TWI481414B - 含抗－ｎｇｆ抗體之穩定化調配物 - Google Patents

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Description

含抗-NGF抗體之穩定化調配物
本發明係有關治療用抗體調配物之領域。具體而言，本發明係有關包含專一性結合於人類神經生長因子(NGF)之人類抗體之醫藥調配物領域。
治療用巨分子類(例如，抗體)必須以不僅使該等分子適於投與病患，而且維持其貯存期間穩定性之方式調配。舉例而言，於液態溶液中之治療用抗體，除非予以適當調配，否則易於降解、聚結及/或不為所欲之化學改造。於液態調配物中之抗體穩定性不僅取決於調配物中所用賦形劑種類，亦取決於賦形劑彼此間之用量及比例。再者，製備液態抗體調配物時，必須慮及穩定性以外之其他因素。此等附加因素之實例包括可與既定調配物相容之溶液黏度與抗體濃度。因此，調配治療用抗體時，必須非常謹慎以期獲得保持穩定、含適當抗體濃度、具有適當黏度以及使調配物方便地投與病患之其他性質之調配物。
針對人類神經生長因子(hNGF)之抗體係需要適當調配之治療相關巨分子之一實例。抗-NGF抗體於臨床上用於治療及/或預防例如骨關節炎、坐骨神經痛等疾病，及例如炎性疼痛、神經痛與癌症疼痛等其他症狀。
抗-NGF抗體雖為已知，惟夠穩定又適於投與病患之包含抗-hNGF抗體之新穎醫藥調配物於此項技藝中仍存在需求。
 發明簡述
本發明藉由提供包含專一性結合於人類神經生長因子(hNGF)之人類抗體之醫藥調配物而滿足上述需求。除了抗-hNGF抗體之外，本發明調配物可包含賦形劑。舉例而言，於特定具體實例中，調配物可包含(i)專一性結合於hNGF之人類抗體；(ii)非離子性界面活性劑；及(iii)至少一種碳水化合物。非離子性界面活性劑可選自包括聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、與聚乙二醇之組群。於一具體實例中，非離子性界面活性劑為聚山梨糖醇酯20。碳水化合物可為糖，舉例而言，如，蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖或菌藻糖。於一具體實例中，糖為蔗糖。
於一具體實例中，醫藥調配物包含(i)約0.1至100毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.01至1.0%之聚山梨糖醇酯20；及(iii)約1至20%蔗糖。
於一具體實例中，醫藥調配物包含(i)約0.2至75毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.02至0.5%之聚山梨糖醇酯20；及(iii)約5至10%蔗糖。
於一具體實例中，醫藥調配物包含(i)約0.6至60毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.05%之聚山梨糖醇酯20；及(iii)約8%蔗糖。
於特定具體實例中，醫藥調配物進一步包含約1.0 mM至約50 mM乙酸鹽。
於一具體實例中，醫藥調配物包含(i)約1至100毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.01至1.0%之聚山梨糖醇酯20；及(iii)約1至20%蔗糖。於特定具體實例中，醫藥調配物進一步包含約1.0 mM至約50 mM乙酸鹽。
於一具體實例中，醫藥調配物包含：(i)約5至75毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.02至0.5%聚山梨糖醇酯20；(iii)約5至10%蔗糖；及(iv)約5至20 mM乙酸鹽。
於一具體實例中，醫藥調配物包含：(i)約6至60毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.05%聚山梨糖醇酯20；(iii)約8%蔗糖；及(iv)約10 mM乙酸鹽。
於特定具體實例中，調配物亦可含至少一種胺基酸，例如組胺酸或精胺酸。於特定具體實例中，組胺酸或精胺酸之濃度可於約25 mM至約100 mM之範圍內。
根據本發明之特定具體實例，係於能維持pH於約pH 4.5至約pH 5.6範圍內之緩衝液(例如，乙酸鹽緩衝液)中製備調配物。
於本發明特定具體實例中，醫藥調配物展現小於約15分泊(cPoise)，或小於約12分泊，或小於約9分泊之黏度。
本發明醫藥調配物內所含抗體可為專一性地結合於hNGF之任何抗體、融合蛋白或捕捉物(trap)。本發明調配物內所含抗體之實例為包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之抗體，其中HCVR包含具有SEQ ID NO: 6胺基酸序列之重鏈互補決定區(HCDR)1、具有SEQ ID NO: 8胺基酸序列之HCDR2、及具有SEQ ID NO: 10胺基酸序列之HCDR3；及其中LCVR包含具有SEQ ID NO: 14胺基酸序列之輕鏈互補決定區(LCDR)1、具有SEQ ID NO:16胺基酸序列之LCDR2、及具有SEQ ID NO:18胺基酸序列之LCDR3。
於特定具體實例中，本發明調配物內所含抗體係由具有SEQ ID NO: 20胺基酸序列之HCVR與具有SEQ ID NO: 22胺基酸序列之LCVR組成之抗體。
於特定具體實例中，本發明調配物內所含抗體係由具有SEQ ID NO: 4胺基酸序列之HCVR與具有SEQ ID NO: 12胺基酸序列之LCVR組成之抗體。
於特定具體實例中，醫藥調配物可經靜脈內或皮下投與有其需要之病患。於是，於特定具體實例中，如本文所述之醫藥調配物可用於製備治療、預防及/或改善與NGF活性或NGF活化作用相關之任何疾病或病症之藥劑。藉由投與本發明醫藥調配物可治療及/或預防之非限制性疾病及病症之實例包括由與神經性、神經病性或傷害性疼痛相關之任何症狀產生之疼痛。於神經病性疼痛之特定具體實例中，係治療有關三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、幻肢痛、纖維肌痛、反射性交感神經失養症與神經性疼痛等症狀。於其他具體實例中，係以本文敘述之調配物治療癌症疼痛特別是骨癌疼痛、骨關節炎或類風濕性關節炎疼痛、下背痛、手術後傷口痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛、骨質疏鬆症、痛風關節痛、糖尿病神經病變、坐骨神經痛、與鐮狀細胞危象相關之疼痛、偏頭痛、及其他神經病性及/或傷害性疼痛。
本發明抗體調配物可包含在用於貯存醫藥調配物之任何適當容器中。此類適當容器之實例包括，例如，玻璃或塑膠小瓶、注射器及藥筒。容器可為透明或不透明(例如，為琥珀色)。於特定具體實例中，該等小瓶或注射器塗覆矽酮，例如二氧化矽。於特定具體實例中，小瓶中之頂部空間裝填惰性氣體，以置換存在之對抗體穩定性可能有不利影響之任何氧氣。此類惰性氣體可選自氮或氬。
根據本發明之特定態樣，醫藥調配物於既定溫度貯存數天、數個月、或數年後，仍保持相當穩定。舉例而言，於本發明若干例示具體實例中，於貯存至少3、6、9個月或更久之後，仍維持呈其原態形式之高百分比之抗體(例如，90%、95%、96%或96%以上)。原態形式抗體之百分比可，例如，利用SE-HPLC、或利用此項技藝中已知之任何其他方法測定。維持抗體穩定性之貯存溫度可為，例如，-80℃、-40℃、-30℃、-20℃、0℃、5℃、25℃、37℃、45℃、或更高。
本發明之其他具體實例由審查隨後之詳細說明將更為顯見。
發明之詳細說明
於敘述本發明之前，須瞭解的是，本發明不擬受限於所敘述之特定方法及實驗條件，因為此等方法及條件可能有所不同。亦須瞭解的是，本文所用之專門用語僅為敘述特定具體實例之目的，而不擬構成侷限，因此本發明範圍僅受隨附申請專利範圍之限制。
除非另行界定，否則本文所用之所有技術及科學用語具有一般熟習本發明所屬之此項技藝者通常瞭解之相同意義。本文所用「約」之表示法，於用於有關特定列舉數值時，意指該數值與列舉數值之不同不超過1%。例如，本文所用之「約100」一詞包括99與101及其間所有數值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管於實施或測試本發明時可使用與本文所述相似或等同之任何方法與材料，茲於下文僅敘述較佳之方法與材料。本文述及之所有出版物其全部內容均併入本文以資參考。
醫藥調配物
本文所用「醫藥調配物」之表示法意指至少一種活性成分(例如，能於人類或非人類動物中發揮生物效應之小分子、巨分子、化合物等)，及與活性成分及/或一或多種附加之非活性成分組合時，適於治療性投與人類或非人類動物之至少一種非活性成分之組合。除非另行具體指示，否則本文所用「調配物」一詞意指「醫藥調配物」。本發明提供包含至少一種治療用多肽之醫藥調配物。根據本發明之特定具體實例，治療用多肽為專一性地結合於人類神經生長因子(hNGF)或其抗原結合片段之抗體。具體而言，本發明包括醫藥調配物，其包含：(i)專一性地結合於hNGF之人類抗體；(ii)非離子性界面活性劑；及(iii)至少一種碳水化合物。於下文詳細敘述包含於本發明內之特定例示成分及調配物。
