TWI659968B - 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 - Google Patents
針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI659968B TWI659968B TW103108584A TW103108584A TWI659968B TW I659968 B TWI659968 B TW I659968B TW 103108584 A TW103108584 A TW 103108584A TW 103108584 A TW103108584 A TW 103108584A TW I659968 B TWI659968 B TW I659968B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- rsv
- antibody
- antigen
- seq
- antibodies
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 80
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 86
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 79
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 196
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 102
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 73
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 256
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 256
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 256
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 236
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 234
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 198
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 117
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 77
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 24
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 13
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 11
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000024584 respiratory abnormality Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 108
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 72
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- 230000007480 spreading Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 375
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 364
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 192
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 79
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 77
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 59
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 44
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 44
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 38
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 33
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 31
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 31
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 30
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 24
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 24
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 17
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 14
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 13
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 13
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 11
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 8
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 8
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 6
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 102220117530 rs112626848 Human genes 0.000 description 6
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 6
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 5
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 5
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 5
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000408 embryogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 3
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000502561 Acacia irrorata Species 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010015329 Respiratory syncytial virus G glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 208000018421 respiratory malformation Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 2
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 2
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 2
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 2
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 2
- 102200164344 rs63751661 Human genes 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- QOFRNSMLZCPQKL-KTIIIUPTSA-N CCN(CC)CC.CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)NCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC Chemical compound CCN(CC)CC.CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)NCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QOFRNSMLZCPQKL-KTIIIUPTSA-N 0.000 description 1
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699667 Mus spretus Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000006816 Neonatal Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N OM-174 Chemical compound O1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO[C@H]1[C@H](NC(=O)C[C@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O1 GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000724205 Rice stripe tenuivirus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000010460 detection of virus Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 208000026438 poor feeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011524 similarity measure Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1027—Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56983—Viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18521—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
- G01N2333/08—RNA viruses
- G01N2333/115—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
- G01N2333/135—Respiratory syncytial virus
Abstract
本發明提供結合於呼吸道融合病毒F蛋白質之完全人類抗體、包含該抗體之組成物及使用方法。本發明抗體可用於防止病毒與細胞膜之融合及防止病毒於細胞間擴散，從而提供預防感染、或治療罹患感染病患及改善與該病毒感染關聯之一或多種症狀或併發症之方法。該抗體亦可用於RSV感染之診斷。
Description
本發明係有關特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之人類抗體與人類抗體之抗原結合片段、包含此等抗體之組成物及使用此等抗體之方法。
呼吸道融合病毒(RSV)係反義、單股RNA病毒，其為嬰兒與兒童嚴重呼吸道感染之主要原因，於院內流行期間，主要感染發生於6週至2歲兒童，生命最初4週較為罕見(Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396).(Feigen et al.,eds.,1987,In：Textbook of Pediatric Infectious Diseases,W B Saunders,Philadelphia at pages 1653-1675；New Vaccine Development,Establishing Priorities,Vol.1,1985,National Academy Press,Washington D.C.at pages 397-409；Ruuskanen et al.,1993,Curr.Probl.Pediatr.23：50-79；Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396)。特定兒童族群瀕
