MX2013000587A - Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-ngf. - Google Patents

Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-ngf.

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Abstract

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que específicamente se une al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF). Las formulaciones pueden contener, además de un anticuerpo anti-hNGF, por lo menos un agente tensoactivo no jónico, al menos un azúcar, y acetato. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención exhiben un grado substancial de estabilidad de anticuerpo después de almacenamiento durante varios meses.

Description

FORMULACIONES ESTABILIZADAS QUE CONTIENEN ANTICUERPOS ANTI-NGF CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al campo de formulaciones terapéuticas de anticuerpo. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo de formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que específicamente se une al factor de crecimiento nervioso humano (NGF).
ANTECEDENTES Se deben formular macromoléculas terapéuticas (por ejemplo, anticuerpos) en una forma que no solo haga a la molécula adecuada para administración a pacientes, sino que también para mantener su estabilidad durante almacenamiento. Por ejemplo, los anticuerpos terapéuticos en solución líquida son propensos a degradación, agregación y/o modificaciones químicas no deseadas a menos que la solución sea formulada apropiadamente. La estabilidad de un anticuerpo en formulación líquida depende no solo de los tipos de excipientes usados en la formulación, sino que también de las cantidades y proporciones de los excipientes con relación uno al otro. Además, se deben tomar en cuenta otras consideraciones además de la estabilidad cuando se prepara una formulación líquida de anticuerpo. Ejemplos de dichas consideraciones adicionales incluyen la viscosidad de la solución y la concentración del anticuerpo que puede ser adaptada por una formulación dada. De esta manera, cuando se formula un anticuerpo terapéutico, se debe tener mucho cuidado en llegar a una formulación que permanezca estable, que contenga una concentración adecuada de anticuerpo, y que posea una viscosidad adecuada así como otras propiedades que permiten que la formulación sea convenientemente administrada a pacientes.
Los anticuerpos para el factor de crecimiento nervioso humano (hNGF) son un ejemplo de una macromolécula terapéuticamente relevante que requiere de una formulación apropiada. Los anticuerpos anti-NGF son clínicamente útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades tales como osteoartritis, ciática, y otras condiciones tales como dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor por cáncer.
Aunque los anticuerpos anti-NGF son conocidos, permanece la necesidad en la técnica de' formulaciones farmacéuticas novedosas que comprendan anticuerpos anti-hNGF, las cuales sean suficientemente estables y también adecuadas para administrarse a pacientes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención satisface la necesidad antes mencionada al proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que específicamente se une al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF). Las formulaciones de la invención pueden comprender excipientes además del anticuerpo anti-hNGF. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la formulación puede comprender: (i) un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF; (ii) un agente tensoactivo no iónico; y (iii) al menos un carbohidrato. El agente tensoactivo no iónico puede ser seleccionado del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietilen sorbitán, y polietilen glicol. En una modalidad, el agente tensoactivo no iónico es polisorbato 20. El carbohidrato puede ser un azúcar tal como, por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa o trehalosa. En una modalidad, el azúcar es sacarosa.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0.1 a 100 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.01 a 1.0 % de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente 1 a 20% sacarosa.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0.2 a 75 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.02 a 0.5 % de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente 5 a 10% sacarosa.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 0.6 a 60 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a h NGF; (ii) de aproximadamente 0.05% de polisorbato 20; y (¡ü) de aproximadamente 8% sacarosa.
En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica además comprende de aproximadamente 1.0 mM a aproximadamente 50 mM acetato.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende (i) de aproximadamente 1 a 100 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.01 a 1.0% de p olisorbato 20; y ( iii) aproximadamente 1 a 20% sacarosa. En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica además comprende de aproximadamente 1.0 mM a aproximadamente 50 mM acetato.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende: (i) de aproximadamente 5 a 75 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.02 a 0.5% polisorbato 20; (iii) de aproximadamente 5 a 1 0% sacarosa; y (iv) de aproximadamente 5 a 20 mM acetato.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende: (i) aproximadamente 6-60 mg/ml de un anticuerpo que específicamente se une a hNGF; (ii) aproximadamente 0.05% polisorbato 20; (iii) aproximadamente 8% sacarosa; y (iv) aproximadamente 10 mM acetato.
En ciertas modalidades, la formulación también puede contener al menos un aminoácido, por ejemplo, histidina o arginina. En ciertas modalidades, la concentración de histidina o arginina puede variar de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, la formulación se prepara en un regulador de pH que es capaz de mantener un pH variando de aproximadamente pH 4.5 a aproximadamente pH 5.6, por ejemplo, un regulador de pH de acetato.
En ciertas modalidades de la invención, la formulación farmacéutica exhibe una viscosidad de menos de aproximadamente 15 cPoises, o menos de aproximadamente 12 cPoises, o menos de aproximadamente 9 cPoises.
El anticuerpo contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede ser cualquier anticuerpo, o una proteína o trampa de fusión, que específicamente se une a hNGF. Anticuerpos ilustrativos que pueden ser contenidos dentro de las formulaciones de la invención son anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), en donde la HCVR comprende una región de determinación de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6, una HCDR2 teniendo la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 8, y una HCDR3 teniendo la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 10, y en donde la LCVR comprende una región de determinación de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14, una LCDR2 teniendo la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16, y una LCDR3 teniendo la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 18.
En ciertas modalidades, el anticuerpo contenido dentro de las formulaciones de la presente invención es un anticuerpo que comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 20 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 22.
En ciertas modalidades, el anticuerpo contenido dentro de las formulaciones de la presente invención es un anticuerpo que comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 12.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas intravenosa o subcutáneamente a un paciente con la necesidad de esto. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la formulación farmacéutica, como se describe aquí, puede ser utilizada en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención, y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o activación de NGF. Enfermedades y trastornos ilustrativos, no limitantes, que pueden ser tratados y/o prevenidos a través de la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, dolor que resulta de cualquier condición asociada con dolor neurogénico, neuropático, o nociceptivo. En ciertas modalidades de dolor neuropático, se tratan condiciones de neuralgia del trigémino, neuralgia pos-herpética, dolor de síndrome de miembro fantasma, fibromialgia, distrofia sinpatética refleja y dolor neurogénico. En otra modalidades, el dolor por cáncer, particularmente, dolor por cáncer de huesos, dolor por osteoartritis o artritis reumatoide, dolor de espalda baja, dolor de incisión pos-operatoria, dolor de fractura, dolor de fractura osteoporótica, osteoporosis, dolor de articulación gotosa, neuropatía diabética, ciática, dolores asociados con crisis de células falciformes, migraña, y otros dolores neuropáticos y/o nociceptivos son tratados con las formulaciones aquí descritas.
Las formulaciones de anticuerpo de la presente invención pueden estar contenidas dentro de cualquier contenedor adecuado útil para almacenar las formulaciones farmacéuticas. Ejemplos de dichos contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, jeringas o cartuchos de vidrio o plástico. El contenedor puede ser claro u opaco (por ejemplo, color ámbar). En ciertas modalidades, los frascos o jeringas están cubiertos con silicón, tal como dióxido de silicón. En ciertas modalidades, el espacio superior en los frascos se llena con un gas inerte para desplazar cualquier oxígeno presente que pueda tener un efecto adverso sobre la estabilidad del anticuerpo. Dicho gas inerte puede ser seleccionado de nitrógeno o argón.
De acuerdo con ciertos aspectos de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas permanecen relativamente estables después de almacenamiento durante varios días, meses o años a una temperatura dada. Por ejemplo, en ciertas modalidades ilustrativas de la presente invención, un alto porcentaje del anticuerpo (por ejemplo, 90%, 95%, 96% o más) permanece en su forma nativa después de 3, 6, 9 o más meses de almacenamiento. El porcentaje de la forma nativa del anticuerpo se puede medir, por ejemplo, a través de SE-HPLC, o a través de cualquier método conocido en la técnica. La temperatura de almacenamiento a la cual la estabilidad del anticuerpo es mantenida puede ser de, por ejemplo, -80°C, -40°C, -30°C, -20°C, 0°C, 5°C, 25°C, 37°C, 45°C, o más alta.