於本發明特定具體實例中，「界面活性劑」可為選自包括聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、與聚乙二醇之組群之非離子性界面活性劑。
於特定具體實例中，本發明醫藥調配物可為流體調配物。本文所用「流體調配物」之表示法意指至少兩種成分之混合物，其於約5℃至約45℃下，主要以流體狀態存在。流體調配物包括，尤其是液體調配物。視其特定組成而定，流體調配物可具低度、中度、或高度黏性。
專一性地結合於hNGF之抗體
本發明醫藥調配物可包含專一性地結合於hNGF之人類抗體、或其抗原結合片段。本文所用「hNGF」一詞意指具有如SEQ ID NO: 2所示胺基酸序列之人類神經生長因子，其係由SEQ ID NO: 1所示之核酸序列編碼。
本文所用「抗體」一詞通常意指包含四個多肽鏈[利用雙硫鍵互相連接的兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈]之免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如，IgM)；然而，僅由重鏈組成(換言之，缺少輕鏈)之免疫球蛋白分子亦涵蓋於「抗體」一詞之界定中。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為HCVR或VH )及重鏈恒定區。重鏈恒定區包含CH 1、CH 2與CH 3三個功能部位。各輕鏈包含輕鏈可變區(於本文中縮寫為LCVR或VL )及輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個功能部位(CL 1)。VH 及VL 區可進一步細分為稱為互補決定區(CDRs)之高度可變區，其間散置著更保守之區域，稱為框架區(FR)。各VH 與VL 由三個CDRs及四個FRs組成，自胺基端至羧基端之排列順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
除非另行具體指示，否則本文所用「抗體」一詞應被瞭解為涵蓋完整抗體分子以及其抗原結合片段。本文所用抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」等詞係包括專一性地結合抗原形成複合物之任何天然存在、可利用酵素獲得、合成、或經基因工程改造之多肽或醣蛋白。本文所用抗體之「抗原結合部分」、或「抗體片段」等詞係指抗體之一或多個片段，彼等保留專一性地結合於hNGF之能力。
本文所用之「單離抗體」擬意指一種抗體，其實質上不含具有不同抗原專一性之其他抗體(例如，專一性結合hNGF之單離抗體實質上不含專一性地結合hNGF以外之其他抗原之抗體)。
「專一性地結合」等詞意指抗體或其抗原結合片段與於生理條件下相當穩定之抗原形成複合物。專一性結合之特徵為可具有至少約1x10-6 M或更大之解離常數。測定兩個分子是否專一性結合之方法於此項技藝中已悉知及包括，例如，平衡透析、表面電漿子共振等。然而，專一性結合hNGF之單離抗體可對其他抗原(例如得自其他物種之NGF分子)具交叉反應性。於本發明說明書中，結合於hNGF以及一或多個額外抗原之多重專一性(例如，雙重專一性)抗體被視為「專一性地結合」hNGF。此外，單離抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學劑。
可包含於本發明醫藥調配物內之例示抗-hNGF抗體於US 20090041717中被述及。
根據本發明之特定具體實例，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 6胺基酸序列之重鏈互補決定區(HCDR)1、具有SEQ ID NO: 8胺基酸序列之HCDR2、及具有SEQ ID NO: 10胺基酸序列之HCDR3。
根據本發明之特定具體實例，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 14胺基酸序列之輕鏈互補決定區(LCDR)1、具有SEQ ID NO: 16胺基酸序列之LCDR2、及具有SEQ ID NO: 18胺基酸序列之LCDR3。
於特定具體實例中，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含分別選自包括SEQ ID NOs:6-8-10/SEQ ID NOs:14-16-18之組群之HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3功能部位。
於特定具體實例中，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含具有選自包括SEQ ID NO:4與20之組群之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)。於特定具體實例中，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含具有選自包括SEQ ID NO:12與22之組群之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)。於特定具體實例中，抗-hNGF抗體或其抗原結合片段包含選自包括SEQ ID NO:4/12與20/22之組群之HCVR/LCVR胺基酸序列對。
本文實施例中所用之非限制性、例示抗體稱為「mAb1」。此抗體於US 20090041717中亦被述及且如本文中所述，包含具SEQ ID NOs: 20/22之HCVR/LCVR胺基酸序列對，及分別由SEQ ID NOs:6-8-10/SEQ ID NOs:14-16-18 所示之HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3功能部位。
本發明醫藥調配物內所含抗體或其抗原結合片段之量可視調配物期望之特定性質、以及調配物欲被使用之特定情況與目的而不同。於特定具體實例中，醫藥調配物可含約0.01毫克/毫升至約500毫克/毫升之抗體；約1毫克/毫升至約500毫克/毫升之抗體；約5毫克/毫升至約400毫克/毫升之抗體；約5毫克/毫升至約200毫克/毫升之抗體；約25毫克/毫升至約180毫克/毫升之抗體；約25毫克/毫升至約150毫克/毫升之抗體；或約50毫克/毫升至約180毫克/毫升之抗體。於特定具體實例中，醫藥調配物可含約0.1毫克/毫升至約100毫克/毫升之抗體；約0.2毫克/毫升至約75毫克/毫升之抗體；約0.6毫克/毫升至約60毫克/毫升之抗體。舉例而言，本發明調配物可包含約0.1毫克/毫升；約0.2毫克/毫升；約0.6毫克/毫升；約1毫克/毫升；約2毫克/毫升；約5毫克/毫升；約10毫克/毫升；約15毫克/毫升；約20毫克/毫升；約25毫克/毫升；約30毫克/毫升；約35毫克/毫升；約40毫克/毫升；約45毫克/毫升；約50毫克/毫升；約55毫克/毫升；約60毫克/毫升；約65毫克/毫升；約70毫克/毫升；約75毫克/毫升；約80毫克/毫升；約85毫克/毫升；約86毫克/毫升；約87毫克/毫升；約88毫克/毫升；約89毫克/毫升；約90毫克/毫升；約95毫克/毫升；約100毫克/毫升；約105毫克/毫升；約110毫克/毫升；約115毫克/毫升；約120毫克/毫升；約125毫克/毫升；約130毫克/毫升；約131毫克/毫升；約132毫克/毫升；約133毫克/毫升；約134毫克/毫升；約135毫克/毫升；約140毫克/毫升；約145毫克/毫升；約150毫克/毫升；約155毫克/毫升；約160毫克/毫升；約165毫克/毫升；約170毫克/毫升；約175毫克/毫升；約180毫克/毫升；約185毫克/毫升；約190毫克/毫升；約195毫克/毫升；或約200毫克/毫升之專一性地結合於hNGF之抗體或其抗原結合片段。
賦形劑與pH
本發明醫藥調配物包含一或多種賦形劑。本文所用「賦形劑」一詞意指添加於調配物以提供所需濃度、黏度或穩定作用之任何非治療劑。
於特定具體實例中，本發明之醫藥調配物包含可適當維持pH於約4.5至約5.6範圍內之緩衝液。適用於本發明調配物之緩衝液實例包括，例如乙酸鹽緩衝液。於一具體實例中，係製備濃度10mM之乙酸鹽緩衝液。
本發明醫藥調配物內所含乙酸鹽之量可從約1 mM至約50 mM；約2 mM至約20 mM；約3 mM至約12 mM；或約10 mM有所不同。
本發明醫藥調配物亦可包含一或多種碳水化合物，例如，一或多種糖。糖可為還原糖或非還原糖。「還原糖」包括，例如，具有酮或醛基且含反應性半縮醛基(使糖具還原劑作用)之糖。還原糖之具體實例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖與麥芽糖。非還原糖包含為縮醛及實質上不與胺基酸或多肽反應啟動梅納反應(Maillard reaction)之首旋異構碳。非還原糖之具體實例包括蔗糖、菌藻糖、山梨糖、蔗糖素、山梨糖醇、松三糖與棉子糖。糖酸包括，例如，醣二酸、葡萄糖酸鹽及其他多羥糖與其鹽。