臨形成RSV感染之風險中，包括早產嬰兒(Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396)、呼吸道先天性畸形兒童、肺支氣管發育不全兒童(Groothuis et al.,1988,Pediatrics 82：199-203)、先天性心臟病兒童(MacDonald et al.,New Engl.J.Med.307：397-400)、及先天性或後天免疫缺失(Ogra et al.,1988,Pediatr.Infect.Dis.J.7：246-249；與Pohl et al.,1992,J.Infect.Dis.165：166-169)及囊狀纖維化症(Abman et al.,1988,J.Pediatr.113：826-830)兒童。
RSV亦可感染成人族群。於此族群中，RSV主要引起上呼吸道疾病，惟年長病患可能瀕臨嚴重感染及肺炎之較大風險中(Evans,A.S.,eds.,1989,Viral Infections of Humans.Epidemiology and Control,3rd ed.,Plenum Medical Book,New York at pages 525-544)，以及免疫低下之成人，特別是骨髓移植病患(Hertz et al.,1989,Medicine 68：269-281)。其他瀕臨風險中之病患包括罹患鬱血性心衰竭及罹患慢性阻塞性肺臟疾病(即，COPD)者。於護理之家病患與機構照護年輕成人間，亦已見流行病之報導(Falsey,A.R.,1991,Infect.Control Hosp.Epidemiol.12：602-608；與Garvie et al.,1980,Br.Med.J.281：1253-1254)。
雖然針對已確立RSV疾病之治療選擇有限，惟更嚴重之下呼吸道疾病形式往往需要相當多之支持性照護，包括投予濕化氧氣及呼吸輔助(Fields et al.,eds,1990,Fields Virology,2nd ed.,Vol.1,Raven Press,New York at pages 1045-1072)。
利巴韋林(Ribavirin)，被認可用於治療感染之唯一藥物，已被證實治療與RSV感染關聯之肺炎與細支氣管炎有效，及已證實於免疫活性兒童中修飾嚴重RSV疾病之過程(Smith et al.,1991,New Engl.J.Med.325：24-29)。由於擔心於醫院環境中施用氣溶膠化藥物時，可能暴露其中之
懷孕婦女圍繞著其潛在風險，因此利巴韋林之使用受到限制。
同樣地，儘管疫苗可能有用，惟迄今無市售可得之疫苗被開發。已有數個候選疫苗被放棄，其他的正在開發中(Murphy et al.,1994,Virus Res.32：13-36)。疫苗之開發已被證明存在問題。特別是，由於下呼吸道疾病之發生率高峰出現在2至5個月齡時，因此免疫接種需於緊接新生兒期。然而，一般已知此時新生兒免疫反應尚未成熟；加上，嬰兒於該時間點仍具高力價之母體後天性RSV抗體，可能降低疫苗之免疫性(Murphy et al.,1988,J.Virol.62：3907-3910；與Murphy et al.,1991,Vaccine 9：185-189)。
RSV表面上的兩個醣蛋白質，F與G，已被證實係中和抗體之標靶(Fields et al.,1990，文獻同上；與Murphy et al.,1994，文獻同上)。此二蛋白質主要亦負責病毒辨識及進入標靶細胞中；G蛋白質結合於特定細胞受體，F蛋白質促進病毒與細胞融合。F蛋白質亦於感染細胞表面表現，並負責隨後與其他細胞之融合，導致形成細胞間融合(syncytia formation)及細胞間之病毒擴散。
目前，預防RSV疾病唯一被認可的方法為被動免疫。舉例而言，對F蛋白質抗原決定區具特異性之擬人化抗體，帕利珠單抗[palivizumab(SYNAGIS®)]，已被核准於整個RSV季節期間(北半球為十一月至四月)，以15毫克/公斤體重之推薦月劑量肌內投予小兒科病患，以預防由RSV引起之嚴重下呼吸道疾病。SYNAGIS®係人類(95%)與鼠類(5%)抗體序列之複合物(Johnson et al.,(1997),J.Infect.Diseases 176：1215-1224與美國專利案No.5,824,307)。
雖然SYNAGIS®已成功用於預防小兒科病患之RSV感染，惟需要15毫克/公斤SYNAGIS®多次肌內劑量以達到預防效果。抗體多次肌內劑量給藥之必要性為需重複到醫生診所就診，對病患不僅不方便亦可能導
致遺漏劑量。
業界盡力改善抗RSV-F抗體之治療概況，此導致莫維珠單抗(motavizumab)，亦稱為NUMAXTM，之鑑定與開發。然而，臨床測試顯示，投予莫維珠單抗之特定病具有嚴重之過敏反應；此擬人化抗RSV-F抗體之進一步開發因此被中斷。
針對RSV-F蛋白質之其他抗體已被敘述並可於US6656467、US5824307、US 7786273、US 7670600、US 7083784、US6818216、US7700735、US7553489、US7323172、US7229619、US7425618、US7740851、US7658921、US7704505、US7635568、US6855493、US6565849、US7582297、US7208162、US7700720、US6413771、US5811524、US6537809、US5762905、US7070786、US7364742、US7879329、US7488477、US7867497、US5534411、US6835372、US7482024、US7691603、US8562996、US8568726、US20100015596、WO2009088159A1中找到。
因此，業界對於特異性結合於RSV抗原之抗體，例如高度有效且不產生妨礙臨床用途批准之負面影響之RSV-F，仍有所需求。
本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之經單離之完全人類單株抗體(mAbs)與其抗原結合片段。已知F蛋白質扮演病毒與細胞之融合及病毒之細胞間傳播之角色，本文敘述之抗體提供抑制該過程之方法，因此，可用於預防暴露於RSV或瀕臨RSV感染風險病患之感染、或用於治療及/或改善暴露於RSV或瀕臨RSV感染風險或罹患RSV感染病患之與RSV感染關聯之一或多種症狀。本文敘述之抗體亦可用以
預防或治療由於潛在或已存在之醫學症狀而可能遭遇更嚴重形式RSV感染之RSV感染病患。可從使用本發明抗體治療獲益之病患可為於RSV季節期間[大約晚秋(十一月)至早春(四月)]出生，由於包括先天性心臟病或慢性肺病之其他已存在或潛在醫學症狀而處於風險中之早產嬰兒、足月嬰兒、有或無潛在醫學症狀之大於一歲之幼童、有或無潛在醫學症狀[例如，鬱血性心衰竭(CHF)、或慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)]之機構照護或住院病患、或年長成人(>65歲)。可從此類療法獲益之病患可能罹患由於受損之肺、心血管、神經肌肉、或免疫系統所產生之醫學症狀。舉例而言，該病患可能罹患呼吸道異常、或呼吸道功能障礙、慢性肺病、慢性或先天性心臟病、損害呼吸道分泌物之處理之神經肌肉性疾病；或該病患可能由於嚴重合併性免疫缺失疾病或嚴重後天免疫缺失疾病、或由於導致免疫抑制之任何其他潛在傳染病或癌症症狀而被免疫抑制；或該病患可能由於使用免疫抑制藥物(例如，用於治療移植病患之任何藥物)或放射療法治療而被免疫抑制。可從本發明抗體獲益之病患可為罹患慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、囊狀纖維化症(CF)、肺支氣管發育不全、鬱血性心衰竭(CHF)、或先天性心臟病之病患。
由於相較於已知抗體，本發明抗體在中和RSV方面更有效，因此可使用較低劑量之抗體或抗體片段以達到對RSV感染較大程度之保護，及對RSV感染關聯症狀更有效之治療及/或改善。因此，使用較低劑量之免疫特異性結合於RSV-F抗原之抗體或其片段可導致更少或較不嚴重之有害結果。同樣地，使用更有效之中和抗體可導致比先前設想用於預防感染、或用於中和病毒、或用於治療或改善一或多種與RSV感染關聯症狀所需抗體或抗體片段頻繁給藥縮減之需求。RSV感染之症狀可包括由於缺氧造成藍色皮膚(缺氧)、呼吸困難(急促呼吸或呼吸短促)、咳嗽、哮吼狀咳嗽
(“海豹吠聲”咳嗽)、發燒、鼻翼搧動、鼻塞(塞住之鼻)、呼吸中止、食慾減退、脫水、低劣進食(poor feeding)、心理狀態改變、或喘鳴。
當預防性地投予(在暴露於病毒及病毒感染之前)，以減輕原發性RSV感染之嚴重性或持續時間，或至少改善與該感染關聯之一種症狀時，此類抗體可能有用。抗體可單獨或與可用於治療RSV感染之第二製劑結合使用。於特定具體實例中，抗體可單獨，或與以減輕原發性感染之嚴重性或持續時間，或改善與該感染關聯的至少一種症狀之第二製劑結合，治療性地投予(於暴露及感染該病毒後)。於特定具體實例中，抗體可呈單獨療法預防性地用以保護例如上述瀕臨RSV感染風險之病患。任何彼等病患族群都能從單獨或與第二製劑(包括舉例而言，抗病毒療法之例如利巴韋林或其他抗病毒疫苗)結合使用本發明抗體之治療獲益。
本發明抗體可為全長(例如，IgG1或IgG4抗體)，或可僅包含抗原結合部分(例如，Fab、F(ab’)2或scFv片段)，及可被修飾以影響功能性，例如，去除殘留之效應子功能[Reddy et al.,(2000),J.Immunol.164：1925-1933]。
因此，於第一態樣中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體具有下述一或多個特性：(a)為完全人類單株抗體；(b)與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用；(c)與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之
蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用；(d)能於活體外中和亞型A與亞型B呼吸道融合病毒；(e)於RSV感染之動物模式中，展示顯著降低活體內鼻及/或肺臟病毒載量之能力；或(f)抑制病毒與細胞之融合。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用。
於一具體實例中，該抗體係特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之完全人類單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用，及其中該抗體於活體外與活體內中和亞型A及/或亞型B呼吸道融合病毒。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段於RSV感染之小鼠模式中投予約0.05毫克/公斤至約0.15毫克/公斤範圍內之劑量時，展示顯著降低肺臟病毒載量之能力。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與於RSV感染之棉花鼠模式中投予約0.62毫克/公斤至約5.0毫克/公斤劑量範圍內之帕利珠單抗相較時，展示大於1至2個對數值之鼻及/或肺臟病毒力價下降。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段於亞型A RSV感染之小鼠模式中投予時，展示約0.15毫克/公斤或更少之ED99。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段於亞型A RSV感染之棉花鼠模式中投予時，展示約0.62毫克/公斤或更少之ED99。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段於亞型B RSV感染之棉花鼠模式中投予時，展示約2.5毫克/公斤或更少之ED99。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段展示比帕利珠單抗或莫維珠單抗之ED99低約2至3倍之ED99。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，於RSV之亞型A RSV病毒株特異性微中和反應檢定中，展示約2pM至約600pM之半最大抑制濃度(IC50)。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，於RSV之亞型B RSV病毒株特異性之微中和反應檢定中，展示約6pM至約100pM之半最大抑制濃度(IC50)。
於一具體實例中，該特異性地結合於RSV-F蛋白質之單離抗體或其抗原結合片段對RSV之一或多種亞型A實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約15至17倍之中和效力，或對RSV之一或多種亞型A臨床病毒株展
示比帕利珠單抗增進約10至22倍之中和效力。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段對RSV之一或多種亞型B實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約2至5倍之中和效力。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段對RSV之一或多種亞型A實驗室病毒株或亞型A臨床病毒株展示比AM-22增進約0.5至2倍之中和效力。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離抗體或其抗原結合片段，對RSV之一或多種亞型B實驗室病毒株展示比AM-22增進約2.5至17倍之中和效力。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段於利用表面電漿共振測量時，展現1 x 10-7M至6 x 10-10M範圍內之KD。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段於利用表面電漿共振測量時，展現1 x 10-7M至9 x 10-9M範圍內之KD。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338的組群之HCVR胺基酸序列內所含三個重鏈CDRs(HCDR1、HCDR2與HCDR3)；及含於選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346的組群之LCVR胺基酸序列內之三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)。