Otras modalidades de la presente invención serán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada que sigue.
DESCRIPCION DETALLADA Antes de que la presente invención se describa, se debe entender que esta invención no está limitada a métodos particulares y condiciones experimentales particulares descritas, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología aquí utilizada es para el propósito de describir solo modalidades particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención será limitado solo por las reivindicaciones anexas.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Como se utiliza aquí, el término "aproximadamente", cuando se utiliza con referencia a un valor numérico nombrado particular, significa que el valor puede variar del valor nombrado por no más 1%. Por ejemplo, como se utiliza aquí, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores entre éstos (por ejemplo, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos ahora serán descritos.
Antes de que la presente descripción se describa, se debe entender que esta invención no está limitada a métodos y condiciones experimentales particulares descritas, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología aquí utilizada es para el propósito de describir solo modalidades particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención será solo limitado por las reivindicaciones anexas.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado comúnmente entendido por algún experto en la técnica ordinaria a la cual pertenece esta invención. Como se utiliza aquí, el término "aproximadamente", cuando se utiliza con referencia a un valor numérico nombrado particular, significa que el valor puede variar del valor nombrado por no más 1%. Por ejemplo, como se utiliza aquí, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores entre éstos (por ejemplo, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos ahora serán descritos.
Formulaciones Farmacéuticas Como se utiliza aquí, la expresión "formulación farmacéutica" significa una combinación de al menos un ingrediente activo (por ejemplo, una molécula pequeña, macromolécula, compuesto, etc., que sea capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o animal no ser humano), y al menos un ingrediente inactivo el cual, cuando se combina con el ingrediente activo y/o uno o más ingredientes inactivos adicionales, sea adecuado para administración terapéutica a un ser humano o animal no ser humano. El término "formulación", como se utiliza aquí, significa "formulación farmacéutica" a menos que específicamente se indique otra cosa. La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un polipéptido terapéutico. De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, el polipéptido terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF) o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Más específicamente, la presente invención incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) un anticuerpo humano que específicamente se una a hNGF; (ii) un agente tensoactivo; y (iii) al menos un carbohidrato. Más adelante, con mayor detalle, se describen componentes y formulaciones ilustrativos específicos incluidos dentro de la presente invención.
En ciertas modalidades de la invención, el "agente tensoactivo" puede ser un agente tensoactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietilen sorbitán, y polietílen glicol.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden, en ciertas modalidades, ser formulaciones fluidas. Como se utiliza aquí, la expresión "formulación fluida" significa una mezcla de al menos dos componentes que existen predominantemente en el estado fluido de aproximadamente 5°C a aproximadamente 45°C. Las formulaciones fluidas incluyen, entre otros, formulaciones líquidas. Las formulaciones fluidas pueden tener una viscosidad baja, moderada o alta dependiendo de sus constituyentes particulares.
Anticuerpos que se Unen Específicamente a hNGF Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un anticuerpo humano, o un fragmente de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a hNGF. Como se utiliza aquí., el término "hNGF" significa un factor de crecimiento nervioso humano que tiene la secuencia de aminoácido como se muestra en SEC ID NO: 2, que se codifica por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEC ID NO: 1.
El término "anticuerpo", como se utiliza aquí, generalmente se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas de polipéptido, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces de disulfuro, así como sus multímeros (por ejemplo, IgM); sin embargo, las moléculas de inmunoglobulina que consisten solamente de cadenas pesadas (es decir, carecen de cadenas ligeras) también están abarcadas dentro de la definición del término "anticuerpo". Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada aquí como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios, CH1, CH2, y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada aquí como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio (CL1). Las regiones VH y VL a demás pueden ser subdivididas en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones de determinación de complementariedad (CDRs), intercaladas con regiones que son más conservadas, denominadas regiones de estructura de marco )FR). Cada VH y VL está compuesta de tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas desde el término amino al término carboxi en el siguiente orden:FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
A menos que específicamente se indique otra cosa, el término "anticuerpo", como se utiliza aquí, debe entenderse que abarca moléculas de anticuerpo completas así como fragmentos de unión a antígeno de las mismas. Los términos "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo, y similares, como se utiliza aquí, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína de existencia natural, enzimáticamente obtenible, sintético, o genéticamente diseñado por ingeniería que específicamente une un antígeno para formar un complejo. Los términos "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, o "fragmento de anticuerpo", como se utiliza aquí, se refieren a uno o más fragmentos de un anticuerpo que retiene la habilidad para específicamente unirse a hNGF.
Un "anticuerpo aislado", como se utiliza aquí, se refiere a un anticuerpo que está substancialmente libre de otros anticuerpos teniendo diferentes especificidades antigénícas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que específicamente une hNGF está substancialmente libre de anticuerpos que específicamente unen anticuerpos distintos a hNGF).
El término "específicamente se une", o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable bajo condiciones fisiológicas. La unión específica puede ser caracterizada por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1 x 10"6 M o mayor. Los métodos para determinar si dos moléculas específicamente se unen son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón superficial, y similares. Un anticuerpo aislado que específicamente une hNGF, sin embargo, puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de NGF de otras especies. En el contexto de la presente invención, se considera que anticuerpos multi-específicos (por ejemplo, bi-específ icos) que se unen a hNGF así como uno o más antígenos "unen específicamente" hNGF. Además, un anticuerpo aislado puede estar substancialmente libre de otro material celular y/o químicos.
Los anticuerpos anti-hNGF ilustrativos que pueden ser incluidos en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se establecen en US 20090041717.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, el anticuerpo anti-hNGF, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región de determinación de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6, una HCDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 8, y una HCDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 10.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, el anticuerpo anti-hNGF, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región de determinación de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14, una LCDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16, y una LCDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 18.
En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-hNGF o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende dominios de HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LC DR 1 -LC DR2-LC DR3 , respectivamente, seleccionados del grupo que consiste de SEC ID NOs: 6-8-10 / SEC ID NOs: 14-16-18.
En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-hNGF, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de SEC ID NO: 4 y 20. En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-hNGF, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de SEC ID NO: 12 y 22. En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-hNGF, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende un par de secuencia de aminoácido de HCVR/LCVR seleccionado del grupo que consiste de SEC ID NO: 4/12; y 20/22.
El anticuerpo ilustrativo, no limitante usado en los Ejemplos de la presente se denomina como "mAb1". Este anticuerpo también se denomina en US 20090041717 y como se describe aquí, comprende un par de secuencia de aminoácido de HCVR/LCVR que tiene SEC ID NO: 20/22, y los dominios de HCDR1 -HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 representados por SEC ID NOs: 6-8-10 / SEC ID NOs: 14-16-18.
La cantidad de anticuerpo, o fragmento de unión a antigeno del mismo, contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias particulares y propósitos para los cuales se pretende utilizar las formulaciones. En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo; o ele aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo. En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas puede contener de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 0.2 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 0.6 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de anticuerpo. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0.1 mg/ml; aproximadamente 0.2 mg/ml; aproximadamente 0.6 mg/ml; aproximadamente 1 mg/ml; aproximadamente 2 mg/ml; aproximadamente 5 mg/ml; aproximadamente 10 mg/ml; aproximadamente 15 mg/ml; aproximadamente 20 mg/ml; aproximadamente 25 mg/ml; aproximadamente 30 mg/ml; aproximadamente 35 mg/ml; aproximadamente 40 mg/ml; aproximadamente 45 mg/ml; aproximadamente 50 mg/ml; aproximadamente 55 mg/ml; aproximadamente 60 mg/ml; aproximadamente 65 mg/ml; aproximadamente 70 mg/ml; aproximadamente 75 mg/ml; aproximadamente 80 mg/ml; aproximadamente 85 mg/ml; aproximadamente 86 mg/ml; aproximadamente 87 mg/ml; aproximadamente 88 mg/ml; aproximadamente 89 mg/ml; aproximadamente 90 mg/ml; aproximadamente 95 mg/ml; aproximadamente 100 mg/ml; aproximadamente 105 mg/ml; aproximadamente 1 10 mg/ml; aproximadamente 1 15 mg/ml; aproximadamente 120 mg/ml; aproximadamente 125 mg/ml; aproximadamente 130 mg/ml; aproximadamente 131 mg/ml; aproximadamente 132 mg/ml; aproximadamente 133 mg/ml; aproximadamente 134 mg/ml; aproximadamente 135 mg/ml; aproximadamente 140 mg/ml; aproximadamente 145 mg/ml; aproximadamente 150 mg/ml; aproximadamente 155 mg/ml; aproximadamente 160 mg/ml; aproximadamente 165 mg/ml; aproximadamente 170 mg/ml; aproximadamente 175 mg/ml; aproximadamente 180 mg/ml; aproximadamente 185 mg/ml; aproximadamente 190 mg/ml; aproximadamente 195 mg/ml; o aproximadamente 200 mg/ml de una anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a hNGF.