本發明醫藥調配物內所含糖之量視所使用調配物之特定情況與意指用途而不同。於特定具體實例中，調配物可含約0.1%至約20%糖；約0.5%至約20%糖；約1%至約20%糖；約2%至約15%糖；約3%至約10%糖；約4%至約10%糖；或約5%至約10%糖。舉例而言，本發明醫藥調配物可包含約0.5%；約1.0%；約1.5%；約2.0%；約2.5%；約3.0%；約3.5%；約4.0%；約4.5%；約5.0%；約5.5%；約6.0%；6.5%；約7.0%；約7.5%；約8.0%；約8.5%；約9.0%；約9.5%；約10.0%；約10.5%；約11.0%；約11.5%；約12.0%；約12.5%；約13.0%；約13.5%；約14.0%；約14.5%；約15.0%；約15.5%；約16.0%；16.5%；約17.0%；約17.5%；約18.0%；約18.5%；約19.0%；約19.5%；或約20.0%之糖(例如，蔗糖)。
本發明醫藥調配物亦可包含一或多種界面活性劑。本文所用「界面活性劑」一詞意指減少溶於其中的流體之表面張力及/或減少油與水間之界面張力之物質。界面活性劑可為離子性或非離子性。可涵蓋於本發明調配物中之非離子性界面活性劑實例包括，例如，烷基聚(環氧乙烷)、烷基聚葡萄糖苷(例如，辛基葡萄糖苷與癸基麥芽糖苷)、脂肪醇類例如鯨蠟醇與油醇、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、與椰油醯胺TEA。可涵蓋於本發明調配物中之特定非離子性界面活性劑包括，例如，聚山梨糖醇酯類如聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯28、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65、聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯81、與聚山梨糖醇酯85；泊洛沙姆類(poloxamers)如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407；聚乙二醇-聚丙二醇；或聚乙二醇(PEG)。聚山梨糖醇酯20亦為所謂TWEEN 20、山梨醇酐單月桂酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯。
本發明醫藥調配物內所含界面活性劑之量可視調配物期望之特定性質、以及調配物欲被使用之特定情況與目的而不同。於特定具體實例中，醫藥調配物可含約0.01%至約10%界面活性劑；約0.05%至約5%界面活性劑；或約0.1%至約1%界面活性劑。舉例而言，本發明醫藥調配物可包含約0.01%；約0.02%；約0.03%；約0.04%；約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.10%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；約0.19%；約0.20%；約0.21%；約0.22%；約0.23%；約0.24%；約0.25%；約0.26%；約0.27%；約0.28%；約0.29%；或約0.30%界面活性劑(例如，聚山梨糖醇酯20)。
本發明醫藥調配物可具有從約4.0至約6.0之pH。舉例而言，本發明醫藥調配物可具有約4.2；約4.4；約4.6；約4.8；約5.0；約5.2；約5.4；約5.6；約5.8；或約6.0之pH。
例示調配物
根據本發明之一態樣，醫藥調配物包含：(i)專一性地結合於hNGF之人類抗體(例如，mAb1)；(ii)乙酸鹽；及(iii)糖(例如，蔗糖)。於表1中提出本發明此態樣所涵蓋之特定、非限制性例示具體實例。
根據本發明之另一態樣，醫藥調配物包含：(i)專一性地結合於hNGF之人類抗體(例如，mAb1)；(ii)乙酸鹽；(iii)糖(例如，蔗糖)；及(iv)界面活性劑(例如，聚山梨糖醇酯20)。於表2A與2B中提出本發明此態樣所涵蓋之特定、非限制性例示具體實例。
根據本發明之另一態樣，醫藥調配物包含：(i)專一性地結合於hNGF之人類抗體(例如，mAb1)；(ii)乙酸鹽；(iii)糖(例如，蔗糖)；(iv)界面活性劑(例如，聚山梨糖醇酯20)；(v)第一個胺基酸(例如，組胺酸)及(v)第二個胺基酸(例如，精胺酸)。於表3A、3B、3C、3D、3E與3F中提出本發明此態樣所涵蓋之特定、非限制性例示具體實例。
根據本發明之特定態樣，抗體調配物可包含於約10 mM乙酸鹽、加上約1.0%聚乙二醇3350(PEG 3350)、及約20%蔗糖中，pH約5.0之濃度約20毫克/毫升之抗-hNGF抗體。於一具體實例中，抗體調配物係經靜脈內投與。於一具體實例中，抗體調配物係經皮下投與。
本發明所涵蓋之醫藥調配物之附加非限制性實例將於本文他處提出，包括下文呈現之實施例。
醫藥調配物之穩定性及黏度
本發明醫藥調配物通常展現高度穩定性。本文所用與醫藥調配物相關之「穩定」一詞意指醫藥調配物內之抗體於貯存界定之時間量後，保留可接受程度之結構及/或功能及/或生物活性。調配物亦可能穩定，即使其中所含抗體於貯存界定之時間量後不維持100%其結構及/或功能及/或生物活性。於若干情形下，在貯存界定之時間量後，維持約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%抗體之結構及/或功能及/或生物活性，可被視為「穩定」。
穩定性尤其可於既定溫定下，貯存界定時間量後，利用測定殘留於調配物中之原態抗體百分比予以測量。原態抗體百分比可利用，尤其是，大小排除層析法(例如，大小排除高效能液相層析法[SE-HPLC])進行測定。本文所用「可接受程度之穩定性」一語意指於既定溫定下，貯存界定時間量後，可於調配物中檢測出至少90%抗體之原態形式。於特定具體實例中，既定溫度下，貯存界定時間量後，可於調配物中檢測出至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%抗體之原態形式。上文界定時間量可為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更久。評估穩定性時，醫藥調配物貯存之溫度可為從約-80℃至約45℃之任何溫度，例如，貯存於約-30℃、約-20℃、約0℃、約5℃、約25℃、約37℃、或約45℃。舉例而言，若於5℃貯存3個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物可視為穩定。若於5℃貯存6個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定。若於5℃貯存9個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定。若於25℃貯存3個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定。若於25℃貯存6個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定。若於25℃貯存9個月後，利用SE-HPLC檢測出大於約90%、95%、96%或97%之原態抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定。
亦可使用其他方法評估本發明調配物之穩定性，舉例而言，如，以示差掃描熱析法(DSC)測定熱穩定性，控制攪動法測定機械穩定性，及於約350 nm或約405 nm之吸光率測定溶液渾濁度。舉例而言，若於約5℃至約25℃貯存6個月或6個月以上後，調配物OD405 之變化比t=0之調配物OD405 小約0.05(例如，0.04、0.03、0.02、0.01、或更小)，則本發明調配物可視為穩定。
穩定性亦可利用測量抗體對其標的之生物活性及/或結合親和力進行評估。舉例而言，若於例如5℃、25℃、37℃、45℃等溫度貯存界定時間量(例如，1至12或18個月)後，調配物內所含抗-hNGF抗體以於該貯存前抗體結合親和力之至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、或更大之親和力結合於hNGF，則本發明調配物可視為穩定。用於評估調配物中抗體穩定性之附加方法於下文提出之實施例中說明。
於特定具體實例中，呈流體形式之本發明醫藥調配物可具有低度至中度之黏性。本文所用之「黏度(性)」可為「運動黏度」或「絕對黏度」。「運動黏度」係於重力影響下，測量流體之阻式流動(resistive flow)。將等容積之二流體置於相同毛細管黏度計中令其利用重力流動時，黏稠流體流經毛細管所需時間比不黏稠流體長。舉例而言，若一流體費時200秒完成其流動，另一流體費時400秒，則於運動黏度表上，第二個流體黏性為第一個流體之兩倍。「絕對黏度」，有時稱為動態或簡單黏度，為運動黏度與流體密度之乘積(絕對黏度=運動黏度x密度)。運動黏度大小為L2 /T，其中L為長度，T為時間。運動黏度通常以厘史(centistokes)(cSt)表示。運動黏度之SI單位係mm2 /s，係1 cSt。絕對黏度以分泊(centipoise)(cP)單位表示。絕對黏度之SI單位為毫帕秒(milliPascal-second)(mPa-s)，其中1 cP=1 mPa-s。