用於鑑定HCVR與LCVR胺基酸序列內CDR之方法與技術於此項技藝中為眾所周知，並可用以鑑定本文揭示之特定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內之CDR。可用以鑑定CDR邊界之例示約定包括，例如，卡巴特(Kabat)界定、巧西亞(Chothia)界定、與AbM界定。於一般術語中，卡巴特界定係根據序列變異性、巧西亞界定係根據結構環狀區之位置，AbM界定則係卡巴特與巧西亞方法間之折衷方案。參見，例如，Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,(1997),J.Mol.Biol.273：927-948；與Martin et al.,(1989),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272。亦可利用公用資料庫鑑定抗體內之CDR序列。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含具有選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338的組群之胺基酸序列之重鏈變異區(HCVR)。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346的組群之胺基酸序列之輕鏈變異區(LCVR)。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含具有選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338的組群之胺基酸序列之重鏈變
異區(HCVR)；及具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346的組群之胺基酸序列之輕鏈變異區(LCVR)。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：363之重鏈胺基酸序列與SEQ ID NO：364之輕鏈胺基酸序列。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含選自包括SEQ ID NOs：SEQ ID NO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330與338/346的組群之HCVR/LCVR胺基酸序列對。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含選自包括SEQ ID NOs：274/282與338/346的組群之HCVR/LCVR胺基酸序列對。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含：(a)具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328、與344的組群之胺基酸序列之HCDR3功能區；及(b)具有選自包括SEQ ID NOs：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352的組群之胺基酸序列之LCDR3功能區。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白
質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段進一步包含：(c)具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340的組群之胺基酸序列之HCDR1功能區；(d)具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342的組群之胺基酸序列之HCDR2功能區；(e)具有選自包括SEQ ID NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348的組群之胺基酸序列之LCDR1功能區；及(f)具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350的組群之胺基酸序列之LCDR2功能區。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含；(a)具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340的組群之胺基酸序列之HCDR1功能區；(b)具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342的組群之胺基酸序列之HCDR2功能區；(c)具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328、與344的組群之胺基酸序列之HCDR3功能區；
(d)具有選自包括SEQ ID NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348的組群之胺基酸序列之LCDR1功能區；(e)具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350的組群之胺基酸序列之LCDR2功能區；及(f)具有選自包括SEQ ID NOs：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352的組群之胺基酸序列之LCDR3功能區。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段包含：(a)具有選自包括SEQ ID NOs：276與340的組群之胺基酸序列之HCDR1功能區；(b)具有選自包括SEQ ID NOs：278與342的組群之胺基酸序列之HCDR2功能區；(c)具有選自包括SEQ ID NOs：280與344的組群之胺基酸序列之HCDR3功能區；(d)具有選自包括SEQ ID NOs：284與348的組群之胺基酸序列之LCDR1功能區；(e)具有選自包括SEQ ID NOs：286與350的組群之胺基酸序列之LCDR2功能區；及(f)具有選自包括SEQ ID NOs：288與352的組群之胺基酸序列之LCDR3功能區。
於一具體實例中，該特異性地結合於RSV-F之單離人類抗體
或其抗原結合片段包含分別為SEQ ID NOs：276、278與280之HCDR1、HCDR2與HCDR3胺基酸序列及分別為SEQ ID NOs：284、286與288之LCDR1、LCDR2與LCDR3胺基酸序列。
於一具體實例中，該特異性地結合於RSV-F之單離人類抗體或其抗原結合片段包含分別為SEQ ID NOs：340、342與344之HCDR1、HCDR2與HCDR3胺基酸序列及分別為SEQ ID NOs：348、350與352之LCDR1、LCDR2與LCDR3胺基酸序列。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段，與包含選自包括SEQ ID NOs：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330與338/346的組群之重鏈與輕鏈序列對之抗體或抗原結合片段，競爭與RSV-F之特異性結合。
於一具體實例中，該包含選自包括SEQ ID NOs：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330與338/346的組群之重鏈與輕鏈序列對，及特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段，不和帕利珠單抗、莫維珠單抗、或AM-22競爭與RSV-F之特異性結合。
於一具體實例中，該特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段，與RSV-F上被包含選自包括SEQ ID NOs：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330與338/346的組群之重鏈與輕
鏈序列對之抗體辨識之相同抗原決定區結合。
於一具體實例中，該包含選自包括SEQ ID NOs：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330與338/346組群之重鏈與輕鏈序列對，及特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類抗體或其抗原結合片段，其不結合於RSV-F上與帕利珠單抗或莫維珠單抗相同之抗原決定區。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之完全人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段展現下述一或多個特徵：(i)包含具有選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCVR；(ii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCVR；(iii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328與344之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR3功能區；及具有選自包括SEQ ID NO：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR3功能區；(iv)包含具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、
36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR1功能區；(v)具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR2功能區；(vi)具有選自包括SEQ ID NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR1功能區；(vii)及具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR2功能區；(viii)利用表面電漿共振測量時，展現約1 x 10-7M至約6 x 10-10M範圍內之KD；(ix)能於活體外中和呼吸道融合病毒亞型A及/或亞型B病毒株；(x)於RSV感染之小鼠模式中投予約0.05毫克/公斤至約0.15毫克/公斤範圍內之劑量時，展示顯著降低病毒載量之能力；(xi)相較於帕利珠單抗，於RSV感染之棉花鼠模式中投予約0.62毫克/公斤至約5.0毫克/公斤範圍內之劑量時，展示大1至2個對數值之鼻及/或肺臟病毒力價下降；(xii)於RSV感染之動物模式(例如，小鼠模式或棉花鼠模式)中投予時，展示約0.15毫克/公斤至約2.5毫克/公斤範圍內之有效劑量99(ED99)；或(xiii)於RSV之亞型A RSV病毒株特異性微中和反應檢定中，展示約2pM至約15pM之半最大抑制濃度(IC50)，及於微中和反應檢定中，約6pM至約100pM之半最大抑制濃度(IC50)。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之完全人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段展現下述一或多個特徵：(i)包含具有選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCVR；(ii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCVR；(iii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328與344之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR3功能區；及具有選自包括SEQ ID NO：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR3功能區；(iv)包含具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR1功能區；(v)具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR2功能區；(vi)具有選自包括SEQ ID
NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR1功能區；(vii)及具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR2功能區；(viii)展現約1 x 10-7M至約6 x 10-10M範圍內之KD；(ix)能於活體外中和呼吸道融合病毒亞型A及/或亞型B病毒株；(x)於RSV感染之動物模式(例如，小鼠模式)中，投予約0.05毫克/公斤至約0.15毫克/公斤範圍內之劑量時，展示顯著降低病毒載量之能力；(xi)相較於帕利珠單抗，於RSV感染之動物模式(例如，棉花鼠模式)中，投予約0.62毫克/公斤至約5.0毫克/公斤範圍內之劑量時，展示大1至2個對數值之鼻及/或肺臟病毒力價下降；(xii)於RSV感染之動物模式(例如，小鼠模式或棉花鼠模式)中投予時，展示範圍約0.05毫克/公斤至約2.5毫克/公斤之有效劑量99(ED99)；(xiii)展示比帕利珠單抗或莫維珠單抗之ED99低約2至3倍之ED99；(xiv)對RSV之一或多種亞型A實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約15至17倍之中和效力，或對RSV之一或多種亞型A臨床病毒株展示比帕利珠單抗增進約10至22倍之中和效力；(xv)對RSV之一或多種亞型B實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約2至5倍之中和效力；(xvi)對RSV之一或多種亞型A實驗室病毒株或亞型A臨床病毒株展示比AM-22增進約0.5至2倍之中和效力；(xvii)對RSV之一或多種亞型B實驗室病毒株展示比AM-22增進約2.5至17倍之中和效力。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之完全人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段展現下述一或多個
