CN103108656B - 含有抗ngf抗体的稳定化制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂。除抗hNGF抗体外，所述制剂可含有至少一种非离子表面活性剂，至少一种糖和醋酸盐。本发明的药物制剂在存储数月后显示出实质程度的抗体稳定性。

Description

含有抗NGF抗体的稳定化制剂
发明领域
本发明涉及治疗性抗体制剂的领域。更具体地，本发明涉及包含特异性结合人神经生长因子(NGF)的人抗体的药物制剂的领域。
背景
治疗性大分子(例如抗体)必须以下列方式被配制：不仅使得所述分子适于向患者施用，还在存储过程中保持它们的稳定性。例如，液体溶液中的治疗性抗体倾向于降解、聚集和/或不希望的化学修饰，除非所述溶液被恰当地配制。液体制剂中抗体的稳定性不仅取决于制剂中所使用的赋形剂的类型，还取决于所述赋形剂的量和相对于彼此的比例。此外，制备液体抗体制剂时，必须考虑稳定性之外的其它考量。此类其它考量的实例包括溶液的粘度和给定制剂可容纳的抗体浓度。因此，当配制治疗性抗体时，必须很小心以得到这样的制剂：其保持稳定、含有足够浓度的抗体并具有合适的粘度以及使得所述制剂能够被方便地施用给患者的其它特性。
针对人神经生长因子(hNGF)的抗体是需要适当制剂的治疗相关大分子的一个实例。抗NGF抗体在临床上用于治疗和/或预防下述疾病，例如骨关节炎，坐骨神经痛，和其它病况，例如炎性疼痛，神经性疼痛和癌症疼痛。
虽然抗NGF抗体是已知的，但是在本领域中仍有对于包含抗hNGF抗体的新型药物制剂的需求，所述新型药物制剂足够稳定并且也适于向患者施用。
发明概述
本发明通过提供包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂而满足了前述需求。本发明的制剂除所述抗hNGF抗体外，还可包含赋形剂。例如，在一些实施方案中，所述制剂可包含(i)特异性结合hNGF的人抗体;(ii)非离子表面活性剂;和(iii)至少一种碳水化合物。所述非离子表面活性剂可选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，和聚乙二醇。在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯20。所述碳水化合物可以是糖，例如蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖或海藻糖。在一个实施方案中，所述糖为蔗糖。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.1至100mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约1至20%蔗糖。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.2至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.02至0.5%聚山梨醇酯20;和(iii)约5至10%蔗糖。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.6至60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)约8%蔗糖。
在一些实施方案中，所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约1至100mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约1至20%蔗糖。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含:(i)约5至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.02至0.5%聚山梨醇酯20;(iii)约5至10%蔗糖;和(iv)约5至20mM醋酸盐。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含:(i)约6-60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体;(ii)约0.05%聚山梨醇酯20;(iii)约8%蔗糖;和(iv)约10mM醋酸盐。
在一些实施方案中，所述制剂还可包含至少一种氨基酸，例如组氨酸或精氨酸。在一些实施方案中，组氨酸或精氨酸的浓度可在约25mM至约100mM的范围中。
根据本发明的一些实施方案，所述制剂是在能够维持约pH4.5至约pH5.6的pH范围的缓冲剂、例如醋酸盐缓冲剂中制备的。
在本发明的一些实施方案中，所述药物制剂显示出少于约15厘泊(cPoise)，或少于约12厘泊，或少于约9厘泊的粘度。
本发明的药物制剂中所包含的抗体可以是特异性结合hNGF的任何抗体，或者融合蛋白或trap。可被包含在本发明的制剂中的示例性抗体是下述抗体：其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中所述HCVR包含：重链互补决定区(HCDR)1，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；HCDR2，其具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列；和HCDR3，其具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列;并且其中所述LCVR包含：轻链互补决定区(LCDR)1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；LCDR2，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列；以及LCDR3，其具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明的制剂中所包含的抗体是下述抗体：其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:20的HCVR和具有氨基酸序列SEQID NO:22的LCVR。
在一些实施方案中，本发明的制剂中所包含的抗体是下述抗体：其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的HCVR和具有氨基酸序列SEQ IDNO:12的LCVR。
在一些实施方案中，所述药物制剂可被静脉内或皮下地施用给有需要的患者。因此，在一些实施方案中，如本申请中所描述的药物制剂可用于制备用于治疗，预防和/或缓解与NGF活性或NGF活化相关的任何疾病或病症的药物。可通过施用本发明的药物制剂来治疗和/或预防的示例性、非限制性疾病和病症包括由与神经性，神经病变性或痛感性疼痛相关的任何病况引起的疼痛。在神经病变性疼痛的一些实施方案中，所治疗的是牵涉性三叉神经痛，疱疹后神经痛，幻肢痛，纤维肌痛，反射交感性营养不良和神经性疼痛病况。在其它实施方案中，用本申请中所描述的制剂治疗癌症疼痛、特别是骨癌疼痛，骨关节炎或风湿性关节炎疼痛，下背部疼痛，手术后切口疼痛，骨折疼痛，骨质疏松性骨折疼痛，骨质疏松症，痛风关节痛，糖尿病神经病变，坐骨神经痛，与镰状细胞危象相关的疼痛，偏头痛，以及其它神经病变性和/或痛感性疼痛。
本发明的抗体制剂可被包含在用于存储药物制剂的任何合适的容器中。此类合适容器的实例包括，例如玻璃或塑料小管，注射器和药筒。所述容器可以是透明的或不透明的(例如琥珀色的)。在一些实施方案中，所述小管或注射器被涂覆以有机硅，例如二氧化硅。在一些实施方案中，在所述小管的顶部空间内填充了惰性气体以替代所存在的可对抗体的稳定性有不利影响的任何氧气，此类惰性气体可选自氮气或氩气。
根据本发明的某些方面，所述药物制剂在给定温度下存储数天、数月或数年后保持相对稳定。例如，在本发明的某些示例性实施方案中，在存储至少3、6、9或更多月后高百分比的抗体(例如90%，95%，96%或更多)保持为其天然形式。可测量（例如通过SE-HPLC，或本领域所知的任何其它方法）天然形式的抗体的百分比。抗体稳定性被维持的存储温度可以是，例如-80℃，-40℃，-30℃，-20℃，0℃，5℃，25℃，37℃，45℃或更高。
通过阅读随后的详细描述，本发明的其它实施方案将变得显然。
发明详述
在描述本发明之前，要理解本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可变化。还要理解本申请中所使用的命名仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意在为限制性的，因为本发明的范围将仅受所附的权利要求所限。