本文所用與本發明流體調配物相關之低度黏性，係展現小於約20分泊(cP)之絕對黏度。舉例而言，若使用標準黏度測量技術測量時，調配物展現約19 cP、約18 cP、約17 cP、約16 cP、約15 cP、約14 cP、約13 cP、約12 cP、約11 cP、約10 cP、約9 cP、約8 cP、約7 cP、約6 cP、約5 cP、約4 cP、或更小之絕對黏度，則本發明流體調配物被視為具有「低度黏性」。本文所用與本發明流體調配物相關之中度黏性，係展現介於約30 cP與約20 cP間之絕對黏度。舉例而言，若使用標準黏度測量技術測量時，調配物展現約30 cP、約29 cP、約28 cP、約27 cP、約26 cP、約25 cP、約24 cP、約23 cP、約22 cP、約21 cP或約20 cP之絕對黏度，則本發明流體調配物被視為具有「中度黏性」。
如下文實例5所示，本發明人等已令人驚奇地發現，利用以25 mM組胺酸及25 mM至100 mM精胺酸調配抗體，可製得包含高濃度抗-hNGF抗體(例如，高達至少125至150毫克/毫升)之低度至中度黏性流體調配物。此外，進一步發現，利用降低蔗糖含量，調配物黏度可減少至更大程度。
醫藥調配物之容器及投與方法
本發明醫藥調配物可包含在適用於貯存藥品及其他治療用組成物之任何容器內。舉例而言，醫藥調配物可包含於密封及滅菌之具界定容積之塑膠或玻璃容器例如小瓶、安瓿、注射器、藥筒、或瓶子內。可使用不同種類之小瓶以容納本發明調配物，包括，例如，透明及不透明(例如，琥珀)之玻璃或塑膠小瓶。同樣地，可使用任何種類之注射器，以容納及/或投與本發明醫藥調配物。若需要，則可使用此項技藝中已知之任何方法處理容器內之醫藥調配物，以去除氧，增進抗體穩定性。頂部空間之氧(密閉容器中液體上方之氣體空間)可以惰性氣體(例如氮或氬)置換。
本發明醫藥調配物可包含於「常態鎢」注射器或「低鎢」注射器內。一般熟習此項技藝人士將察知，玻璃注射器製造過程通常涉及使用熱鎢棒，其作用在於刺穿玻璃從而產生使液體可自注射器抽吸及排出之小洞。此過程造成微量鎢沉積於注射器內側表面。其後之洗滌與其他處理步驟可用於減少注射器中之鎢量。本文所用「常態鎢」一詞意指注射器含有大於500十億分率(ppb)之鎢。「低鎢」一詞意指注射器含有小於500 ppb之鎢。舉例而言，根據本發明之低鎢注射器可含小於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或更少ppb之鎢。
用於注射器之橡膠活塞、及用以蓋住小瓶瓶口之橡膠瓶塞可予以被覆，以防止污染注射器或小瓶之藥用內容物及/或保持其穩定性。因此，根據特定具體實例，本發明醫藥調配物可包含於含有塗層活塞之注射器內、或以塗層橡膠瓶塞密封之小瓶內。舉例而言，活塞或瓶塞可以氟碳膜塗覆。適於與含本發明醫藥調配物之小瓶及注射器一起使用之塗層瓶塞及/或活塞之實例見述於，例如，美國專利案Nos. 4,997,423；5,908,686；6,286,699；6,645,635；與7,226,554。可用於本發明情況之特定例示塗層橡膠瓶塞及活塞可於市面上以商標名「FluroTec」，自West Pharmaceutical Services,Inc.(Lionville,PA)購得。
根據本發明之特定具體實例，醫藥調配物可包含於含有塗覆氟碳活塞之低鎢注射器內。然而，如下文實施例中所闡明，本發明之抗-NGF抗體似乎於所測試注射器及活塞之任何組合中均穩定。
醫藥調配物可利用非經腸途徑例如注射(例如，經皮下、靜脈內、肌內、腹膜內等)或經皮、黏膜、經鼻、肺及/或經口投與病患。許多重複使用式筆型及/或自動注射器遞送裝置可用於本發明醫藥調配物之皮下遞送；其實例包括，惟不限於AUTOPENTM (Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM 筆型(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM 筆型、HUMALOGTM 筆型、HUMALIN 70/30TM 筆型(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II與III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM 筆型(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM 、OPTIPEN PROTM 、OPTIPEN STARLETTM 、及OPTICLIKTM (Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)等等。已應用於本發明醫藥組成物皮下遞送之拋棄式筆型及/或自動注射器遞送裝置之實例包括，惟不限於SOLOSTARTM 筆型(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM (Novo Nordisk)、與KWIKPENTM (Eli Lilly)、SURECLICKTM 自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PUSHCLICKTM (Scandinavian Health,Ltd.(SHL) Group)、PENLETTM (Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、及HUMIRATM 筆型(Abbott Labs,Abbott Park IL)等等。
本文中亦慮及使用微量輸注器遞送本發明醫藥調配物。本文所用「微量輸注器」一詞意指經設計用於以長時間(例如，約10、15、20、25、30分鐘或30分鐘以上)緩緩投與大容量(例如，多達約2.5毫升或2.5毫升以上)治療調配物之皮下遞送裝置。參閱，例如，U.S. 6,629,949；US 6,659,982；及Meehanet al .,J. Controlled Release 46 :107-116(1996)。微量輸注器對於遞送大劑量之高濃度(例如，約100、125、150、175、200毫克/毫升或200毫克/毫升以上)及/或黏稠溶液中所含治療用蛋白質特別有用。
醫藥調配物之治療用途
本發明醫藥調配物係用於，尤其是，治療、預防及/或改善與NGF活性相關之任何疾病或病症。經由投與本發明醫藥調配物可治療及/或預防之非限制性疾病及病症之實例包括由與神經性、神經病性或傷害性疼痛相關之任何症狀產生之疼痛。於神經病性疼痛之特定具體實例中，較佳為治療論及之三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、幻肢痛、纖維肌痛、反射性交感神經失養症及神經性疼痛等症狀。於其他具體實例中，較佳為治療癌症疼痛特別是骨癌疼痛、骨關節炎或類風濕性關節炎疼痛、下背痛、手術後傷口痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛、骨質疏鬆症、痛風關節痛、糖尿病神經病變、坐骨神經痛、與鐮狀細胞危象相關之疼痛、偏頭痛、及其他神經病性及/或傷害性疼痛。因此，本發明包括經由使用本發明醫藥調配物而治療、預防、及/或改善與NGF活性或NGF活化作用相關之任何疾病或病症(包括上文提及之任何例示疾病、病症及症狀)。本發明之治療方法包括投與對象包含如本文所揭示之抗-hNGF抗體之任何調配物。醫藥調配物投與之對象可為，例如，需要此類治療、預防及/或改善之任何人類或非人類動物，或除此之外受益於抑制或減弱NGF及/或NGF傳介之活性者。舉例而言，該對象可為經診斷罹患上述任何疾病或病症、或被認為瀕臨受上述任何疾病或病症折磨之險之個體。本發明進一步包括使用本文揭示之任何醫藥調配物製造治療、預防及/或改善與NGF活性或NGF活化作用相關之任何疾病或病症(包括上文提及之任何例示疾病、病症及症狀)用之藥劑之用途。
茲提出下述實例以提供一般熟習此項技藝者如何製造及使用本發明方法與組成物之完整揭示內容與說明，惟不擬限制發明人等視為其發明之範圍。發明人等已致力於確保有關所用數值(例如，量、溫度等)之準確性，惟若干實驗誤差及偏差應予以說明。除非另行指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量、溫度為攝氏度數，壓力則為大氣壓力或接近大氣壓力。
實例1.　完全人類抗-人類神經生長因子(NGF)抗體(「mAb1」)於低溫貯存後之穩定性
於此實例中，製造含抗-人類NGF抗體而無賦形劑之各種調配物。此實例及下文提出之所有接續實例中使用之例示抗體為包含具SEQ ID NO: 20胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)、與具SEQ ID NO: 22胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)之抗體。此抗體於本文中稱為「mAb1」。