特徵：(i)包含具有選自包括SEQ ID NOs：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCVR；(ii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330與346之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCVR；(iii)包含具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328與344之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR3功能區；及具有選自包括SEQ ID NO：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR3功能區；(iv)包含具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR1功能區；(v)具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR2功能區；(vi)具有選自包括SEQ ID NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348之組群之胺基酸序列，或其具
有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR1功能區；(vii)及具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR2功能區；(viii)展現約1 x 10-7M至約6 x 10-10M範圍內之KD；(ix)能於活體外中和呼吸道融合病毒亞型A及/或亞型B病毒株；(x)於RSV感染之哺乳動物中，展示顯著降低病毒載量之能力；(xi)與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用；(xii)與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用；(xiii)抑制RSV與宿主細胞之融合；(xiv)不與帕利珠單抗或AM-22交叉競爭結合於RSV-F。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與選自包括SEQ ID NO：355與356的組群之至少一胺基酸序列交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354之161至188殘基內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離
人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：355或SEQ ID NO：356內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段，與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用；及其中該抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：274之重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列內所含三個重鏈CDRs(HCDR1、HCDR2與HCDR3)，與SEQ ID NO：282之輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列內所含三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)包含SEQ ID NO：276胺基酸序列之HCDR1功能區；(b)包含SEQ ID NO：278胺基酸序列之HCDR2功能區；(c)包含SEQ ID NO：280胺基酸序列之HCDR3功能區；(d)包含SEQ ID NO：284胺基酸序列之LCDR1功能區；(e)包含SEQ ID NO：286胺基酸序列之LCDR2功能區；及(f)包含SEQ ID NO：288胺基酸序列之LCDR3功能區。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離
人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO：274之重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列內所含三個HCDRs；與SEQ ID NO：282之輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列內所含三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)；及其中該抗體或其抗原結合片段與選自包括SEQ ID NO：355與356的組群之至少一胺基酸序列交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO：274之重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列內所含三個HCDRs；與SEQ ID NO：282之輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列內所含三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)；及其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354之161至188殘基內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO：274之重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列內所含三個HCDRs；與SEQ ID NO：282之輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列內所含三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)；及其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：355或SEQ ID NO：356內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性地結合於RSV-F之單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO：274之重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列內所含三個HCDRs；與SEQ ID NO：282之輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列內所含三個輕鏈CDRs(LCDR1、LCDR2與LCDR3)；其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用。
於一具體實例中，本發明提供一種單離人類抗體或其抗原結合片段，其不與帕利珠單抗或莫維珠單抗交叉競爭結合於RSV-F。
於一具體實例中，本發明提供單離之人類抗體或其抗原結合片段，其不與AM-22交叉競爭結合於RSV-F。
於一具體實例中，本發明提供單離之人類抗體或其抗原結合片段，其不結合於RSV-F上與帕利珠單抗相同之抗原決定區。
於一具體實例中，本發明提供單離之人類抗體或其抗原結合片段，其不結合於RSV-F上與莫維珠單抗相同之抗原決定區。
於一具體實例中，本發明提供一種單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其不與RSV-F上SEQ ID NO：354胺基酸殘基255至胺基酸殘基276範圍內之抗原決定區結合。
於一具體實例中，該單離人類單株抗體或其抗原結合片段，其不結合於RSV-F上與帕利珠單抗相同之抗原決定區，其中該抗原決定區範圍為SEQ ID NO：354之約胺基酸殘基255至約胺基酸殘基276。
於第二態樣中，本發明提供編碼特異性地結合於RSV-F之抗體或其片段之核酸分子。攜帶本發明核酸之重組表現載體、及已被引入此載體之宿主細胞，亦涵蓋於本發明中；利用於容許抗體生產之條件下培養宿主細胞以產生抗體及回收所產生抗體之方法亦然。
於一具體實例中，本發明提供包含由選自包括SEQ ID NO：1、17、33、49、65、81、97、113、129、145、161、177、193、209、225、241、257、273、289、305、321、與337的組群之核酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%其同源性之實質上完全相同序列所編碼之HCVR之抗體或其片段。
於一具體實例中，該HCVR係由選自包括SEQ ID NO：273與
337的組群之核酸序列所編碼。
於一具體實例中，該抗體或其片段進一步包含由選自包括SEQ ID NO：9、25、41、57、73、89、105、121、137、153、169、185、201、217、233、249、265、281、297、313、329、與345的組群之核酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%其同源性之實質上完全相同序列所編碼之LCVR。
於一具體實例中，該LCVR係由選自包括SEQ ID NO：281與345的組群之核酸序列所編碼。
於一具體實例中，本發明亦提供抗體或抗體之抗原結合片段，其包含由選自包括SEQ ID NO：7、23、39、55、71、87、103、119、135、151、167、183、199、215、231、247、263、279、295、311、327、與343之組群或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之HCDR3功能區；及由選自包括SEQ ID NO：15、31、47、63、79、95、111、127、143、159、175、191、207、223、239、255、271、287、303、319、335、與351組群，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之LCDR3功能區。
於一具體實例中，本發明提供抗體或其片段，其進一步包含由選自包括SEQ ID NO：3、19、35、51、67、83、99、115、131、147、163、179、195、211、227、243、259、275、291、307、323、與339之組群，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之HCDR1功能區；由選自包括SEQ ID NO：5、21、37、53、69、85、101、117、133、149、165、181、197、213、229、245、261、277、293、309、325、與341組群，或具有至少90%、至少95%、至少
98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之HCDR2功能區；由選自包括SEQ ID NO：11、27、43、59、75、91、107、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、與347組群，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之LCDR1功能區；及由選自包括SEQ ID NO：13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、237、253、269、285、301、317、333、與349組群，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列之核苷酸序列所編碼之LCDR2功能區。
於第三態樣中，本發明之特徵為對包含由衍生自VH、DH與JH胚原(germline)序列之核苷酸序列區段編碼之HCVR及由衍生自VK與JK胚原序列之核苷酸序列區段編碼之LCVR之RSV-F具特異性之人類抗體或抗原結合片段。
本發明涵蓋具有經修飾之醣基化模式之抗體。於若干應用中，修飾以移除不為所欲之醣基化部位可能有用，或例如，移除海藻糖部分以增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC)功能[參見Shield et al.(2002)JBC 277：26733]。於其他應用中，可進行半乳糖基化之修飾以修飾補體依賴性細胞毒性(CDC)。
於第四態樣中，本發明提供包含結合於RSV-F之至少一種單離之完全人類單株抗體或其抗原結合片段及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物。於一具體實例中，本發明提供包含結合於RSV-F上相同抗原決定區或兩個不同抗原決定區之兩種完全人類單株抗體或其抗原結合片段，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物。應了解的是，醫藥組成物中可使用如本文所述抗體之任何組合，以達成需要此類療法的病患族
群期望之結果。舉例而言，組成物中可使用辨識及/或結合RSV-F之兩種抗體。替代地，組成物中可使用兩種抗體，一者辨識及/或結合RSV-F，第二抗體結合RSV上另一抗原(例如RSV-G)。於一具體實例中，於組成物中可使用兩種抗體，一者辨識及/或結合RSV-F，第二抗體結合間質肺炎病毒抗原。替代地，組成物中可使用兩種或兩種以上抗體，一者辨識及/或結合RSV-F，一者結合間質肺炎病毒抗原，另一者結合流感病毒抗原或引致呼吸道疾病之任何其他病毒。
於一具體實例中，醫藥組成物包含結合RSV-F及具有選自包括SEQ ID NOs：274/282與338/346組群之HCVR/LCVR胺基酸序列對之抗體。
於一具體實例中，該醫藥組成物包含結合RSV-F及具有包括SEQ ID NOs：274/282之HCVR/LCVR胺基酸序列對之抗體。
於一具體實例中，該醫藥組成物包含結合RSV-F及具有包括SEQ ID NOs：338/346之HCVR/LCVR胺基酸序列對之抗體。
於一具體實例中，醫藥組成物包含結合RSV-F之至少一種抗體，其中該抗體包含選自包括SEQ ID NOs：274與338之組群內所含任一重鏈變異區(HCVR)胺基酸序列之三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2與HCDR3)；及選自包括SEQ ID NOs：282與346之組群內所含任一輕鏈變異區(LCVR)胺基酸序列之三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2與LCDR3)。
於一具體實例中，本發明抗體或含有一或多種本發明抗體之組成物可用以中和得自任何亞型A或亞型B RSV病毒株之RSV。
於一具體實例中，本發明之特徵為本發明抗體或抗體之抗原結合片段與第二治療劑組合之組成物。
該第二治療劑可為小分子藥物、蛋白質/多肽、抗體、核酸
分子(例如，反義分子或siRNA)；該第二治療劑可為合成或天然衍生。
該第二治療劑可為與本發明抗體或其片段有利地結合之任何製劑，例如，抗病毒劑(如，利巴韋林)、RSV特異性疫苗、或流感病毒特異性疫苗、或間質肺炎病毒(MPV)特異性疫苗、RSV抗原特異性siRNA、流感病毒抗原特異性siRNA、間質肺炎病毒(MPV)抗原特異性siRNA、對RSV抗原、或間質肺炎病毒(MPV)抗原、或流行性感冒抗原具特異性之第二抗體、抗IL4R抗體、抗RSV-G抗體或NSAID。於特定具體實例中，該第二治療劑可為有助於抵抗或減輕與本發明抗體或抗體之抗原結合片段關聯之可能發生之任何副作用之製劑。
亦應理解的是，本發明之抗體及醫藥上可接受組成物，可用於組合療法，亦即該抗體及醫藥上可接受組成物可與一或多種其他期望之治療法或醫療程序同時、之前或之後施用。用於組合療程之特定組合療法(治療法或程序)應慮及期望治療法及/或程序與欲達到之期望治療效果之相容性。亦應理解的是，針對相同疾患，所用療法可能達到期望效果(例如，抗體可與用以治療相同疾患之另一製劑同時投予)，或可能達到不同效果(例如，控制任何有害效果)。本文中所用之通常用以治療或預防特定疾病或症狀之附加治療劑適用於正在治療中之疾病或症狀。
共同施用多重療法時，可如相關技藝所認可，相應地調整劑量。
本發明之第五態樣係提供有其需要之病患預防呼吸道融合病毒感染、或治療罹患感染RSV病患、或改善與RSV感染關聯之至少一種症狀或併發症之方法；該方法包括投予有其需要之病患如本文敘述之一或多種抗體或其抗原結合片段、或包含如本文敘述之一或多種本發明抗體或其片段之醫藥組成物，俾使預防RSV感染、或改善與該感染關聯之至少一種
症狀或併發症、緩解或降低嚴重性及/或持續時間。
於相關具體實例中，本發明提供包含單獨或組合第二治療劑之本發明一或多種抗體之醫藥組成物，以於有其需要之病患中用於預防呼吸道融合病毒(RSV)感染，或用於治療罹患RSV感染之病患，或用於改善與該感染關聯之至少一種症狀或併發症；其中該感染被預防，或與該感染關聯之至少一種症狀或併發症被預防、改善、或減少嚴重性及/或持續時間。
於一具體實例中，本發明提供包含單獨或組合第二治療劑之本發明一或多種抗體之醫藥組成物，以製造於有其需要之病患中用於預防呼吸道融合病毒(RSV)感染，或用於治療罹患RSV感染之病患，或用於改善與該感染關聯之至少一種症狀或併發症之藥劑；其中該感染被預防，或與該感染關聯之至少一種症狀或併發症被預防、改善、或減少嚴重性及/或持續時間。
於一具體實例中，需要以本發明抗體或其抗原結合片段治療之病患係指由於潛在或已存在之醫學症狀而可能遭遇更嚴重形式RSV感染之病患。於一具體實例中，該方法於瀕臨其風險之病患中提供預防RSV感染之形成；該方法包括投予該病患有效量之結合於RSV之F蛋白質之抗體或其抗原結合片段，或包含有效量之結合於RSV之F蛋白質之抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物，俾使該感染被預防、改善、或減少嚴重性及/或持續時間、或與該感染關聯之至少一種症狀或併發症被預防、改善、或減少嚴重性及/或持續時間。於一具體實例中，投予該單離之人類RSV-F抗體或其抗原結合片段導使防止病患之頻發喘鳴。於一具體實例中，投予該單離之人類RSV-F抗體或其抗原結合片段，導使防止兒童RSV相關之氣喘。於一具體實例中，投予該單離之人類RSV-F抗體或其抗原結合片段，導使防止由亞型A或亞型B呼吸道融合病毒引起之RSV感染。
於一具體實例中，該可用本發明抗體或其抗原結合片段治療之與RSV感染關聯之至少一種症狀或併發症，可選自包括缺氧、由於缺氧造成藍色皮膚、呼吸困難(例如，急促呼吸或呼吸短促)、咳嗽、哮吼狀咳嗽(“海豹吠聲”咳嗽)、發燒、鼻翼搧動、鼻塞、喘鳴、肺炎、呼吸中止、脫水、低劣進食、心理狀態改變、食慾減退、或細支氣管炎之組群。
於一具體實例中，該瀕臨形成RSV感染風險而可從使用本發明抗體，或使用包含本發明一或多種抗體之組成物治療獲益之病患，可選自包括早產嬰兒、由於若干其他潛在醫學症狀及/或暴露於RSV高峰季節期間受損之足月嬰兒、有或無潛在醫學症狀(例如，先天性心臟病、慢性肺病、囊狀纖維化症、免疫缺失、神經肌肉性疾患)之一歲或大於一歲之幼童、有或無潛在醫學症狀(例如，鬱血性心衰竭或慢性阻塞性肺臟疾病)之機構照護或住院病患、年長成人(65歲)、由於潛在疾病或由於免疫抑制治療給藥之免疫受損病患、具有使其容易得到RSV感染之若干潛在醫學症狀[例如，慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鬱血性心衰竭、囊狀纖維化症、肺支氣管發育不全、呼吸道功能障礙、慢性肺病、癌症病患、或正進行免疫抑制療法之移植病患]之病患之組群。
於一具體實例中，使用本發明抗體治療之候選病患可為罹患由於肺、心血管、神經肌肉、或免疫系統受損所導致之症狀者。該症狀可為選自包括呼吸道異常、慢性肺病、慢性心臟病、損害呼吸道分泌物之操縱之神經肌肉性疾病與免疫抑制之組群。慢性肺病可為慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、囊狀纖維化症、或肺支氣管發育不全。慢性心臟病可為鬱血性心衰竭(CHF)、或先天性心臟病。神經肌肉性疾病或症狀可為神經退化性疾病，或由於神經系統損傷或意外事故(例如，中風或脊髓損傷)而無法處理及/或排除呼吸道分泌物。免疫抑制可為嚴重合併性免疫缺失或嚴重後天免疫
缺失之結果、或可為導致免疫抑制之任何其他傳染病或癌症症狀之結果、或為使用免疫抑制劑藥物療法或放射療法治療之結果。
於一具體實例中，該抗體係預防性地投予(形成感染前投予)瀕臨形成RSV感染風險、或瀕臨形成與RSV感染關聯之至少一種症狀或併發症風險中之病患。使用本發明抗體治療之候選病患可經由適於投予之任何遞送途徑，包括惟不限於靜脈注射、肌內注射、或皮下注射，投予包含一或多種抗體之組成物。
於一具體實例中，該抗體係治療性地投予(形成感染後投予)病患，以改善或降低與RSV感染關聯之至少一種症狀或併發症之嚴重性及/或持續時間。
於一具體實例中，本發明抗體可與用於治療RSV感染之一或多種治療劑組合投予病患。該一或多種治療劑可選自包括抗病毒劑、RSV特異性疫苗、流感病毒特異性疫苗、或間質肺炎病毒(MPV)特異性疫苗、RSV抗原或間質肺炎病毒(MPV)抗原特異性siRNA、RSV抗原或間質肺炎病毒(MPV)抗原特異性第二抗體、抗IL4R抗體、流感病毒抗原特異性抗體、抗RSV-G抗體與NSAID之組群。
本發明之第六態樣提供投予個體(較佳為人類)時，於此個體中誘發對呼吸道融合病毒(RSV)抗原之免疫反應之免疫性組成物或疫苗。
於一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，包含RSV抗原(例如，RSV-F蛋白質、多肽、或其免疫原片段，或含於其中及/或得自RSV-F多肽或其片段之抗原之抗原決定區)，及/或包含編碼及表現得自RSV-F多肽或本發明其他多肽抗原之抗原決定區之DNA及/或RNA。
於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含如SEQ ID NO：354所示之RSV-F蛋白質。於本發明一具體實例中，該免疫性
組成物，或疫苗，可包含由SEQ ID NO：354之161至188殘基組成之RSV-F多肽片段。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356內所含之一或多個胺基酸殘基。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356。
於相關態樣中，本發明提供於個體(特別是哺乳動物，較佳為人類)中誘發免疫反應之方法，該方法係利用投予個體足量之包含RSV-F蛋白質、或其免疫原片段、或包含RSV-F抗原或其片段內所含一或多個抗原決定區之RSV-F抗原或其免疫原片段之免疫性組成物，或疫苗，以產生抗體及/或T細胞免疫反應，保護該個體免受感染，特別是呼吸道融合病毒(RSV)之感染。
於一具體實例中，係提供使用本發明之免疫性組成物，或疫苗，誘發導致抑制、或減緩細胞間病毒傳播進展之免疫反應之方法；亦提供利用投予於投予時將於個體中誘發免疫反應之包含至少一種RSV-F抗原、或該RSV-F抗原內所含一或多個抗原決定區之免疫性組成物，或疫苗，以改善與RSV感染關聯之至少一種症狀之方法。
舉例而言，於本發明之一具體實例中，係提供於個體中誘發免疫反應之方法，該方法包括遞送包含RSV-F抗原(例如SEQ ID NO：354所示胺基酸序列)或其抗原片段(例如包含SEQ ID NO：354之161至188殘基之多肽)、或包含引導此類病毒多肽或其片段或變異體表現之核苷酸序列之核酸載體之免疫性組成物，或疫苗至該個體，以於活體內誘發免疫反應。
於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：354之161至188殘基。於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘
發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356內所含之一或多個胺基酸殘基。於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可引發對RSV之RSV-F抗原具特異性之抗體反應或T細胞反應，其中產生之抗體與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用。
於本發明特定具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含本發明之免疫原多肽及/或多核苷酸、或其組合，以及適當載劑/賦形劑，例如醫藥上可接受之載劑/賦形劑。本發明之免疫性組成物，或疫苗，亦可包含用於增強調配物免疫性之佐劑。
於特定具體實例中，有利的是，將RSV-F抗原或其片段調配成包含產生免疫性(較佳為免疫有效)用量之引發對其他病原體(較佳為病毒及/或細菌)的免疫力之附加抗原之免疫性組成物或疫苗。此類附加抗原可包括流感病毒抗原、得自間質肺炎病毒或得自冠狀病毒之抗原、得自流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、或百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)之抗原。可包含於免疫性組成物或疫苗中之其他RSV抗原為，例如，RSV-G醣蛋白或其免疫原片段、HN蛋白質、或其衍生物。
圖1. RSV-F蛋白質之示意圖。
圖2A與2B. 展示H1H3592P3利用抑制病毒與細胞膜之融合封阻病毒進入。
於敘述本方法之前，須了解的是，本發明不擬受限於所敘述之特定方法、與實驗條件，因為此等方法及條件可能有所不同。亦須了解的是，本文所用之專門用語僅為敘述特定具體實例之目的，而不擬構成侷限，因此本發明範圍僅受隨附申請專利範圍之限制。
除非另行界定，否則本文所用之所有技術及科學用語具有一般熟習本發明所屬之此項技藝者通常了解之相同意義。本文所用"約"之表示法，於用於有關特定列舉數值時，意指該數值與列舉數值之不同不超過1%。例如，本文所用之"約100"一詞包括99與101及其間所有數值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)
儘管於實施或測試本發明時可使用與本文所述相似或等同之任何方法與材料，惟於下文僅敘述較佳之方法與材料。
“呼吸道融合病毒-F蛋白質”，亦稱為“RSV-F”，為第一型跨膜表面蛋白質，其具有N端之切割訊息胜肽及接近C端之膜錨[Collins,P.L.et al.,(1984),PNAS(USA)81：7683-7687]。RSV-F蛋白質係以稱為F0之不具活性之67KDa前驅物被合成[Calder,L.J.；et al.,Virology(2000),271,122-131]。於高基氏體中，F0蛋白質有兩個位點被被類弗林(furin-like)蛋白酶蛋白分解地活化，分別從N與C端得到兩個雙硫鍵連接之多肽，F2與F1。所釋出之27個胺基酸胜肽稱為“pep27”。pep27兩側均有弗林蛋白酶之切割位點(FCS)[Collins,P.L.；Mottet,G.(1991),J.Gen.Virol.,72：3095-3101；Sugrue,R.J,et al.(2001),J..Gen.Virol.,82,1375-1386]。F2次單元係由七肽重複區C(HRC)構成，而F1含有融合多肽(FP)、七肽重複區A(HRA)、功能區I、功能區II、七肽重複B(HRB)、跨膜(TM)及細胞質功能區(CP)[參見Sun,Z.et al.Viruses(2013),5：211-225]。RSV-F蛋白質於病毒顆粒融合於細胞膜中發揮作
用，並於感染細胞表面表現，因而於細胞間病毒傳播及形成細胞間融合中發揮作用。RSV-F蛋白質之胺基酸序列以登錄編號AAX23994於基因庫(Genbank)中提供，本文中亦稱為SEQ ID NO：354。
RSV-F蛋白質之經遺傳工程改造之建構體於本文中呈具SEQ ID NO：353之胺基酸序列示出。
本文所用之"實驗室病毒株"一詞係指已於活體外細胞培養中經廣泛繼代培養之RSV(亞型A或B)病毒株。"實驗室病毒株"可獲取可能影響其生物性質之適應性突變。本文所用之"臨床病毒株"係指RSV分離株(亞型A或B)，係從感染個體獲得，為已被單離及以低繼代培養於組織培養中生長者。
“有效劑量99”或“ED99”一詞係指相對於同型(負)對照組，產生降低99%病毒形成溶菌斑期望效果之製劑劑量。本發明中，ED99係指於活體內中和病毒感染(亦即，降低99%病毒載量)之抗RSV-F抗體之劑量，如實例5所述。
本文所用之"IC50"一詞係指“半最大抑制濃度”，該數值測量針對生物或生化效用，化合物(例如，抗RSV-F抗體)抑制之有效性。此定量計量指示特定抑制劑抑制特定生物程序所需量之一半。
“帕利珠單抗”，亦稱為“SYNAGIS®”，係擬人化之抗RSV-F抗體，具有如見述於US7635568與5824307之胺基酸序列之重鏈與輕鏈變異功能區(本文中，亦將該抗體之重鏈以SEQ ID NO：361及將該抗體之輕鏈以SEQ ID NO：362示出)。免疫特異性地結合於RSV-F蛋白質之此抗體，目前已被FDA核准用於高風險兒童中嚴重RSV疾病之被動免疫預防，於整個RSV季節(北半球為十一月至四月)，以15毫克/公斤體重之推薦月劑量進行肌內投予。SYNAGIS®係由95%人類與5%鼠類抗體序列組成。亦參見Johnson et al.,(1997),J.Infect.Diseases 176：1215-1224。
“莫維珠單抗”，亦稱為“NUMAXTM”，係利用帕利珠單抗重鏈與輕鏈互補決定區之活體外親和力成熟作用所衍生之增強效價RSV-F特異性之擬人化單株抗體。為參考之用，NUMAXTM抗體之胺基酸序列揭示於美國專利公告案2003/0091584與美國專利案No.6,818,216及Wu et al.,(2005)J.Mol.Bio.350(1)：126-144與Wu,et al.(2007)J.Mol.Biol.368：652-665。本文中，亦將該抗體之重鏈以SEQ ID NO：359及輕鏈以SEQ ID NO：360示出。
本文所用之"治療(treat)"、"治療(treatment)"、與"治療(treating)等詞係指縮減或改善上及/或下呼吸道RSV感染、中耳炎、或由施用一或多種療法(包括，惟不限於，投予一或多種預防或治療劑)產生之與其相關之症狀或呼吸狀況(例如，氣喘、喘鳴、或其組合)之進展、嚴重性、及/或持續時間。於特定具體實例中，該等術語係指RSV複製之縮減或抑制、RSV傳播至其他組織或對象(例如，傳播至下呼吸道)之抑制或縮減、細胞感染RSV之抑制或縮減、或與上及/或下呼吸道RSV感染或中耳炎關聯之一或多種症狀之改善。
本文所用之"預防(prevent)"、"預防(preventing)"、與"預防(prevention)"等詞係指於對象中預防或抑制上及/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或與其相關之呼吸症狀之形成或發作，預防或抑制上呼吸道RSV感染至下呼吸道RSV感染、中耳炎、或由施用療法(例如，預防或治療劑)產生之與其有關之呼吸症狀之進展，預防上及/或下呼吸道之RSV感染、中耳炎或與其相關之呼吸症狀、或施用組合療法(例如，預防或治療劑之組合)之症狀。
本文所用之"抗體"一詞擬意指由四個多肽鏈、利用雙硫鍵互相連接的兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈組成之免疫球蛋白分子(亦即，"完全抗體分子")，以及其多聚體(例如，IgM)或其抗原結合片段。各重鏈由重鏈變
異區(“HCVR”或“VH”)及重鏈恆定區(由功能區CH1、CH2與CH3組成)組成。各輕鏈由輕鏈變異區(“LCVR”或“VL”)及輕鏈恆定區(CL)組成。VH及VL可進一步細分為稱為互補決定區(CDR)之高度變異區，其間散置著更保守之區域，稱為架構區(FR)。各VH及VL由三個CDRs及四個FRs組成，自胺基端至羧基端之排列順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。於本發明特定具體實例中，該抗體(或其抗原結合片段)之FRs可與人類胚原序列完全相同，或可經天然或人工修飾。胺基酸一致序列可根據二或多個CDRs之並列分析予以界定。
一或多個CDR殘基之置換或一或多個CDR之刪除亦有可能。於科學文獻中已敘述，抗體中一或兩個CDR可被用以進行結合。根據公告之晶體結構，Padlan et al.(1995 FASEB J.9：133-139)分析抗體及其抗原間之接觸區，結果斷定僅約五分之一至三分之一之CDR殘基真正接觸抗原；亦發現有許多抗體，其一或兩個CDR無胺基酸與抗原接觸(亦參見，Vajdos et al.2002 J Mol Biol 320：415-428)。
從位於巧西亞CDRs外側之卡巴特CDRs區，不接觸抗原之CDR殘基可根據先前之研究，利用分子模型及/或經驗予以鑑定(例如，CDRH2中之H60-H65殘基常不需要)。若有CDR或其殘基被刪除，通常會以於另一人類抗體序列或此等序列之一致序列中佔用對應位置之胺基酸置換。CDRs內之置換位置及欲置換之胺基酸可憑經驗挑選；憑經驗之置換可為保守性或非保守性置換。
本文揭示之完全人類單株抗體可包含重鏈與輕鏈變異功能區之架構及/或CDR區中，相較於對應胚原序列之一或多個胺基酸置換、插入及/或刪除。此等突變藉由比較本文揭示之胺基酸序列與自，例如，公開抗體序列資料庫取得之胚原序列，可容易地確定。本發明涵蓋抗體及其抗
原結合片段，該等抗原結合片段係衍生自本文揭示之任何胺基酸序列，其中一或多個架構及/或CDR區內之一或多個胺基酸變異至該抗體衍生之胚原序列之對應殘基，或至另一人類胚原序列之對應殘基，或至對應胚原殘基之保守性胺基酸置換(此等序列變化於本文中稱為"胚原突變")。熟習此項技藝人士，從本文揭示之重鏈與輕鏈變異區序列出發，可容易地製造許多包含一或多個個體胚原突變或其組合之抗體及抗原結合片段。於特定具體實例中，VH及/或VL功能區中之所有架構及/或CDR殘基均回復變異成為衍生抗體之原始胚原序列中之殘基。於其他具體實例中，只有特定殘基回復變異成為原始胚原序列，例如，僅於FR1之頭8個胺基酸中或FR4之最後8個胺基酸中發現變異殘基，或僅於CDR1、CDR2或CDR3中發現變異殘基。於其他具體實例中，一或多個架構及/或CDR殘基變異成為不同胚原序列(亦即，與原始衍生抗體胚原序列不同之胚原序列)之對應殘基。再者，本發明抗體可含有架構及/或CDR區內兩個或兩個以上胚原突變之任何組合，例如，其中特定個別殘基變異成為特定胚原序列之對應殘基，而仍保留與原始胚原序列不同之特定其他殘基，或變異成為不同胚原序列之對應殘基。一旦獲得含有一或多個胚原突變抗體及抗原結合片段，則可容易地測試其一或多個期望性質，例如，增進之結合特異性、增加之結合親和性、改善或增強之拮抗或促效性生物性質(視情況而定)、降低之免疫性等。於此一般方式中獲得之抗體及抗原結合片段均涵蓋於本發明範圍之內。
本發明亦包括完全單株抗體，其包含具一或多個保守性置換之本文揭示之任何HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列之變異體。舉例而言，本發明包括，相較於本文揭示之任何HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列，具有帶著例如，10個或10個以下、8個或8個以下、6個或6個以下、4個或4個以下等保守性胺基酸置換之HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列
之抗體。
本文所用之"人類抗體"一詞意欲包括具有衍生自人類胚原免疫球蛋白序列的變異及恆定區之抗體。本發明之人類mAbs可包括，例如於CDRs中，特別是CDR3中，非由人類胚原免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如，由活體外隨機或定位突變或由活體內體細胞突變引起之變異)。然而，本文所用之"人類抗體"一詞不擬包括其中衍生自另一哺乳動物物種(例如小鼠)胚原之CDR序列已移植至人類FR序列上之mAbs。
"重組"一詞通常係指經由遺傳工程方法產生之任何蛋白質、多肽、或表現所關注基因之細胞。有關蛋白質或多肽所用之"重組"一詞意指經由重組多核苷酸表現所產生之多肽。於本發明之免疫性組成物中所用之蛋白質可從天然來源單離或利用遺傳工程方法產生。
於若干具體實例中，本發明之抗體可為重組人類抗體。本文所用之"重組人類抗體"一詞擬包括利用重組方法製備、表現、產生或單離之人類抗體，例如使用轉染入宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體(於下文進一步敘述)、自重組、組合人類抗體庫單離之抗體(於下文進一步敘述)、自針對人類免疫球蛋白基因之基因轉殖動物(例如，小鼠)單離之抗體[參見例如，Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295]或利用涉及人類免疫球蛋白基因序列之剪接至其他DNA序列之任何其他方法所製備、表現、產生或單離之抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類胚原免疫球蛋白序列之變異區與恆定區。然而，於特定具體實例中，此類重組人類抗體易遭受活體外突變(或，於使用針對人類Ig序列之基因轉殖動物時，為活體內體細胞突變)，因此該等重組抗體VH與VL區之胺基酸序列為雖然衍生自且有關人類胚原VH與VL序列，惟可非天然存在活體內之人類胚原抗體譜中之序列。
"特異性地結合"、或“特異性結合於”等詞意指抗體或其抗原
結合片段與於生理條件下相當穩定之抗原形成複合物。特異性結合之特徵可為至少約1x10-6M或更小之平衡解離常數(例如，較小之KD值表示較緊密之結合)。測定兩個分子是否特異性結合之方法於此項技藝中悉知及包括，例如，平衡透析、表面電漿共振等。如本文所述，已利用表面電漿共振，例如，BIACORETM，鑑定特異性地結合於RSV-F之抗體。此外，結合於RSV-F蛋白質及一或多個附加抗原之多重特異性抗體，或結合於RSV-F兩個不同區之雙重特異性抗體，仍被視為係如本文使用之“特異性地結合”之抗體。
“高度親和性”抗體一詞係指如利用表面電漿共振，例如BIACORETM或溶液親和性ELISA所測定，對RSV-F具有以KD表示之至少10-9M，較佳為10-10M，較佳為10-11M，較佳為10-12M之結合親和性之彼等mAbs。
“緩離速率”、“Koff”或“kd”等詞意指如利用表面電漿共振，例如BIACORETM所測定，抗體以1 x 10-3s-1或更小，較佳為1 x 10-4s-1或更小之速率常數與RSV-F解離。
本文所用抗體之"抗原結合部分"、抗體之"抗原結合片段"等詞係包括特異性地結合抗原形成複合物之任何天然存在、可利用酵素獲得、合成或經遺傳工程改造之多肽或醣蛋白。本文所用抗體之"抗原結合部分"、或"抗體片段”等詞係指保留與RSV-F結合的能力之抗體之一或多個片段。
於特定具體實例中，本發明之抗體或抗體片段可接合於具療效成分(“免疫接合物”)，例如抗生素、第二抗RSV-7抗體、疫苗、或類毒素、或可用於治療RSV感染之任何其他具療效成分。
本文所用之"單離抗體"擬意指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體(Abs)之抗體(例如，與RSV-F或其片段特異性結合之單離抗體實質上不含與RSV-F以外之抗原特異性結合之Abs)。
本文所用之“封阻抗體”或"中和抗體"(或"中和RSV-F活性之抗體")擬意指與RSV-F之結合導致抑制RSV-F至少一種生物活性之抗體。舉例而言，本發明抗體可幫助封阻RSV與宿主細胞之融合、或預防形成細胞間融合、或預防由RSV引起之原發性疾病。替代地，本發明抗體可展示改善至少一種RSV感染症狀之能力。RSV-F生物活性之此抑制可利用一或多種此項技藝中已知之數種標準活體外分析(例如本文所述之中和分析)或活體內分析(例如，用以察看投予一或多種本文敘述之抗體後，受RSV挑戰之保護效果之動物模式)，藉由測定RSV-F生物活性之一或多種指標予以評估。
本文所用之"表面電漿共振"一詞係指於生物感測器基質內，例如使用BIACORETM系統(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)，藉由檢測蛋白質濃度變化，得以分析即時生物分子交互作用之一種光學現象。
本文所用之"KD"一詞擬意指特定抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。
“抗原決定區”一詞係指與抗體分子變異區中所謂互補位(paratope)之特異性抗原結合位點交互作用之抗原決定子。單一抗原可具有一個以上抗原決定區。因此，不同抗體可結合於抗原上之不同區域及可具有不同生物效果。“抗原決定區”一詞亦係指抗原上B及/或T細胞反應之位點；亦係指被抗體結合之抗原區域。抗原決定區可界定為結構性或功能性；功能性抗原決定區通常為結構性抗原決定區之子集，具有直接促成交互作用之親和性之彼等殘基；抗原決定區亦可為構形，亦即，由非線型胺基酸組成。於特定具體實例中，抗原決定區可包括為分子之化學活性表面群集之決定子例如胺基酸、糖側鏈、磷醯基、或磺醯基，及，於特定具體實例中，可具有特異性立體結構特性，及/或特異性電荷特性。
"實質上同一性"或"實質上完全相同"等詞於述及核酸或其片段時，係指與另一核酸(或其互補股)進行適當核苷酸插入或刪除之最適排比時，如下文所述，利用任何悉知序列同一性演算法(例如FASTA、BLAST或GAP)所測定，核苷酸鹼基存在至少約90%，更佳為至少約95%、96%、97%、98%或99%之核苷酸序列同一性。與基準核酸分子具有實質上同一性之核酸分子，於特定情況下，可編碼與由該基準核酸分子編碼之多肽具有相同或實質上類似之胺基酸序列之多肽。
應用於多肽時，"實質上相似性"或"實質上相似"等詞意指兩個胜肽序列進行最適排比[例如利用GAP或BESTFIT程式，使用預設空位權重(gap weights)]時，享有至少90%序列同一性，又更佳為至少95%、98%或99%序列同一性。較佳為，不完全相同之殘基位置，其保守性胺基酸置換不同。"保守性胺基酸置換"乃其中胺基酸殘基被具有相似化學性質(例如，電荷或疏水性)側鏈(R基團)之另一胺基酸殘基置換者。一般而言，保守性胺基酸置換不會實質上改變蛋白質之功能性。於二或多個胺基酸序列之保守性置換彼此不同之情形下，可向上調整相似百分比或相似度以校正該置換之保守性。進行此調整之方法為熟習此項技藝者所悉知。[參見，例如，Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331]。具有相似化學性質側鏈之胺基酸組群之實例包括(1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸與異白胺酸；(2)脂族-羥基側鏈：絲胺酸與蘇胺酸；(3)含醯胺之側鏈：天冬醯胺與麩醯胺；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸、與色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸、與組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸與麩胺酸、及(7)含硫側鏈：半胱胺酸與甲硫胺酸。較佳之保守性胺基酸置換組群為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸、及天冬醯胺-麩醯胺。替代地，保守性替換乃於Gonnet et al.(1992)Science
256：1443 45中揭示之PAM250似對數矩陣中具有正值之任何變化。"適度保守性"替換乃於PAM250似對數矩陣中具有非負值之任何變化。
多肽之序列相似性通常係使用序列分析軟體測定。蛋白質分析軟體使用指定各種置換、刪除及其他修改(包括保守性胺基酸置換)之相似性測量法，使相似序列匹配。舉例而言，GCG軟體含有例如GAP及BESTFIT之程式，可使用預設參數以測定密切相關多肽間之序列同源性或序列同一性，例如得自不同生物物種或野生型蛋白與其變異蛋白間之同源多肽。參見，例如，GCG Version 6.1。亦可使用預設或建議參數之FASTA(GCG Version 6.1中之程式)比較多肽序列；FASTA(例如，FASTA2及FASTA3)提供查詢與搜尋序列間最佳重疊區域之排比及序列同一性百分比[Pearson(2000)，文獻同上]。比較本發明序列與含有得自不同生物大量序列之資料庫之另一較佳演算法為電腦程式BLAST，尤其是使用預設參數之BLASTP或TBLASTN。[參見，例如，Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215：403 410及(1997)Nucleic Acids Res.25：3389 402]。
於特定具體實例中，用於本發明方法之抗體或抗體片段可具單一特異性、雙重特異性、或多重特異性。多重特異性抗體可對一標靶多肽之不同抗原決定區具特異性或可含有對一種以上標靶多肽之諸抗原決定區具特異性之抗原結合功能區。可用於本發明場合之例示雙重特異性抗體型式(format)涉及使用第一個免疫球蛋白(Ig)CH3功能區及第二個Ig CH3功能區，其中第一及第二個Ig CH3功能區至少一個胺基酸彼此不同，及其中至少一個胺基酸差異，相較於缺乏該胺基酸差異之雙重特異性抗體，降低了雙特異性抗體與蛋白質A之結合。於一具體實例中，第一個Ig CH3功能區結合蛋白質A，第二個Ig CH3功能區含有降低或破壞蛋白質A結合之突變，例如H95R修飾(根據IMGT外顯子編號；H435R，根據EU編號)。第二個CH3可
進一步包含Y96F修飾(根據IMGT；Y436F，根據EU)。可於第二個CH3中發現之進一步修飾包括於IgG1 mAbs情形下之D16E、L18M、N44S、K52N、V57M、與V82I(根據IMGT；D356E、L358M、N384S、K392N、V397M、與V422I，根據EU)；於IgG2 mAbs情形下之N44S、K52N、與V82I(IMGT；N384S、K392N、與V422I，根據EU)；及於IgG4 mAbs情形下之Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q、與V82I(根據IMGT；Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q、與V422I，根據EU)。雙重特異性抗體型式上之上述變異均涵蓋於本發明範圍之內。
“治療有效量”一詞意指投予而產生期望效果之量；精確量係取決於治療目的，將由熟習此項技藝者使用已知技術予以確定[參見，例如，Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding]。
"免疫性組成物"係有關含有抗原/免疫原[例如微生物(如病毒或細菌)或其成分、蛋白質、多肽、蛋白質或多肽之片段、不活化之整個細胞、病毒次單元或減毒病毒、或多醣、或其組合]之組成物，經投予以刺激接受者針對存在該免疫性組成物中之一或多種抗原/免疫原之體液性及/或細胞性免疫系統。利用經由全身性途徑投予該免疫性組成物，本發明免疫性組成物可用以治療易受RSV感染之人類。此等給藥可包括經由肌內(i.m.)、皮內(i.d.)、鼻內或吸入途徑，或皮下(s.c.)途徑、以貼片或其他經皮輸送裝置施用。於一具體實例中，免疫性組成物可用於製造疫苗或引發可用以被動保護或治療哺乳動物之多株或單株抗體。
可互換使用之"疫苗"或"疫苗組成物"等詞，係指包含於動物中誘發免疫反應之至少一種免疫性組成物之組成物。
於本發明一具體實例中，所關注之蛋白質包含抗原。"抗原
"、"免疫原"、"抗原性"、"免疫性"、"抗原活性"與"免疫活性"等詞於涉及分子時，係指能誘發特異性體液及/或細胞傳介之免疫反應之任何物質。於一具體實例中，抗原包含如上文界定之抗原決定區。
本文所用之"免疫保護量"為於接受者中誘發足以預防或改善疾病(包括不利健康效應或其併發症)之徵象或症狀之免疫反應之有效抗原量。體液性免疫力或細胞傳介之免疫力或二者均可被誘發。動物對組成物之免疫反應可例如間接經由測量抗體力價、淋巴細胞增殖分析，或直接經由監測以微生物挑戰後之徵象與症狀予以評估。由免疫性組成物或疫苗賦予之保護性免疫力可利用測量例如挑戰生物遮棚(shed)之縮減、例如死亡率、罹病率、溫度等臨床徵象之縮減、及對象之整體身體狀況、健康與表現予以評估。免疫反應可包括，惟不限於，細胞性及/或體液性免疫力之誘發。組成物或疫苗之治療有效量可視所用特定生物、或治療或免疫動物之狀況而不同。
本文所用之於對象中之"免疫反應(Immune response)"或"免疫反應(immunological response)"係指對抗原/免疫原之體液性免疫反應、細胞性免疫反應、或體液性及細胞性免疫反應之形成。"體液性免疫反應"係指至少部分係由抗體傳介者。"細胞性免疫反應"係由T淋巴細胞或其他白血球或二者傳介者，包括產生細胞介素、趨化素及由活化之T細胞、白血球、或二者所生產之類似分子。免疫反應可使用此項技藝中已知之標準免疫分析及中和分析測定。本文所用之"免疫性"係指蛋白質或多肽引發特異地針對引起該已確認疾病之細菌或病毒之免疫反應之能力。
呼吸道融合病毒(RSV)係反義、單股RNA病毒，其為嬰兒與兒童嚴重呼吸道感染之主要原因，於院內流行期間，主要感染發生於6週至
2歲兒童，生命最初4週較為罕見(Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396).(Feigen et al.,eds.,1987,In：Textbook of Pediatric Infectious Diseases,W B Saunders,Philadelphia at pages 1653-1675；New Vaccine Development,Establishing Priorities,Vol.1,1985,National Academy Press,Washington D.C.at pages 397-409；Ruuskanen et al.,1993,Curr.Probl.Pediatr.23：50-79；Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396)。特定兒童族群瀕臨形成RSV感染之風險中，包括早產嬰兒(Hall et al.,1979,New Engl.J.Med.300：393-396)、呼吸道先天性畸形兒童、肺支氣管發育不全兒童(Groothuis et al.,1988,Pediatrics 82：199-203)、先天性心臟病兒童(MacDonald et al.,New Engl.J.Med.307：397-400)、及先天性或後天免疫缺失(Ogra et al.,1988,Pediatr.Infect.Dis.J.7：246-249；與Pohl et al.,1992,J.Infect.Dis.165：166-169)及囊狀纖維化症(Abman et al.,1988,J.Pediatr.113：826-830)兒童。
RSV亦可感染成人族群。於此族群中，RSV主要引起上呼吸道疾病，惟年長病患可能瀕臨嚴重感染及肺炎之較大風險中(Evans,A.S.,eds.,1989,Viral Infections of Humans.Epidemiology and Control,3rd ed.,Plenum Medical Book,New York at pages 525-544)，以及免疫低下之成人，特別是骨髓移植病患(Hertz et al.,1989,Medicine 68：269-281)。其他瀕臨風險中之病患包括罹患鬱血性心衰竭及罹患慢性阻塞性肺臟疾病(即，COPD)者。於護理之家病患與機構照護年輕成人間，亦已見流行病之報導(Falsey,A.R.,1991,Infect.Control Hosp.Epidemiol.12：602-608；與Garvie et al.,1980,Br.Med.J.281：1253-1254)。
雖然針對已確立RSV疾病之治療選擇有限，惟更嚴重之下呼吸道疾病形式往往需要相當多之支持性照護，包括投予濕化氧氣及呼吸輔
助(Fields et al.,eds,1990,Fields Virology,2nd ed.,Vol.1,Raven Press,New York at pages 1045-1072)。
利巴韋林(Ribavirin)，被認可用於治療感染之唯一藥物，已被證實治療與RSV感染關聯之肺炎與細支氣管炎有效，及已證實於免疫活性兒童中修飾嚴重RSV疾病之過程(Smith et al.,1991,New Engl.J.Med.325：24-29)。然而，由於擔心於醫院環境中施用氣溶膠化藥物時，可能暴露其中之懷孕婦女圍繞著其潛在風險，因此利巴韋林之使用受到限制。其使用亦由於其相對高之成本而受限制。
RSV感染之其他胜肽抑制劑已被鑑定，彼等於活體外抑制病毒之生長，惟活體內測試均告失敗，很可能係由於缺少口服可利用性及相當低之循環半衰期[Lambert,D.M.,et al.(1996),PNAS(USA)93：2186-2191；Magro,M.et al.,(2010),J.Virol.84：7970-7982；Park,M.et al.(2011),Anal.Biochem.409：195-201]。
RSV感染之其他小分子抑制劑亦已被鑑定，惟因各種原因而中止，其中有些可能係由於毒性副作用[Wyde,P.R.et al.(1998),Antiviral Res.38：31-42；Nikitenko,A.A.et al.(2001),Bioorg Med Chem Lett 11：1041-1044；Douglas,J.L.,et al.(2003),J.Virol 77：5054-5064；Bonfanti,J.F.et al,(2008),J.Med Chem 51：875-896]。
同樣地，儘管疫苗可能有用，惟迄今無市售可得之疫苗被開發。已有數個候選疫苗被放棄，其他的正在開發中(Murphy et al.,1994,Virus Res.32：13-36)。疫苗之開發已被證明存在問題。特別是，由於下呼吸道疾病之發生率高峰出現在2至5個月齡時，因此免疫接種需於緊接新生兒期。然而，一般已知此時新生兒免疫反應尚未成熟；加上，嬰兒於該時間點仍具高力價之母體後天性RSV抗體，可能降低疫苗之免疫性(Murphy et al.,
1988,J.Virol.62：3907-3910；與Murphy et al.,1991,Vaccine 9：185-189)。
目前，被動免疫似為唯一被認可之預防RSV疾病之方法。提議針對IgG之保護角色之初始證據得自展示於雪貂(Prince,G.A.,Ph.D.diss.,University of California,Los Angeles,1975)及人類(Lambrecht et al,1976,J.Infect.Dis.134：211-217；與Glezen et al.,1981,J.Pediatr.98：708-715)中之母體抗體之研究。
Hemming et al.(Morell et al.,eds.,1986,Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins,Academic Press,London at pages 285-294)於涉及疑有新生兒敗血症之新生兒中靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)之藥物動力學研究期間，確認RSV抗體於治療或預防RSV感染上之可能效用。此同一群組研究人員接著檢驗富含RSV中和抗體之高度免疫血清或免疫球蛋白對抗RSV感染以保護棉花鼠與靈長類動物之能力(Prince et al.,1985,Virus Res.3：193-206；Prince et al.,1990,J.Virol.64：3091-3092；Hemming et al.,1985,J.Infect.Dis.152：1083-1087；Prince et al.,1983,Infect.Immun.42：81-87；與Prince et al.,1985,J.Virol.55：517-520)。此等研究結果暗示，預防性投予RSV中和抗體，抑制棉花鼠呼吸道之RSV複製。於治療性投予時，RSV抗體降低棉花鼠及非人類靈長類動物模式中肺之病毒複製。