除非另外定义，本申请中所使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。如本申请中所使用的，当用于指具体引述的数值时，术语”大约”指此值可以与所述数值相差不超过1%。例如，如本申请中所使用的，表述”约100”包括99和101以及之间的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。
虽然可使用任何与本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料来实施或测试本发明，优选的方法和材料是现在所描述的。本文中所提及的所有出版物都通过引用而以其全部并入本申请。
在描述本发明之前，要理解本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可变化。还要理解本申请中所使用的命名仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意在为限制性的，因为本发明的范围将仅受所附的权利要求所限。
除非另外定义，本申请中所使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。如本申请中所使用的，当用于指具体引述的数值时，术语”大约”指此值可以与所述数值相差不超过1%。例如，如本申请中所使用的，表述”约100”包括99和101以及之间的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。
虽然可使用任何与本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料来实施或测试本发明，现在描述优选的方法和材料。
药物制剂
如本申请中所使用的，表述”药物制剂”是指至少一种活性成分(例如，能够在人或非人动物中产生生物学效应的小分子，大分子，化合物等)和至少一种非活性成分的组合，当所述非活性成分与所述活性成分和/或一种或多种其它非活性成分组合时，适于向人或非人动物治疗性施用。如本申请中所使用的，术语”制剂”是指”药物制剂”，除非特别另行说明。本发明提供了药物制剂，其包含至少一种治疗性多肽。根据本发明的一些实施方案，所述治疗性多肽是特异性结合人神经生长因子(hNGF)的抗体或其抗原结合片段。更具体地，本发明包括药物制剂，其包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体;(ii)非离子表面活性剂;和(iii)至少一种碳水化合物。下面详细描述本发明中所包括的具体示例性成分和制剂。
在本发明的一些实施方案中，“表面活性剂”可以是非离子表面活性剂，其选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和聚乙二醇。
在一些实施方案中，本发明的药物制剂可以是流体制剂。如本申请中所使用的，表述”流体制剂”是指至少两种成分的混合物，其在约5℃至约45℃主要以流体状态存在。流体制剂特别包括液体制剂。流体制剂可以是低、中等或高粘度的，这取决于它们的特定组成。
特异性结合hNGF的抗体
本发明的药物制剂可包含特异性结合hNGF的人抗体，或其抗原结合片段。如本申请中所使用的，术语”hNGF”是指人神经生长因子，其具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，其由SEQ ID NO:1中所示的核酸序列编码。
如本申请中所使用的，术语”抗体”一般意在指包含四条多肽链（通过二硫键互相连接的两条重(H)链和两条轻(L)链）的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如IgM)；然而，术语”抗体”的定义中也涵盖仅由重链组成的免疫球蛋白分子(即缺少轻链)。每条重链包含重链可变区(在本文中简称为HCVR或VH)和重链恒定区。所述重链恒定区包含三个结构域，CH1，CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中简称为LCVR或VL)和轻链恒定区。所述轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。所述VH和VL区域可被进一步细分为高变区，称作互补决定区(CDRs)，所述高变区被更保守的区域（称作框架区(FR)）穿插。每个VH和VL都是由三个CDR和四个FR构成的，它们以下列顺序从氨基端至羧基端排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。
除非特别另行说明，如本申请中所使用的，术语”抗体”应当被理解为涵盖完整的抗体分子以及其抗原结合片段。如本申请中所使用的，术语抗体的”抗原结合部分”，抗体的”抗原结合片段”等包括任何天然产生的、酶促可获得的、合成的、或经遗传加工的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。如本申请中所使用的，术语抗体的”抗原结合部分”或”抗体片段”是指抗体的一个或多个片段，其保持特异性结合hNGF的能力。
如本申请中所使用的，”分离的抗体”意在指基本上不含具有不同的抗原特异性的其它抗体的抗体(例如特异性结合hNGF的分离的抗体基本上不含特异性结合除hNGF之外的抗原的抗体)。
术语”特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成复合物，其在生理条件下是相对稳定的。可通过至少约1x10-6M或更大的解离常数来表征特异性结合。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域中熟知的，且包括例如，平衡透析，表面等离子共振等。然而，特异性结合hNGF的分离的抗体与其它抗原、例如来自其它物种的NGF分子具有交叉反应活性。在本发明的情境中，结合hNGF以及一种或多种其它抗原的多特异性(例如双特异性)抗体被认为”特异性结合”hNGF。此外，分离的抗体可基本上不含其它细胞材料和/或化学品。
可包括在本发明的药物制剂中的示例性抗hNGF抗体显示在US20090041717中。
根据本发明的一些实施方案，抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链互补决定区(HCDR)1，具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCDR2和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCDR3。
根据本发明的一些实施方案，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链互补决定区(LCDR)1，具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域，其分别选自SEQ ID NO:6–8–10/SEQ ID NO:14–16–18。
在一些实施方案中，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(HCVR)，其具有选自SEQ ID NO:4和20的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(LCVR)，其具有选自SEQ ID NO:12和22的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:4/12和20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列对。
在本申请实施例中使用的非限制性示例性抗体被称作”mAb1”。US20090041717中也引用了此抗体，并且如本文中所描述的，其包含具有SEQ ID NO:20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列对，和分别由SEQ IDNO:6–8–10/SEQ ID NO:14–16–18所表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域。