初步實驗，於-30℃及-80℃貯存下述不同時間量後，測定液體溶液中之mAb1穩定性。此實例所用mAb1濃度為130毫克/毫升。於不同時間點，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)及利用陽離子交換高效能液相層析法(CEX-HPLC)測定mAb1穩定性。根據試樣中原態mAb1餘留百分比(利用SE-HPLC；表4)及利用於試樣中所觀察之酸性物種百分比(利用CEX-HPLC；表5)評估穩定性。酸性物種百分比之增加與抗體脫醯胺作用一致，因此就本發明醫藥調配物而言，被視為係不為所欲之現象。
彼等結果顯示，貯存於-80℃時，於濃度130毫克/毫升下，mAb1可保持穩定至少12個月。
實例2.　含最少賦形劑mAb1調配物之穩定性
製備濃度40毫克/毫升，具最少賦形劑之六個不同含mAb1調配物(如表6所示，亦參見實例2)，貯存於-20℃或-30℃一段不同時間。所有調配物含10 mM乙酸鹽，pH 5.0。表7(-30℃)及表8(-20℃)顯示各種最少賦形劑調配物中利用SE-HPLC測定之原態mAb1餘留百分比。
如上述，於-30℃及-20℃不同時間量後，利用SE-HPLC測試調配物之穩定性；其結果，以原態mAb1餘留百分比表示，示於表7(-30℃貯存)及表8(-20℃)。
如此實例中所示，於-20℃及-30℃貯存數個月後，調配物1、2、3、4、與5維持極大程度之mAb1穩定性。彼等結果顯示，mAb1於-30℃之穩定性可利用添加至少1.0%蔗糖、或至少0.5%聚乙二醇3350而增強。彼等結果進一步顯示，mAb1於-20℃之穩定性可利用添加至少1.0%蔗糖、或至少1.0%聚乙二醇3350而增強。
實例3.　穩定化之mAb1調配物
製備含各種濃度mAb1之穩定化調配物供下文實例4及5使用。此調配物，命名「調配物A」，示於表9。
實例4.　調配物A貯存於5℃後之穩定性
在透明玻璃小瓶中，於5℃貯存數個月後，測試含6、20或100毫克/毫升mAb1調配物A(參見實例3)之穩定性。利用下述參數評估穩定性：(a)視學外觀；(b)濁度(OD405 nm)；(c) pH；(d)以RP-HPLC測定之回收之總mAb1百分比；(e)回收之原態mAb1百分比(以SE-HPLC測定)；(f)回收之主峰mAb1百分比(以CEX-HPLC測定)；及(g)回收之mAb1酸性物種百分比(以CEX-HPLC測定)。含6、20及100毫克/毫升mAb1調配物A穩定性結果分別摘述於表10、11及12。
此實例之結果證明，含6毫克/毫升mAb1調配物A於5。C在透明玻璃小瓶中貯存至少12個月仍保持穩定，於此等條件下貯存12個月後，試樣中餘留約98.7%或98.7%以上之原態mAb1。此實例之結果進一步證明，含20毫克/毫升mAb1調配物A於5℃在透明玻璃小瓶中貯存至少18個月仍保持穩定，於此等條件下貯存18個月後，試樣中餘留約98.2%原態mAb1。此外，含100毫克/毫升mAb1調配物A於5℃在透明玻璃小瓶中貯存至少18個月仍保持穩定，於此等條件下貯存18個月後，試樣中餘留約97.6%原態mAb1。此外，於測試條件下貯存12或18個月後，酸性物種百分比與時間0相較沒有明顯變化，因此證實調配物之穩定性。
實例5.　精胺酸、組胺酸及蔗糖濃度對含mAb1調配物黏度及穩定性之影響
製備含100毫克/毫升、125毫克/毫升及150毫克/毫升mAb1與不同量組胺酸、精胺酸及蔗糖之數個調配物。測定各調配物於25℃之黏度及滲透壓；結果摘述於表13。
呈現於表13之結果顯示，相較於不含組胺酸及精胺酸之抗體調配物，添加濃度25 mM之組胺酸或精胺酸於mAb1(濃度為100毫克/毫升)，明顯地減少調配物之黏度。此外，添加25 mM精胺酸於mAb1(濃度100毫克/毫升)，同時將蔗糖濃度從10%減少至5%，造成黏度之進一步減少。當mAb1抗體濃度升高至125毫克/毫升時，單獨或一起使用均為25 mM之組胺酸及精胺酸，造成黏度明顯減少。再者，於添加組胺酸及精胺酸下，將蔗糖濃度從5%減少至2%，調配物黏度可減少至更大程度。當mAb1濃度增加到150毫克/毫升時，各為25 mM之組胺酸與精胺酸之組合，導致黏度明顯減少。蔗糖從5%減少至2%，造成黏度進一步降低。
基於至少部分上述結果，乃製備如表14中提出之下述調配物「B」。
實例6.　於小瓶及注射器中製造之含100毫克/毫升mAb1調配物A之穩定性
製備於2毫升玻璃小瓶及於兩個不同注射器(正規鎢與低鎢)中之含100毫克/毫升mAb1之調配物A(參見表9)。於5、25及37℃貯存諸製劑不同時間量；貯存後，以SE-HPLC及CEX-HPLC測定MAb1穩定性。結果示於表15。(酸性物種百分比之增加與抗體脫醯胺作用一致，因此就本發明醫藥調配物而言，被視為係不為所欲之現象)。如此表所示，在玻璃小瓶或注射器中貯存於5℃之含100毫克/毫升mAb1之調配物A，至少18個月仍保持相當穩定，貯存於25°或37℃則於測試後期穩定性稍微減少。
實例7.　於小瓶及注射器中製造之含100毫克/毫升mAb1調配物B之穩定性
製備於2毫升玻璃小瓶及於兩個不同注射器(正規鎢與低鎢)中之含100毫克/毫升mAb1之調配物A(參見表14)。於5、25及37℃貯存諸製劑不同時間量；貯存後，以SE-HPLC及CEX-HPLC測定MAb1穩定性。結果示於表16。(如先前所述，酸性物種百分比之增加與抗體脫醯胺作用一致，因此就本發明醫藥調配物而言，被視為係不為所欲之現象)。如此表所示，在玻璃小瓶或注射器中貯存於5℃之含100毫克/毫升mAb1之調配物A，至少12個月仍保持相當穩定，貯存於25°或37℃則於測試之所有時間點穩定性稍微減少。
實例8.　於預充式注射器中mAb1調配物之穩定性
進行一系列實驗以評估不同mAb1調配物於預充式注射器中之穩定性。於彼等實驗中，組合使用各種魯厄(luer)針與押針(staked needle)、正規鎢與低鎢注射器及不同類型活塞(塗覆及未塗覆)與針帽(tip-cap)。在預充式注射器中於37℃、25℃及5℃貯存不同時間量(7天至6個月不等，視測試條件而不同)後，測試調配物之穩定性。
此實例中，係測試下述mAb1調配物於預充式注射器中之穩定性：(1)表17中敘述之於押針預充式注射器#1中之含100毫克/毫升mAb1之調配物A(參見表9)；(2)表18中敘述之於押針預充式注射器#2中之含100毫克/毫升mAb1之調配物A；(3)表19中敘述之於押針預充式注射器#1中之含20毫克/毫升mAb1之調配物A；(4)表20中敘述之於押針預充式注射器#2中之含20毫克/毫升mAb1之調配物A；(5)表21中敘述之於押針預充式注射器#3中之含100毫克/毫升mAb1之調配物A；及(6)表22中敘述之於押針預充式注射器#3中之含6毫克/毫升mAb1之調配物A。
注射器#1為BD 1毫升長29規x吋Physiolis低鎢注射器；注射器#2為Schott 1毫升長SN CF 29規x吋注射器；及注射器#3為Daikyo Seiko CZ(Crystal Zenith) 1毫升std 30規x吋注射器。
利用下述參數評估穩定性：(a)視覺分析；(b)濁度(OD405nm )；(c)以RP-HPLC測定之回收百分比；(d)以SE-HPLC測定之原態mAb1百分比；(e)以CEX-HPLC測定之主峰mAb1百分比；及(f)以CEX-HPLC測定之酸性物種百分比。
評估注射器#1中含100毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表17。
評估注射器#2中含100毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表18。
評估注射器#1中含20毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表19。
評估注射器#2中含20毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表20。
評估注射器#3中含100毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表21。
評估注射器#3中含6毫克/毫升mAb1調配物A穩定性之代表性實驗結果示於下文表22。
此組實驗結果證明，不同調配物於預充式注射器中保持相當穩定，尤其於溫度25℃及25℃以下貯存一個月或一個月以上時。
實例9.　於玻璃小瓶中含低濃度mAb1調配物之穩定性
評估0.2、0.5、1、及2毫克/毫升mAb1於玻璃小瓶中之即時及加速穩定性，迄今之結果示於表23至27。於彼等實驗中，檢驗在Schott製造之第1類硼矽酸鹽玻璃小瓶中mAb1之穩定性。從實例9到實例12所用mAb1調配物與表9中所述相似，惟所用抗體濃度於整個測試期間較先前之測試低且有變化。各實驗所用mAb1之確實濃度均記述於下文各表內。在玻璃小瓶中，於45℃、25℃及5℃貯存不同時間量(7天至6個月不等，視測試條件而不同)後，測試調配物之穩定性。
迄今之結果證明0.2及0.5毫克/毫升調配物於45℃保溫7至14天後降解增加(沉澱、聚結、裂解、及電荷變異)。再者，於45℃保溫28天時，濃度2毫克/毫升之所有調配物聚結增加(>15%，相對於調配物6毫克/毫升之~2%)。0.2毫克/毫升調配物貯存於5℃ 6個月時，觀察到沉澱。0.5、1、及2毫克/毫升調配物貯存於5℃ 6個月時，未觀察到明顯降解/沉澱。
表27：低濃度mAb1於PFS注射器或玻璃小瓶中之穩定性(45°保溫) A.　玻璃小瓶
實例10.　於BD及Ompi注射器中含低濃度mAb1調配物之穩定性
評估0.2與0.6毫克/毫升mAb1於BD及Ompi注射器中之即時及加速穩定性。此二注射器大小均為1毫升長，低鎢製造，27規X吋，薄壁，押針。BD注射器含0.8毫克矽酮，係自凸緣頂部噴霧進行施敷。Ompi注射器含0.5毫克矽酮，係利用潛水噴嘴技術進行施敷，使沿著注射筒長度方向之塗層更為均勻。在二預充式注射器中，於45℃、25℃及5℃貯存不同時間量(7天至6個月不等，視測試條件而不同)後，測試調配物之穩定性。
示於表28至30之結果證明，45℃時，以RP-HPLC(沉澱)及SE-HPLC分析(聚結與裂解物種)測定之mAb1於BD注射器中之穩定性相較於第1類硼矽酸鹽玻璃小瓶大為增進。
45℃時，mAb1於Ompi注射器中之穩定性相較於第1類硼矽酸鹽玻璃小瓶有增進，惟相較於在BD注射器中保溫則明顯較不穩定。彼等數據暗示，矽酮可能封阻調配物與玻璃表面之相互作用，因而增進穩定性。由於BD注射器沿著玻璃注射筒比Ompi注射器含更多矽酮，如此可能解釋相較於Ompi注射器，調配物於BD注射器中更穩定之因。
如SE-HPLC及CEX-HPLC分析之測定，mAb1在BD及Ompi注射器中於5℃或25℃貯存6個月時，未觀察到明顯之降解。
實例11.　於替代貯存裝置中含低濃度mAb1調配物之 穩定性
繼續進行研究以檢驗mAb1在其他貯存裝置中之穩定性，彼等裝置包括：West CZ注射器(環狀聚烯烴)、Schott第1類plus玻璃小瓶(第1類硼矽酸鹽玻璃小瓶內側表面具100-200 nm SiO2 塗層)、及頂部空間具氮氣之Schott第1類硼矽酸鹽玻璃小瓶(去除小瓶頂部空間空氣，以N2 氣置換)。
如表31至36所示之結果證明，45℃時，以RP-HPLC及SE-HPLC測定之0.2與0.6毫克/毫升調配物於CZ注射器中之穩定性相較於BD注射器大為增進。
此外，45℃時，以RP-HPLC及SE-HPLC測定之mAb1濃度0.2與0.6毫克/毫升之調配物於第1類plus玻璃小瓶中之穩定性相較於第1類小瓶大為增進。
0.2毫克/毫升調配物在第1類玻璃小瓶中，於25℃或5℃保溫3個月時，利用SE-HPLC觀察到明顯降解。0.2毫克/毫升調配物在第1類plus玻璃小瓶中，於25℃或5℃保溫3個月時，利用SE-HPLC未觀察到明顯降解。
於45℃，0.2毫克/毫升調配物在覆蓋氮之第1類玻璃小瓶中利用SE-HPLC測定之穩定性，相較於頂部空間為空氣之第1類玻璃小瓶大為增進。
去除頂部空間之氧對以0.05%聚山梨糖醇酯20調配之0.2毫克/毫升mAb1(如調配物A)具最大之穩定作用，惟相較於不含聚山梨糖醇酯20之0.2毫克/毫升調配物，仍觀察到降解速率增加。
實例12.　鎢對低濃度mAb1穩定性之影響
繼續進行研究檢驗以未經過濾之鎢針抽出物穿刺時mAb1之穩定性。於預充式注射器製造過程中，鎢針用以形成魯厄注射器之針孔。BD生產線所用鎢針抽出物係使用mAb1安慰劑(與調配物A相似惟無mAb1)製備。未經過濾之針抽出物含所有鎢物種，可能留於注射器中成為污染物(可溶性鎢鹽及不溶性鎢氧化物)。
如表37至38所示之SE-HPLC結果證明，相較於無鎢之對照組小瓶，含鎢量500 ppb之0.6毫克/毫升調配物於25℃之穩定性降低。低鎢注射器通常含鎢量<500 ppb，而正規注射器可能含多達2500 ppb之鎢。
於5℃保溫6個月時，鎢含量多達2500 ppb之0.6毫克/毫升調配物未觀察到降解。
本發明範圍不擬受限於本文敘述之特定具體實例。更確切而言，從前述說明內容及隨附之圖式，除了本文敘述內容以外之本發明之各種修飾對熟習此項技藝者而言屬明顯可見之事。該等修飾意欲隸屬隨附專利申請之範圍內。
<110>　Scott Walsh
Terra Potocky
Daniel Dix
Renuka Sivendran
<120>　含抗-NGF抗體之穩定化調配物
<130>　To be assigned
<140>　To be assigned
<141>　Filed herewith
<150>　61/364,112
<151>　2010-07-14
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<170>　FastSEQ for Windows Version 4.0
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<212>　PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成
<400>　31

Claims (33)

  1. 一種醫藥調配物，其包含：(i)專一性結合於人類神經生長因子(hNGF)之人類抗體，其中該抗體包含選自由(i)SEQ ID NOs：20/22；與(ii)SEQ ID NOs：4/12所組成組群之重鏈及輕鏈可變區(HCVR/LCVR)的胺基酸序列對；(ii)約0.01至1.0%之聚山梨糖醇酯20；(iii)約1至20%蔗糖；及(iv)約1.0mM至約50mM乙酸鹽，使得在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出90%或更多的抗體。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，進一步包含選自包括組胺酸或精胺酸之組群之至少一種胺基酸。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其包含：(i)約0.2至75毫克/毫升之專一性結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.02至0.5%聚山梨糖醇酯20；及(iii)約5至10%蔗糖。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥調配物，其包含：(i)約0.6-60毫克/毫升之專一性結合於hNGF之人類抗體；(ii)約0.05%聚山梨糖醇酯20；及(iii)約8%蔗糖。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，更包含選自由玻璃小瓶、玻璃注射器、塑膠小瓶及塑膠注射器所組 成群組的玻璃容器。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥調配物，其中該容器為包含塗覆二氧化矽之玻璃的玻璃小瓶。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥調配物，其中該玻璃小瓶係裝填調配物，且留下頂部空間裝填惰性氣體。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥調配物，其中惰性氣體為選自由氬及氮所組成的群組。
  9. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，進一步包含選自由自動注射器及微量輸注器所組成的容器。
  10. 如申請專利範圍第5項之醫藥調配物，其中該玻璃容器為注射器，且該注射器為包含塗覆氟碳之活塞的注射器。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥調配物，其中注射器為低鎢注射器。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥調配物，其中注射器包含塗覆氟碳之活塞。
  13. 一種醫藥調配物，其包含：(i)約0.1-100毫克/毫升之專一性結合於hNGF的人類抗體；(ii)約0.05%之聚山梨糖醇酯20； (iii)約8%蔗糖；及(iv)約10mM乙酸鹽，其中該抗體包含選自由(i)SEQ ID NOs：20/22及(ii)SEQ ID NOs：4/12所組成群組之重鏈及輕鏈可變區(HCVR/LCVR)的胺基酸序列對，使得在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出90%或更多的抗體。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其中調配物之pH在約4.5至5.6之範圍內。
  15. 如申請專利範圍第14項之醫藥調配物，其中調配物之pH為5.0。
  16. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，更包含選自由玻璃小瓶、玻璃注射器、塑膠小瓶及塑膠注射器所組成群組的玻璃容器。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥調配物，其中該容器為包含塗覆二氧化矽之玻璃的玻璃小瓶。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥調配物，其中該玻璃小瓶係裝填調配物，且留下頂部空間裝填惰性氣體。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥調配物，其中惰性氣體為選自由氬及氮所組成的群組。
  20. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，進一步包含 選自由自動注射器及微量輸注器所組成的容器。
  21. 如申請專利範圍第16項之醫藥調配物，其中該玻璃容器為注射器，且該注射器為包含塗覆氟碳之活塞的注射器。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥調配物，其中注射器為低鎢注射器。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥調配物，其中注射器包含塗覆氟碳之活塞。
  24. 一種醫藥調配物，其實質上只由下列組成：(i)約0.1-100毫克/毫升之專一性結合於人類神經生長因子(hNGF)的人類抗體；(ii)約0.05%之聚山梨糖醇酯20；(iii)約8%蔗糖；及(iv)約10mM乙酸鹽，其中該抗體包含選自由(i)SEQ ID NOs：20/22及(ii)SEQ ID NOs：4/12所組成群組之重鏈及輕鏈可變區(HCVR/LCVR)的胺基酸序列對，使得在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出90%或更多的抗體。
  25. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出95%或更多的抗體。
  26. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出96%或更多的抗體。
  27. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出97%或更多的抗體。
  28. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出95%或更多的抗體。
  29. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出96%或更多的抗體。
  30. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出97%或更多的抗體。
  31. 如申請專利範圍第24項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出95%或更多的抗體。
  32. 如申請專利範圍第24項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出96%或更多的抗體。
  33. 如申請專利範圍第24項之醫藥調配物，其中在5℃貯存6個月後，利用大小排除高效能液相層析法(SE-HPLC)檢測出97%或更多的抗體。
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9078878B2 (en) 2010-12-01 2015-07-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75
AU2011336470B8 (en) 2010-12-01 2017-09-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US9067988B2 (en) 2010-12-01 2015-06-30 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies
US9884909B2 (en) 2010-12-01 2018-02-06 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US11214610B2 (en) 2010-12-01 2022-01-04 H. Lundbeck A/S High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris
US9539324B2 (en) 2010-12-01 2017-01-10 Alderbio Holdings, Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
EP2790681B9 (en) 2011-11-18 2023-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of manufacturing an extended release pharmaceutical formulation comprising polymer coated protein microparticles using spray-drying
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US11058768B2 (en) * 2014-04-16 2021-07-13 Biocon Ltd. Stable protein formulations comprising a molar excess of sorbitol
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
RU2708974C2 (ru) * 2014-10-30 2019-12-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Шприц и способ подготовки шприца
EP3213786A4 (en) * 2014-10-30 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pre-filled syringe preparation with needle, which is equipped with syringe cap
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
TWI797060B (zh) 2015-08-04 2023-04-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
RU2599031C1 (ru) * 2015-08-11 2016-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "АйВиФарма" Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
CN114404371A (zh) * 2015-12-16 2022-04-29 瑞泽恩制药公司 制造蛋白质微粒的组合物和方法
EP3504328A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
KR20210084695A (ko) 2017-07-06 2021-07-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당단백질을 만들기 위한 세포 배양 과정
EP3727629A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method for characterizing drug product impurities
CN111655722A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 瑞泽恩制药公司 用于表征药物产品杂质的系统和方法
TW202311746A (zh) 2018-02-02 2023-03-16 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
BR112020013426A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. métodos para identificação de um vírus em uma amostra e para detecção de ácidos nucleicos virais em uma amostra de cultura de células
CN111868085A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 瑞泽恩制药公司 微芯片毛细管电泳测定法及试剂
KR20200139720A (ko) 2018-04-02 2020-12-14 암젠 인크 에레누맙 조성물 및 이의 용도
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
KR20200010103A (ko) 2018-07-19 2020-01-30 (주)셀트리온 안정한 액체 약제학적 제제
MX2021001549A (es) 2018-08-10 2021-04-13 Regeneron Pharma Una composicion farmaceutica para el tratamiento seguro y efectivo del dolor de rodilla y/o cadera.
CN112218877A (zh) 2018-08-27 2021-01-12 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
CN112601963A (zh) 2018-08-30 2021-04-02 瑞泽恩制药公司 用于表征蛋白质复合物的方法
CA3116732A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying free thiols in proteins
MA55033A (fr) 2019-02-18 2021-12-29 Lilly Co Eli Formulation d'anticorps thérapeutique
EP3969908A1 (en) 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Improved competitive ligand binding assays
KR20220104797A (ko) 2019-11-25 2022-07-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 에멀전을 이용한 지속 방출 제형
KR102544013B1 (ko) 2020-01-21 2023-06-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당질화된 단백질의 전기영동을 위한 탈당질화 방법
EP4204578A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants
KR20230113280A (ko) 2020-11-25 2023-07-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 멤브레인 유화법을 사용한 지속 방출 제형
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
KR20230121854A (ko) 2020-12-17 2023-08-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 단백질-캡슐화 마이크로겔의 제작
TW202233827A (zh) 2021-01-20 2022-09-01 美商再生元醫藥公司 改良細胞培養中蛋白質效價的方法
AU2022230987A1 (en) 2021-03-03 2023-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity
EP4348234A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Micropchip capillary electrophoresis assays and reagents
WO2023039457A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins
CA3232463A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Philip Mellors Methods of controlling antibody heterogeneity
WO2023059800A2 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods of ph modeling and control
AU2022359898A1 (en) 2021-10-07 2024-03-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ph meter calibration and correction
WO2023066988A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Sandoz Ag Glass container with low aluminum content and gas overlay to prevent oxidation of sensitive therapeutic agents
TW202330104A (zh) 2021-10-26 2023-08-01 美商再生元醫藥公司 用於產生實驗室用水及分配不同溫度之實驗室用水的系統及方法
WO2023092052A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing centralized pain
US20240002491A1 (en) 2022-04-27 2024-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030113316A1 (en) * 2001-07-25 2003-06-19 Kaisheva Elizabet A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies
CN101084015A (zh) * 2004-10-20 2007-12-05 健泰科生物技术公司 组氨酸－醋酸盐缓冲液中的抗体制剂
US20090041717A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human nerve growth factor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
JP3100727B2 (ja) 1992-01-23 2000-10-23 株式会社大協精工 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品
JP3172057B2 (ja) 1995-04-05 2001-06-04 株式会社大協精工 ラミネートゴム栓
EP0999853B1 (en) * 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
JP3512349B2 (ja) 1999-01-29 2004-03-29 株式会社大協精工 柱状ゴム要素の成形型
US6659982B2 (en) 2000-05-08 2003-12-09 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
JP2002209975A (ja) 2001-01-19 2002-07-30 Daikyo Seiko Ltd 医薬バイアル用ラミネートゴム栓
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
ES2776657T3 (es) * 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
US20110256135A1 (en) * 2010-03-17 2011-10-20 Wolfgang Fraunhofer Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030113316A1 (en) * 2001-07-25 2003-06-19 Kaisheva Elizabet A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies
CN101084015A (zh) * 2004-10-20 2007-12-05 健泰科生物技术公司 组氨酸－醋酸盐缓冲液中的抗体制剂
US20090041717A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human nerve growth factor

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Publication number Publication date
KR20130079486A (ko) 2013-07-10
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US20120014968A1 (en) 2012-01-19
CN103108656B (zh) 2014-10-22
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EP3427752B1 (en) 2021-04-28
KR101869682B1 (ko) 2018-06-21
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