Excipientes y pH Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más excipientes. El término "excipiente", como se utiliza aquí, significa cualquier agente no terapéutico agregado a la formulación para proporcionar una consistencia, viscosidad, o efecto de estabilización deseadas.
En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica de la invención comprende un regulador de pH adecuado para mantener un pH que varía de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 5.6 un regulador de pH adecuado para usarse en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, un regulador de pH de acetato. En una modalidad, el regulador de pH de acetato se prepara a una concentración de 10 mM.
La cantidad de acetato contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede variar de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM; de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 20 mM; de aproximadamente 3 mM a aproximadamente 12 mM; o aproximadamente 10 mM.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más carbohidratos, por ejemplo, uno o más azúcares. El azúcar puede ser un azúcar reductor o un azúcar no reductor. Los "azúcares reductores" incluyen, por ejemplo, azúcares con un grupo cetona o aldehido y contienen un grupo hemiacetal reactivo, el cual permite que el azúcar actúe como un agente reductor. Ejemplos específicos de azúcares reductores incluyen fructosa, glucosa, gliceraldehído, lactosa, arabinosa, mañosa, xilosa, ribosa, ramnosa, galactosa y maltosa. Los azúcares no reductores pueden comprender un carbono anomérico que es un acetal y no es substancialmente reactivo con aminoácidos o poiipépt idos para iniciar una reacción de Maillard. Ejemplos específicos de azúcares no reductores incluyen sacarosa, trehalosa, sorbosa, sucralosa, sorbitol, melecitosa y rafinosa. Los azúcares ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos sacáricos, gluconato y otros azúcares polihidroxílicos y sales de los mismos.
La cantidad de azúcar contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención variará dependiendo de las circunstancias específicas y propósitos pretendidos para los cuales se utilizan las formulaciones. En ciertas modalidades, las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% de azúcar; de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% de azúcar; de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% de azúcar; de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% de azúcar; de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% de azúcar; de aproximadamente 4% a aproximadamente 10% de azúcar; o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de azúcar. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0.5%; aproximadamente 1.0%; aproximadamente 1.5%; aproximadamente 2.0%; aproximadamente 2.5%; aproximadamente 3.0%; aproximadamente 3.5%; aproximadamente 4.0%; aproximadamente 4.5%; aproximadamente 5.0%; aproximadamente 5.5%; aproximadamente 6.0%; 6.5%; aproximadamente 7.0%; aproximadamente 7.5%; aproximadamente 8.0%; aproximadamente 8.5%; aproximadamente 9.0%; aproximadamente 9.5%; aproximadamente 10.0%; aproximadamente 10.5%; aproximadamente 11.0%; aproximadamente 11.5%; aproximadamente 12.0%; aproximadamente 12.5%; aproximadamente 13.0%; aproximadamente 13.5%; aproximadamente 14.0%; aproximadamente 14.5%; aproximadamente 15.0%; aproximadamente 15.5%; aproximadamente 16.0%; 16.5%; aproximadamente 17.0%; aproximadamente 17.5%; aproximadamente 18.0%; aproximadamente 18.5%; aproximadamente 19.0%; aproximadamente 19.5%; o aproximadamente 20.0% azúcar (por ejemplo, sacarosa).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes tensoactivos. Como se utiliza aquí, el término "agente tensoactivo" significa una substancia que reduce la tensión de superficie de un fluido en: donde se disuelve y/o reduce la tensión interfacial entre el aceite y agua. Los agentes tensoactivos pueden ser iónicos o no iónicos. Los agentes tensoactivos no iónicos ilustrativos que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, alquil óxido de poli(etileno), alquil poliglucósidos (por ejemplo, por ejemplo, octil glucósido y decir maltósido), alcoholes grasos tales como alcohol cetílico y alcohol oleico, cocamida MEA, cocamida DEA, y cocamida TEA. Los agentes tensoactivos no iónicos específicos que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, polisorbatos, tales como polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, y polisorbato 85; poloxámeros tales como poloxámero 188, poloxámero 407; polietilen-polipropilen glicol; o polietilen glicol (PEG). El polisorbato 20 también se conoce como TWEEN 20, monolaurato de sorbitán y monolaurato de polioxietilen sorbitán.
La cantidad de agente tensoactivo contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, tale como las circunstancias particulares y propósitos para los cuales las formulaciones están destinadas a utilizarse. En ciertas modalidades, las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% de agente tensoactivo; de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% de agente tensoactivo; o de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% de agente tensoactivo. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0.01%; aproximadamente 0.02%; aproximadamente 0.03%; aproximadamente 0.04%; aproximadamente 0.05%; aproximadamente 0.06%; aproximadamente 0.07%; aproximadamente 0.08%; aproximadamente 0.09%; aproximadamente 0.10%; aproximadamente 0.11 %; aproximadamente 0.12%; aproximadamente 0.13%; aproximadamente 0.14%; aproximadamente 0.15%; aproximadamente 0.16%; aproximadamente 0.17%; aproximadamente 0.18%; aproximadamente 0.19%; aproximadamente 0.20%; aproximadamente 0.21%; aproximadamente 0.22%; aproximadamente 0.23%; aproximadamente 0.24%; aproximadamente 0.25%; aproximadamente 0.26%; aproximadamente 0.27%; aproximadamente 0.28%; aproximadamente 0.29%; o aproximadamente 0.30% de agente tensoactivo (por ejemplo, polisorbato 20).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden tener un pH de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 6.0. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden tener un pH de aproximadamente 4.2; aproximadamente 4.4; aproximadamente 4.6; aproximadamente 4.8; aproximadamente 5.0; aproximadamente 5.2; aproximadamente 5.4; aproximadamente 5.6; aproximadamente 5.8; o aproximadamente 6.0.
Formulaciones Ilustrativas De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; y (Ni) un azúcar (por ejemplo, sacarosa). Modalidades ilustrativas no limitantes, específicas abarcadas por este aspecto de la invención se establecen en el Cuadro 1.
Cuadro 1 De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); y (iv) un agente tensoactivo (por ejemplo, polisorbato 20). Modalidades ilustrativas, no limitantes, específicas abarcadas por este aspecto se la invención se establecen en los Cuadros 2A y 2B.
Cuadro 2A Formulaciones Farmacéuticas Ilustrativas que Comprenden mAb1, Acetato, Sacarosa y Polisorbato 20 Cuadro 2B acuerdo con otro aspecto de la presente invención, formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF (por ejemplo, mAb1); (ii) acetato; (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); (iv) un agente tensoactivo (por ejemplo, polisorbato 20); (v) un primer aminoácido (por ejemplo, histidina), y (v) un segundo aminoácido (por ejemplo, arginina). Modalidades ilustrativas, no limitantes, específicas abarcadas por este aspecto se la invención se establecen en los Cuadros 3A, 3B, 3C, 3D, 3E y 3F.
Cuadro 3A Formulaciones Farmacéuticas Ilustrativas que Comprenden mAb1, Acetato, Histidina, Cuadro 3C Cuadro 3D Formulaciones Farmacéuticas Ilustrativas que Comprenden mAb1, Acetato, Histidina, Cuadro 3E Cuadro 3F De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación de anticuerpo puede comprender un anticuerpo anti-hNGF a una concentración de aproximadamente 20 mg/ml en aproximadamente 10 mM de acetato, más aproximadamente 1.0% de polietilen glicol 3350 (PEG 3350), y aproximadamente 20% de sacarosa a un pH de aproximadamente 5.0. En una modalidad, la formulación de anticuerpo se administra intravenosamente. En una modalidad, la formulación de anticuerpo se administra subcutáneamente.
Ejemplos no limitantes adicionales de las formulaciones farmacéuticas abarcadas por la presente invención se establecen . aquí en cualquier parte, incluyendo los Ejemplos de Trabajo presentados más adelante.
Estabilidad y Viscosidad de las Formulaciones Farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención típicamente exhiben altos niveles de estabilidad. El término "estable", como se utiliza aquí con referencia a las formulaciones farmacéuticas, significa que los anticuerpos dentro de las formulaciones farmacéuticas retienen un grado aceptable de estructura y/o función y/o actividad biológica después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo. Una formulación puede ser estable aunque el anticuerpo contenido ahí no mantenga un 100% de sus estructura y/o función y/o actividad biológica después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo. Bajo ciertas circunstancias, un mantenimiento de aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98% o aproximadamente 99% de una estructura y/o función y/o actividad bilógica del anticuerpo después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo puede ser considerado como "estable".
La estabilidad puede ser medida, entre otras cosas, al determinar el porcentaje de anticuerpo nativo restante en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. El porcentaje de anticuerpo nativo puede ser determinado mediante, otras cosas, cromatografía de exclusión de tamaño (por ejemplo, cromatografía líquida de alto desempeño de exclusión de tamaño [SE-HPLC]). Un "grado aceptable de estabilidad", como se utiliza en la presente, significa que al menos 90% de la forma nativa del anticuerpo puede ser detectada en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. En ciertas modalidades, al menos aproximadamente 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% de la forma nativa del anticuerpo puede ser detectada en la formulación después de almacenamiento durante una cantidad definida de tiempo a una temperatura dada. La cantidad definida de tiempo después del cual se mide la estabilidad puede ser de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, o más. la temperatura a la cual la formulación farmacéutica puede ser almacenada cuando se valora la estabilidad puede ser cualquier temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 45°C, por ejemplo, un almacenamiento a -30°C, aproximadamente -20°C, aproximadamente 0°C, aproximadamente 5°C, aproximadamente 25°C, aproximadamente 37°C, o aproximadamente 45°C. Por ejemplo, una formulación farmacéutica puede ser considerada estable si después de 3 meses de almacenamiento a 5°C, más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede ser considerada estable si después de 6 meses de almacenamiento a 5°C, más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede ser considerada estable si después de 6 meses de almacenamiento a 5°C, más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede ser considerada estable si después de 3 meses de almacenamiento a 25°C, más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede ser considerada estable si después de 6 meses de almacenamiento a 25°C, más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC. Una formulación farmacéutica también puede ser considerada: estable si después de 9 meses de almacenamiento a 25°C„ más de aproximadamente 90%, 95%, 96% o 97% del anticuerpo nativo es detectado mediante SE-HPLC.
Se pueden utilizar otros métodos para valorar la estabilidad de las formulaciones de la presente invención tales como, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar la estabilidad térmica, agitación controlada para determina la estabilidad mecánica, y absorbancia a aproximadamente 350 nm o aproximadamente 405 nm para determinar turbiedades de solución. Por ejemplo, una formulación de la presente invención puede ser considerada estable si, después de 6 meses o más meses de almacenamiento de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C, el cambio en OD405 de la formulación es menor que aproximadamente 0.05 (por ejemplo, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, o menos) desde OD40s de la formulación a t=0.
La estabilidad también puede ser valorada al medir la actividad biológica y/o la afinidad de unión del anticuerpo a su objetivo. Por ejemplo, una formulación de la presente invención puede ser considerada como estable si, después de almacenamiento a, por ejemplo, 5°C, 25°C, 37°C, 45°C, etc., durante una cantidad definida de tiempo (por ejemplo, 1 a 12 o 18 meses), el anticuerpo anti-hNGF contenido dentro de la formulación se une a hNGF con una afinidad que es de al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o más de la afinidad de unión del anticuérpo antes de dicho almacenamiento. Métodos adicionales para valorar la estabilidad de un anticuerpo en la formulación se demuestran en los Ejemplos que se presentan más adelante.
En la forma fluida, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden, en ciertas modalidades, exhibir niveles de viscosidad bajos a moderados. "Viscosidad", como es utiliza aquí puede ser "viscosidad cinemática" o "viscosidad absoluta". La "viscosidad cinemática" es una medida de del flujo resistivo de un fluido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos fluidos de igual volumen se colocan en viscosímetros capilares idénticos y se les deja fluir por gravedad, un fluido viscoso toma más tiempo que un fluido menos viscoso para fluir a través del capilar. Por ejemplo, si un fluido toma 200 segundos para completar su flujo y otro fluido toma 400 segundos, el segundo fluido es dos veces más viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. La "viscosidad absoluta", algunas veces denominada viscosidad dinámica o simple, es el producto de viscosidad cinemática y densidad de fluido (Viscosidad Absoluta = Viscosidad Cinemática x Densidad). La dimensión de la viscosidad cinemática es L2/T, en donde L es una longitud y T es un tiempo. Comúnmente, la viscosidad cinemática se expresa en centistokes (cSt). La unidad SI de la viscosidad cinemática es mm2/s, la cual es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoises (cP). La unidad SI de la viscosidad absoluta es miliPascal-segundo (mPa-s), en donde 1 cP = 1mPa-s.
Como se utiliza aquí, un bajo nivel de viscosidad, con referencia a una formulación de fluido de la presente invención, exhibirá una viscosidad absoluta de menos de aproximadamente 20 cPoise (cP). Por ejemplo, una formulación de fluido de la invención se considerará que tiene una "baja viscosidad", si, cuando se m ide utilizando técnicas de medición de viscosidad estándares, la formulación exhibe una viscosidad absoluta de aproximadamente 19 cP, aproximadamente 18 cP, aproximadamente 17 cP, aproximadamente 16 cP, aproximadamente 15 cP, aproximadamente 14 cP, aproximadamente 13 cP, aproximadamente 12 cP, aproximadamente 1 1 cP, aproximadamente 10 cP, aproximadamente 9 cP, aproximadamente 8 cP, aproximadamente 7 cP, aproximadamente 6 cP, aproximadamente 5 cP, aproximadamente 4 cP, o menos. Como se utiliza aquí, un nivel moderado de viscosidad, con referencia a una formulación de fluido de la presente invención, exhibirá una viscosidad absoluta de entre aproximadamente 30 cP y aproximadamente 20 cP. Por ejemplo, una formulación de fluido de la invención se considerará que tiene una "viscosidad moderada", si cuando se mide utilizando técnicas de medición de viscosidad estándares, la formulación exhibe una viscosidad absoluta de aproximadamente 30 cP, aproximadamente 29 cP, aproximadamente 28 cP, aproximadamente 27 cP, aproximadamente 26 cP, aproximadamente 25 cP, aproximadamente 24 cP, aproximadamente 23 cP, aproximadamente 22 cP, aproximadamente 21 cP o aproximadamente 20 cP.
Como se ilustra en el Ejemplo 5 más adelante, los inventores de la presente han hecho el sorprendente descubrimiento de que formulaciones de fluido de viscosidad de baja a moderada que comprendan altas concentraciones de un anticuerpo anti-hNGF (por ejemplo, hasta al menos de 125 a 150 mg/ml) pueden ser obtenidas al formular el anticuerpo con 25 mM de histidina y 25 mM a 100 mM de arginina. Además, se descubrió que la viscosidad de la formulación puede ser reducida a un grado aún mayor al reducir el contenido de sacarosa.
Contenedores para las Formulaciones Farmacéuticas y Métodos de Administración Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas dentro de cualquier contenedor adecuado para almacenamiento de medicinas y otras composiciones terapéuticas. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de un contenedor de plástico o vidrio sellado y esterilizado que tenga un volumen definido tal como un frasco, ampolla, jeringa, cartucho, o botella. Se pueden utilizar diferentes tipos de frascos para contener las formulaciones de la presente invención incluyendo, por ejemplo, frascos de vidrio o plástico claros u opacos (por ejemplo, ámbar). Asimismo, se puede utilizar cualquier tipo de jeringa para contener y/o administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. La formulación farmacéutica dentro del contenedor puede ser tratada utilizando cualquier método conocido en la técnica para remover oxígeno para mejorar la estabilidad del anticuerpo si es necesario. El oxígeno en el espacio vacío o cerrado (el espacio gaseoso por arriba de un líquido en un contenedor cerrado) puede ser reemplazado por un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas dentro de jeringas de "tungsteno normal" o jeringas de "bajo tungsteno". Como se apreciará por expertos en la técnica, el procedimiento para hacer jeringas de vidrio generalmente involucra el uso de una barra de tungsteno caliente que funciona para perforar el vidrio creando así un agujero a partir del cual los líquidos pueden ser extraídos y expulsados de la jeringa. Este procedimiento da como resultado la deposición de cantidades huella de tungsteno sobre la superficie interior de la jeringa. El lavado subsecuente y otros pasos de procedimiento pueden ser utilizados para reducir la cantidad de tungsteno en la jeringa. Como se utiliza aquí, el término "tungsteno normal" significa que la jeringa contiene más de 500 partes por millón (ppb) de tungsteno. El término "bajo tungsteno" significa que la jeringa contiene menos de 500 ppb de tungsteno. Por ejemplo, una jeringa con bajo tungsteno, de acuerdo con la presente invención, puede contener menos de aproximadamente 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o menos ppb de tungsteno.
Los émbolos de hule usados en las jeringas, y los tapones de hule usados para cerrar las aberturas de los frascos, pueden ser cubiertos para evitar la contaminación de los contenidos médicos de la jeringa o frasco y/o para conservar su estabilidad. De esta forma, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, de acuerdo con ciertas modalidades, pueden ser contenidas dentro de una jeringa que comprenda un émbolo revestido, o dentro de un frasco que esté sellado con un tapón de hule revestido. Por ejemplo, el émbolo o tapón puede ser revestido con una película de f luorocarburo. Ejemplos de tapones revestidos y/o émbolos adecuados para usarse con frascos y jeringas conteniendo las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se mencionan en, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,997,423; 5,908,686; 6,286,699; 6,645,635; y 7,226,554. Los tapones y émbolos de hule revestidos ilustrativos particulares que pueden ser usados en el contexto de la presente invención están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de "FluoroTec®", disponible de West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de una jeringa de bajo tungsteno que comprende un émbolo revestido con fluorocarburo. Sin embargo, como se demuestra en la sección de Ejemplos más adelante, el anticuerpo anti-hNGF de la invención parece ser estable en cualquiera de las combinaciones de jeringa y émbolo probadas.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a un paciente a través de rutas parenterales tales como inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.), o percutánea, mucosa, nasal, pulmonar y/o administración oral. Se pueden utilizar numerosos dispositivos de suministro reutilizables de pluma y/o auto-inyector para suministrar subcutáneamente las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a pluma AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II and III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombra solo algunas. Ejemplos de dispositivos de suministro desechables de pluma y/o autoinyector que tienen aplicaciones en el suministro subcutáneo de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanof i-Aventis) , FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLIC ™ Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), PUSHCLICK™ (Scandinavian Health, Ltd. (SHL) Group), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), EPIPEN (Dey, L.P.), y HUMIRA™ p en (Abbott Labs, Abbott Park, IL), por nombrar algunas.
El uso de un m icro-inf usor para suministrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también se contempla aquí. Como se utiliza aquí, el término "micro-infusor" significa un dispositivo de suministro subcutáneo diseñado para administrar lentamente volúmenes grandes (por ejemplo, de hasta aproximadamente 2.5 mi o más) de una formulación terapéutica durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Ver, por ejemplo, U.S. 6,629,949; US 6,659,982; y Meehan et al., J. Controlled Reléase 46:107-116 (1996). Los micro-infusores son particularmente útiles para el suministro de dosis grandes de proteínas terapéuticas dentro de soluciones de alta concentración (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.
Usos Terapéuticos de las Formulaciones Farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, entre otros, para el tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF. Las enfermedades o trastornos no limitantes, ilustrativos que pueden ser tratados y/o prevenidos mediante la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, dolor que resulta de cualquier condición asociada con dolo neurogénico, neuropático o nociceptivo. En ciertas modalidades del dolor neuropático, preferiblemente se tratan neuralgia del trigémino, neuralgia pos-herpética, dolor de síndrome de miembro fantasma, fibromialgia, distrofia sinpatética refleja y condiciones de dolor neurogénico. En otras modalidades, de preferencia se tratan dolor por cáncer, particularmente, dolor por cáncer de huesos, dolor por osteoartritis o artritis reumatoide, dolor de espalda baja, dolor de incisión pos-operatoria, dolor de fractura, dolor de fractura osteoporótica , osteoporosis, dolor de articulación gotosa, neuropatía diabética, ciática, dolores asociados con crisis de células falciformes, migraña, y otros dolores neuropáticos y/o nociceptivos de esta manera, la presente invención incluye métodos para el tratamiento, prevención, y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o activación de NGF (incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos y condiciones ilustrativas antes mencionadas) a través del uso de las formulaciones farmacéuticas de la invención. Los métodos terapéuticos de la presente invención comprenden administrar a un sujeto cualquier formulación que comprenda un anticuerpo anti-hNGF como se describe aquí. El sujeto al cual se le administra la formulación farmacéutica puede ser, por ejemplo, cualquier ser humano o animal no ser humano que tenga necesidad de dicho tratamiento, prevención y/o mejora, o quien de otra manera se beneficie de la inhibición o atenuación de NGF y/o actividad mediada por NGF. Por ejemplo, el sujeto puede ser un individuo al que se le diagnostica, o se considera que está en riesgo de quedar afectado por cualquiera de las enfermedades o trastornos antes mencionados. La presente invención además incluye el uso de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas aquí descritas para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o activación de NGF (incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos y condiciones ilustrativas antes mencionadas).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se presentan para proveer a aquellos expertos en la técnica una completa discusión y descripción de cómo hacer y utilizar los métodos y composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben aceptar algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio, la temperatura es en grados centígrados, y la presión es a o cerca de atmosférica.
Ejemplo 1: Estabilidad de un Anticuerpo de Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) Anti-Humano Totalmente Humano ("mAb1") Después de Almacenamiento a Bajas Temperaturas En este Ejemplo, se crearon varias formulaciones conteniendo un anticuerpo de NGF anti-humano sin excipientes. El anticuerpo ilustrativo usado en este y todos los Ejemplos subsecuentes establecidos más adelante es un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) con la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 20, y una región variable de cadena ligera (LCVR) con la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 22. Este anticuerpo se denomina aquí como "mAb1".
Como un experimento preliminar, la estabilidad de mAb1 en solución líquida se determinó siguiendo varias cantidades de tiempo en almacenamiento congelado a -30°C y -80°C. La concentración de mAb1 usado en este Ejemplo fue de 130 mg/ml. A varios puntos de tiempos, la estabilidad de mAb1 se determinó a través de cromatografía de líquido de alto desempeño de exclusión de tamaño (SE-HPLC) y a través de cromatografía de líquido de alto desempeño de intercambio de catión (CEX-HPLC). La estabilidad se determinó con base en el porcentaje de mAb1 nativo restante en la muestra (a través de SE-HPLC; Cuadro 4) y a través del porcentaje de especies acidas observadas en la muestra (a través de CEX-HPLC; Cuadro 5). Un incremento en el porcentaje de especies ácidas es consistente con la desaminacion del anticuerpo y de esta manera se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente invención.
Cuadro 4 Estos resultados muestran que mAb1 puede permanecer estable a una concentración de 130 mg/ml durante al menos 12 meses cuando se almacenó a -80°C.
Ejemplo 2. Estabilidad de Formulaciones mAb1 que Contienen Excipientes Mínimos Se prepararon , seis diferentes formulaciones conteniendo mAb1 a una concentración de 40 mg/ml con excipientes mínimos (como se muestra en el Cuadro 6, ver también Ejemplo 2) y se almacenaron a -20°C o -30°C durante varios períodos de tiempo. Todas las formulaciones contienen 10 m de acetato, pH 5.0. El Cuadro 7 (-30°C) y el Cuadro 8 (-20°C) muestran el porcentaje de mAb1 nativo restante en varias formulaciones de excipiente mínimo, según medido a través de SE-HPLC.
Cuadro 6 Como se observó anteriormente, las formulaciones se probaron para estabilidad a través de SE-HPLC antes de varias cantidades de tiempo a -30°C y -20°C. Los resultados, expresados en porcentaje de mAb1 nativo restante, se muestran en los Cuadros 7 (almacenamiento a -30°C) y 8 (-20°C).
Cuadro 7 Cuadro 8 Como se muestra en este Ejemplo, la estabilidad de mAb1 se mantuvo a un grado significativo en las formulaciones 1, 2, 3, 4, y 5 después de varios meses meses de almacenamiento a -20°C y -30°C. Estos resultados indican que la estabilidad de mAb1 a -30°C puede ser mejorada a través de la adición de al menos 1.0% de sacarosa, o al menos 0.5% de polietilen glicol 3350. Estos resultados además indican que la estabilidad de mAb1 a -20°C puede ser mejorada mediante la adición de al menos 1.0% de sacarosa, o al menos 1.0% de polietilen glicol 3350.
Ejemplo 3. Formulación Estabilizada de mAbl Se preparó una formulación estabilizada conteniendo varias concentraciones de mAbl para usarse en los Ejemplos 4 y 5 más adelante. Esta formulación, designada "Formulación A" se muestra en el Cuadro 9.
Cuadro 9 Ejemplo 4. Estabilidad de Formulación A Después de Almacenamiento a 5°C La Formulación A (ver Ejemplo 3) conteniendo 6, 20 o 100 mg/ml de mAbl se probó para estabilidad después de varios meses de almacenamiento a 5°C en frascos de vidrio claro. La estabilidad se valoró a través de los siguientes parámetros: (a) apariencia visual; (b) turbiedad (OD 405 nm); (c) pH; (d) porcentaje totai de mAbl recuperado según medido mediante RP-HPLC; (e) porcentaje nativo de mAbl recuperado (según medido mediante SE-HPLC); (f) porcentaje de mAbl pico principal recuperado (según medido a través de CEX-HPLC); y (g) porcentaje de especies ácidos de mAbl recuperado (según medido a través de CEX-HPLC). Los resultados para la Formulación A conteniendo 6, 20 y 100 mg/ml de mAb1 se resumen en los Cuadros 10, 11, y 12, respectivamente.
Cuadro 10 Cuadro 11 Cuadro 12 Los resultados de este Ejemplo demuestran que la Formulación A que contiene 6 mg/ml de mAbl permaneció estable durante al menos 12 meses de almacenamiento, a 5°C en frascos de vidrio transparente, aproximadamente 98.7% o más de mAbl nativo permaneciendo en las muestras después de 12 meses de almacenamiento bajo tales condiciones. Los resultados de este Ejemplo, además demuestran que la Formulación A que contiene 20 mg/ml de mAbl permaneció estable durante al menos 18 meses de almacenamiento, a 5°C en frascos de vidrio transparente, aproximadamente 98.2% del mAbl nativo permaneciendo en las muestra después de 18 meses de almacenamiento bajo tales condiciones. Además, la Formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl permaneció estable durante al menos 18 meses de almacenamiento, a 5°C en frascos de vidrio transparente, aproximadamente 97.6% del mAbl nativo permaneciendo en las muestras después de 18 meses de almacenamiento bajo tales condiciones, además, el porcentaje de especies ácidas no cambió significativamente del tiempo 0 después de 12 o 18 meses de almacenamiento bajo las condiciones probadas, confirmando así la estabilidad de las formulaciones.
Ejemplo 5: Efecto de Concentraciones de Arginina, Histidina y Sacarosa sobre la Viscosidad y Estabilidad de Formulaciones que Contienen mAbl Se prepararon varias formulaciones conteniendo 100 mg/ml, 125 mg/ml y 150 mg/ml de mA y varias cantidades de histidina, arginina y sacarosa. Se midieron la viscosidad y osmolaridad para cada formulación a 25°C. Los resultados se resumen en el Cuadro 13.
Cuadro 13 Los resultados presentados en el Cuadro 13 indican que la adición de histidina o arginina a una concentración de 25 mM a mAb1 (a una concentración de 100 mg/ml), significativamente redujo la viscosidad de la formulación según comparado con una formulación de anticuerpo sin contener ni histidina ni arginina. Además, la adición de arginina a 25 m a mAb1 (a una concentración de 100 mg/ml), mientras reduce la concentración de sacarosa de 10% a 5%, dio como resultado una reducción adicional en la viscosidad. Cuando la concentración del anticuerpo mAb1 se elevó a 125 mg/ml, tanto la histidina como la arginina a 25 mM dieron como resultado una reducción significativa en la viscosidad cuando se utilizaron solas o conjuntamente. Más aún, la reducción de la concentración de sacarosa de 5% a 2% con la histidina y arginina agregadas disminuyó la viscosidad de la formulación a un grado aún mayor. Cuando la concentración de mAb1 se incrementó a 150 mg/ml, una combinación de histidina y arginina, cada una a 25 mM, dio como resultado una reducción significativa en la viscosidad. La reducción de sacarosa de 5% a 2% dio como resultado una disminución más en la viscosidad.
Con base al menos en parte en lo anterior, se preparó la siguiente Formulación "B" como se estable en el Cuadro 14.
Cuadro 14 Ejemplo 6: Estabilidad de la Formulación A Conteniendo 100 mg/ml de mAb1 cuando Se Fabricó en un Frasco y Jeringas La Formulación A (ver Cuadro 9) conteniendo 100 mg/ml de mAb1 se preparó en un frasco de vidrio de 2 mi y en dos diferentes jeringas: regular y de bajo tungsteno. Las preparaciones se almacenaron a 5, 25 y 37°C durante varias cantidades de tiempo. La estabilidad de mAbl después de almacenamiento se midió a través de SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 15. (Un incremento en el porcentaje de especies ácidas es consistente con la desaminación del anticuerpo y de esta manera se consideró un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente invención). Como se muestra en este Cuadro, la Formulación A conteniendo 100 mg/ml de mAbl, se almacenó a 5°C en un frasco de vidrio o jeringa, permaneció relativamente estable durante al menos 18 meses, y fue ligeramente menos estables a 25°C o 37°C a los últimos tiempos probados.
Cuadro 15 Ejemplo 7. Estabilidad de Formulación B Conteniendo 100 mg/ml de mAbl Cuando se Fabricó en un Frasco y Jeringas Se preparó la Formulación B (ver Cuadro 14) conteniendo 100 mg/ml de mAbl en un frasco de vidrio de 2 mi y en dos diferentes jeringas: regular y de bajo tungsteno. Las preparaciones se almacenaron a 5, 25 y 37°C durante varias cantidades de tiempo. La estabilidad de mAbl después de almacenamiento se midió a través de SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en el Cuadro 16. (Como se observó previamente, un incremento en el porcentaje de especies ácidas es consistente con la desaminación del anticuerpo y de esta manera se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente invención). Como se muestra en este Cuadro, la Formulación B conteniendo 100 mg/ml de mAbl, almacenada a 5°C en un frasco de vidrio o jeringa, permaneció relativamente estable durante al menos 12 meses, y fue ligeramente menos estable a 25°C o 37°C en todos los puntos de tiempo probados.
Cuadro 16 Ejemplo 8. Estabilidad de Formulaciones de mAb1 en Jeringas Pre-llenadas Se llevó a cabo una serie de experimentos para valoras la estabilidad de diferentes formulaciones de mAb1 en jeringas pre-llenadas. Para estos experimentos, se utilizaron varias jeringas de tipo luer y de aguja apilada, de tungsteno regular y de bajo tungsteno, en combinación con diferentes tipos de émbolos (revestidos y no revestidos) y tapas con punta. Las formulaciones se probaron para estabilidad después de almacenamiento en jeringas pre-llenadas a 37°C, 25°C y 5°C durante varias cantidades de tiempo (variando de 7 días a 6 mese, dependiendo de las condiciones probadas).
Las siguientes formulaciones de mAb1 se probaron para estabilidad en jeringas pre-llenadas en este Ejemplo: (1) Formulación A (ver Cuadro 9) conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en una jeringa #| pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 17; (2) Formulación A conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en una jeringa #2 pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 18; (3) Formulación A conteniendo 20 mg/ml de mAb1 en una jeringa #1 pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 19; (4) Formulación A conteniendo 20 mg/ml de mAb1 en una jeringa #2 pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 20; (5) Formulación A conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en una jeringa #3 pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 21; y (6) Formulación A conteniendo 6 mg/ml de mAb1 en una jeringa #3 pre-llenada apilada descrita en el Cuadro 22.
La jeringa #1 es una jeringa de bajo contenido de tungsteno Physiolis de 1 mi BD largo calibre 29 x 1.27 cm; jeringa #2 es una jeringa Schott de 1 mi largo SN CF calibre 29 x 1.27 cm; y jeringa #3 es una jeringa Daikyo Seiko CZ® (Crystal Zenith) de 1 mi estándar calibre 30 x 1.27 cm.
La estabilidad se valoró a través de los siguientes parámetros: (a) análisis visual; (b) turbiedad (OD405 nm); (c) porcentaje de recuperación mediante RP-HPLC; (d) porcentaje de mAb1 nativo mediante SE-HPLC; (e) porcentaje de mAb1 pico principal a través de CEX-HPLC; y (f) porcentaje de especies ácidas a través de CEX-HPLC.
Los resultados de un experimento representativo que valora la estabilidad de la Formulación A, conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa #1 se muestra en el Cuadro 17 a continuación.
Cuadro 17 Los resultados de un experimento representativo que valora la estabilidad de la Formulación A, conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa #2 se muestra en el Cuadro 18 a continuación.
Cuadro 18 Los resultados de un experimento representativo que valora estabilidad de la Formulación A, conteniendo 20 mg/ml de mAb1 la jeringa #1 se muestran en el Cuadro 19 a continuación.
Cuadro 19 Los resultados del experimento que valora la estabilidad de la Formulación A, conteniendo 20 mg/ml de mAb1 en la jeringa #2 se muestra en el Cuadro 20 a continuación.
Cuadro 20 Los resultados de un experimento representativo que valora la estabilidad de la Formulación A, conteniendo 100 mg/ml de mAb1 en la jeringa #3 se muestra en el Cuadro 21 a continuación.
Cuadro 21 Los resultados de un experimento representativo que valora la estabilidad de la Formulación A, conteniendo 6 mg/ml de mAb1 en la jeringa #3 se muestran en el Cuadro 22 a continuación.
Cuadro 22 Los resultados de este grupo de experimentos demuestran que las diferentes formulaciones permanecen relativamente estables en jeringas pre-llenadas, especialmente cuando se almacenan a temperaturas de 25°C y abajo, durante un mes o más.
Ejemplo 9. Estabilidad de Formulaciones que Contienen Bajas Concentraciones mAb1 en Frascos de Vidrio La estabilidad en tiempo real y acelerada de 0.2, 0.5 y 2 mg/ml de mAb1 se valoraron en frascos de vidrio, los resultados de esto hasta ahora se muestran en los Cuadros 23 a 27. Para estos experimentos, la estabilidad de mAb1 se examinó en frascos de vidrio de silicato de boro, de tipo 1 fabricados por Schott. La formulación del mAb1 usado en los Ejemplos 9 al 12 es similar a aquella descrita en el Cuadro 9, excepto que las concentraciones de anticuerpo usado fueron más bajas que las previamente probadas y varían a raves de los períodos de prueba. Las concentraciones exactas de mAb1 usadas en cada experimento se observan dentro de cada Cuadro a continuación. Las formulaciones fueron probadas para estabilidad después de almacenamiento en frascos de vidrio a 45°C, 25°C y 5°C durante varias cantidades de tiempo (variando de 7 días a 6 meses, dependiendo de las condiciones probadas).
Los resultados hasta ahora demuestran una degradación incrementada (precipitación agregación, escisión y variantes de carga) de las formulaciones de 0.2 y 0.5 mg/ml después de incubación a 45°C durante 7 a 14 días. Además, se vio un incremento en la agregación para formulaciones a todas las concentraciones < 2 mg/ml cuando se incubaron a 45°C durante 28 días (> 15% vs. ~2% para formulaciones de > 6 mg/ml). La precipitación se observó cuando la formulación de 0.2 mg/ml se almacenó a 5°C durante 6 meses. No hubo ninguna degradación/precipitación observada importante cuando las formulaciones de 0.5, 1, y 2 mg/ml se almacenaron a 5°C durante 6 meses.
Cuadro 23 Cuadro 24 Cuadro 25 Cuadro 26 Cuadro 27 Estabilidad de Baja Concentración de mAb1 en Jeringas de PFS o Frascos de Vidrio (45°C incubación) A. Frascos de Vidrio B. Jeringa Ejemplo 10. Estabilidad de la Formulación que Contiene Bajas Concentraciones de mAb1 en Jeringas BD y Ompi Se valoró la estabilidad en tiempo real y acelerada de 0.2 y 0.6 mg/ml de mAb1 en jeringas BD y Ompi. Ambas jeringas presentan un tamaño de 1 mi de largo, fabricadas con un bajo contenido de tungsteno, y tienen una aguja apilada, de pared delgada, de calibre 27 X 1.27 cm. La jeringa BD contiene 0.8 mg de silicón, aplicado al rociar desde la parte superior de la pestaña. La jeringa Ompi contiene 0.5 mg de silicón y se aplicó con tecnología de boquilla de inmersión, la cual da un revestimiento más uniforme a lo largo de la longitud del barril de la jeringa. Las formulaciones se probaron para estabilidad después de almacenamiento en ambas jeringas pre-llenadas a 45°C, 25°C y 5°C durante varias cantidades de tiempo (variando de 7 días a 6 meses, dependiendo de las condiciones probadas).
Los resultados, que se muestran en los Cuadros 28 a 30, demostraron que la estabilidad de mAb1 a 45°C en la jeringa BD se mejoró enormemente comparado con el frasco de vidrio de silicato de boro Tipo 1, según determinado a través del análisis de RP-HPLC (precipitación) y de SE-HPLC (especies de agregación y escisión).
La estabilidad de mAb1 a 45°C en la jeringa Ompi mejoró comparado con los frascos de vidrio de silicato de boro, de Tipo 1, pero fue significativamente menos estables comparado con incubación en la jeringa BD. Estos datos sugieren que el silicón puede estar bloqueando la interacción de la formulación son la superficie de vidrio, mejorando así la estabilidad. Ya que la jeringa BD contiene más silicón a lo largo del barril de la jeringa de vidrio que la jeringa Ompi, esto puede explicar por qué la formulación es más estable en la jeringa BD comparado con la jeringa Ompi.
No se observó nada de degradación importante cuando mAb1 se almacenó en las jeringas BD y Ompi a 5°C o 25°C durante 6 meses según determinado por análisis de SE-HPLC y de CEX-HPLC.
Cuadro 28 Cuadro 29 Estabilidad de baa concentración de mAb1 en erin as BD y Ompi (5°C incubación; SE-HPLC) Formulación: 8% de Sacarosa, 0.05% de Polisorbato 20, 10 mM de Acetato, pH 5.0 Cuadro 30 Ejemplo 11. Estabilidad de Formulación Conteniendo Bajas Concentraciones de mAb1 en Dispositivos de Almacenamiento Alternativos Se realizaron estudios para examinar la estabilidad de mAb1 en otros dispositivos de almacenamiento, incluyendo: jeringas West CZ (poliolefina cíclica), frascos de vidrio Schott Tipo 1 plus® (100-200 nm revestimiento de Si02 sobre la superficie interior de frascos de vidrio de silicato de boro Tipo 1), y frascos de vidrio de silicato de boro Schott Tipo 1 con un espacio vacío o cerrado de nitrógeno (aire removido del espacio vacío o cerrado del frasco y reemplazado con gas N2).
Los resultados, como se muestra en los Cuadros 31 a 36, demuestran que la estabilidad a 45°C fue enormemente mejorada para las formulaciones de 0.2 y 0.6 mg/ml en jeringas CZ comparado con jeringas BD según determinado a través de RP-HPLC y SE-HPLC.
Además, la estabilidad de la formulación de mAb1 a 45°C se mejoró enormemente a concentraciones de 0.2 y 0.6 mg/ml en frascos de vidrio de Tipo 1 plus® comparado con frascos de Tipo 1 según determinado a raves de RP-HPLC y SE-HPLC.
Se observó una degradación importante a través de SE-HPLC para la formulación de 0.2 mg/ml en frascos de vidrio de Tipo 1 cuando se incubaron a 25°C o 5°C durante 3 meses. No se observó ninguna degradación importante para la formulación de 0.2 mg/ml en frascos de vidrio de Tipo 1 plus® cuando se incubó a 25°C o 5°C durante 3 meses.
La estabilidad a 45°C se mejoró enormemente para las formulaciones de 0.2 mg/ml en frascos de vidrio de Tipo 1 con una cubierta de nitrógeno, comparado con frascos de vidrio de Tipo 1 con un espacio vacío o cerrado de aire según determinado a través de SE-HPLC.
La remoción de oxígeno del espacio vació o cerrado tuvo el efecto más grande de estabilización en 0.2 mg/ml de mAb1 formulado con 0.05% de polisorbato 20 (como en la Formulación A) aunque se siguió viendo una velocidad incrementada de degradación comparado con una formulación de 0.2 mg/ml sin polisorbato 20.
Cuadro 31 Estabilidad de baja concentración de mAb1 en Frasco, y Jeringas BD y CZ (45°C incubación; SE-HPLC) Formulación: 8% de Sacarosa, 0.05% de Polisorbato 20, 10 mM de Acetato, pH 5.0 Cuadro 32 Cuadro 33 Cuadro 34 Cuadro 35 Cuadro 36 Ejemplo 12. Efecto de Tungsteno sobre la Estabilidad de Baja Concentración de mAb1 Se llevaron a cabo estudios para examinar la estabilidad de mAb1 cuando se salpicó con un extracto de pasador de tungsteno no filtrado. Los pasadores de tungsteno se utilizan en el procedimiento de fabricación de jeringas pre-llenadas para formar el agujero en la jeringa de tipo luer. Se preparó un extracto de pasador de tungsteno usado en una línea de fabricación a través de BD utilizando placebo de mAb1 (similar a la Formulación A sin mAb1). El extracto de pasador no filtrado contiene todas las especies de tungsteno que pueden dejarse atrás en la jeringa como contaminantes (sales de tungsteno solubles y óxidos de tungsteno insolubles).
Los resultados de SE-HPLC, como se muestra en los Cuadros 37 a 38, demuestran que la estabilidad a 25°C se redujo comparado con un frasco de control sin tungsteno para formulaciones de 0.6 mg/ml conteniendo niveles de tungsteno >500 ppb. Las jeringas con bajo contenido de tungsteno típicamente contienen <500 ppb de tungsteno, mientras que las jeringas regulares pueden contener tanto como 2500 ppb de tungsteno.
No se observó nada de degradación para las formulaciones de 0.6 mg/ml con tungsteno hasta 2500 ppb cuando se incubaron a 5°C durante 6 meses.
Cuadro 37 Cuadro 38 La presente invención no debe ser limitada en alcance por las modalidades específicas descritas aquí. En realidad, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas aquí serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y los dibujos anexos. Dichas modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende: (i) un anticuerpo humano que específicamente se une al factor de crecimiento nervioso humano (hNGF); (i¡) un agente tensoactivo no iónico; y (iii) un carbohidrato.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el carbohidrato es un azúcar.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el azúcar se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa y trehalosa.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el azúcar es sacarosa.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 80 y monooleato de polioxietilen sorbitán.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente tensoactivo no iónico es polisorbato 20.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que además comprende al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de histidina o arginina.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que además comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM de acetato.
9. Una formulación farmacéutica que comprende: (i) de aproximadamente 0.1 a 100 mg/ml de un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.01 a 1.0% de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente 1 a 20% de sacarosa.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende: (i) de aproximadamente 0.2 a 75 mg/ml de un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF; (ii) de aproximadamente 0.02 a 0.5% de polisorbato 20; y (iii) de aproximadamente 5 a 10% de sacarosa.
11. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende: (i) aproximadamente 0.6-60 mg/ml de un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF; (ii) aproximadamente 0.05% de polisorbato 20; y (iii) aproximadamente 8% de sacarosa.
12. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, " que además comprende de aproximadamente 1.0 mM a aproximadamente 50 mM de acetato.
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, la cual está contenida en un frasco de vidrio o jeringa, o un frasco de plástico o jeringa.
14. La formulación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el frasco de vidrio es un frasco de vidrio revestido de dióxido de silicio.
15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el espacio vacío o cerrado en el frasco de vidrio se llena con un gas inerte para remover el oxígeno.
16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el gas inerte en argón o nitrógeno.
17. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 12, la cual está contenida en un auto-inyector o micro-infusor.
18. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la jeringa comprende un émbolo revestido con fluorocarburo.
19. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la jeringa es una jeringa con un bajo contenido de tungsteno.
20. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la jeringa comprende un émbolo revestido con fluorocarburo.
21. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde el anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), en donde la HCVR comprende regiones de determinación de complementariedad de cadena pesada comprendiendo las secuencias de aminoácido de SEC ID NOs: 6, 8 y 10, y en donde la LCVR comprende regiones de determinación de complementariedad de cadena ligera comprendiendo las secuencias de aminoácido de SEC ID NOs: 14, 16, y 18.
22. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF comprende pares de secuencia de aminoácido de la región variable de cadena pesada y cadena ligera (HCVR/LCVR) seleccionados del grupo que consiste de: (i) SEC ID NOs: 20/22; y (¡i) SEC ID NOs: 4/12.
23. Una formulación farmacéutica que comprende: (i) aproximadamente 0.1-100 mg/ml de un anticuerpo humano que específicamente se une a hNGF, en donde dicho anticuerpo comprende un par de secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada y cadena ligera (HCVR/LCVR) de SEC ID NOs: 20/22; (i¡) aproximadamente 0.05% de polisorbato 20; (iii) aproximadamente 8% de sacarosa; y (iv) aproximadamente 10 mM de acetato.
24. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde el pH de la formulación varía de aproximadamente 4.5 a 5.6.
25. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el pH de la formulación es de 5.0.
26. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde la formulación se administra intravenosa o subcutáneamente.
27. El uso de la formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de NGF o activación de NGF.
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