本发明的药物制剂中所包含的抗体或其抗原结合片段的量可取决于所述制剂所需的特定特性、以及意欲使用所述制剂的具体情况和目的而变化。在一些实施方案中，所述药物制剂可含有约0.01mg/mL至约500mg/mL抗体;约1mg/mL至约500mg/mL抗体;约5mg/mL至约400mg/mL抗体;约5mg/mL至约200mg/mL抗体;约25mg/mL至约180mg/mL抗体;约25mg/mL至约150mg/mL抗体;或约50mg/mL至约180mg/mL抗体。在一些实施方案中，所述药物制剂可含有约0.1mg/mL至约100mg/mL抗体;约0.2mg/mL至约75mg/mL抗体;约0.6mg/mL至约60mg/mL抗体。例如，本发明的制剂可含有约0.1mg/mL;约0.2mg/mL;约0.6mg/mL;约1mg/mL;约2mg/mL;约5mg/mL;约10mg/mL;约15mg/mL;约20mg/mL;约25mg/mL;约30mg/mL;约35mg/mL;约40mg/mL;约45mg/mL;约50mg/mL;约55mg/mL;约60mg/mL;约65mg/mL;约70mg/mL;约75mg/mL;约80mg/mL;约85mg/mL;约86mg/mL;约87mg/mL;约88mg/mL;约89mg/mL;约90mg/mL;约95mg/mL;约100mg/mL;约105mg/mL;约110mg/mL;约115mg/mL;约120mg/mL;约125mg/mL;约130mg/mL;约131mg/mL;约132mg/mL;约133mg/mL;约134mg/mL;约135mg/mL;约140mg/mL;约145mg/mL;约150mg/mL;约155mg/mL;约160mg/mL;约165mg/mL;约170mg/mL;约175mg/mL;约180mg/mL;约185mg/mL;约190mg/mL;约195mg/mL;或约200mg/mL特异性结合hNGF的抗体或其抗原结合片段。
赋形剂和pH
本发明的药物制剂包含一种或多种赋形剂。如本申请中所使用的，术语”赋形剂”指加入所述制剂中以提供所需的稠度，粘性或稳定效果的任何非治疗性试剂。
在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含缓冲剂，其适于维持约4.5至约5.6的pH范围。适合用于本发明的制剂中的示例性缓冲剂包括，例如醋酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，以10mM的浓度制备所述醋酸盐缓冲剂。
本发明的药物制剂中所含有的醋酸盐的量可如下变化：约1mM至约50mM;约2mM至约20mM;约3mM至约12mM；或约10mM。
本发明的药物制剂还可包含一种或多种碳水化合物，例如一种或多种糖。所述糖可以是还原糖或非还原糖。”还原糖”包括例如具有酮基或醛基并且含有反应活性半缩醛基（其允许所述糖作为还原剂起作用）的糖。还原糖的具体实例包括果糖，葡萄糖，甘油醛，乳糖，阿拉伯糖，甘露糖，木糖，核糖，鼠李糖，半乳糖和麦芽糖。非还原糖可包含异头碳，其为乙缩醛并且基本上不与氨基酸或多肽反应而引发美拉德反应。非还原糖的具体实例包括蔗糖，海藻糖，山梨糖，三氯蔗糖，山梨醇，松三糖和棉子糖。糖酸包括，例如，葡糖二酸，葡糖酸和其它多羟基的糖以及它们的盐。
本发明的药物制剂中所含有的糖的量将取决于具体情况和使用所述制剂的所欲目的而变化。在一些实施方案中，所述制剂可含有约0.1%至约20%糖;约0.5%至约20%糖;约1%至约20%糖;约2%至约15%糖;约3%至约10%糖;约4%至约10%糖;或约5%至约10%糖.例如，本发明的药物制剂可包含约0.5%;约1.0%;约1.5%;约2.0%;约2.5%;约3.0%;约3.5%;约4.0%;约4.5%;约5.0%;约5.5%;约6.0%;6.5%;约7.0%;约7.5%;约8.0%;约8.5%;约9.0%;约9.5%;约10.0%;约10.5%;约11.0%;约11.5%;约12.0%;约12.5%;约13.0%;约13.5%;约14.0%;约14.5%;约15.0%;约15.5%;约16.0%;16.5%;约17.0%;约17.5%;约18.0%;约18.5%;约19.0%;约19.5%;或约20.0%糖(例如蔗糖)。
本发明的药物制剂还可包含一种或多种表面活性剂。如本申请中所使用的，术语”表面活性剂”是指降低其所溶解在之中的流体的表面张力和/或降低油和水之间的界面张力的物质。表面活性剂可以是离子的或非离子的。可被包括在本发明的制剂中的示例性非离子表面活性剂包括，例如烷基聚(环氧乙烷)，烷基多聚葡萄糖苷(例如辛基葡萄糖苷和癸基麦芽糖苷)，脂肪醇例如鲸蜡醇和油醇，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。可被包括在本发明的制剂中的具体非离子表面活性剂包括，例如聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯28，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯81和聚山梨醇酯85;泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407;聚氧丙烯氧化乙烯甘油醚(polyethylene-polypropylene glycol);或聚乙二醇(PEG)。聚山梨醇酯20也已知为TWEEN20，山梨醇酐月桂酸酯和聚氧化乙烯山梨醇酐单月桂酸酯。
本发明的药物制剂中所包含的表面活性剂的量可取决于所述制剂所需的特定特性、以及意欲使用所述制剂的具体情况和目的而变化。在一些实施方案中，所述制剂可含有约0.01%至约10%表面活性剂;约0.05%至约5%表面活性剂;或约0.1%至约1%表面活性剂。例如，本发明的制剂可包含约0.01%;约0.02%;约0.03%;约0.04%;约0.05%;约0.06%;约0.07%;约0.08%;约0.09%;约0.10%;约0.11%;约0.12%;约0.13%;约0.14%;约0.15%;约0.16%;约0.17%;约0.18%;约0.19%;约0.20%;约0.21%;约0.22%;约0.23%;约0.24%;约0.25%;约0.26%;约0.27%;约0.28%;约0.29%;或约0.30%表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。
本发明的药物制剂具有约4.0至约6.0的pH范围。例如，本发明的制剂可具有约4.2;约4.4;约4.6;约4.8;约5.0;约5.2;约5.4;约5.6;约5.8;或约6.0的pH。
示例性制剂
根据本发明的一个方面，药物制剂包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体(例如mAb1);(ii)醋酸盐;和(iii)糖(例如蔗糖)。特别地，本发明的这一方面所涵盖的非限制性示例性实施方案显示在表1中。
表1
根据本发明的另一个方面，药物制剂包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体(例如mAb1);(ii)醋酸盐;(iii)糖(例如蔗糖);和(iv)表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。特别地，本发明的这一方面所涵盖的非限制性示例性实施方案显示在表2A和2B中。
表2A
表2B
根据本发明的另一个方面，药物制剂包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体(例如mAb1);(ii)醋酸盐;(iii)糖(例如蔗糖);(iv)表面活性剂(例如聚山梨醇酯20);(v)第一氨基酸(例如组氨酸)和(v)第二氨基酸(例如精氨酸)。特别地，本发明的这一方面所涵盖的非限制性示例性实施方案显示在表3A，3B，3C，3D，3E和3F中。
表3A
表3B
表3C
表3D
表3E
表3F
根据本发明的某些方面，抗体制剂可包含在约10mM醋酸盐中的浓度为约20mg/mL的抗hNGF抗体，加上约1.0%聚乙二醇3350(PEG3350)，以及约20%蔗糖，pH为约5.0。在一个实施方案中，所述抗体制剂被静脉内施用。在一个实施方案中，所述抗体制剂被皮下施用。
本发明所涵盖的药物制剂的其它非限制性实例在本文的其它地方显示，包括下面所呈现的工作实施例。
药物制剂的稳定性和粘性
本发明的药物制剂通常显示出高水平的稳定性。如本申请中关于药物制剂所使用的，术语“稳定”是指在存储确定的时间段后，所述药物制剂中的抗体保留可接受程度的结构和/或功能和/或生物学活性。即使在存储确定的时间段后，制剂中所包含的抗体不维持100%的其结构和/或功能和/或生物学活性，所述制剂也可以是稳定的。在某些情况下，在存储确定的时间段后维持约80%，约85%，约90%，约95%，约96%，约97%，约98%或约99%的抗体的结构和/或功能和/或生物学活性可被认为是“稳定的”。
稳定性可被测量，特别是通过测定在给定温度下存储确定的时间段后制剂中所剩余的天然抗体的百分比。可通过，特别是尺寸排阻色谱法(例如尺寸排阻高效液相色谱法[SE-HPLC])来确定天然抗体的百分比。如此用语在本文中所使用的，“可接受程度的稳定性”是指在给定温度下存储确定的时间段后，在制剂中可检测到至少90%的所述抗体的天然形式。在一些实施方案中，在给定温度下存储确定的时间段后，在制剂中可检测到至少约90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%或100%的所述抗体的天然形式。在其后测量稳定性的确定的时间段可以是至少1个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月，至少7个月，至少8个月，至少9个月，至少10个月，至少11个月，至少12个月，至少18个月，至少24个月或更多。评估稳定性时，所述药物制剂可被存储的温度可以是约-80℃至约45℃的任何温度，例如存储在约-30℃，约-20℃，约0℃，约5℃，约25℃，约37℃，或约45℃下。例如，如果在5℃下存储3个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂可被认为是稳定的。如果在5℃下存储6个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂也可被认为是稳定的。如果在5℃下存储9个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂也可被认为是稳定的。如果在25℃下存储3个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂也可被认为是稳定的。如果在25℃下存储6个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂也可被认为是稳定的。如果在25℃下存储9个月后，通过SE-HPLC检测到多于约90%，95%，96%或97%的天然抗体，则药物制剂也可被认为是稳定的。
可使用其它方法来评估本发明的制剂的稳定性，例如，差示扫描量热法(DSC)来确定热稳定性，受控搅拌来确定机械稳定性，以及约350nm或约405nm处的吸光度来确定溶液浊度。例如，如果在约5℃至约25℃下存储6或更多个月后，与t=0时制剂的OD405相比，所述制剂的OD405改变少于约0.05(例如0.04，0.03，0.02，0.01或更少)，则本发明的制剂可被认为是稳定的。
也可通过测量生物学活性和/或抗体与其靶标的结合亲和力来评估稳定性。例如，如果在例如5℃，25℃，37℃，45℃等温度存储确定的时间段(例如1至12或18个月)后，与所述存储之前所述抗体的结合亲和力相比，所述制剂中所包含的抗hNGF抗体以至少50%，60%，70%，80%，90%，95%或更多的结合亲和力结合hNGF，则本发明的制剂可被认为是稳定的。在下面所呈现的实施例中显示了用于评估制剂中抗体稳定性的其它方法。
以流体形式，在一些实施方案中，本发明的药物制剂可显示出低至中等水平的粘性。如本申请中所使用的，“粘性”可以是“运动学粘性”或“绝对粘性”。“运动学粘性”是在重力的影响下，流体的阻力流动的量度。当同等体积的两种流体被置于相同的毛细管粘度计中并被允许通过重力流动时，与粘性较低的流体相比，粘性流体花费更长的时间流过所述毛细管。例如，如果一种流体用200秒完成其流动而另一种流体用400秒，则在运动学粘性尺度上，第二种流体是第一种流体的两倍粘。“绝对粘性”（有时被称为动态或简单粘性，是运动学粘性和流体密度的乘积(绝对粘性=运动学粘性x密度)。运动学粘性的维度是L2/T，其中L是长度，T是时间。通常，运动学粘性被表示为厘沲(cSt)。运动学粘性的SI单位是mm2/s，其为1cSt。绝对粘性以厘泊(cP)的单位表示。绝对粘性的SI单位为毫帕斯卡-秒(mPa-s)，其中1cP=1mPa-s。
如本申请中所使用的，当指称本发明的流体制剂时，低水平的粘性将显示出少于约20厘泊(cP)的绝对粘性。例如，当使用标准粘性测量技术测量时，如果本发明流体制剂显示出约19cP，约18cP，约17cP，约16cP，约15cP，约14cP，约13cP，约12cP，约11cP，约10cP，约9cP，约8cP，约7cP，约6cP，约5cP，约4cP或更少的绝对粘性，则所述制剂将被认为具有“低粘性”。如本申请中所使用的，当指称本发明的流体制剂时，中等水平的粘性将显示出约30cP至约20cPhibit的绝对粘性。例如，当使用标准粘性测量技术测量时，如果本发明流体制剂显示出约30cP，约29cP，约28cP，约27cP，约26cP，约25cP，约24cP，约23cP，约22cP，约21cP或约20cP的绝对粘性，则所述制剂将被认为具有“中等粘性”。
如下面的实施例5中所示，本发明人得到了下述令人惊讶的发现：可通过将抗体与25mM组氨酸及25mM至100mM精氨酸配制而获得包含高浓度抗hNGF抗体(例如达到至少125-150mg/mL)的低至中等粘性的流体制剂。此外，还发现了可通过降低蔗糖含量而将所述制剂的粘性降低到甚至更大的程度。
用于所述药物制剂的容器和施用方法
本发明的药物制剂可被包含在任何适于存储药物和其它治疗性组合物的容器中。例如，所述药物制剂可被包含在具有确定体积的密封和无菌的塑料或玻璃容器中，例如小管，安瓿，注射器，药筒或瓶。可使用不同类型的小管来包含本发明的制剂，这包括例如透明和不透明的(例如琥珀色)的玻璃或塑料小管。类似地，可使用任何类型的注射器来包含和/或施用本发明的药物制剂。可使用本领域中已知的任何方法来处理所述容器内的药物制剂以去除氧气而提高抗体稳定性（如有必要）。可用惰性气体（例如氮气或氩气）替代顶部空间(闭合容器中液体上方的气体空间)中的氧气。
本发明的药物制剂可被包含在“常规钨”注射器或“低钨”注射器中。如本领域普通技术人员所将领会的，制备玻璃注射器的过程通常涉及使用热的钨条，其起作用以刺穿玻璃从而产生洞，液体可从所述洞被拉入和排出所述注射器。这个过程导致在注射器的内表面上沉积痕量的钨。可使用随后的清洗及其它方法步骤来减少注射器中钨的量。如本申请中所使用的，术语“常规钨”是指所述注射器含有大于十亿分之500(ppb)的钨。术语“低钨”是指所述注射器含有少于500ppb的钨。例如，根据本发明，低钨注射器可含有少于约490，480，470，460，450，440，430，420，410，390，350，300，250，200，150，100，90，80，70，60，50，40，30，20，10或更少ppb的钨。
注射器中使用的橡胶活塞，以及用来封闭小管开口的橡胶塞可被涂覆以防止污染注射器或小管的药用内容物和/或保存其稳定性。因此，根据一些实施方案，本发明的药物制剂可被包含在包含经涂覆的活塞的注射器内，或者用经涂覆的橡胶塞密封的小管内。例如，可用碳氟化合物薄膜涂覆所述活塞或塞。在下述文献中提及了适于与含有本发明的药物制剂的小管及注射器一同使用的经涂覆的塞和/或活塞的实例，例如美国专利号4,997,423;5,908,686;6,286,699;6,645,635及7,226,554，其内容在此以其全部通过引用而并入。可用于本发明的情境中的具体示例性经涂覆的橡胶塞和活塞是商业上可得的，其商品名为“”可从West Pharmaceutical Services，Inc.(Lionville，PA)获得。
根据本发明的一些实施方案，所述药物制剂可被包含在包含碳氟化合物涂覆的活塞的低钨注射器内。然而，如下面的实施例部分中所显示的，本发明的抗-NGF抗体在所测试的注射器和活塞的任何组合中都显示是稳定的。
可通过下述途径向患者施用所述药物制剂：肠胃外途径，例如注射(例如皮下、静脉内、肌内、腹膜内等)或经皮，粘膜，鼻，肺和/或口腔施用。可使用许多可重复使用的笔和/或自动注射器递送设备来皮下递送本发明的药物制剂。实例包括但不限于，例如AUTOPENTM(OwenMumford，Inc.，Woodstock，UK)，DISETRONICTM笔(DisetronicMedical Systems，Bergdorf，Switzerland)，HUMALOG MIX75/25TM笔，HUMALOGTM笔，HUMALIN70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)，NOVOPENTMI，II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)，NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)，BDTM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)，OPTIPENTM，OPTIPEN PROTM，OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis，Frankfurt,Germany)。在本发明的药物组合物的皮下递送中有应用的一次性笔和/或自动注射器递送设备的实例包括但不限于，例如SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)，FLEXPENTM(Novo Nordisk)，和KWIKPENTM(Eli Lilly)，SURECLICKTM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)，PUSHCLICKTM(ScandinavianHealth Ltd.(SHL)Group)，PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart,Germany)，EPIPEN(Dey，L.P.)，以及HUMIRATM笔(Abbott Labs，Abbott Park，IL)，这仅是举几个例子。
在本申请中也考虑了使用微注入器（microinfusor）来递送本发明的药物制剂。如本申请中所使用的，术语“微注入器”是指被设计为在长时间（例如约10，15，20，25，30或更多分钟）内缓慢施用大容量(例如直至约2.5mL或更多)治疗性制剂的皮下递送设备。见，例如U.S.6,629,949;US6,659,982;和Meehan等人，J.Controlled Release46:107-116(1996)。微注入器对于递送包含在高浓度(例如约100，125，150，175，200或更多mg/mL)和/或粘性溶液中的大剂量治疗性蛋白是特别有用的。
药物制剂的治疗用途
本发明的药物制剂是有用的，特别是对于治疗、预防和/或改善与NGF活性相关的任何疾病或病况而言。可通过施用本发明的药物制剂来治疗和/或预防的示例性、非限制性疾病和病况包括，由与神经性、神经病变性或痛感性疼痛相关的任何病况引起的疼痛。在神经病变性疼痛的一些实施方案中，牵涉性三叉神经痛，疱疹后神经痛，幻肢痛，纤维肌痛，反射交感性营养不良和神经性疼痛病况是优选被治疗的。在其它实施方案中，癌症疼痛，特别是骨癌疼痛，骨关节炎或风湿性关节炎痛，下背部疼痛，手术后切口痛，骨折疼痛，骨质疏松性骨折疼痛，骨质疏松症，痛风关节痛，糖尿病神经病变，坐骨神经痛，与镰状细胞危象相关的疼痛，偏头痛，及其它神经病变性和/或痛感性疼痛是优选被治疗的。因此，本发明包括通过使用本发明的药物制剂来治疗、预防和/或改善与NGF活性或NGF活化相关的任何疾病或病症(包括任何上述示例性疾病、病症和病况)的方法。本发明的治疗性方法包括：向受试者施用如本申请中所公开的包含抗hNGF抗体的任何制剂。被施用所述药物制剂的受试者可以是，例如需要此类治疗、预防和/或改善的任何人或非人动物或者其受益于抑制或减弱NGF和/或NGF介导的活性。例如，所述受试者可以是被诊断患有任何前述疾病或病症，或被认为有遭受任何前述疾病或病症的风险的个体。本发明还包括任何本申请所公开的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防和/或改善与NGF活性或NGF活化相关的任何疾病或病症(包括任何上述示例性疾病、病症和病况)。
实施例
提出下面的实施例以为本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，而不意在限制发明人认为是其发明的范围。已经努力确保所使用的数字(例如量，温度等)的准确性，但是应当将一些实验误差和偏差计算在内。除非另行指出，份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，且压力为或接近大气压。
实施例1.在低温下存储后全人抗-人神经生长因子(NGF)抗体(“mAb1”)的稳定性
在此实施例中，所制备的各种制剂都含有抗-人NGF抗体而没有赋形剂。在这个实施例以及下文所示的所有随后实施例中所使用的示例性抗体是这样的抗体：其包含：具有氨基酸序列SEQ ID NO:20的重链可变区(HCVR)和具有氨基酸序列SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)。此抗体在本申请中被称作“mAb1”。
作为初步实验，确定了在-30℃和-80℃下冷冻存储不同时间后液体溶液中mAb1的稳定性。在此实施例中所使用的mAb1的浓度为130mg/mL。在各个时间点，通过尺寸排阻高效液相色谱(SE-HPLC)和阳离子交换高效液相色谱(CEX-HPLC)确定mAb1的稳定性。基于样品中剩余的天然mAb1的百分比(通过SE-HPLC;表4)和在样品中观察到的酸性种类的百分比(通过CEX-HPLC;表5)来评估稳定性。酸性种类百分比的增加与抗体的脱酰胺一致，并且因而被认为是关于本发明的药物制剂的不希望的现象。
表4
表5
这些结果显示出当存储在-80℃时，在130mg/mL的浓度下，mAb1可维持稳定至少12个月。
实施例2.含有极少赋形剂的mAb1制剂的稳定性
用极少的赋型剂、以40mg/mL的浓度制备了六种不同的含有mAb1的制剂(如表6中所示，也参见实施例2)，并且存储在-20℃或-30℃持续不同的时间段。所有的制剂都含有10mM醋酸盐，pH5.0。表7(-30℃)和表8(-20℃)显示了由SE-HPLC所测量的、余留在不同的极少赋形剂制剂中的天然mAb1的百分比。
表6
如上文所述，在-30℃和-20℃下经不同时间后，通过SE-HPLC测试所述制剂的稳定性。结果表示为剩余天然mAb1的百分比，显示在表7(-30℃存储)和8(-20℃)中。
表7
表8
如此实施例中所示，在-20℃和-30℃下存储数月后，制剂1，2，3，4和5中的mAb1的稳定性以显著程度被保持。这些结果表示通过加入至少1.0%蔗糖或至少0.5%聚乙二醇3350可提高-30℃下mAb1的稳定性。这些结果还表示通过加入至少1.0%蔗糖或至少1.0%聚乙二醇3350，可提高-20℃下mAb1的稳定性。
实施例3.稳定化的mAb1制剂
制备了含有不同浓度的mAb1的稳定化制剂用于下面的实施例4和5。此制剂被称为“制剂A”，显示在表9中。
表9
实施例4.在5℃下存储后制剂A的稳定性
于透明玻璃小管中、在5℃下存储数月后测试含有6、20或100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性(见实施例3)。通过下面的参数评估稳定性:(a)视觉表现;(b)浑浊度(OD405nm);(c)pH;(d)由RP-HPLC测量的所回收的总mAb1百分比;(e)所回收的天然mAb1百分比(如由SE-HPLC测量的);(f)所回收的主峰mAb1百分比(如由CEX-HPLC所测量的);和(g)所回收的酸性种类mAb1百分比(如由CEX-HPLC所测量的)。含有6、20和100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性结果分别总结在表10，11和12中。
表10
表11
表12
此实施例的结果显示出含有6mg/mL mAb1的制剂A在透明玻璃小管中于5℃下存储至少12个月仍保持稳定，其中在这种条件下存储12个月后，样品中剩余约98.7%或更多的天然mAb1。此实施例的结果还显示出含有20mg/mL mAb1的制剂A在透明玻璃小管中于5℃下存储至少18个月仍保持稳定，其中在这种条件下存储18个月后，样品中剩余约98.2%的天然mAb1。此外，含有100mg/mL mAb1的制剂A在透明玻璃小管中于5℃下存储至少18个月仍保持稳定，其中在这种条件下存储18个月后，样品中剩余约97.6%的天然mAb1。此外，在所测试的条件下存储12或18个月后，与时间0相比，酸性种类的百分比没有显著改变，因此证实了所述制剂的稳定性。
实施例5.精氨酸，组氨酸和蔗糖浓度对于含有mAb1的制剂的粘性和稳定性的影响
制备了数种制剂，其含有100mg/mL，125mg/mL和150mg/mL的mAb1以及不同量的组氨酸，精氨酸和蔗糖。测量了25℃下每种制剂的粘性和同渗重摩(osmolality)。结果总结在表13中。
表13
表13中所呈现的结果表示与不含组氨酸和精氨酸的抗体制剂相比，以25mM的浓度向mAb1(浓度为100mg/mL)中添加组氨酸或精氨酸，显著降低了所述制剂的粘性。此外，以25mM向mAb1(浓度为100mg/mL)中添加精氨酸，同时将蔗糖浓度从10%降低至5%，引起粘性的进一步下降。当将mAb1抗体浓度升高至125mg/mL时，25mM的组氨酸和精氨酸二者单独使用或一同使用时都引起粘性的显著降低。此外，以所添加的组氨酸和精氨酸，并使蔗糖浓度从5%降低至2%，将所述制剂的粘性更大程度地降低。当mAb1的浓度被增加至150mg/mL时，组氨酸和精氨酸的组合（各25mM）引起粘性的显著降低。将蔗糖从5%降低至2%引起粘性的进一步减少。
基于上文所述的至少一部分，制备了表14中所示的下面的制剂“B”。
表14
实施例6.当在小管和注射器中制备时含有100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性
在2mL玻璃小管和两种不同的注射器（常规的和低钨的）中制备了含有100mg/mL mAb1的制剂A(见表9)。将制剂存储在5、25和37℃持续不同时间。通过SE-HPLC和CEX-HPLC测量存储后mAb1的稳定性。结果显示在表15中。(酸性种类百分比的增加与抗体的脱酰胺一致，因而被认为是关于本发明的药物制剂的不希望的现象)。如此表中所显示的，在玻璃小管或注射器中于5℃下存储的含有100mg/mL mAb1的制剂A保持相对稳定至少18个月，而在之后所测试的时间点，其比在25°或37°下略微较不稳定。
表15
实施例7.在小管和注射器中制备时含有100mg/mL mAb1的制剂B的稳定性
在2mL玻璃小管和两种不同的注射器（常规的和低钨的）中制备含有100mg/mL mAb1的制剂B(见表14)。将制备物存储在5，25和37℃持续不同的时间。通过SE-HPLC和CEX-HPLC测量存储后mAb1的稳定性。结果显示在表16中。(如之前所述，酸性种类百分比的增加与抗体的脱酰胺一致，因而被认为是关于本发明的药物制剂的不希望的现象)。如此表中所显示的，在玻璃小管或注射器中于5℃下存储的含有100mg/mL mAb1的制剂B保持相对稳定至少12个月，并且在所测试的所有时间点，在25°或37°C时略微较不稳定。
表16
实施例8:预装注射器中mAb1制剂的稳定性
进行了一系列实验来评估预装注射器中不同mAb1制剂的稳定性。对于这些实验，将各种鲁尔接头和押针(staked needle)、常规钨和低钨注射器与不同类型的活塞(经涂覆和未涂覆的)以及尖端盖组合使用。在预装注射器中于37℃、25℃和5℃下存储不同时间（范围为7天至6个月，取决于所测试的条件）后测试所述制剂的稳定性。
在此实施例中测试了预装注射器中下列mAb1制剂的稳定性:(1)表17中描述了押针(staked)预装注射器#1中含有100mg/mL mAb1的制剂A(见表9);(2)表18中描述了押针预装注射器#2中含有100mg/mLmAb1的制剂A;(3)表19中描述了押针预装注射器#1中含有20mg/mLmAb1的制剂A;(4)表20中描述了押针预装注射器#2中含有20mg/mLmAb1的制剂A;(5)表21中描述了押针预装注射器#3中含有100mg/mL mAb1的制剂A;和(6)表22中描述了押针预装注射器#3中含有6mg/mL mAb1的制剂A。
注射器#1是BD1mL长29规x1/2英寸Physiolis低钨注射器;注射器#2是Schott1mL长SN CF29规x1/2英寸注射器;注射器#3是Daikyo Seiko(Crystal Zenith)1mL std30规x1/2英寸注射器。
通过下列参数评估稳定性:(a)视觉分析;(b)浑浊度(OD405nm);(c)通过RP-HPLC测定的回收百分比;(d)通过SE-HPLC测定的天然mAb1百分比;(e)通过CEX-HPLC测定的的主峰mAb1百分比;和(f)通过CEX-HPLC测定的酸性种类百分比。
下面的表17中显示了评估注射器#1中含有100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表17
下面的表18中显示了评估注射器#2中含有100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表18
下面的表19中显示了评估注射器#1中含有20mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表19
下面的表20中显示了评估注射器#2中含有20mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表20
下面的表21中显示了评估注射器#3中含有100mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表21
下面的表22中显示了评估注射器#3中含有6mg/mL mAb1的制剂A的稳定性的代表性实验的结果。
表22
这组实验的结果显示了不同的制剂在预装注射器中保持相对稳定（特别是当存储在25℃及以下的温度下时）一个月或更长。
实施例9:玻璃小管中含有低浓度mAb1的制剂的稳定性
评估了玻璃小管中0.2，0.5，1和2mg/mL mAb1的实时和加速稳定性，在表23至27中显示了目前为止的结果。对于这些实验，在由Schott制造的1型硼硅酸玻璃小管中检测mAb1的稳定性。实施例9至12中所使用的mAb1制剂与表9中所描述的相似，除了所使用的浓度抗体低于之前所测试的并且在测试的过程中变化之外。在每个实验中所使用的mAb1的确切浓度在下面的每个表中注明。在玻璃小管中于45℃，25℃和5℃存储不同时间(范围为7天至6个月，取决于测试的条件)后测试了所述制剂的稳定性。
目前为止的结果显示出在45℃下孵育7至14天后0.2和0.5mg/mL制剂的增加的降解(沉淀，聚集，剪切和带电变体)。此外，当在45℃下孵育28天时，所有浓度≤2mg/mL的制剂的聚集增加[>15%vs～2%（对于≥6mg/mL的制剂）]。当将0.2mg/mL的制剂在5℃下存储6个月时，观察到沉淀。当将0.5，1和2mg/mL制剂在5℃下存储6个月时没有观察到显著的降解/沉淀。
表23
表24
表25
表26
表27:PFS注射器或玻璃小管中低浓度mAb1的稳定性(45℃孵育)
A.玻璃小管
B.注射器
实施例10:BD和Ompi注射器中含有低浓度mAb1的制剂的稳定性
评估了BD和Ompi注射器中0.2和0.6mg/mL mAb1的实时和加速稳定性。两种注射器的大小都是1mL长，用低钨制造，并且具有27规X1/2英寸，薄壁的押针。BD注射器含有0.8mg的从法兰的顶部通过喷涂而施用有机硅。Ompi注射器含有0.5mg的有机硅并且被应用了潜水喷嘴技术，其沿着注射器筒的长度给予更为均一的涂层。在将两种预装注射器于45℃，25℃和5℃存储不同时间(范围为7天至6个月，取决于所测试的条件)后测试了所述制剂的稳定性。
结果（表28至30中所示）显示了，与1型硼硅酸玻璃小管相比，在BD注射器中于45℃下mAb1的稳定性大大提高，如通过RP-HPLC(沉淀)和SE-HPLC分析(聚集和剪切种类)所测定的。
与1型硼硅酸玻璃小管相比，在Ompi注射器中于45℃下mAb1的稳定性提高了，但是与在BD注射器中孵育相比显著较不稳定。这些数据表示，有机硅可阻断所述制剂与玻璃表面的相互作用，因而提高稳定性。因为与Ompi注射器相比，BD注射器沿着玻璃注射器筒含有更多有机硅，这可能解释与Ompi注射器相比为什么所述制剂在BD注射器中更为稳定。
如SE-HPLC和CEX-HPLC分析所测定的，当mAb1在BD和Ompi注射器中于5℃或25℃下被存储6个月时，没有观察到显著的降解。
表28
表29
表30
实施例11:在替代存储装置中含有低浓度mAb1的制剂的稳定性
正在进行研究以检测在其它存储装置中mAb1的稳定性，这包括:West CZ注射器(环聚烯烃)，Schott Type1玻璃小管(在1型硼硅酸玻璃小管的内表面上有100–200nm的SiO2涂层)，以及具有氮气顶部空间的Schott Type1硼硅酸玻璃小管(从小管的顶部空间去除空气并用N2气代替)。
结果（如表31至36所示）显示出，与BD注射器相比，0.2和0.6mg/mL制剂在CZ注射器中于45℃下的稳定性大大提高，如由RP-HPLC和SE-HPLC所测定的。
此外，与Type1小管相比，mAb1制剂以0.2和0.6mg/mL的浓度、在Type1玻璃小管中于45℃的稳定性大大提高，如由RP-HPLC和SE-HPLC所测定的。
当在25℃或5℃下孵育3个月时，通过SE-HPLC观察到Type1玻璃小管中0.2mg/mL制剂的显著降解。当在25℃或5℃下孵育3个月时，没有观察到Type1玻璃小管中0.2mg/mL制剂的显著降解。
与具有空气顶部空间的Type1玻璃小管相比，在具有氮气覆盖层的Type1玻璃小管中所述0.2mg/mL制剂于45℃下的稳定性大大提高了，如由SE-HPLC所测定的。
从顶部空间去除氧气对于以0.05%聚山梨醇酯20配制的0.2mg/mLmAb1(如在制剂A中)具有最大的稳定化效果，虽然与不含聚山梨醇酯20的0.2mg/mL制剂相比，仍观察到了增加的降解速度。
表31
表32
表33
表34
表35
表36
实施例12:钨对于低浓度mAb1的稳定性的影响
正在进行研究以检测在加入未过滤的钨针提取物时mAb1的稳定性。钨针被用于预装注射器的制造过程中，以在注射器鲁尔接口上形成孔。使用mAb1安慰剂(类似于制剂A而没有mAb1)制备了由BD用于生产线上的钨针的提取物。未过滤的针提取物含有可能留在注射器中作为污染物的所有种类的钨(可溶性钨盐和不可溶的钨氧化物)。
SE-HPLC结果（如表37至38中所示）显示了与没有钨的对照小管相比，含有的钨水平≥500ppb的0.6mg/mL制剂在25℃下的稳定性降低了。低钨注射器通常含有<500ppb的钨，而常规注射器可含有多达2500ppb的钨。
当在5℃下孵育6个月时，对于具有多达2500ppb的钨的0.6mg/mL制剂，没有观察到降解。
表37
表38
本发明不限于本文中所描述的具体实施方案的范围。的确，通过之前的描述和附图，除了本文中所描述的那些之外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言将变得显然。这种修饰意在落在所附权利要求的范围内。

Claims (23)

1.药物制剂，其包含:(i)0.1至100mg/mL的特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体，其中所述抗体包含重链和轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对，其选自:(a)SEQ ID NO:20/22；和(b)SEQ ID NO:4/12；(ii)0.01至1.0％的聚山梨醇酯20；(iii)1至20％的蔗糖；和(iv)1mM至50mM的醋酸盐，还包含至少一种氨基酸，其选自组氨酸或精氨酸，其中所述氨基酸以这样的浓度存在：所述浓度使得所述制剂的粘性降低至20厘泊或更低。
2.权利要求1的药物制剂，其包含:(i)0.2至75mg/mL的特异性结合hNGF的人抗体；(ii)0.02至0.5％的聚山梨醇酯20；和(iii)5至10％的蔗糖。
3.权利要求2的药物制剂，其包含:(i)0.6-60mg/mL的特异性结合hNGF的人抗体；(ii)0.05％聚山梨醇酯20；和(iii)8％的蔗糖。
4.权利要求1的药物制剂，其包含在玻璃小管或玻璃注射器或塑料小管或塑料注射器中。
5.权利要求4的制剂，其中所述玻璃小管是经二氧化硅涂覆的玻璃小管。
6.权利要求5的制剂，其中以惰性气体填充所述玻璃小管内的顶部空间以去除氧气。
7.权利要求6的制剂，其中所述惰性气体为氩气或氮气。
8.权利要求1的药物制剂，其被包含在自动注射器或微注入器中。
9.权利要求4的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
10.权利要求9的药物制剂，其中所述注射器为低钨注射器。
11.权利要求10的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
12.药物制剂，其包含:(i)0.1-100mg/mL特异性结合hNGF的人抗体，其中所述抗体包含重链和轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对，其选自:(a)SEQ ID NO:20/22；和(b)SEQ ID NO:4/12；(ii)0.05％聚山梨醇酯20；(iii)8％蔗糖；和(iv)10mM醋酸盐，还包含至少一种氨基酸，其选自组氨酸或精氨酸，其中所述氨基酸以这样的浓度存在：所述浓度使得所述制剂的粘性降低至20厘泊或更低。
13.权利要求12的药物制剂，其中所述制剂的pH范围为4.5至5.6。
14.权利要求13的药物制剂，其中所述制剂的pH为5.0。
15.权利要求12的药物制剂，其包含在玻璃小管或玻璃注射器或塑料小管或塑料注射器中。
16.权利要求15的制剂，其中所述玻璃小管是经二氧化硅涂覆的玻璃小管。
17.权利要求16的制剂，其中以惰性气体填充所述玻璃小管内的顶部空间以去除氧气。
18.权利要求17的制剂，其中所述惰性气体为氩气或氮气。
19.权利要求12的药物制剂，其被包含在自动注射器或微注入器中。
20.权利要求15的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
21.权利要求20的药物制剂，其中所述注射器为低钨注射器。
22.权利要求21的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
23.药物制剂，由下列组成:(i)0.1至100mg/mL的特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体，其中所述抗体包含重链和轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对，其选自:(a)SEQ ID NO:20/22；和(b)SEQ ID NO:4/12；(ii)0.05％的聚山梨醇酯20；(iii)8％的蔗糖；(iv)10mM的醋酸盐；和(iv)至少一种氨基酸，其选自组氨酸或精氨酸，其中所述氨基酸以这样的浓度存在：所述浓度使得所述制剂的粘性降低至20厘泊或更低。
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9078878B2 (en) 2010-12-01 2015-07-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75
AU2011336470B8 (en) 2010-12-01 2017-09-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US9067988B2 (en) 2010-12-01 2015-06-30 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies
US9884909B2 (en) 2010-12-01 2018-02-06 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US11214610B2 (en) 2010-12-01 2022-01-04 H. Lundbeck A/S High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris
US9539324B2 (en) 2010-12-01 2017-01-10 Alderbio Holdings, Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
EP2790681B9 (en) 2011-11-18 2023-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of manufacturing an extended release pharmaceutical formulation comprising polymer coated protein microparticles using spray-drying
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US11058768B2 (en) * 2014-04-16 2021-07-13 Biocon Ltd. Stable protein formulations comprising a molar excess of sorbitol
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
RU2708974C2 (ru) * 2014-10-30 2019-12-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Шприц и способ подготовки шприца
EP3213786A4 (en) * 2014-10-30 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pre-filled syringe preparation with needle, which is equipped with syringe cap
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
TWI797060B (zh) 2015-08-04 2023-04-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
RU2599031C1 (ru) * 2015-08-11 2016-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "АйВиФарма" Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
CN114404371A (zh) * 2015-12-16 2022-04-29 瑞泽恩制药公司 制造蛋白质微粒的组合物和方法
EP3504328A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
KR20210084695A (ko) 2017-07-06 2021-07-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당단백질을 만들기 위한 세포 배양 과정
EP3727629A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method for characterizing drug product impurities
CN111655722A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 瑞泽恩制药公司 用于表征药物产品杂质的系统和方法
TW202311746A (zh) 2018-02-02 2023-03-16 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
BR112020013426A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. métodos para identificação de um vírus em uma amostra e para detecção de ácidos nucleicos virais em uma amostra de cultura de células
CN111868085A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 瑞泽恩制药公司 微芯片毛细管电泳测定法及试剂
KR20200139720A (ko) 2018-04-02 2020-12-14 암젠 인크 에레누맙 조성물 및 이의 용도
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
KR20200010103A (ko) 2018-07-19 2020-01-30 (주)셀트리온 안정한 액체 약제학적 제제
MX2021001549A (es) 2018-08-10 2021-04-13 Regeneron Pharma Una composicion farmaceutica para el tratamiento seguro y efectivo del dolor de rodilla y/o cadera.
CN112218877A (zh) 2018-08-27 2021-01-12 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
CN112601963A (zh) 2018-08-30 2021-04-02 瑞泽恩制药公司 用于表征蛋白质复合物的方法
CA3116732A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying free thiols in proteins
MA55033A (fr) 2019-02-18 2021-12-29 Lilly Co Eli Formulation d'anticorps thérapeutique
EP3969908A1 (en) 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Improved competitive ligand binding assays
KR20220104797A (ko) 2019-11-25 2022-07-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 에멀전을 이용한 지속 방출 제형
KR102544013B1 (ko) 2020-01-21 2023-06-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당질화된 단백질의 전기영동을 위한 탈당질화 방법
EP4204578A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants
KR20230113280A (ko) 2020-11-25 2023-07-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 비수성 멤브레인 유화법을 사용한 지속 방출 제형
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
KR20230121854A (ko) 2020-12-17 2023-08-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 단백질-캡슐화 마이크로겔의 제작
TW202233827A (zh) 2021-01-20 2022-09-01 美商再生元醫藥公司 改良細胞培養中蛋白質效價的方法
AU2022230987A1 (en) 2021-03-03 2023-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity
EP4348234A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Micropchip capillary electrophoresis assays and reagents
WO2023039457A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins
CA3232463A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Philip Mellors Methods of controlling antibody heterogeneity
WO2023059800A2 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods of ph modeling and control
AU2022359898A1 (en) 2021-10-07 2024-03-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ph meter calibration and correction
WO2023066988A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Sandoz Ag Glass container with low aluminum content and gas overlay to prevent oxidation of sensitive therapeutic agents
TW202330104A (zh) 2021-10-26 2023-08-01 美商再生元醫藥公司 用於產生實驗室用水及分配不同溫度之實驗室用水的系統及方法
WO2023092052A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing centralized pain
US20240002491A1 (en) 2022-04-27 2024-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056418A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
WO2006138181A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
CN101084015A (zh) * 2004-10-20 2007-12-05 健泰科生物技术公司 组氨酸－醋酸盐缓冲液中的抗体制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
JP3100727B2 (ja) 1992-01-23 2000-10-23 株式会社大協精工 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品
JP3172057B2 (ja) 1995-04-05 2001-06-04 株式会社大協精工 ラミネートゴム栓
JP3512349B2 (ja) 1999-01-29 2004-03-29 株式会社大協精工 柱状ゴム要素の成形型
US6659982B2 (en) 2000-05-08 2003-12-09 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
JP2002209975A (ja) 2001-01-19 2002-07-30 Daikyo Seiko Ltd 医薬バイアル用ラミネートゴム栓
MXPA04000747A (es) * 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
ME00977B (me) 2007-08-10 2012-06-20 Regeneron Pharma Humana antitijela visokog afiniteta prema humanom nervnom faktoru rasta
US20110256135A1 (en) * 2010-03-17 2011-10-20 Wolfgang Fraunhofer Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056418A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
CN101084015A (zh) * 2004-10-20 2007-12-05 健泰科生物技术公司 组氨酸－醋酸盐缓冲液中的抗体制剂
WO2006138181A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations

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