03-16 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
BR112020013426A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. métodos para identificação de um vírus em uma amostra e para detecção de ácidos nucleicos virais em uma amostra de cultura de células
CN111868085A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 瑞泽恩制药公司 微芯片毛细管电泳测定法及试剂
KR20200139720A (ko) 2018-04-02 2020-12-14 암젠 인크 에레누맙 조성물 및 이의 용도
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
KR20200010103A (ko) 2018-07-19 2020-01-30 (주)셀트리온 안정한 액체 약제학적 제제
MX2021001549A (es) 2018-08-10 2021-04-13 Regeneron Pharma Una composicion farmaceutica para el tratamiento seguro y efectivo del dolor de rodilla y/o cadera.
CN112218877A (zh) 2018-08-27 2021-01-12 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
CN112601963A (zh) 2018-08-30 2021-04-02 瑞泽恩制药公司 用于表征蛋白质复合物的方法
CA3116732A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying free thiols in proteins
MA55033A (fr) 2019-02-18 2021-12-29 Lilly Co Eli Formulation d'anticorps thérapeutique
EP3969908A1 (en) 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Improved competitive ligand binding assays
KR20220104797A (ko) 2019-11-25 2022-07-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 에멀전을 이용한 지속 방출 제형
KR102544013B1 (ko) 2020-01-21 2023-06-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당질화된 단백질의 전기영동을 위한 탈당질화 방법
EP4204578A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants
KR20230113280A (ko) 2020-11-25 2023-07-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 멤브레인 유화법을 사용한 지속 방출 제형
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
KR20230121854A (ko) 2020-12-17 2023-08-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 단백질-캡슐화 마이크로겔의 제작
TW202233827A (zh) 2021-01-20 2022-09-01 美商再生元醫藥公司 改良細胞培養中蛋白質效價的方法
AU2022230987A1 (en) 2021-03-03 2023-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity
EP4348234A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Micropchip capillary electrophoresis assays and reagents
WO2023039457A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins
CA3232463A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Philip Mellors Methods of controlling antibody heterogeneity
WO2023059800A2 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods of ph modeling and control
AU2022359898A1 (en) 2021-10-07 2024-03-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ph meter calibration and correction
WO2023066988A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Sandoz Ag Glass container with low aluminum content and gas overlay to prevent oxidation of sensitive therapeutic agents
TW202330104A (zh) 2021-10-26 2023-08-01 美商再生元醫藥公司 用於產生實驗室用水及分配不同溫度之實驗室用水的系統及方法
WO2023092052A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing centralized pain
US20240002491A1 (en) 2022-04-27 2024-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
JP3100727B2 (ja) 1992-01-23 2000-10-23 株式会社大協精工 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品
JP3172057B2 (ja) 1995-04-05 2001-06-04 株式会社大協精工 ラミネートゴム栓
EP0999853B1 (en) * 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
JP3512349B2 (ja) 1999-01-29 2004-03-29 株式会社大協精工 柱状ゴム要素の成形型
US6659982B2 (en) 2000-05-08 2003-12-09 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
JP2002209975A (ja) 2001-01-19 2002-07-30 Daikyo Seiko Ltd 医薬バイアル用ラミネートゴム栓
MXPA04000747A (es) * 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ES2776657T3 (es) * 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
ME00977B (me) 2007-08-10 2012-06-20 Regeneron Pharma Humana antitijela visokog afiniteta prema humanom nervnom faktoru rasta
US20110256135A1 (en) * 2010-03-17 2011-10-20 Wolfgang Fraunhofer Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130079486A (ko) 2013-07-10
AU2016204515B2 (en) 2017-10-12
RU2013106275A (ru) 2014-08-20
JOP20190250A1 (ar) 2017-06-16
RU2700174C2 (ru) 2019-09-16
UA111825C2 (uk) 2016-06-24
US20210107974A1 (en) 2021-04-15
RU2728575C1 (ru) 2020-07-30
TW201216983A (en) 2012-05-01
CA2805388A1 (en) 2012-01-19
AU2015202886B2 (en) 2016-04-21
SG187128A1 (en) 2013-02-28
RU2020123963A3 (es) 2022-01-20
RU2017109249A (ru) 2019-01-23
UY33515A (es) 2012-01-31
US20160017029A1 (en) 2016-01-21
WO2012009254A1 (en) 2012-01-19
US20120014968A1 (en) 2012-01-19
CN103108656B (zh) 2014-10-22
BR112013002764A8 (pt) 2019-10-15
MX2013000587A (es) 2013-06-05
EP2593137A1 (en) 2013-05-22
US20190010222A1 (en) 2019-01-10
TWI481414B (zh) 2015-04-21
RU2020123963A (ru) 2022-01-20
EP3427752B1 (en) 2021-04-28
KR101869682B1 (ko) 2018-06-21
NZ606078A (en) 2014-09-26
ES2694771T3 (es) 2018-12-27
AU2015202886A1 (en) 2015-06-18
AR082171A1 (es) 2012-11-14
JO3449B1 (ar) 2020-07-05
BR112013002764B1 (pt) 2022-08-23
AU2016204515A1 (en) 2016-07-21
MX340524B (es) 2016-07-12
EP3881867A1 (en) 2021-09-22
MY164610A (en) 2018-01-30
RU2017109249A3 (es) 2019-01-23
CA2805388C (en) 2019-10-01
EP3427752A1 (en) 2019-01-16
CN103108656A (zh) 2013-05-15
BR112013002764A2 (pt) 2019-08-27
AU2011279450B2 (en) 2015-03-19
AU2011279450A1 (en) 2013-02-07
EP2593137B1 (en) 2018-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2882135T3 (es) Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-NGF
US20210230283A1 (en) Stabilized Formulations Containing Anti-Interleukin-6 Receptor (IL-6R) Antibodies
OA19780A (en) Stabilized formulations containing antiinterleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies.
OA16466A (en) Stabilized formulations containing antiinterleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies.