JP2023502500A - 非水性エマルションを使用した持続放出製剤 - Google Patents
非水性エマルションを使用した持続放出製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023502500A JP2023502500A JP2022529778A JP2022529778A JP2023502500A JP 2023502500 A JP2023502500 A JP 2023502500A JP 2022529778 A JP2022529778 A JP 2022529778A JP 2022529778 A JP2022529778 A JP 2022529778A JP 2023502500 A JP2023502500 A JP 2023502500A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microparticles
- polymer
- protein
- solution
- hydrocarbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 160
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 110
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 93
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 88
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 74
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 73
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 63
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 55
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 18
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 abstract description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 140
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 42
- -1 poly(orthoester) Polymers 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 14
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 11
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 11
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 11
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 6
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065637 Hfe gene Proteins 0.000 description 4
- 229920001397 Poly-beta-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 4
- 229920000526 Poly[1,6-bis(p-carboxyphenoxy)hexane] Polymers 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000003540 anti-differentiation Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 4
- 229920002961 polybutylene succinate Polymers 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004631 polybutylene succinate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920005641 PLGA-ethylene oxide fumarate Polymers 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229920005643 polyisobutyl cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OKIYQFLILPKULA-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-4-methoxybutane Chemical compound COC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F OKIYQFLILPKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPJRYAFUXTDLX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-methoxypropane Chemical compound COC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NOPJRYAFUXTDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUYAWQUODQGFF-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane Chemical compound CCOC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F DFUYAWQUODQGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- CPMPNHPCCBACBO-UHFFFAOYSA-N 3,9-dimethylidene-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1OC(=C)OCC21COC(=C)OC2 CPMPNHPCCBACBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBBIOLEJRWIGU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1,1,1,2,2,3,3,4,5,6,6,6-dodecafluoro-5-(trifluoromethyl)hexane Chemical compound CCOC(F)(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F HHBBIOLEJRWIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000044594 Interleukin-1 Receptor Accessory Human genes 0.000 description 1
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N Norphytane Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001405 anti-neuronal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940034605 capromab pendetide Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006925 emicizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002308 idarucizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012837 microfluidics method Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002697 nesvacumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920006112 polar polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950005978 rinucumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010420 shell particle Substances 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
ポリマー微粒子またはポリマーコーティング微粒子を製造するための非水性エマルション方法が提供される。1つの方法は、タンパク質粉末およびポリマーを炭化水素溶媒中に混合して、非水性の第1の溶液を生成することと、第1の溶液を第2の溶液に添加することとによって、持続放出微粒子組成物を製造し、第2の溶液は、フッ化炭素液およびフッ素系界面活性剤を含んで、フッ化炭素液中に複数のエマルション炭化水素液滴を含む非水性エマルションを形成する。それに続く微粒子硬化プロセスは、形成されたエマルション液滴から炭化水素溶媒を除去するステップを含み、これは、撹拌しながら周囲条件下で炭化水素を蒸発させることによって、または真空を介したもしくはフッ化炭素に共溶媒としてハイドロフルオロエステルを添加することを介した加速硬化によって、達成することができる。フッ化炭素液を除去し、追加のフッ化炭素液で洗浄して、持続放出微粒子を単離し、この持続放出微粒子は、タンパク質の1つ以上のコアおよびポリマーの被殻を含む。
Description
本発明の態様は、全般的には、薬剤マイクロスフェア製剤、および非水性エマルション系を使用してそれらを製造する方法に関する。
生物学的に関連する標的に向けた療法用タンパク質の延長放出送達は、がん、心血管疾患、血管状態、整形外科障害、歯科障害、創傷、自己免疫疾患、胃腸障害、および眼疾患などの医学的状態の治療のために望ましい。生体適合性および生体分解性ポリマー、ならびに薬物の制御および延長された送達のための他の埋め込み可能な送達デバイスは、数十年間使用されている。例えば、いくつかのポリマーベース送達デバイスでは、ポリマーが経時的に分解するにつれて、治療薬がゆっくりと放出される。
延長放出は、患者コンプライアンスのために望ましくなり得る。特に、注射の数を減少させることは、眼内治療薬の例などの、特に注射を行うために医師が必要とされる場合に有益であり得る。できるだけ少ない注射で経時的に薬物を効果的に送達するための延長放出製剤に対する満たされていない医学的ニーズがある。他の疾患、例えば、がんおよび炎症疾患の場合、安定した有効なタンパク質治療薬を含有する改良された埋め込み可能な延長放出製剤が必要とされている。
抗体および受容体Fc融合タンパク質などの治療用巨大分子は、分子を患者への投与に適したものにするだけでなく、保存中および投与部位でのそれらの安定性を維持する態様で製剤化されなければならない。例えば、水性溶液中の治療用タンパク質(例えば、抗体および融合タンパク質)は、溶液が適切に製剤化されないと、分解、凝集、および/または望ましくない化学的修飾を起こしやすい。液体製剤中のタンパク質治療薬の安定性は、製剤に使用される賦形剤の種類、およびそれらの賦形剤の互いに対する量および比率だけでなく、可溶性タンパク質の濃度にも依存する。治療用タンパク質製剤を調製する場合、安定性以外の考慮事項も考えに入れなければならない。かかる追加の考慮事項の例には、溶液の粘性および所与の製剤が収容できる治療用タンパク質の濃度が含まれる。延長放出のための治療用タンパク質を製剤化する場合、経時的にそして保存中および生理学的温度において安定であり続け、十分な抗体濃度を含有し、患者に簡便に投与することを可能にする他の特性を有する製剤に到達するように、細心の注意が払われなければならない。
いくつかの延長放出製剤は、内部相分離、界面重合、多重エマルションの形成、高分子電解質の層ごとの吸着、およびソフトテンプレート技法を含む様々な封入方法論を使用して製造される。水中油中水(W/O/W)多重エマルションは、最も一般的なタイプの多重エマルションであり、水性/親水性コアを水性懸濁液中で直接的に封入することを可能にする。残念ながら、水性エマルション系は、生物活性剤を延長放出製剤に封入するために使用される場合に特定の問題を有する。例えば、タンパク質の沈殿が、それらの免疫反応性の付随的な低下を伴って、水性有機性界面で生じる(Raghuvanshi,R.,et al.Pharm,Dev Technol,3(2):269-76(1998)を参照されたい)。いくつかの水性エマルション系では、水が有機相に拡散して、タンパク質を加水分解し得る。加水分解後、タンパク質液滴は水性環境中へと溶け込んで逃れて、凝集または沈殿し始める。硬化後、タンパク質がかつて存在したが水性環境中へと逃げてしまった微粒子には空隙および水チャネルが現れる。
水の存在が望ましくない場合にはいつでも、非水性エマルションが通常の水性エマルションに代わることができる。しかしながら、非水性エマルションに関して、文献または先行技術における報告は数が少ない。2つのタイプの炭化水素ベースの非水性エマルション系が知られており、すなわち(1)ブロックコポリマーによって安定化される2つの不混和性有機溶媒(例えば、ヘキサン/ジメチルホルムアミド)、および(2)既存の界面活性剤を使用した、油と、水に置き代わる不混和極性溶媒(例えば、ホルムアミド、アセトニトリル)と、である。以前には、ペルフルオロ化油中水(W/F)エマルションが研究されており、単一細胞または単一分子生物学的アッセイのための液滴ベースのマイクロフルイディックスにおいて広く適用されてきた。これらの研究では、PFPE-PEG-PFPEが、フッ化炭素溶媒中の水滴を安定化するためのフッ素系界面活性剤(FS)として使用されている。
通常は一方が極性で他方が非極性である、多くの不混和性溶媒対が利用可能であるが、課題は、ポリマーマイクロスフェアの合成に好適である対を見つけることである。典型的な生体分解性ポリマー、例えば、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリ(オルトエステル)(POE)はほとんど、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの中度極性を有する溶媒に可溶性である。これにより、連続相の選択肢が限定される。加えて、プロセスとの適合性、毒性、安全性、および残留溶媒が、これらの有機溶媒を使用することの懸念事項であり、医薬品としての使用のためには検討を要する。
フッ化炭素は、以下の一般的な特性のため、非水性エマルション系における連続相として使用することができる。
1.フッ化炭素は、「疎水性」でも「親水性」でもなく、ほとんどの有機(炭化水素)溶媒と不混和性であり、そのことがフッ化炭素を炭化水素液滴エマルションの連続相として理想的なものとした。
2.フッ化炭素は、タンパク質および他の親水性分子、炭化水素系ポリマー、ならびに有機賦形剤にとって非溶媒であり、すなわち、これらのタイプの分子はフッ化炭素に可溶性ではない。
3.フッ化炭素は、低い粘性を有する。
4.フッ化炭素は、化学的に不活性であり、一般的に使用される炭化水素溶媒と比較して相対的に毒性または腐食性が低くなり得る。
5.フッ化炭素は、揮発性でリサイクル可能である。
1.フッ化炭素は、「疎水性」でも「親水性」でもなく、ほとんどの有機(炭化水素)溶媒と不混和性であり、そのことがフッ化炭素を炭化水素液滴エマルションの連続相として理想的なものとした。
2.フッ化炭素は、タンパク質および他の親水性分子、炭化水素系ポリマー、ならびに有機賦形剤にとって非溶媒であり、すなわち、これらのタイプの分子はフッ化炭素に可溶性ではない。
3.フッ化炭素は、低い粘性を有する。
4.フッ化炭素は、化学的に不活性であり、一般的に使用される炭化水素溶媒と比較して相対的に毒性または腐食性が低くなり得る。
5.フッ化炭素は、揮発性でリサイクル可能である。
以前の文献は、マイクロフルイディックス法を介して、フッ化炭素中水(W/F)、水中フッ化炭素中水(W/F/W)二重エマルション、水/フッ化炭素/油/水(W/F/O/W)三重エマルション、フッ化炭素/炭化水素/水(F/H/W)二重エマルション、および炭化水素/フッ化炭素/水(H/F/W)二重エマルションなど、フッ化炭素を含有する様々な種類のエマルション系が作製されてきたことを報告していた。これらのエマルションのいくつかは、ポリマーマイクロスフェアの合成に使用されている。しかしながら、それらはすべて、分散相または連続相として水を使用する水性ベースのエマルション系である。
したがって、本発明の目的は、薬剤製剤の製造のための非水性エマルション系およびそれらの使用方法を提供することである。
本発明の別の目的は、改善されたタンパク質安定性および安定した延長放出を有する延長放出製剤を提供することである。
ポリマー微粒子およびポリマーコーティング微粒子を製造するための非水性エマルション方法が提供される。一実施形態は、タンパク質粉末および生体分解性または生体侵食性ポリマーを炭化水素溶媒中に混合して非水性の第1の溶液を形成すること、および第1の溶液を第2の溶液に添加することによって、持続放出または制御放出微粒子組成物を製造するための方法を提供し、ここで第2の溶液は、フッ化炭素液およびフッ素系界面活性剤を含んで、フッ化炭素液中に複数のエマルション炭化水素液滴を含有する非水性エマルションを形成する。いくつかの実施形態において、エマルションは、バルクエマルションによって形成される。本方法は、炭化水素溶媒を除去し、フッ化炭素液を除去して、持続放出または制御放出微粒子を単離するステップをさらに含み、持続放出微粒子は、タンパク質粉末の1つ以上のコアおよび生体分解性または生体侵食性ポリマーの被殻を含有する。フッ化炭素液および炭化水素液は、非水性エマルションを撹拌しながら、フッ化炭素液および炭化水素液を周囲大気圧下または真空下で蒸発させながら除去することができる。いくつかの実施形態において、フッ化炭素液は、ハイドロフルオロエーテル(HFE)を含有するか、または乳化後に、追加のHFEが非水性エマルションに添加されて、炭化水素をフッ化炭素液中に素早く抽出し、マイクロスフェア硬化を加速させた。いくつかの実施形態において、タンパク質粉末は、微粒子化(micronized)タンパク質粉末である。いくつかの実施形態において、微粒子を洗浄して、微粒子上に残存する残留炭化水素溶媒、フッ化炭素液、フッ素系界面活性剤、またはそれらの組み合わせを除去する。例示的なフッ化炭素液には、FC-40を含むがこれに限定されない、ペルフルオロC5~C18化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、フッ化炭素液は、HFEを含有する。例示的な炭化水素溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なフッ素系界面活性剤は、ペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテル(PFPE-PEG-PFPE)トリ-ブロックコポリマーである。例示的な生体侵食性ポリマーは、ポリオルトエステル(POE)である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、または組換えタンパク質である。一実施形態において、タンパク質は、噴霧乾燥VEGFトラップタンパク質である。いくつかの実施形態において、微粒子は、1.0~100μmまたは1.0~200μmの直径を有する。一実施形態において、開示される非水性エマルション方法によって形成される微粒子は、流動性微粒子組成物である。開示される流動性微粒子組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、pH緩衝化生理食塩水中に懸濁され得、または中鎖トリグリセリドなどの油性ビヒクルに懸濁され得る。流動性微粒子組成物は、例えば、27G針付きシリンジを使用して、非経口的に投与することができる。
別の実施形態は、炭化水素溶液中に懸濁された1.0~30.0%w/vの噴霧乾燥タンパク質を含む分散相(ここで炭化水素溶液は5.0~40%w/vのPOEを含む)を連続相中に乳化して、分散相のエマルション液滴を形成することによって、ポリマーコーティングマイクロスフェアの集団を製造するための方法を提供し、ここで連続相は、0.1~5.0%w/vのフッ素系界面活性剤および任意でHFEを含む。本方法は、エマルションを撹拌しながら炭化水素液を除去することによりエマルション液滴を硬化させて、ポリマーコーティング微粒子の集団を形成すること、および任意で微粒子を洗浄して、炭化水素溶液、フッ化炭素溶液、フッ素系界面活性剤、またはそれらの組み合わせを除去することをさらに含む。一実施形態において、炭化水素溶液およびフッ化炭素溶液は、周囲大気圧下または真空下での蒸発によって除去される。
さらに別の実施形態は、溶解されたポリマーを含有する炭化水素溶液を噴霧乾燥タンパク質粉末と混合して分散相を生成すること、および分散相を連続相と混合して、連続相中に分散相のエマルション液滴を生成することによって、ポリマーコーティング微粒子を製造するための方法を提供し、ここで連続相は、フッ化炭素液および0.2~5.0%w/vのFS、ならびに任意でHFEを含む。本方法は、真空下でエマルションを撹拌することにより炭化水素溶液およびフッ化炭素溶液を除去して微粒子を硬化させ、次いでポリマーコーティング微粒子を収集することを含む。本方法はまた、収集した微粒子を洗浄する任意のステップを含む。
さらに別の実施形態は、炭化水素溶媒中にポリマーを含有する第1の溶液を、フッ化炭素溶媒およびフッ素系界面活性剤を含有する第2の溶液と混合すること、および混合された溶液を撹拌してエマルションを生成することによって、微粒子を製造するための方法を提供する。本方法は、混合された溶液を撹拌しながら真空下で炭化水素溶媒を除去して微粒子を硬化させるステップと、微粒子を収集するステップと、を含む。本方法は、任意で微粒子を洗浄し、微粒子を乾燥させることを含む。
別の実施形態は、本明細書に記載の非水性エマルション方法によって製造されるポリマーコーティング微粒子を提供する。いくつかの実施形態において、微粒子は、微粒子のポリマー表面または内部マトリックスに孔またはチャネルをほとんどまたはまったく有しない。
さらに別の実施形態は、本明細書に開示される非水性エマルション方法を使用して製造されるポリマーコーティング微粒子を含有する医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、微粒子のサイズは、配合組成およびプロセスパラメータを変化させることによって、所望の直径またはサイズに調整することができる。
I.定義
本開示は、本明細書に記載の組成物および方法、ならびに記載の実験条件に限定されず、従って変化し得ることを理解されたい。また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することは意図されないことが理解されるべきである。
本開示は、本明細書に記載の組成物および方法、ならびに記載の実験条件に限定されず、従って変化し得ることを理解されたい。また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することは意図されないことが理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等である任意の組成物、方法、および材料を、本発明の実施または試験に使用することができる。言及されるすべての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願でクレームされる発明を記述する文脈において(特に、特許請求の範囲の文脈において)、用語「a」、「an」、「the」、および同様の指示物の使用は、本明細書で別段の指示がなされるか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するように解釈されるべきである。
本明細書において値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、単にその範囲内に含まれる各別個の値に個別に言及することの簡略法として機能することが意図され、各別個の値は、それが本明細書に個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。
「約」という用語の使用は、記載された値を、おおよそ+/-10%の範囲内で上回るか、または下回るいずれかの値を説明することが意図される。他の実施形態において、その値は、記載された値を、おおよそ+/-5%の範囲内で上回るか、または下回るいずれかの値の範囲内であり得、他の実施形態において、その値は、記載された値を、おおよそ+/-2%の範囲内で上回るか、または下回るいずれかの値の範囲内であり得、他の実施形態において、その値は、記載された値を、おおよそ+/-1%の範囲内で上回るかまたは下回るいずれかの値の範囲内であり得る。前述の範囲は、文脈によって明確にされることが意図され、さらなる制限は意味されない。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書に提供されるあらゆるすべての例、または例示的な言語(例えば、「など」)の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図しており、特に別段のクレームがない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言語も、何らかの非クレーム要素を本発明の実施に不可欠なものとしてと示していると解釈されるべきではない。
「タンパク質」は、ペプチド結合によって互いに連結された2つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。タンパク質は、ポリペプチドおよびペプチドを含み、また、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ-カルボキシル化、アルキル化、ヒドロキシル化、およびADP-リボシル化などの修飾を含み得る。タンパク質は、タンパク質ベースの薬物を含め、科学的または商業的な関心対象となるものであり得、タンパク質には、とりわけ、酵素、リガンド、受容体、抗体、およびキメラまたは融合タンパク質が含まれる。タンパク質は、周知の細胞培養法を使用して様々なタイプの組換え細胞によって産生され、一般に、遺伝子操作技術(例えば、キメラタンパク質をコードする配列、またはコドン最適化配列、イントロンのない配列など)によって細胞に導入され、それはエピソームとして存在するか、または細胞のゲノムに組み込まれ得る。
「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖である4つのポリペプチド鎖からなる免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(HCVRまたはVH)および重鎖定常領域を有する。重鎖定常領域は、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を有する。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL)からなる。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域が点在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、これらはアミノ末端からカルボキシ末端に向けてFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で配置される。「抗体」という用語は、任意のアイソタイプまたはサブクラスのグリコシル化および非グリコシル化免疫グロブリンの両方に対する言及を含む。「抗体」という用語は、その抗体を発現するようにトランスフェクトされた宿主細胞から単離された抗体など、組換え手段によって調製、発現、作成、または単離された抗体分子を含む。抗体という用語はまた、二重特異性抗体を含み、これには複数の異なるエピトープに結合することができるヘテロ四量体免疫グロブリンが含まれる。二重特異性抗体は、米国特許第8,586,713号に一般的に記載されており、それは参照により本出願に組み込まれる。
「Fc融合タンパク質」は、2つ以上のタンパク質の一部または全部を含み、そのうちの1つは免疫グロブリン分子のFc部分であり、それらは自然界では一緒に見出されない。抗体由来ポリペプチド(Fcドメインを含む)の様々な部分に融合した特定の異種ポリペプチドを含む融合タンパク質の調製は、例えば、Ashkenazi et al.,Proc.Natl.Acad.ScL USA 88:10535,1991;Byrn et al.,Nature 344:677,1990、およびHollenbaugh et al.,Current Protocols in Immunology,Suppl.4における”Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins”,ページ10.19.1-10.19.11,1992によって報告されている。「受容体Fc融合タンパク質」は、Fc部分にカップリングされた受容体の1つ以上の細胞外ドメインを含み、これは、いくつかの実施形態において、免疫グロブリンのヒンジ領域とそれに続くCH2およびCH3ドメインとを含む。いくつかの実施形態において、Fc融合タンパク質は、1つ以上のリガンドに結合する2つ以上の異なる受容体鎖を含む。例えば、Fc融合タンパク質はトラップであり、例えば、IL-1トラップまたはVEGFトラップなどである。
「微粒子化タンパク質粒子」または「タンパク質粒子」は、低いか、非常に低いか、またはゼロに近い量の水(例えば、重量で<3%の水)を有する、複数のタンパク質分子を含有する粒子を意味する。本明細書で使用される場合、微粒子化タンパク質粒子は、概して形状が球形であり、2ミクロン~約35ミクロンの範囲のECDを有する。微粒子化タンパク質粒子は、特定のタンパク質実体に限定されず、治療用タンパク質の調製および送達に適している。一般的な治療用タンパク質には、とりわけ、抗原結合タンパク質が含まれ、例えば、可溶性受容体断片、抗体(IgGを含む)および抗体の誘導体または断片、Fc融合タンパク質を含む他のFc含有タンパク質、ならびにVEGFトラップなどのトラップ型タンパク質(Huang,C.,Curr.Opin.Biotechnol.20:692-99(2009))を含む受容体Fc融合タンパク質などが挙げられる。
II.炭化水素-フッ化炭素エマルションを使用したマイクロスフェア製剤の製造
無水エマルション系を使用した医薬組成物を製剤化するためのシステムおよび方法が提供される。開示される無水エマルション方法は、既存の水性エマルション系のいくつかの問題を克服する。例えば、本明細書に提供される、開示される無水エマルション系と既存の水性エマルション系との間の比較試験は、水性エマルション系を使用して製造される製剤が、製造中に、エマルション液滴から水性連続相へと薬物(例えばタンパク質薬物)を漏出させることを示す。このエマルション液滴からの薬物の漏出は、低い封入有効性をもたらす。本明細書に記載の開示される非水性ベースのエマルション方法は、タンパク質などの親水性薬物を含むがこれらに限定されない薬物分子を、水性エマルション系と比較して増加した封入有効性で封入し、元のタンパク質粒子構造を維持し、またはそれらの組み合わせである。開示される無水エマルション系および方法は、バルク法(すなわち、撹拌(agitation)、均質化(homogenization)、超音波処理)および他の従来の方法によって封入薬物製剤を製造することができる。当該系および方法はまた、広範囲のポリマー材料、固体状態ペイロード、および乳化法に適用することができる。表1は、異なるエマルションの比較結果を示し、非水性エマルション系が、水性エマルション系と比較して微粒子封入における有意な改善であることを実証する。
無水エマルション系を使用した医薬組成物を製剤化するためのシステムおよび方法が提供される。開示される無水エマルション方法は、既存の水性エマルション系のいくつかの問題を克服する。例えば、本明細書に提供される、開示される無水エマルション系と既存の水性エマルション系との間の比較試験は、水性エマルション系を使用して製造される製剤が、製造中に、エマルション液滴から水性連続相へと薬物(例えばタンパク質薬物)を漏出させることを示す。このエマルション液滴からの薬物の漏出は、低い封入有効性をもたらす。本明細書に記載の開示される非水性ベースのエマルション方法は、タンパク質などの親水性薬物を含むがこれらに限定されない薬物分子を、水性エマルション系と比較して増加した封入有効性で封入し、元のタンパク質粒子構造を維持し、またはそれらの組み合わせである。開示される無水エマルション系および方法は、バルク法(すなわち、撹拌(agitation)、均質化(homogenization)、超音波処理)および他の従来の方法によって封入薬物製剤を製造することができる。当該系および方法はまた、広範囲のポリマー材料、固体状態ペイロード、および乳化法に適用することができる。表1は、異なるエマルションの比較結果を示し、非水性エマルション系が、水性エマルション系と比較して微粒子封入における有意な改善であることを実証する。
A.フッ化炭素中炭化水素中固体(S/H/F)エマルション
例示的な非水性S/H/Fエマルション方法は、乾燥タンパク質粉末ならびに生体分解性および/または生体侵食性ポリマーを炭化水素溶媒中に混合して、非水性の第1の溶液を形成するステップと、フッ化炭素液およびフッ素系界面活性剤から構成された第2の溶液に第1の溶液を添加するステップと、を含む。第1および第2の溶液の混合は、例えば、撹拌、超音波処理、キャビテーション、均質化、またはボルテックス撹拌によって、フッ化炭素液中に複数のエマルション炭化水素液滴を含有する非水性エマルションを形成する様式で行われる。本方法は、炭化水素溶媒を除去するステップと、フッ化炭素液を除去して、微粒子化タンパク質の1つ以上のコアおよび生体分解性ポリマーの被殻を有する微粒子を単離するステップと、を含む。一実施形態において、エマルションを撹拌して、炭化水素液およびフッ化炭素液を真空下で蒸発させる。得られる微粒子は、任意で洗浄して、炭化水素溶媒、フッ化炭素液、フッ素系界面活性剤、またはそれらの組み合わせを除去することができる。エマルションは、バルクエマルション技術を使用して形成することができる。
例示的な非水性S/H/Fエマルション方法は、乾燥タンパク質粉末ならびに生体分解性および/または生体侵食性ポリマーを炭化水素溶媒中に混合して、非水性の第1の溶液を形成するステップと、フッ化炭素液およびフッ素系界面活性剤から構成された第2の溶液に第1の溶液を添加するステップと、を含む。第1および第2の溶液の混合は、例えば、撹拌、超音波処理、キャビテーション、均質化、またはボルテックス撹拌によって、フッ化炭素液中に複数のエマルション炭化水素液滴を含有する非水性エマルションを形成する様式で行われる。本方法は、炭化水素溶媒を除去するステップと、フッ化炭素液を除去して、微粒子化タンパク質の1つ以上のコアおよび生体分解性ポリマーの被殻を有する微粒子を単離するステップと、を含む。一実施形態において、エマルションを撹拌して、炭化水素液およびフッ化炭素液を真空下で蒸発させる。得られる微粒子は、任意で洗浄して、炭化水素溶媒、フッ化炭素液、フッ素系界面活性剤、またはそれらの組み合わせを除去することができる。エマルションは、バルクエマルション技術を使用して形成することができる。
一実施形態は、タンパク質粉末および生体分解性または生体侵食性ポリマーを炭化水素溶媒中に混合して非水性の第1の溶液を形成することと、フッ化炭素液、フッ素系界面活性剤、および任意でHFEを含有する第2の溶液に、第1の溶液を添加して、フッ化炭素液中に、タンパク質粉末を含有する複数のエマルション炭化水素液滴を含有する非水性エマルションを形成することと、によって持続放出微粒子組成物を製造する方法を提供する。エマルションは、均質化、ボルテックス撹拌、超音波処理、キャビテーション、撹拌、またはそれらの組み合わせを使用して形成することができる。本方法は、エマルションを撹拌しながら、炭化水素溶媒およびフッ化炭素液を除去するステップをさらに含む。炭化水素およびフッ化炭素液は、任意で真空下において、蒸発によって除去することができる。他の実施形態において、微粒子は、濾過によって収集することができる。炭化水素液およびフッ化炭素液を除去することは微粒子を硬化させ、続いてこれが収集され得る。いくつかの実施形態において、より速い硬化プロセスのために、HFEをフッ素炭素に添加して、炭化水素を分散相からフッ素炭素連続相へと抽出することを促進することができる。HFEは、フッ化炭素および炭化水素の両方と混和性であり、したがって、フッ化炭素相中の炭化水素の溶解性を高める共溶媒として作用することができる。非水性エマルション方法によって製造された持続放出微粒子は、生体分解性または生体侵食性ポリマーのマトリックス内に封入されたタンパク質を含有する。いくつかの実施形態において、微粒子は、単一コア-シェル構造を有する。他の実施形態において、微粒子は、ポリマー内に分散された複数のコアを有する。さらに他の実施形態において、微粒子の集団は、ポリマー被殻によって封入された単一コア構造を有する微粒子と、ポリマー被殻内に複数のコア構造を有する微粒子と、を含む。フッ化炭素液は、FC-40を含むがこれに限定されないペルフルオロC5~C18化合物であることができ、炭化水素溶液は、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタン、またはそれらの組み合わせの群から選択される。一実施形態において、フッ素系界面活性剤は、Pico-Surf(商標)1として市販されている、ペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテルである。いくつかの実施形態において、生体侵食性ポリマーは、POEである。他の実施形態において、ポリマーは、ポリ乳酸およびポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される。一般に、タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片、融合タンパク質、組換えタンパク質、またはそれらの断片もしくは切詰型(truncated version)である。典型的には、タンパク質は、例えば、噴霧乾燥、エレクトロスプレー乾燥、可逆的沈殿、噴霧凍結、マイクロテンプレート法、またはそれらの組み合わせによって微粒子化される。一実施形態において、タンパク質は、VEGFトラップタンパク質またはその切詰形態(truncated form)である。開示される方法で使用することができる他のタンパク質が、以下に記載される。開示される方法によって製造される微粒子は、孔またはチャネルを欠いているポリマー被殻を有する。ポリマー被殻は、孔化されない。いくつかの実施形態において、微粒子は、1~200μmの直径を有する。
別の実施形態は、(1)炭化水素溶液に懸濁された1.0~30.0%w/vの噴霧乾燥タンパク質を有する分散相であって、炭化水素溶液が、5.0~30%w/vのPOEを含む、分散相を、(2)連続相中に混合して、分散相のエマルション液滴を形成することによって、ポリマー被覆マイクロスフェアを製造するための方法を提供し、ここで連続相は、0.1~5.0%w/vのフッ素系界面活性剤を含むフッ化炭素溶液を含む。本方法は、炭化水素溶液を除去することによってエマルション液滴を硬化させて、硬化ポリマー被覆マイクロスフェアを形成することを含む。一実施形態において、フッ化炭素溶液は、FC-40を含むがこれに限定されないペルフルオロC5~C18化合物であることができ、炭化水素溶液は、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタン、またはそれらの組み合わせの群から選択される。一実施形態において、フッ素系界面活性剤は、Pico-Surf(商標)1として市販されている、ペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテルである。本方法は、真空下でエマルションを撹拌して、炭化水素溶液およびフッ化炭素溶液を除去するステップを含む。
さらに別の実施形態は、溶解されたポリマーを含有する炭化水素溶液および噴霧乾燥タンパク質粉末を混合して分散相を生成することによって、ポリマーコーティング微粒子を製造するための方法を提供する。本方法は、分散相を連続相と混合して、連続相中に分散相のエマルション液滴を生成すること(ここで連続相は、フッ化炭素液および0.1~5.0%w/vのフッ素系界面活性剤を含有する)と、ポリマーコーティング微粒子を収集することと、を含む。炭化水素溶液は、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一実施形態において、フッ化炭素溶液は、FC-40を含有し、界面活性剤は、Pico-Surf(商標)1として市販されているペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテルである。
1.炭化水素溶媒
いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒(炭化水素液とも称される)は、ポリマー材料、例えば、生体分解性または生体侵食性ポリマーが、該炭化水素に可溶であるように選択される。いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、メタノール、ペンタン、プロパノール、ヘキサン、またはそれらの組み合わせを含有することができる。
いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒(炭化水素液とも称される)は、ポリマー材料、例えば、生体分解性または生体侵食性ポリマーが、該炭化水素に可溶であるように選択される。いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、エタノール、メタノール、ペンタン、プロパノール、ヘキサン、またはそれらの組み合わせを含有することができる。
2.フルオロ液
例示的なフルオロ液は、フッ化炭素液であり、Flourinert(商標)FC-40(平均MW=650g/mol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-N,N-ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチル)ブタン-1-アミン(図1B)、Fluorinert(商標)FC-70(平均MW=821g/mol)、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フッ化炭素液は、ハイドロフルオロエーテル(HFE)であるか、またはそれを含有する。例示的なHFEには、NOVEC(商標)7000(1-メトキシヘプタフルオロプロパン)、NOVEC(商標)7100(メトキシ-ノナフルオロブタン)、NOVEC(商標)7200(エトキシ-ノナフルオロブタン)、NOVEC(商標)7500(2-(トリフルオロメチル)-3-エトキシドデカフルオロヘキサン)が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態において、フッ化炭素液は、FC-40、FC-70、Novec(商標)7500、Novec(商標)7100、Novec(商標)7000、またはそれらの組み合わせを含有する。特定の実施形態において、第2の溶液は、フルオロ液に加えてフッ素系界面活性剤(FS)を含有する。例示的なFSは、Pico-Surf(商標)1として市販されているペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテル(PFPE-PEG-PFPE)トリブロックコポリマーである。一実施形態において、フッ化炭素液または第2の溶液は、FC-40およびPico-Surf(商標)1を含有する。
例示的なフルオロ液は、フッ化炭素液であり、Flourinert(商標)FC-40(平均MW=650g/mol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-N,N-ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチル)ブタン-1-アミン(図1B)、Fluorinert(商標)FC-70(平均MW=821g/mol)、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フッ化炭素液は、ハイドロフルオロエーテル(HFE)であるか、またはそれを含有する。例示的なHFEには、NOVEC(商標)7000(1-メトキシヘプタフルオロプロパン)、NOVEC(商標)7100(メトキシ-ノナフルオロブタン)、NOVEC(商標)7200(エトキシ-ノナフルオロブタン)、NOVEC(商標)7500(2-(トリフルオロメチル)-3-エトキシドデカフルオロヘキサン)が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態において、フッ化炭素液は、FC-40、FC-70、Novec(商標)7500、Novec(商標)7100、Novec(商標)7000、またはそれらの組み合わせを含有する。特定の実施形態において、第2の溶液は、フルオロ液に加えてフッ素系界面活性剤(FS)を含有する。例示的なFSは、Pico-Surf(商標)1として市販されているペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテル(PFPE-PEG-PFPE)トリブロックコポリマーである。一実施形態において、フッ化炭素液または第2の溶液は、FC-40およびPico-Surf(商標)1を含有する。
いくつかの実施形態において、FSは、
であって、式中、n=約37、x+z=約6.0、y=約12.5であるか、またはn=3.7、x+z=約3.6、y=約9.0である(Lee,M.et al.Lab Chip.,7:14(3):509-13(2014))。
であって、式中、n=約37、x+z=約6.0、y=約12.5であるか、またはn=3.7、x+z=約3.6、y=約9.0である(Lee,M.et al.Lab Chip.,7:14(3):509-13(2014))。
該プロセスでの使用に適した他のHFEは、フッ素置換を有しない炭素にすべての水素原子が存在し、エーテル酸素によってフッ素化炭素から分離されている分子のクラス、すなわちRfORhである。HFEは、直鎖状、分岐状、環状、またはそれらの組み合わせ(例えば、アルキルシクロ脂肪族)であることができる分子構造を有し、好ましくは、エチレン系不飽和を含まず、合計で約4~約20個の炭素原子を有する。かかるHFEは既知であり、本質的に純粋な化合物または混合物のいずれかとして容易に入手可能である。HFEの親油性および親フルオロ性のため、それらはフッ化炭素および炭化水素の両方と混和性である。炭化水素/フッ化炭素エマルションに添加される場合、それらは共溶媒として作用して、炭化水素をフッ化炭素相に抽出し、硬化プロセスを加速することができる。
いくつかの実施形態において、炭化水素溶媒、フッ素炭素、またはそれらの両方は、エマルションを撹拌しながら、任意で真空下において、蒸発によって除去される。いくつかの実施形態において、微粒子は、濾過、任意で真空下での濾過によって、収集される。
フッ化炭素相中のHFEの割合は、0~20%v/vであることができるが、HFEの割合を増加させると、炭化水素抽出率が増加する。しかしながら、マイクロスフェアのサイズおよび形態を制御することがより難しくなり得るため、HFEの割合を高くし過ぎることはできない。
3.侵食性または生体分解性ポリマー
一実施形態において、ポリマーは、生体分解性または生体侵食性のポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、分岐状または直線状ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマー(PLGA)、ポリ-d,l-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、PLGA-エチレンオキシドフマレート、ポリエチレングリコール1000にエステル化されたPLGA-アルファ-トコフェリルスクシネート(PLGA-TGPS)、ポリ無水ポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)、ポリ-アルキル-シアノ-アクリレート(PAC)、ポリ(エチル)シアノアクリレート(PEC)、ポリイソブチルシアノアクリレート、ポリ-N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(ポリ(HPMA))、ポリ-β-R-ヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ-β-R-ヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ-β-R-リンゴ酸、リン脂質-コレステロールポリマー、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン/ポリエチレングリコール-ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DOPC/PEG-DSPE)/コレステロール、ポリサッカライド、セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、アルギネート、デキストランおよびデキストランヒドロゲルポリマー、アミロース、イヌリン、ペクチンおよびグアーガム、キトサン、キチン、ヘパリン、ヒアルロン酸、シクロデキストリン(CD)ベースのポリロタキサンおよびポリシュードロタキサン、ポリアスパラテート、ポリグルタメート、ポリルシン、ロイシン-グルタミン酸コポリマー、ポリブチレンスクシネート、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、フィブロイン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステル-ポリアミジンコポリマー、ポリオルトエステル-ジアミンコポリマー、潜在酸を組み込んだポリオルトエステル、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレンテレフタレート)コポリマー、ならびにそれらの組み合わせおよびコポリマーからなる群から選択される。一実施形態において、ポリマーは、ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)またはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、PLGAまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、エチルセルロースまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリオルトエステルまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリエステルアミドである。
一実施形態において、ポリマーは、生体分解性または生体侵食性のポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、分岐状または直線状ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマー(PLGA)、ポリ-d,l-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、PLGA-エチレンオキシドフマレート、ポリエチレングリコール1000にエステル化されたPLGA-アルファ-トコフェリルスクシネート(PLGA-TGPS)、ポリ無水ポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)、ポリ-アルキル-シアノ-アクリレート(PAC)、ポリ(エチル)シアノアクリレート(PEC)、ポリイソブチルシアノアクリレート、ポリ-N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(ポリ(HPMA))、ポリ-β-R-ヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ-β-R-ヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ-β-R-リンゴ酸、リン脂質-コレステロールポリマー、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン/ポリエチレングリコール-ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DOPC/PEG-DSPE)/コレステロール、ポリサッカライド、セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、アルギネート、デキストランおよびデキストランヒドロゲルポリマー、アミロース、イヌリン、ペクチンおよびグアーガム、キトサン、キチン、ヘパリン、ヒアルロン酸、シクロデキストリン(CD)ベースのポリロタキサンおよびポリシュードロタキサン、ポリアスパラテート、ポリグルタメート、ポリルシン、ロイシン-グルタミン酸コポリマー、ポリブチレンスクシネート、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、フィブロイン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステル-ポリアミジンコポリマー、ポリオルトエステル-ジアミンコポリマー、潜在酸を組み込んだポリオルトエステル、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレンテレフタレート)コポリマー、ならびにそれらの組み合わせおよびコポリマーからなる群から選択される。一実施形態において、ポリマーは、ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)またはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、PLGAまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、エチルセルロースまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリオルトエステルまたはその誘導体もしくはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリエステルアミドである。
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、共有化学結合によって連結された反復モノマーを含む巨大分子を指す。ポリマーは、生体適合性および生体分解性浸食性である。生体適合性および生体分解性ポリマーは、天然または合成であることができる。天然ポリマーには、ポリヌクレオチド、ポリペプチドである天然に存在するタンパク質、組換えタンパク質、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、フィブロイン、ポリアスパラギン酸塩、ポリグルタミン酸塩、ポリリジン、ロイシン-グルタミン酸塩コポリマーなど、ならびにポリサッカライドであるアルギン酸セルロース、デキストランおよびデキストランヒドロゲルポリマー、アミロース、イヌリン、ペクチンおよびグアーガム、キトサン、キチン、ヘパリン、およびヒアルロン酸などが含まれる。合成の生体適合性または生体分解性ポリマーには、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマー(PLGA)、ポリ-d,l-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、PLGA-エチレンオキシドフマレート、ポリエチレングリコール1000にエステル化されたPLGA-アルファコ-コフェリルスクシネート(PLGA-TGPS)、ポリ無水物ポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)、ポリ-アルキル-シアノ-アクリレート(PAC)、ポリ(エチル)シアノアクリレート(PEC)、ポリイソブチルシアノアクリレート、ポリ-N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(ポリ(HPMA))、ポリ-β-R-ヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ-β-R-ヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ-β-R-リンゴ酸、リン脂質-コレステロールポリマー、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン/ポリエチレングリコール-ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DOPC/PEG-DSPE)/コレステロール、エチルセルロース、シクロデキストリン(CD)ベースのポリロタキサンおよびポリシュードロタキサン、ポリブチレンスクシネート(PBS)、ポリオルトエステル、ポリオルトエステル-ポリアミジンコポリマー、ポリオルトエステル-ジアミンコポリマー、分解速度を制御する潜在酸を組み込んだポリオルトエステル、ならびに、とりわけポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレンテレフタレート)コポリマーが含まれる。
エチルセルロース(EC)は、薬学および食品科学で使用される良く知られた容易に入手可能な生体材料である。それは、グルコースヒドロキシル基のいくつかがエチルエーテルで置換されたセルロース誘導体である。Martinac et al.,J.Microencapsulation,22(5):549-561(2005)およびその参考文献を参照し、そこにはマイクロスフェアの製造において生体適合性ポリマーとしてエチルセルロースを使用する方法が記載されている。エチルセルロースの詳細な説明およびエチルセルロースの誘導体を作製する方法について、US4,210,529(1980)およびその参照文献も参照されたい。
ポリ-d,l-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)もまた、組織工学および医薬品送達系で使用される、米国食品医薬品局(FDA)承認のよく知られた生体適合性および生体分解性ポリマーである。PLGAは、グリコール酸および乳酸モノマーを含むポリエステルである。PLGAの合成およびPLGAナノ粒子の製造の説明について、Astete and Sabliov,Biomater.Sci.Polym.Ed.,17(3):247-89(2006)およびその参考文献を参照されたい。
ポリ-ε-カプロラクトン(PCL)は、薬物送達デバイスとしてヒトにおける使用のためにFDAによって承認された、別の生体適合性および生体分解性ポリマーである。PCLは、ε-カプロラクトンのポリエステルであり、体内で急速に加水分解して、非毒性または低毒性のヒドロキシカルボン酸を形成する。PCLの製造方法の説明について、Labet and Thielemans,Chemical Society Reviews 38:3484-3504(2009)およびその参考文献を参照されたい。送達システムとしてのPCLベースのマイクロスフェアおよびナノスフェアの製造および使用の説明について、Sinha et al.,Int.J.Pharm.,278(1):1-23(2004)およびその参考文献を参照されたい。
ポリオルトエステル(POE)は、薬物送達のために設計された生体侵食性ポリマーである。それは一般に、ケテンアセタール、好ましくは環状ジケテンアセタール(例えば、3,9-ジメチレン-2,4,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]-ウンデカンなど)のポリマーであり、グリコール縮合を介して重合化されて、オルトエステル結合を形成する。ポリオルトエステル合成および種々のタイプの説明は、例えば、US4,304,767に認めることができる。ポリオルトエステルは、例えば、ヘキサネトリオールをデカネトリオールで置き換えることなどのように、種々の疎水性ジオールおよびポリオールを組み入れたり除いたりすることによって、ならびに、例えば、グリコリド、オクタン二酸などの潜在酸を骨格に添加してpH感受性を増加させることによって、それらの薬物放出プロファイルおよび分解速度を制御するように修飾することができる。POEのカスタム形態は、質量損失および薬物放出を調整するために、グリコール酸をPOE骨格に含むことができる。ポリオルトエステルに対する他の修飾には、官能性を高めるためにアミンを組み込むことが含まれる。ポリオルトエステルの形成、説明、および使用は、US5,968,543、US4,764,364、Heller and Barr,Biomacromolecules,5(5):1625-32(2004)、およびHeller,Adv.Drug.Deliv.Rev.,57:2053-62(2005)に記載されている。
4.タンパク質薬物
いくつかの実施形態において、開示される無水エマルション方法および系によって製造される微粒子製剤は、薬物(drug)を含む。例示的な薬物には、タンパク質、融合タンパク質およびその断片、抗体およびその抗原結合断片が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、タンパク質は、例えば、米国特許第7,087,411号、第7,279,159号、および第8144840号(それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、VEGFトラップタンパク質(例えば、hIgG1のFcに融合されたVEGF受容体Flk1のIgドメイン3に融合されたVEGF受容体Flt1のIgドメイン2を含有する、Aflibercept)である。いくつかの実施形態において、VEGFトラップタンパク質は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第7,396,664号に記載されるようなVEGFトラップの切詰形態である。
いくつかの実施形態において、開示される無水エマルション方法および系によって製造される微粒子製剤は、薬物(drug)を含む。例示的な薬物には、タンパク質、融合タンパク質およびその断片、抗体およびその抗原結合断片が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、タンパク質は、例えば、米国特許第7,087,411号、第7,279,159号、および第8144840号(それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、VEGFトラップタンパク質(例えば、hIgG1のFcに融合されたVEGF受容体Flk1のIgドメイン3に融合されたVEGF受容体Flt1のIgドメイン2を含有する、Aflibercept)である。いくつかの実施形態において、VEGFトラップタンパク質は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第7,396,664号に記載されるようなVEGFトラップの切詰形態である。
いくつかの実施形態において、微粒子製剤中のタンパク質は、抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、もしくはテトラボディ、二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD-IG)と称される二重特異性四価免疫グロブリンG様分子、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、またはIgG4抗体である。一実施形態において、抗体は、IgG1抗体である。一実施形態において、抗体は、IgG2抗体である。一実施形態において、抗体は、IgG4抗体である。別の実施形態において、抗体は、キメラヒンジを含む。さらに他の実施形態において、抗体は、キメラFcを含む。一実施形態において、抗体は、キメラIgG2/IgG4抗体である。一実施形態において、抗体は、キメラIgG2/IgG1抗体である。一実施形態において、抗体は、キメラIgG2/IgG1/IgG4抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体には、抗プログラム細胞死1抗体(例えば、米国特許第9,987,500号に記載のような抗PD1抗体、抗プログラム細胞死リガンド-1(例えば、米国特許第9,938,345号に記載のような抗PD-L1抗体)、抗Dll4抗体、抗アンジオポエチン-2抗体(例えば、米国特許第9,402,898号に記載のような抗ANG2抗体)、抗アンジオポエチン様3抗体(例えば、米国特許第9,018,356号に記載のような抗AngPtl3抗体)、抗血小板由来成長因子受容体抗体(例えば、米国特許第9,265,827号に記載のような抗PDGFR抗体)、抗Erb3抗体、抗プロラクチン受容体抗体(例えば、米国特許第9,302,015号に記載のような抗PRLR抗体)、抗補体5抗体(例えば、米国特許第9,795,121号に記載のような抗C5抗体)、抗TNF抗体、抗表皮増殖因子受容体抗体(例えば、米国特許第9,132,192号に記載のような抗EGFR抗体または米国特許第9,475,875号に記載のような抗EGFRvIII抗体)、抗プロプロテイン転換酵素サブチリシンケキシン-9抗体(例えば、米国特許第8,062,640号または米国特許第9,540,449号に記載のような抗PCSK9抗体)、抗成長および分化因子-8抗体(例えば、抗GDF8抗体、抗ミオスタチン抗体としても知られており、米国特許第8,871,209号または第9,260,515号に記載されている)、抗グルカゴン受容体(例えば、米国特許第9,587,029号または第9,657,099号に記載のような抗GCGR抗体)、抗VEGF抗体、抗IL1R抗体、インターロイキン4受容体抗体(例えば、米国特許出願公開第US2014/0271681A1号(放棄された)または米国特許第8,735,095号もしくは第8,945,559号に記載のような抗IL4R抗体)、抗インターロイキン6受容体抗体(例えば、米国特許第7,582,298号、第8,043,617号、または第9,173,880号に記載のような抗IL6R抗体)、抗IL1抗体、抗IL2抗体、抗IL3抗体、抗IL4抗体、抗IL5抗体、抗IL6抗体、抗IL7抗体、抗インターロイキン33(例えば、米国特許第9,453,072号または第9,637,535号に記載のような抗IL33抗体)、抗呼吸器合胞体ウイルス抗体(例えば、米国特許第9,447,173号および第10,125,188号、ならびに米国特許出願公開第2019/0031741A1号に記載のような抗RSV抗体)、抗分化抗原群3(例えば、米国特許第9,657,102号に記載のような抗CD3抗体)、抗分化抗原群20(例えば、米国特許第9,657,102号およびUS2015/0266966A1、ならびに米国特許第7,879,984号に記載のような抗CD20抗体)、抗CD19抗体、抗CD28抗体、抗分化抗原群48(例えば、米国特許第9,228,014号に記載のような抗CD48抗体)、抗Fel d1抗体(例えば、米国特許第9,079,948号に記載)、抗中東呼吸器症候群ウイルス(例えば、米国特許第9,718,872号に記載のような抗MERS抗体)、抗エボラウイルス抗体(例えば、米国特許第9,771,414号に記載のような抗エボラ)、抗ジカウイルス抗体、抗リンパ球活性化遺伝子3抗体(例えば、抗LAG3抗体、または抗CD223抗体)、抗神経成長因子抗体(例えば、米国特許出願公開第2016/0017029号(放棄された)、ならびに米国特許第8,309,088号および第9,353,176号に記載のような抗NGF抗体)、ならびに抗プロテインY抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、抗CD3×抗CD20二重特異性抗体(米国特許第9,657,102号およびUS2015/0266966A1に記載)、抗CD3×抗ムチン16二重特異性抗体(例えば、抗CD3×抗Muc16二重特異性抗体)、および抗CD3×抗前立腺特異性膜抗原二重特異性抗体(例えば、抗CD3×抗PSMA二重特異性抗体)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、関心対象のタンパク質は、アブシキシマブ、、アダリムマブ、アダリムマブ-atto、ado-トラスツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、カナキヌマブ、カプロマブペンデチド、セルトリズマブペゴル、セミプリマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エミシズマブ-kxwh、エムタンシネアリロクマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、ファシヌマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダルシズマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ-abda、インフリキシマブ-dyyb、イピリムマブ、イキセキズマブ、メポリズマブ、ネシツムマブ、ネスバクマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、リヌクマブ、リツキシマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、トレボグルマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、複合体中のタンパク質は、Fc部分および別のドメインを含む組換えタンパク質(例えば、Fc融合タンパク質)である。いくつかの実施形態において、Fc融合タンパク質は、受容体Fc融合タンパク質であり、Fc部分にカップリングされた受容体の1つ以上の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、Fc部分は、IgGのヒンジ領域に続くCH2およびCH3ドメインを含む。いくつかの実施形態において、受容体Fc融合タンパク質は、単一のリガンドまたは複数のリガンドのいずれかに結合する2つ以上の異なる受容体鎖を含む。例えば、Fc融合タンパク質は、トラップタンパク質であり、例えば、IL-1トラップ(例えば、hIgG1のFcに融合されたIL-1R1細胞外領域に融合されたIL-1RAcPリガンド結合領域を含むリロナセプト、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,927,004号を参照されたい)、またはVEGFトラップ(例えば、hIgG10のFcに融合されたVEGF受容体Flk1のIgドメイン3に融合されたVEGF受容体Flt1のIgドメイン2を含むアフリベルセプトまたはziv-アフリベルセプト)などが挙げられる。他の実施形態において、Fc融合タンパク質は、ScFv-Fc融合タンパク質であり、これはFc部分にカップリングされた抗体の可変重鎖断片および可変軽鎖断片などの1つ以上の抗原結合ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、初期状態のタンパク質は、乾燥粉末、例えば、微粒子化された乾燥粉末の形態である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、噴霧乾燥粉末(SDP)である。タンパク質の溶液に代わる噴霧乾燥タンパク質の使用は、微粒子におけるより高いタンパク質積載量、および封入プロセスの際のより優れたタンパク質安定性という利点を有する。いくつかの実施形態において、乾燥タンパク質分子は、封入の全プロセスおよび保存状態の期間中、固体状態に維持され、安定化物質に囲まれたままである。いくつかの実施形態において、封入噴霧乾燥タンパク質は、高い回収および低い凝集体を示し、これはわずかな割合の表面タンパク質のみが界面に曝露されることによって表面相互作用が最小限になることに起因する可能性がある。いくつかの実施形態において、タンパク質は、封入前に微粒子化される。
B.微粒子(Microparticles)
一実施形態は、開示される非水性エマルション系を使用して製造される医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリマー被殻および微粒子化タンパク質コアを有する微粒子を含有する。いくつかの実施形態において、微粒子は、形状がほぼ球形である。いくつかの微粒子およびタンパク質コアは真球に近づくであろうが、他は形状がより不規則であろう。したがって、本明細書で使用される場合、「直径」という用語は、マイクロフローイメージング(MFI)、ナノ粒子追跡分析(NTA)によって決定される、または静的光散乱(SLS)、動的光散乱(DLS)、もしくはレーザー回折分析などの光散乱法による体積平均直径もしくは数平均直径として決定される、(a)微粒子またはタンパク質コアを画定する球体の直径、(b)微粒子またはタンパク質コアの境界内に収まる最も大きい球体の直径、(c)(a)の画定された球体と(b)の境界内の球体との間の任意の測定値(その2つの間の平均値を含む)、(d)微粒子またはタンパク質コアの最長軸の長さ、(e)微粒子またはタンパク質コアの最短軸の長さ、(f)長軸の長さ(d)と短軸の長さ(e)との間の任意の測定値(その2つの間の平均値を含む)、および/あるいは(g)円相当直径(「ECD」)の、各々およびいずれかを意味する。直径は、一般に、マイクロメートル(μmまたはミクロン)で表される。直径は、光学的測定または走査型電子顕微鏡測定によって決定することができる。
一実施形態は、開示される非水性エマルション系を使用して製造される医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリマー被殻および微粒子化タンパク質コアを有する微粒子を含有する。いくつかの実施形態において、微粒子は、形状がほぼ球形である。いくつかの微粒子およびタンパク質コアは真球に近づくであろうが、他は形状がより不規則であろう。したがって、本明細書で使用される場合、「直径」という用語は、マイクロフローイメージング(MFI)、ナノ粒子追跡分析(NTA)によって決定される、または静的光散乱(SLS)、動的光散乱(DLS)、もしくはレーザー回折分析などの光散乱法による体積平均直径もしくは数平均直径として決定される、(a)微粒子またはタンパク質コアを画定する球体の直径、(b)微粒子またはタンパク質コアの境界内に収まる最も大きい球体の直径、(c)(a)の画定された球体と(b)の境界内の球体との間の任意の測定値(その2つの間の平均値を含む)、(d)微粒子またはタンパク質コアの最長軸の長さ、(e)微粒子またはタンパク質コアの最短軸の長さ、(f)長軸の長さ(d)と短軸の長さ(e)との間の任意の測定値(その2つの間の平均値を含む)、および/あるいは(g)円相当直径(「ECD」)の、各々およびいずれかを意味する。直径は、一般に、マイクロメートル(μmまたはミクロン)で表される。直径は、光学的測定または走査型電子顕微鏡測定によって決定することができる。
開示される非水性エマルション方法によって製造される微粒子は、低いか、非常に低いか、またはゼロに近い量の水(例えば、重量で<3%の水)を伴って、タンパク質の複数の分子を含有する。本明細書で使用される場合、微粒子化タンパク質粒子は、2ミクロン~約35ミクロン、もしくは2.0~50μm、もしくは5.0~15.0μmの範囲、または約10μmのECDを有する。微粒子化タンパク質粒子は、特定のタンパク質実体に限定されず、上記のタンパク質を含む治療用タンパク質の調製および送達に適している。
例えば、タンパク質粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥およびミリング、ジェットミリング、非溶媒中の可逆的沈殿、造粒、漸進的沈殿(US7,998,477(2011))、超臨界流体沈殿(US6,063,910(2000))、または高圧二酸化炭素誘導粒子形成(Bustami et al.,Pharma.Res.17:1360-66(2000))によって微粒子化され得る。本明細書で使用される場合、「噴霧乾燥」という語句は、噴霧乾燥機を使用することによって、スラリーまたは懸濁液からミクロンサイズの粒子を含む乾燥粉末を製造する方法を意味する。噴霧乾燥機は、噴霧器または噴霧ノズルを使用して、懸濁液もしくはスラリーを制御された液滴サイズ噴霧に分散させる。10~500μmの液滴サイズを、噴霧乾燥によって生じることができる。溶媒(水または有機溶媒)が乾燥すると、タンパク質物質は乾燥してミクロンサイズになり、粉末様物質を形成するか、またはタンパク質-ポリマー懸濁液の場合には、乾燥の際に、タンパク質積載物の周りのポリマー硬化シェルを形成する。
いくつかの実施形態において、微粒子化タンパク質は、VEGFトラップタンパク質である。微粒子化VEGFトラップタンパク質粒子の形成のための医薬製剤は、約10mg/mL~約100mg/mLのVEGFトラップタンパク質、約1.0~約50mg/mLのタンパク質、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、約50mg/mL、約55mg/mL、約60mg/mL、約65mg/mL、約70mg/mL、約75mg/mL、約80mg/mL、約85mg/mL、約90mg/mL、約95mg/mL、または約100mg/mLのVEGFトラップタンパク質を含有し得る。
いくつかの実施形態において、開示される非水性エマルション系を使用して製造される微粒子は、ポリマー被殻内にタンパク質粒子コアを含有し、約2μm~約70μm、約5μm~約65μm、約10μm~約60μm、約15μm~約55μm、約10μm~約50μm、約1.0~15μm、約20μm、約25μm、または約30μmの範囲の直径を有する。サイズの変動は、大部分がポリマー被殻の厚さを反映するが、タンパク質コアの直径もある程度サイズの変動に寄与し得る。
一実施形態において、開示される非水性エマルション方法によって形成される微粒子は、流動性微粒子組成物である。開示される流動性微粒子組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、pH緩衝化生理食塩水に懸濁され得る。流動性微粒子組成物は、非経口的に、例えば、27G針付きシリンジなどのシリンジを使用して投与することができる。
微粒子は、タンパク質治療薬の期間放出または持続放出において有用である。いくつかの実施形態において、微粒子製剤は、硝子体内に、脈絡膜に、または皮下に注入される。例えばVEGFトラップ微粒子は、例えば血管性眼障害の治療のための硝子体におけるVEGFトラップ治療用タンパク質の延長放出において、または他の障害を治療するVEGFトラップの延長放出のための皮下埋め込みにおいて有用であることが想定される。
本発明の微粒子は、約37℃の生理学的水性環境において、少なくとも60日、90日、120日、または150日までの延長期間にわたって、比較的一定した速度でタンパク質を放出する。
一実施形態は、本明細書に開示される非水性エマルション方法を使用して製造されるマイクロスフェアの組成物を提供し、該組成物は、>100mgの噴霧乾燥タンパク質を含有する。一実施形態において、非水性エマルション方法は、>90%の収率を有し、>99%の純度で、50~100μLの注入体積において>10%w/wの積載量および<10%のバーストを有する微粒子を製造する。
実施例1:H/Fベースのバルクエマルションを介したブランクマイクロスフェア合成。
材料および方法
油および水性ベースのエマルション系は、ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の合成のために頻繁に使用され、その場合、疎水性ポリマー材料が有機相に溶解され、水性連続相に分散される。しかしながら、水溶性ポリマー、例えばPEG、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ならびに水の存在下で容易に加水分解する、ポリ無水物、ポリ乳酸のような短い中間ブロックを有する脂肪族ポリエステル、およびポリ(グルタミン酸)のような特定のポリ(アミノ酸)を含むポリマーについては、従来の水性ベースのエマルション系は理想的ではない。以下の実施例は、上記の水溶性または水分解性ポリマー微粒子を製造するための開示されたH/Fエマルション系の有用性を実証する。いくつかの実施形態において、これらのポリマーは、最初に、極性溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン)、およびより低極性の溶媒(例えば、DCM、クロロホルム)を含む、炭化水素溶媒中に溶解される。次いで、このポリマー溶液を、FS(例えばPicosurf1)を伴うフッ化炭素液(例えばFC-40)である連続相に加える。撹拌、ボルテックス撹拌、または他の乳化方法を通じてエマルションが作製される。エマルション液滴は、炭化水素溶媒を蒸発させるかまたは抽出することによって、最終的に硬化されてポリマー球体になる。
材料および方法
油および水性ベースのエマルション系は、ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子の合成のために頻繁に使用され、その場合、疎水性ポリマー材料が有機相に溶解され、水性連続相に分散される。しかしながら、水溶性ポリマー、例えばPEG、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ならびに水の存在下で容易に加水分解する、ポリ無水物、ポリ乳酸のような短い中間ブロックを有する脂肪族ポリエステル、およびポリ(グルタミン酸)のような特定のポリ(アミノ酸)を含むポリマーについては、従来の水性ベースのエマルション系は理想的ではない。以下の実施例は、上記の水溶性または水分解性ポリマー微粒子を製造するための開示されたH/Fエマルション系の有用性を実証する。いくつかの実施形態において、これらのポリマーは、最初に、極性溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン)、およびより低極性の溶媒(例えば、DCM、クロロホルム)を含む、炭化水素溶媒中に溶解される。次いで、このポリマー溶液を、FS(例えばPicosurf1)を伴うフッ化炭素液(例えばFC-40)である連続相に加える。撹拌、ボルテックス撹拌、または他の乳化方法を通じてエマルションが作製される。エマルション液滴は、炭化水素溶媒を蒸発させるかまたは抽出することによって、最終的に硬化されてポリマー球体になる。
特定の実施形態において、スキーム1(図1A)に示すように、H/Fバルクエマルションを介したブランクPOEマイクロスフェア合成のために、DCM中約10%、20%、30%、および40%w/vのPOEを200μL、0.5%w/w FS Pico-Surf(商標)1(Sphere Fluidics社)を含有する2mLのFC-40に添加した。ボルテックス撹拌によって乳化が達成された。エマルション液滴は、FC-40よりも軽く、溶液の上部に浮遊した。アリコートを採取し、顕微鏡撮像のためにスライドガラス上に滴下した。真空下で3時間撹拌しながらマイクロスフェアを硬化させた。FC-40中の硬化ポリマー球体を、最初に0.22ミクロンのPES膜に通して真空濾過した。FC-40はフィルターを通過し、マイクロスフェアは保持された。次いで、マイクロスフェアを追加のFC-40で洗浄し、真空下で完全に乾燥させた。同じプロセスによる別の実施例では、DCM中の約30%w/v POEを炭化水素相において使用し、FC40中の約0.01%、0.1%、および0.5%FSをフッ化炭素相で使用してFS濃度の影響を評価した。
結果
FSの存在下で、炭化水素およびフッ化炭素混合物は、H/Fエマルションを形成することができた。一例では、H/FエマルションとしてDCMをFC-40中に分散させ(図1BにおけるFC-40の構造を参照されたい)、PFPE-PEG-PFPEをFSとして使用した(図1CにおけるFSの構造を参照されたい)。FSの濃度を増加させていってFC-40フッ化炭素相に添加した。試験は、DCM液滴の癒着を防止するために0.1~5%w/wのFSを必要としたことを示した(図2A)。0.1%w/w未満のSFを添加した場合、より広いサイズ分布が観察された。SFを使用しない場合、DCM液滴は安定しなかった。分散したDCM液滴はすぐに一緒にマージし、2つの相がすばやく分離する。結果は、安定したH/Fエマルションを生成するために十分な量のFSを使用すること、およびポリマーマイクロスフェアを成功裏に製造するために硬化プロセス中に連続的に撹拌することの必要性を示した。(図2B)。
FSの存在下で、炭化水素およびフッ化炭素混合物は、H/Fエマルションを形成することができた。一例では、H/FエマルションとしてDCMをFC-40中に分散させ(図1BにおけるFC-40の構造を参照されたい)、PFPE-PEG-PFPEをFSとして使用した(図1CにおけるFSの構造を参照されたい)。FSの濃度を増加させていってFC-40フッ化炭素相に添加した。試験は、DCM液滴の癒着を防止するために0.1~5%w/wのFSを必要としたことを示した(図2A)。0.1%w/w未満のSFを添加した場合、より広いサイズ分布が観察された。SFを使用しない場合、DCM液滴は安定しなかった。分散したDCM液滴はすぐに一緒にマージし、2つの相がすばやく分離する。結果は、安定したH/Fエマルションを生成するために十分な量のFSを使用すること、およびポリマーマイクロスフェアを成功裏に製造するために硬化プロセス中に連続的に撹拌することの必要性を示した。(図2B)。
DCMにPOEを添加し、FC-40中でボルテックス撹拌したことが、POE含有液滴の形成をもたらした。開放容器中における周囲条件、または真空下でのDCMの蒸発は、液滴が硬化してPOEマイクロスフェアとなることをもたらした(図2Aおよび2B)。マイクロスフェアのサイズは、有機相中の液滴サイズおよびPOE含有量に関連した。POE濃度が高いほど、大きいマイクロスフェアサイズをもたらす(表1)。
実施例2:均質化速度の効果。
材料および方法
DCM中30%または40%w/vのPOEの1mLを、0.5%(w/w)FS FC-40を含む9mLのFC-40に添加し、VWR 7mm×95mm鋸歯型発生器プローブを備えたVWRハンドヘルドホモジナイザー200を用いて、3つの均質化速度である低(全出力の約50%)、中(全出力の約60%)、および高(全出力の約70%)のうちの1つで乳化した。形成したエマルションを真空下で撹拌した。形成されたマイクロスフェアを洗浄し、真空下で乾燥させた。
材料および方法
DCM中30%または40%w/vのPOEの1mLを、0.5%(w/w)FS FC-40を含む9mLのFC-40に添加し、VWR 7mm×95mm鋸歯型発生器プローブを備えたVWRハンドヘルドホモジナイザー200を用いて、3つの均質化速度である低(全出力の約50%)、中(全出力の約60%)、および高(全出力の約70%)のうちの1つで乳化した。形成したエマルションを真空下で撹拌した。形成されたマイクロスフェアを洗浄し、真空下で乾燥させた。
結果
図3に示されるように、30%POEでは、低均質化速度は、より大きなマイクロスフェアサイズをもたらし、高均質化速度は、より小さいサイズをもたらした(表2)。40%POEは、同じ傾向を示した。これらの結果は、均質化速度を調整することによってマイクロスフェアサイズを制御することができることを示す。
図3に示されるように、30%POEでは、低均質化速度は、より大きなマイクロスフェアサイズをもたらし、高均質化速度は、より小さいサイズをもたらした(表2)。40%POEは、同じ傾向を示した。これらの結果は、均質化速度を調整することによってマイクロスフェアサイズを制御することができることを示す。
実施例3:S/H/Fベースのバルクエマルション方法を介したPOEマイクロスフェアにおけるタンパク質SDP封入の一般的手順。
材料および方法
図4に示されるように、バルクエマルション合成は、配合、乳化、硬化の3つのステップに分けることができる。製造物の特性は、これら3つのステップで使用される異なるパラメータによって異なってくる。一般的な手順は次のとおりである。
材料および方法
図4に示されるように、バルクエマルション合成は、配合、乳化、硬化の3つのステップに分けることができる。製造物の特性は、これら3つのステップで使用される異なるパラメータによって異なってくる。一般的な手順は次のとおりである。
配合することでは、全固体重量10%~30%w/wのVEGFトラップSDP(または蛍光撮像のためには蛍光標識SDP(F-SDP))を、10~35%w/vのPOEを含有する500μLの酢酸エチル中に、ボルテックス撹拌およびその後の5分間の超音波処理によって分散させた。次いで、これらの懸濁液を、0.1~0.5%w/wのFSを添加した9.5mLのFC-40に加えた。乳化は、撹拌、ボルテックス撹拌、またはベンチトップホモジナイザーを使用する均質化によって達成することができる。エマルションの構造が図5に示される。乳化直後にプロセス中のアリコートを採取し、顕微鏡撮像のためにスライドガラス上に滴下した。周囲条件下で蒸発を通して液滴をスライド上に硬化させた。マイクロスフェアを硬化させるために、(a)溶液を、開放容器中で一晩、周囲条件下で撹拌して、酢酸エチルを蒸発させること、(b)溶液を、より速い溶媒蒸発のために真空下で少なくとも2時間撹拌すること、(c)NOVEC7500、またはFC-40およびNOVEC7500の混合物を、撹拌下でエマルションに添加すること、の3つの方法のうちの1つを適用した。HFEは、炭化水素相からフッ化炭素相への酢酸エチルの抽出を促進して、迅速な硬化プロセス(典型的には数分以内)を可能にする共溶媒として作用する。
最後に、FC-40中の硬化ポリマー球体は、最初に0.22μm PES膜に通して真空濾過した。FC-40はフィルターを通過し、マイクロスフェアは保持された。次いで、マイクロスフェアを追加のFC-40で洗浄し、真空下で完全に乾燥させた。
マイクロスフェアのサイズは、製造物粉末を0.01%w/vのPVA溶液中に分散させることによる液体サンプリングを用いて、Malvern Mastersizer 3000を使用したレーザー回折分析によって測定した。製造物の形態を、走査電子顕微鏡法(SEM)を使用して測定した。
マイクロスフェアのタンパク質含有量を測定するために、所定量のマイクロスフェアを、最初に200μLの酢酸エチルに溶解し、次いで1回純水で抽出し、水相を収集し、遠心分離して濁った懸濁物を除去した。タンパク質の純度および濃度は、SEC-UPLCによって測定した。
バースト放出を測定するために、所定量のマイクロスフェアを、1mLのPBS中37℃で1時間インキュベートした。混合物を遠心分離し、上清をタンパク質濃度のためにSEC-UPLCに供した。
結果
上記の結果は、十分なSFの存在による安定したH/Fエマルションの形成を示した。この非水性エマルションは、ブランクPOE球体を成功裏に製造することができる。この無水法を再び使用して、SDPをPOEマイクロスフェアに組み込んだ。一例において、全固体重量10%(w/w)のVEGFトラップF-SDPを、懸濁物として酢酸エチル(20%w/v POEを含む)中に導入し、FC-40(0.5%w/w FSを含有)中のこの懸濁液を、撹拌およびボルテックス撹拌によって乳化した。乳化直後に、小分けを顕微鏡撮像のためにスライドガラス上に移した。図6Aおよび6Bに示されるように、酢酸エチルがFC-40中に分散して液滴になり、SDP粒子が酢酸エチル液滴内に明らかに閉じ込められた。S/O/W系とは対照的に(データは示していない)、タンパク質がフッ素炭素連続相に漏出する兆候はなかった。このH/F系において重要なことには、液滴中のSDP粒子は、それらの最初の粉末状態における窪んだ形状を保持した。H/F系にはSDPを再構成する水が存在しなかったため、SDPは最初の固体微粒子形状を維持した。硬化後、単一または複数のSDP粒子を含有するPOE微粒子は、明視野および蛍光顕微鏡画像を通して明確に観察することができる(図7A、7B、および7C)。スライドガラス上の炭化水素およびフッ化炭素溶媒の蒸発後、水を添加してバースト放出および封入の質を試験した。図8A~Dに示されるように、マイクロスフェア製造物を水中に配置した後、SDP封入POEマイクロスフェアは、それらの完全性(integrity)を保持した。タンパク質の即時放出は観察されず、SDP粒子の形状は同じに維持され、これはSDP粒子がポリマーマトリックスによって十分に保護され、水性環境から遮蔽されていることを示した。これらの結果は、H/Fエマルションが、タンパク質その他の親水性薬物をポリマーマトリックス中に封入するための有効な解決手段であり、バースト放出を最小限に抑えながら高い封入効率、高い収率を達成する可能性を有することを示唆しており、これらはすべて水性ベースのW/O/W法またはS/O/W法を使用する場合には大きな課題となっていることである。
上記の結果は、十分なSFの存在による安定したH/Fエマルションの形成を示した。この非水性エマルションは、ブランクPOE球体を成功裏に製造することができる。この無水法を再び使用して、SDPをPOEマイクロスフェアに組み込んだ。一例において、全固体重量10%(w/w)のVEGFトラップF-SDPを、懸濁物として酢酸エチル(20%w/v POEを含む)中に導入し、FC-40(0.5%w/w FSを含有)中のこの懸濁液を、撹拌およびボルテックス撹拌によって乳化した。乳化直後に、小分けを顕微鏡撮像のためにスライドガラス上に移した。図6Aおよび6Bに示されるように、酢酸エチルがFC-40中に分散して液滴になり、SDP粒子が酢酸エチル液滴内に明らかに閉じ込められた。S/O/W系とは対照的に(データは示していない)、タンパク質がフッ素炭素連続相に漏出する兆候はなかった。このH/F系において重要なことには、液滴中のSDP粒子は、それらの最初の粉末状態における窪んだ形状を保持した。H/F系にはSDPを再構成する水が存在しなかったため、SDPは最初の固体微粒子形状を維持した。硬化後、単一または複数のSDP粒子を含有するPOE微粒子は、明視野および蛍光顕微鏡画像を通して明確に観察することができる(図7A、7B、および7C)。スライドガラス上の炭化水素およびフッ化炭素溶媒の蒸発後、水を添加してバースト放出および封入の質を試験した。図8A~Dに示されるように、マイクロスフェア製造物を水中に配置した後、SDP封入POEマイクロスフェアは、それらの完全性(integrity)を保持した。タンパク質の即時放出は観察されず、SDP粒子の形状は同じに維持され、これはSDP粒子がポリマーマトリックスによって十分に保護され、水性環境から遮蔽されていることを示した。これらの結果は、H/Fエマルションが、タンパク質その他の親水性薬物をポリマーマトリックス中に封入するための有効な解決手段であり、バースト放出を最小限に抑えながら高い封入効率、高い収率を達成する可能性を有することを示唆しており、これらはすべて水性ベースのW/O/W法またはS/O/W法を使用する場合には大きな課題となっていることである。
本明細書に開示される手順は、POEマイクロスフェア中のタンパク質SDP封入のためにS/H/F非水性ベースのバルクエマルション法を使用する例である。本方法は、再現性があり、スケール変更可能であり、調整可能である。配合およびプロセスのパラメータを変化させることによって、製造物特性を調整および制御することができる。これらのパラメータのいくつかの効果が、実施例4に開示される。
実施例4:炭化水素溶媒の効果
材料および方法
微粒子を実施例2に記載されるように製造し、炭化水素としてはジクロロメタンまたは酢酸エチルを使用した。DCM中の35%w/v POE、および酢酸エチル中の35%w/v POEを調製した。全固体重量10%w/wのタンパク質粉末を、DCM中または酢酸エチル中の0.5mLのPOE溶液に懸濁させた。これらの懸濁液を、20mLシンチレーションバイアル中、0.5%w/w FSを含有する9.5mLのFC-40に移した。これらの混合物を均質化してエマルションを生成し、ハウス真空下で1.5時間撹拌した。形成された微粒子を、濾過によって単離し、FC-40で洗浄し、真空下で乾燥させた。
材料および方法
微粒子を実施例2に記載されるように製造し、炭化水素としてはジクロロメタンまたは酢酸エチルを使用した。DCM中の35%w/v POE、および酢酸エチル中の35%w/v POEを調製した。全固体重量10%w/wのタンパク質粉末を、DCM中または酢酸エチル中の0.5mLのPOE溶液に懸濁させた。これらの懸濁液を、20mLシンチレーションバイアル中、0.5%w/w FSを含有する9.5mLのFC-40に移した。これらの混合物を均質化してエマルションを生成し、ハウス真空下で1.5時間撹拌した。形成された微粒子を、濾過によって単離し、FC-40で洗浄し、真空下で乾燥させた。
結果
図9は、炭化水素溶媒の種類をジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかにした以外は、同じ配合およびプロセス条件を使用して製造された微粒子のサイズ分布を示す。どちらの炭化水素を使用して製造された微粒子も、噴霧乾燥タンパク質の封入を示す。ジクロロメタンを使用すると、より大きな微粒子を生じる。以下の表2を参照されたい。結果は、同じ配合およびプロセス条件下で、異なる炭化水素溶媒を使用することが、異なるサイズのマイクロスフェアをもたらすことを示唆した。DCMは、酢酸エチルよりも大きいマイクロスフェアサイズを生じた。したがって、炭化水素溶媒を意図的に選択して、マイクロスフェアサイズを制御することができる。
図9は、炭化水素溶媒の種類をジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかにした以外は、同じ配合およびプロセス条件を使用して製造された微粒子のサイズ分布を示す。どちらの炭化水素を使用して製造された微粒子も、噴霧乾燥タンパク質の封入を示す。ジクロロメタンを使用すると、より大きな微粒子を生じる。以下の表2を参照されたい。結果は、同じ配合およびプロセス条件下で、異なる炭化水素溶媒を使用することが、異なるサイズのマイクロスフェアをもたらすことを示唆した。DCMは、酢酸エチルよりも大きいマイクロスフェアサイズを生じた。したがって、炭化水素溶媒を意図的に選択して、マイクロスフェアサイズを制御することができる。
実施例5:タンパク質積載量の効果
材料および方法
微粒子を実施例2に記載されるよう製造し、タンパク質積載量のみを変化させた。DCM中の35%w/v POEを調製した。5%、10%、および30%w/wの全固体重量のタンパク質粉末を、DCM中0.5mLのPOE溶液に懸濁させた。これらの懸濁液を、20mLシンチレーションバイアル中の0.5%w/w FSを含有する9.5mLのFC-40に移した。これらの混合物を約1分間均質化してエマルションを生成し、次いで1分以内にNovec7500およびFC-40の1:1 v:v混合物の6mLをエマルションに添加した。次いで、さらに1分間撹拌した後、形成されたマイクロスフェアを濾過によって単離し、FC-40で洗浄し、真空下で乾燥させた。
材料および方法
微粒子を実施例2に記載されるよう製造し、タンパク質積載量のみを変化させた。DCM中の35%w/v POEを調製した。5%、10%、および30%w/wの全固体重量のタンパク質粉末を、DCM中0.5mLのPOE溶液に懸濁させた。これらの懸濁液を、20mLシンチレーションバイアル中の0.5%w/w FSを含有する9.5mLのFC-40に移した。これらの混合物を約1分間均質化してエマルションを生成し、次いで1分以内にNovec7500およびFC-40の1:1 v:v混合物の6mLをエマルションに添加した。次いで、さらに1分間撹拌した後、形成されたマイクロスフェアを濾過によって単離し、FC-40で洗浄し、真空下で乾燥させた。
結果
表3に示すように、製剤中のタンパク質粉末の量を増加させることで、レーザー回折分析によって測定される、より大きなPOE微粒子サイズが得られ、また、タンパク質抽出実験、明視野および共焦点蛍光顕微鏡法を介して観察される、最終POEマイクロスフェア製造物中の増加したタンパク質積載を得た。30%w/wタンパク質粉末積載における明視野画像は、10%w/wタンパク質粉末よりも暗く透明度が低いマイクロスフェアを示し、より多くの薬物がマイクロスフェア製造物に封入されたことを示した(図10Aおよび10B)。代表的な共焦点画像によって、SDPがPOEマトリックス中にその最初の形状で封入されていることが、マイクロスフェアの断面像から確証された(図11Aおよび11B)。より多くのSDP粒子が、30%w/w積載マイクロスフェアで観察された。ここでも、封入されたSDPは、それらの元の窪んだ形状を維持し、それらが全製造プロセス期間のあいだ無傷だったことを示した。さらに、SEM画像は、タンパク質粉末積載を増加させると、より多くのタンパク質粒子がPOE微粒子の表面に吸着したことを示した(図12A~12C)。したがって、結果は、30%w/wに及ぶタンパク質粉末をマイクロスフェア内に効率的に封入することができることを示した。>30%w/wのタンパク質粉末積載では、この配合のマイクロスフェア内には物理的空間が欠如する可能性があることから、タンパク質粒子はマイクロスフェアの表面に吸着されるようになり得る。表面吸着したタンパク質は、かかる効果が治療効能のために望まれる場合には、水との接触で薬物のバースト放出を生じることができる。水性ベースのエマルション系で予想されるような、タンパク質が連続相に失われることはない。
表3に示すように、製剤中のタンパク質粉末の量を増加させることで、レーザー回折分析によって測定される、より大きなPOE微粒子サイズが得られ、また、タンパク質抽出実験、明視野および共焦点蛍光顕微鏡法を介して観察される、最終POEマイクロスフェア製造物中の増加したタンパク質積載を得た。30%w/wタンパク質粉末積載における明視野画像は、10%w/wタンパク質粉末よりも暗く透明度が低いマイクロスフェアを示し、より多くの薬物がマイクロスフェア製造物に封入されたことを示した(図10Aおよび10B)。代表的な共焦点画像によって、SDPがPOEマトリックス中にその最初の形状で封入されていることが、マイクロスフェアの断面像から確証された(図11Aおよび11B)。より多くのSDP粒子が、30%w/w積載マイクロスフェアで観察された。ここでも、封入されたSDPは、それらの元の窪んだ形状を維持し、それらが全製造プロセス期間のあいだ無傷だったことを示した。さらに、SEM画像は、タンパク質粉末積載を増加させると、より多くのタンパク質粒子がPOE微粒子の表面に吸着したことを示した(図12A~12C)。したがって、結果は、30%w/wに及ぶタンパク質粉末をマイクロスフェア内に効率的に封入することができることを示した。>30%w/wのタンパク質粉末積載では、この配合のマイクロスフェア内には物理的空間が欠如する可能性があることから、タンパク質粒子はマイクロスフェアの表面に吸着されるようになり得る。表面吸着したタンパク質は、かかる効果が治療効能のために望まれる場合には、水との接触で薬物のバースト放出を生じることができる。水性ベースのエマルション系で予想されるような、タンパク質が連続相に失われることはない。
実施例6:H/Fバルク乳化を使用したPOEマイクロスフェアへの封入SDPについての実験計画法(DOE)。
材料および方法
DOE研究を実施して、最終製造物の特性に対する、設計した空間での合成の重要な因子の影響を評価した。設計した実験における10回の実行を、実施例2に記載される一般的な手順に従って実施した。タンパク質粉末積載、タンパク質粉末粒子径(Dv(50)サイズは2.2umおよび5.6um、図13のSEM画像を参照されたい)、ポリマー濃度、およびHFE濃度を変化させ、一方、例えば炭化水素およびフッ化炭素相の体積、均質化速度、FS濃度等の、配合およびプロセス条件は一定に維持した(表4)。マイクロスフェアサイズ(Dv50、レーザー回折によるスパン)、封入効率、37℃で1時間でのバースト放出、SEM画像を含む測定された応答。
材料および方法
DOE研究を実施して、最終製造物の特性に対する、設計した空間での合成の重要な因子の影響を評価した。設計した実験における10回の実行を、実施例2に記載される一般的な手順に従って実施した。タンパク質粉末積載、タンパク質粉末粒子径(Dv(50)サイズは2.2umおよび5.6um、図13のSEM画像を参照されたい)、ポリマー濃度、およびHFE濃度を変化させ、一方、例えば炭化水素およびフッ化炭素相の体積、均質化速度、FS濃度等の、配合およびプロセス条件は一定に維持した(表4)。マイクロスフェアサイズ(Dv50、レーザー回折によるスパン)、封入効率、37℃で1時間でのバースト放出、SEM画像を含む測定された応答。
マイクロスフェアサイズについてのカスタム設計されたDOEのフィッティング(R2=0.76)は、タンパク質粉末積載量およびPOE濃度の主要な影響を明らかにした(p値<0.05、表6の相関結果を参照されたい)。加えて、バースト放出についてのフィッティング(R2=0.92)は、タンパク質粉末積載量のみがバースト放出に有意に影響することを示している(p値<0.05、表7の相関結果を参照されたい)。結果は、製剤中のタンパク質粉末量を増加させると、最終製造物中のペイロードが増加するが、バースト放出率も増加することが示唆される。バースト放出は、表面に吸着されたタンパク質粒子によって引き起こされる可能性が高い。ポリマーマイクロスフェアに内在化されるタンパク質粉末の最大量は、所与のマイクロスフェアサイズについての物理的空間によって決定される。配合懸濁液中のタンパク質粉末濃度を単に増加させても、特定の閾値(この実施例では約30%w/wだった)を超えて薬物封入が増加することはない。
実施例7.異なるタンパク質へのS/H/Fエマルションベースの封入方法の適用。
開示されるH/Fベースのエマルション系およびプロセスは、異なるポリマーおよび治療用タンパク質に適用可能なプラットフォーム技術となり得る。本発明の特定の例では、組換えIgG4(MW=約145kDa)のタンパク質粉末、組換えIgG1(MW=約146kDa)のタンパク質粉末、または組換え融合タンパク質(MW=約64kDa)のタンパク質粉末を、実施例2と同じプロセスによって、それぞれPOEマイクロスフェアに封入した。結果を、表7に要約する。マイクロスフェア製造物中の封入タンパク質粉末の量を、抽出アッセイによって決定し、目標値と一致した。タンパク質純度は、封入プロセス後に、組換え融合タンパク質、IgG1については維持され、IgG4についてはわずかに低下し(2%未満)、良好なプロセス適合性を示す。
開示されるH/Fベースのエマルション系およびプロセスは、異なるポリマーおよび治療用タンパク質に適用可能なプラットフォーム技術となり得る。本発明の特定の例では、組換えIgG4(MW=約145kDa)のタンパク質粉末、組換えIgG1(MW=約146kDa)のタンパク質粉末、または組換え融合タンパク質(MW=約64kDa)のタンパク質粉末を、実施例2と同じプロセスによって、それぞれPOEマイクロスフェアに封入した。結果を、表7に要約する。マイクロスフェア製造物中の封入タンパク質粉末の量を、抽出アッセイによって決定し、目標値と一致した。タンパク質純度は、封入プロセス後に、組換え融合タンパク質、IgG1については維持され、IgG4についてはわずかに低下し(2%未満)、良好なプロセス適合性を示す。
他の生体分解性ポリマー、例えば、PLGAおよびPLAも、H/Fベースのエマルションで使用される。本発明の特定の例では、実施例2に開示される同様のプロセスを通じて、蛍光標識されたVEGFトラップF-SDPを、PLGA(ラクチド:グリコリド=50:50、Mw42~65kDa、Sigma Aldrich)およびPLA(アルキルエーテル末端化、Mw18,000~28,000、Sigma Aldrich)マイクロスフェアにそれぞれ封入した。明視野および蛍光顕微鏡画像は、タンパク質粉末がポリマーマイクロスフェアの内部に成功裏に封入されたことを示した(PLAについて図14A~C、およびPLGAについて図15A~B)。
上述の明細書において、本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されており、多くの詳細は、例示の目的のために提示されているが、本発明は、追加の実施形態が可能であり、本明細書に記載の詳細のいくつかは、本発明の基本原則から逸脱することなく、かなり変化することができることは、当業者には明らかであろう。
本明細書で引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本発明は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得、したがって、本発明の範囲を示すものとしては、前述の明細書ではなく添付の特許請求の範囲を参照する必要がある。
Claims (52)
- ポリマー微粒子またはポリマーコーティング微粒子を製造する方法であって、
タンパク質粉末およびポリマーを炭化水素溶媒中に混合して、非水性の第1の溶液を形成する工程と、
前記第1の溶液を第2の溶液に添加し、前記第2の溶液が、フッ化炭素液およびフッ素系界面活性剤を含む、工程と、
混合された前記溶液を撹拌して、前記フッ化炭素液中に複数のエマルション炭化水素液滴を含む非水性エマルションを形成する工程と、
前記炭化水素溶媒を除去する工程と、
前記フッ化炭素液を除去して前記微粒子を単離する工程であって、前記微粒子が、ポリマーのマトリックス内に封入されたタンパク質を含む、工程
を含む、方法。 - 前記微粒子が、単一コア-シェル構造を含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記微粒子が、前記ポリマー内に分散した複数のコアを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記微粒子が、ポリマーによって封入された単一コア構造と、ポリマーによって封入された複数コア構造を含む微粒子との組合せを含む微粒子を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フッ化炭素液が、ペルフルオロC5~C18化合物を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭化水素溶液が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フッ化炭素溶液が、Flourinert(商標)FC-40(平均MW=650g/mol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-N,N-ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチル)ブタン-1-アミンを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記フッ化炭素溶液が、ハイドロフルオロエーテルを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フッ素系界面活性剤が、ペルフルオロポリエーテル-b-ポリエチレングリコール-b-ペルフルオロポリエーテルを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリオルトエステル(POE)を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリ乳酸およびポリ(乳酸-コ-グリコール酸)からなる群から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、組換えタンパク質、またはそれらの断片もしくは切詰型である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、VEGFトラップタンパク質である、請求項13に記載の方法。
- 前記タンパク質が、VEGFトラップタンパク質の切詰形態である、請求項14に記載の方法。
- 前記微粒子が、1~200μmの直径を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質粉末が、0.5~20μmの微粒子化タンパク質の直径を含む粒子を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質粉末が、噴霧乾燥、エレクトロスプレー乾燥、可逆的沈殿、噴霧凍結、マイクロテンプレート法、またはそれらの組み合わせによって微粒子化される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エマルションが、均質化、ボルテックス撹拌、超音波処理、キャビテーション、撹拌、またはそれらの組み合わせを使用して形成される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 混合された前記溶液を撹拌しながら、前記炭化水素溶媒を除去する、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、真空下で除去されて、前記微粒子を硬化させる、請求項20に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、蒸発によって除去される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フッ化炭素液が、任意で真空下で、濾過によって除去される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- ハイドロフルオロエーテルが、前記炭化水素を抽出するための共溶媒として使用される、請求項22または23に記載の方法。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の方法によって製造される微粒子であって、持続放出微粒子である、微粒子。
- 請求項25に記載の微粒子を含む、持続放出組成物。
- 前記微粒子が、ポリマー被殻にほとんどもしくはまったく孔またはチャネルを有しない、請求項1~26のいずれか一項に記載の微粒子。
- ポリマーマイクロスフェアまたはポリマーコーティングマイクロスフェアを製造するための方法であって、
(1)炭化水素溶液中に懸濁された1.0~30.0%w/wの全固体噴霧乾燥タンパク質を含む分散相であって、前記炭化水素溶液が、5.0~35%w/vのPOEを含む、分散相を、
(2)連続相中に混合させて、前記分散相のエマルション液滴を形成し、前記連続相が、0.1~5.0%w/vのフッ素系界面活性剤を含むフッ化炭素溶液を含む、工程と、
前記エマルション液滴を、炭化水素液を除去することによって硬化させて、硬化されたポリマーマイクロスフェアまたはポリマーコーティングマイクロスフェアを形成する工程と
を含む方法。 - 前記非水性エマルションが撹拌され、前記炭化水素溶液が、撹拌中に周囲大気圧下で、または真空下で、蒸発によって除去される、請求項28に記載の方法。
- 前記硬化されたポリマーマイクロスフェアまたはポリマーコーティングマイクロスフェアが、真空濾過によって収集される、請求項29に記載の方法。
- ポリマー微粒子またはポリマーコーティング微粒子を製造するための方法であって、
溶解されたポリマーを含む炭化水素溶液と、噴霧乾燥タンパク質粉末とを混合して、分散相を生成する工程と、
前記分散相を連続相と混合して、前記連続相中に前記分散相のエマルション液滴を生成する工程であって、前記連続相が、フッ化炭素液および0.1~5.0%w/vのフッ素系界面活性剤を含む、工程と、
前記ポリマーコーティング微粒子を収集する工程と
を含む、方法。 - 前記噴霧乾燥タンパク質が、抗体、組換えタンパク質、融合タンパク質、またはそれらの断片である、請求項31に記載の方法。
- 前記タンパク質が、VEGFトラップタンパク質または切詰VEGFトラップタンパク質である、請求項32に記載の方法。
- 前記炭化水素溶液が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記フッ化炭素液が、トリフルオロメチル)ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチル)アミンを含む、請求項31~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、蒸発によってまたは真空下で撹拌しながら前記炭化水素溶液を除去することによって硬化される、請求項31~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記硬化された微粒子を収集することをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 請求項31~37のいずれか一項に記載の方法によって製造される、微粒子。
- 請求項38に記載の微粒子を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、持続放出組成物である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、非経口投与のために製剤化されている、請求項39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、100mg超の噴霧乾燥タンパク質を含む、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハイドロフルオロエーテルが、4-エトキシ-1,1,1,2,2,3,3,4,5,6,6,6-ジデカフルオロ-5-(トリフルオロメチル)ヘキサンを含む、請求項9に記載の方法。
- 微粒子を製造するための方法であって、
炭化水素溶媒中にポリマーを含む第1の溶液を、フッ化炭素溶媒およびフッ素系界面活性剤を含む第2の溶液と混合することと、
前記混合された溶液を撹拌して、エマルションを生成することと、
前記混合された溶液を撹拌しながら真空下で前記炭化水素溶媒を除去して、前記微粒子を硬化させることと、
前記微粒子を収集することと、
任意で、前記微粒子を洗浄することと、
前記微粒子を乾燥させることと
を含む、方法。 - 前記炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記フッ化炭素溶媒が、トリフルオロメチル)ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチル)アミンを含む、請求項45または46に記載の方法。
- 前記ポリマーが、POE、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項45~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、ポリマー被殻および中空コアを含む、請求項45~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、前記ポリマー被殻にほとんどもしくはまったく孔またはチャネルを有しない、請求項49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子の直径が、前記炭化水素溶媒、撹拌速度、ポリマー濃度、またはそれらの組み合わせを変化させることによって所望の直径に調整される、請求項50または51に記載の方法。
- 請求項45~51のいずれか一項に記載の、微粒子。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962940009P | 2019-11-25 | 2019-11-25 | |
US62/940,009 | 2019-11-25 | ||
PCT/US2020/062228 WO2021108548A1 (en) | 2019-11-25 | 2020-11-25 | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023502500A true JP2023502500A (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=73943344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022529778A Pending JP2023502500A (ja) | 2019-11-25 | 2020-11-25 | 非水性エマルションを使用した持続放出製剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11730793B2 (ja) |
EP (1) | EP4065086A1 (ja) |
JP (1) | JP2023502500A (ja) |
KR (1) | KR20220104797A (ja) |
CN (1) | CN114760986A (ja) |
AU (1) | AU2020394428A1 (ja) |
BR (1) | BR112022009974A2 (ja) |
CA (1) | CA3158119A1 (ja) |
CO (1) | CO2022008679A2 (ja) |
IL (1) | IL293112A (ja) |
MX (1) | MX2022006236A (ja) |
WO (1) | WO2021108548A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202206381B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220160828A1 (en) * | 2020-11-25 | 2022-05-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4210529A (en) | 1974-12-26 | 1980-07-01 | Midwest Research Institute | Blood compatible polymers and applications thereof |
US4304767A (en) | 1980-05-15 | 1981-12-08 | Sri International | Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols |
US4764364A (en) | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
JP2651320B2 (ja) | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
US5968543A (en) | 1996-01-05 | 1999-10-19 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
US7396664B2 (en) | 1999-06-08 | 2008-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
US6479065B2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
US7197120B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-27 | Openwave Systems Inc. | Method and system for facilitating mediated communication |
WO2003000014A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Altus Biologics, Inc. | Spherical protein particles and methods of making and using them |
JP3727317B2 (ja) | 2002-03-08 | 2005-12-14 | エイエスエムエル ネザランドズ ベスローテン フエンノートシャップ | リソグラフィに使用するためのマスク、マスクを作成する方法、リソグラフィ装置、およびデバイス製造方法 |
CN1289066C (zh) | 2003-09-18 | 2006-12-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 胰高血糖素样肽-1缓释微球制剂及其用途 |
CN100528224C (zh) | 2004-09-27 | 2009-08-19 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法 |
CN100475264C (zh) | 2004-09-28 | 2009-04-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法 |
CN1965809A (zh) | 2005-11-16 | 2007-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂类物质的注射用缓释微球及其制备方法 |
MX2008014804A (es) | 2006-06-02 | 2009-01-27 | Regeneron Pharma | Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano. |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
WO2009018411A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to human cd20 and method of using thereof |
US8309088B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-11-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating osteoarthritis with an antibody to NGF |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
CN102471378B (zh) | 2009-06-26 | 2014-04-02 | 瑞泽恩制药公司 | 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体 |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
CN102233129B (zh) | 2010-04-29 | 2014-07-09 | 上海交通大学 | 一种预防或治疗视网膜损伤的长效缓释制剂及其制备方法 |
JO3340B1 (ar) | 2010-05-26 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية لـعامل تمايز النمو 8 البشري |
JOP20190250A1 (ar) | 2010-07-14 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب |
AR083044A1 (es) | 2010-09-27 | 2013-01-30 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-cd48 y usos de los mismos |
MY158130A (en) | 2010-10-06 | 2016-08-30 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor )il-4r) antibodies |
JO3756B1 (ar) | 2010-11-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون |
JO3412B1 (ar) | 2011-06-17 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة ل angptl3 واستخداماتها |
AU2012339722B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-09-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing muscle mass and muscle strength by specifically antagonizing GDF8 and/or Activin A |
RU2642664C2 (ru) * | 2011-11-18 | 2018-01-25 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Полимерные белковые микрочастицы |
EP2807190B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-12-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies |
JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
TW201843172A (zh) | 2012-06-25 | 2018-12-16 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-egfr抗體及其用途 |
CA2881679C (en) | 2012-08-13 | 2021-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies with ph-dependent binding characteristics |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
JO3405B1 (ar) | 2013-01-09 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية - بيتا واستخداماتها |
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
TWI659968B (zh) | 2013-03-14 | 2019-05-21 | 再生元醫藥公司 | 針對呼吸道融合病毒f蛋白質的人類抗體及其使用方法 |
AU2014240101B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-33 antagonists and uses thereof |
TWI641620B (zh) | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
BR112016020752B1 (pt) | 2014-03-11 | 2023-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
MX2016014504A (es) | 2014-05-05 | 2017-05-23 | Regeneron Pharma | Animales c5 y c3 humanizados. |
JO3701B1 (ar) | 2014-05-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية - بروتين كورونا فيروس الشوكي |
WO2016044337A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-glucagon antibodies and uses thereof |
US20160083345A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of lomitapide and its salts and processes for their preparation |
TWI710573B (zh) | 2015-01-26 | 2020-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗伊波拉病毒醣蛋白之人類抗體 |
EA202192290A1 (ru) * | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы получения белковых микрочастиц |
CN105878191B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用 |
-
2020
- 2020-11-25 IL IL293112A patent/IL293112A/en unknown
- 2020-11-25 JP JP2022529778A patent/JP2023502500A/ja active Pending
- 2020-11-25 KR KR1020227021408A patent/KR20220104797A/ko active Search and Examination
- 2020-11-25 AU AU2020394428A patent/AU2020394428A1/en active Pending
- 2020-11-25 US US17/104,566 patent/US11730793B2/en active Active
- 2020-11-25 WO PCT/US2020/062228 patent/WO2021108548A1/en unknown
- 2020-11-25 CA CA3158119A patent/CA3158119A1/en active Pending
- 2020-11-25 MX MX2022006236A patent/MX2022006236A/es unknown
- 2020-11-25 CN CN202080082188.2A patent/CN114760986A/zh active Pending
- 2020-11-25 BR BR112022009974A patent/BR112022009974A2/pt unknown
- 2020-11-25 EP EP20828892.8A patent/EP4065086A1/en active Pending
-
2022
- 2022-06-08 ZA ZA2022/06381A patent/ZA202206381B/en unknown
- 2022-06-22 CO CONC2022/0008679A patent/CO2022008679A2/es unknown
-
2023
- 2023-06-28 US US18/215,698 patent/US20230414716A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021108548A1 (en) | 2021-06-03 |
US20230414716A1 (en) | 2023-12-28 |
CA3158119A1 (en) | 2021-06-03 |
MX2022006236A (es) | 2022-06-22 |
AU2020394428A1 (en) | 2022-07-14 |
CO2022008679A2 (es) | 2022-07-19 |
US11730793B2 (en) | 2023-08-22 |
KR20220104797A (ko) | 2022-07-26 |
IL293112A (en) | 2022-07-01 |
ZA202206381B (en) | 2023-11-29 |
EP4065086A1 (en) | 2022-10-05 |
CN114760986A (zh) | 2022-07-15 |
BR112022009974A2 (pt) | 2022-08-16 |
US20220008505A1 (en) | 2022-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102133352B1 (ko) | 폴리머 단백질 미립자 | |
US20230414716A1 (en) | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions | |
US20220257707A1 (en) | Fabrication of protein-encapsulating microgels | |
US20220160828A1 (en) | Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification | |
CN117615803A (zh) | 包含固体形式多肽的组合物和相关方法 | |
JP2016519152A (ja) | 治療用タンパク質を含む粒子を製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231114 |