由於彼等醣蛋白於病毒連結及與宿主細胞融合上所扮演之角色，更近之研究集中於RSV表面發現為中和抗體標靶之稱為F與G兩種醣蛋白之作用(Fields et al.,1990，文獻同上；及Murphy et al.,1994，文獻同上)。G蛋白質結合於特定細胞受體，F蛋白質促進病毒與細胞之融合。F蛋白質亦於感染細胞表面表現，並負責隨後與其他細胞之融合，導致形成細胞間融合。因此，針對F蛋白質之抗體可直接中和病毒，或封阻病毒與細胞之融合，或經由預防形成細胞間融合以防止細胞間之擴散。
被核准用於小兒科病患以預防RSV引起之嚴重下呼吸道疾病之第一個擬人化抗體為帕利珠單抗(SYNAGIS®)，其免疫特異性結合於F蛋白質，於整個RSV季節(北半球為十一月至四月)，以15毫克/公斤體重之推薦月劑量進行肌內投予。SYNAGIS®係由95%人類與5%鼠類抗體序列組成。(參見Johnson et al.,1997,J.Infect.Diseases 176：1215-1224與美國專利案No.5,824,307)。
儘管SYNAGIS®已成功用於預防小兒科病患之RSV感染，惟為了15毫克/公斤SYNAGIS®之多次肌內劑量，需要多次到醫生診所就診，對病患不僅不方便亦可能導致遺漏劑量。因此，有必要開發可對RSV抗原保留免疫特異性之抗體，惟更有效地，具有增進之藥物動力學特性，並因此具有整體改善之治療概況。此類抗體見述於美國專利公告案2003/0091584，被稱為莫維珠單抗(NUMAXTM)。雖然NUMAXTM結合特性已改進，可克服關於SYNAGIS®上述之較高劑量需求，惟相較於SYNAGIS®，過敏反應之頻率及嚴重性亦增加3至5倍。NUMAXTM於是從日後之開發退出。
因此，針對RSV感染之有效療法業界仍有需求，特別是，需要找出用於預防及治療RSV感染而無與上述者關聯之有害副作用之更有效抗體。本文敘述之抗體，雖然展現比關於帕利珠單抗或莫維珠單抗所述之對RSV-F較低之結合親和性(亦即，本發明抗體不像帕利珠單抗牢固地結合於RSV-F)，惟似乎展現較佳中和能力且滿足彼等需求。
於特定具體實例中，本發明抗體係得自以例如活、減毒、或不活化的完整RSV顆粒之初級免疫原、或以重組病毒型、或以純化之F蛋白質[參見基因庫登錄編號AAX23994.1(SEQ ID NO：354)]或重組產生之F蛋白質(參見SEQ ID NO：353)免疫處理，隨後以次級免疫原(完整病毒或純化
之F蛋白質)或以具免疫原活性之F蛋白質片段免疫處理之小鼠。
免疫原可為編碼F蛋白質或其活性片段之DNA。
免疫原可衍生自67KDa前驅物(F0)N端或C端之功能區，或者得自利用類弗林蛋白酶分別從前驅物之N與C端得到稱為F2與F1之兩個雙硫鍵連接多肽所產生的兩個片段。該片段可衍生自RSV-F蛋白質之任何已知區[參見Sun,Z.et al.(2013),Viruses 5：211-225]。
RSV-F之全長胺基酸序列如SEQ ID NO：354所示，亦示於基因庫中，登錄編號AAX23994.1。
含RSV之F蛋白質之基因建構體如SEQ ID NO：353所示。
於特定具體實例中，特異性結合於RSV-F之抗體可使用上文提及區域之片段，或自本文所述區域N或C端之一或二端延伸超出指定區約5至約20個胺基酸殘基之胜肽予以製備。於特定具體實例中，上文提及區域或其片段之任何組合均可用於製備RSV-F特異性抗體。於特定具體實例中，RSV-F之任一或多個上文提及區域或其片段均可用於製備單一特異性、雙重特異性、或多重特異性抗體。
除非另行明確地指示，否則本文所用之"抗體"一詞應被理解為欲涵蓋包含兩個免疫球蛋白重鏈與兩個免疫球蛋白輕鏈之抗體分子(亦即，"完全抗體分子")以及其抗原結合片段。本文所用抗體之"抗原結合部分"、抗體之"抗原結合片段"等詞，係包括特異性地結合於抗原形成複合物之任何天然存在、可利用酵素獲得、合成或經遺傳工程改造之多肽或醣蛋白。本文所用抗體之"抗原結合部分"、或"抗體片段”等詞，係指保留特異性結合RSV-F能力之抗體之一或多個片段。抗體片段可包括Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段、dAb片段、含CDR之片段、或單離之CDR。抗體之抗原結合片段可，
例如，使用如蛋白分解消化或涉及編碼抗體變異與(視需要之)恆定功能區DNA之操縱與表現之重組遺傳工程技術等任何適當標準技術，自完全抗體分子衍生。此等DNA為已知及/或可自例如商業來源、DNA庫(包括，例如，噬菌體抗體庫)容易地取得，或可予以合成。DNA可定序及進行化學操作，或藉由使用分子生物技術，例如，安置一或多個變異及/或恆定功能區至適當組態中，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、增加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段之非限制性實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；及(vii)由模擬抗體高度變異區[例如，如CDR3胜肽之單離互補決定區(CDR)]之胺基酸殘基或約束性FR3-CDR3-FR4胜肽所構成之最小辨識單元。其他經遺傳工程改造之分子，例如功能區特異性抗體、單一功能區抗體、刪除功能區抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、二聚抗體(diabodies)、三聚抗體(triabodies)、四聚抗體(tetrabodies)、微型抗體(minibodies)、奈米抗體(nanobodies)(例如一價奈米抗體、二價奈米抗體等)、小模塊化免疫藥物(SMIPs)、及鯊魚變異IgNAR功能區，亦均涵蓋於本文所用之"抗原結合片段"表示法中。
抗體之抗原結合片段典型地包含至少一個變異功能區。變異功能區可為任何大小或胺基酸組成，通常包含與一或多個架構序列鄰接或於架構內之至少一個CDR。於具有與VL功能區相關的VH功能區之抗原結合片段中，VH及VL功能區可呈任何適當排列互相關連。舉例而言，該變異區可由兩部分組成及含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。替代地，抗體之抗原結合片段可含單體之VH或VL功能區。
於特定具體實例中，抗體之抗原結合片段可含有與至少一個恆定功能區共價連接之至少一個變異功能區。於本發明抗體之抗原結合片
段中可發現的變異及恆定功能區之非限制性、例示組態包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。於變異及恆定功能區之任何組態(包括上文列舉之任何例示組態)中，該等變異及恆定功能區可直接彼此互相連接或者利用完整或部分鉸合或鏈接區連接。鉸合區可由至少2個(例如，5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，彼等於單一多肽分子之相鄰變異及/或恆定功能區間產生柔性或半柔性之鏈結。再者，本發明抗體之抗原結合片段可包含上文列舉的任何變異及恆定功能區組態彼此及/或與一或多個單體VH或VL功能區呈非共價結合(例如，利用雙硫鍵)之同質二聚體或異質二聚體(或其他多聚體)。
與完全抗體分子相同地，抗原結合片段可具單一特異性或多重特異性(例如，雙重特異性)。抗體之多重特異性抗原結合片段典型地包含至少兩個不同的變異功能區，其中各變異功能區能特異性地與個別抗原或與相同抗原上之不同抗原決定區結合。任何多重特異性抗體形式，包括本文揭示之例示雙重特異性抗體形式，可使用此項技藝中可利用之例行技術，使其適用於本發明抗體之抗原結合片段。
於基因轉殖小鼠中產生人類抗體之方法為此項技藝中已知。任何此等已知方法均可於本發明場合中使用，以製造特異性地結合至RSV-F之人類抗體。
使用產生單株抗體之VELOCIMMUNE®技術(參見，例如，US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals，VELOCIMMUNE®)或任何其他已知方法，首先單離出具有人類變異區與小鼠恆定區之對RSV-F之高親和性
嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及產生具有包含可操作地連接於內源小鼠恆定區部位之人類重鏈及輕鏈變異區基因體之基因轉殖小鼠，俾使小鼠反應抗原刺激而產生包含人類變異區及小鼠恆定區之抗體。單離編碼該抗體重鏈及輕鏈變異區之DNA，可操作地連接於編碼人類重鏈及輕鏈恆定區之DNA；然後於能表現完全人類抗體之細胞中表現該DNA。
通常，係以所關注抗原挑戰VELOCIMMUNE®小鼠，自表現抗體之小鼠回收淋巴細胞(例如B細胞)。使淋巴細胞與骨髓癌細胞株融合以製備不朽之融合瘤細胞株，篩選此等融合瘤細胞株，挑選以鑑定對所關注抗原產生特異性抗體之融合瘤細胞株。可單離編碼重鏈及輕鏈變異區之DNA，使其連接於期望之重鏈及輕鏈同型恆定區。此等抗體蛋白質可於細胞(例如CHO細胞中產生。替代地，編碼該輕鏈及重鏈變異功能區之抗原特異性嵌合抗體之DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞單離。
首先，單離出具有人類變異區與小鼠恆定區之高親和性嵌合抗體。與下文實驗部分一樣地，就期望之特性(包括親和性、選擇性、抗原決定區等)鑑定及挑選抗體。小鼠恆定區以所需人類恆定區替換，以產生本發明之完全人類抗體，例如野生型或經修飾之IgG1或IgG4。雖然所選定之恆定區可能根據特定用途而不同，惟高親和性抗原結合及標靶特異性特徵係存在變異區中。
於特定具體實例中，當利用與固定於固相或呈溶液相之抗原結合進行測定時，本發明抗體具有從約1.0 x 10-7M至約1.0 x 10-12M範圍內之親和性(KD)。於特定具體實例中，當利用與固定於固相或呈溶液相之抗原結合進行測定時，本發明抗體具有從約1 x 10-7M至約6 x 10-10M範圍內之親和性(KD)。於特定具體實例中，當利用與固定於固相或呈溶液相之抗原結合進行測定時，本發明抗體具有從約1 x 10-7M至約9 x 10-10M範圍內之親和性
(KD)。小鼠恆定區以期望之人類恆定區替換，以產生本發明之完全人類抗體。雖然所選定之恆定區可能根據特定用途而不同，惟高親和性抗原結合及標靶特異性特徵係存在變異區中。出人意外地，本發明之特定抗體雖展現比莫維珠單抗更低之親和性，惟就病毒中和反應而言卻更具效力。
本發明之抗RSV-F抗體及抗體片段涵蓋具有與所述抗體不同惟保留結合RSV-F能力的胺基酸序列之蛋白質。此等變異抗體及抗體片段相較於母序列時，包含一或多個胺基酸之添加、刪除、或置換，惟展現實質上等同所述抗體之生物活性。同樣地，本發明之編碼抗體之DNA序列涵蓋相較於所揭示序列時，包含一或多個核苷酸之添加、刪除、或置換之序列，惟編碼之抗體或抗體片段實質上與本發明抗體或抗體片段具生物等效性。
兩個抗原結合蛋白質或抗體若，舉例而言，於類似實驗條件下，投予相同莫耳劑量(無論單一劑量或多次劑量)時，其吸收率及吸收程度未顯示明顯差異，為醫藥等效物或醫藥替代物，則被認為具生物等效性。一些抗體之吸收程度相同惟其吸收率不同，卻仍被視為具生物等效性，因為此等吸收率差異乃有意圖且反映在標記測定上，對於獲得有效體內藥物濃度並非必要，例如，長期使用；被認為對於所研究之特定藥品就醫藥上而言無足輕重，因此被視為係等效物或醫藥替代物。
於一具體實例中，兩個抗原結合蛋白質若其安全性、純度、及效價無臨床上具意義之差異，則具生物等效性。
於一具體實例中，若病患可於參考產品與生物產品間轉換一或多次，相較於無此等轉換之持續治療下，並無預期之有害效果(包括免疫性於臨床上顯著變化或有效性減少)風險增加，則此二抗原結合蛋白質具生
物等效性。
於一具體實例中，兩個抗原結合蛋白質若均經由使用狀況之共同機制或狀況之作用機制至該等機制為已知之程度，則此二抗原結合蛋白質具生物等效性。
生物等效性可利用活體內及/或活體外方法展示。生物等效性測定法包括，例如，(a)於人類或其他哺乳動物中之活體內試驗，其中係以時間為函數測定血液、血漿、血清、或其他生物液體中抗體或其代謝物之濃度；(b)相關聯並合理預測人類活體內生物利用率數據之活體外試驗；(c)於人類或其他哺乳動物中之活體內試驗，其中係以時間為函數測定抗體(或其標靶)之適當急性藥理效應；及(d)建立抗體之安全性、功效、或生物利用性或生物等效性之經良好控制之臨床試驗。
本發明抗體之生物等效性變異體可利用，例如，進行非生物活性需要之殘基或序列之各種置換或終端或內部殘基或序列之刪除予以構築。舉例而言，可刪除非生物活性必要之半胱胺酸殘基或以其他胺基酸替換，以防止復性後形成不需要或不正確之分子內雙硫橋鍵。於其他場合中，生物等效抗體可包括包含胺基酸變化(修飾抗體之醣基化特性，例如，消除或去除醣基化之突變)之抗體變異體。
一般而言，本發明抗體可經由結合於RSV-F，藉此具有封阻病毒膜與宿主細胞膜融合之作用。本發明抗體亦可經由結合於RSV-F，藉此封阻細胞間之病毒傳播及封阻與細胞RSV感染關聯之形成細胞間融合之作用。
於特定具體實例中，本發明抗體可利用經由結合於全長原態F蛋白質(其胺基酸序列示於SEQ ID NO：354中，亦如基因庫登錄編號
AAX23994.1所示)之任何其他區域或片段，封阻或抑制RSV與細胞膜之融合而起作用。該等抗體亦可結合於存在SEQ ID NO：353中之任何區域，或存在SEQ ID NO：353內之片段。
於一具體實例中，本發明提供結合於RSV亞型A或B之F蛋白質之完全人類單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段展現下述一或多個特徵：(a)係完全人類單株抗體；(b)展現從約1 X 10-7M至約6 x 10-10M範圍內之KD；(c)能於活體外中和呼吸道融合病毒亞型A與亞型B病毒株；(d)於RSV感染之動物模式中，展示顯著降低病毒載量之能力；(e)相較於帕利珠單抗時，展示大於1至2個對數值之鼻及/或肺臟病毒力價下降；(f)於RSV亞型A感染之小鼠模式中皮下投予時，展示約0.15毫克/公斤或更少之有效劑量99(ED99)，或於RSV亞型A感染之棉花鼠模式中投予時，約0.62毫克/公斤或更少之ED99；或於RSV亞型B感染之棉花鼠模式中投予時，約2.5毫克/公斤或更少之ED99；(g)展示比帕利珠單抗或莫維珠單抗之ED99更低約2至3倍之ED99；(h)對RSV之一或多種亞型A實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約15至17倍之中和效力，或對RSV之一或多種亞型A臨床病毒株展示比帕利珠單抗增進約10至22倍之中和效力；(i)對RSV之亞型B實驗室病毒株展示比帕利珠單抗增進約2至5倍之中和效力；(j)對RSV之亞型A實驗室病毒株或臨床病毒株展示比AM-22增進約0.5至2倍之中和效力；(k)對RSV之一或多種亞型B實驗室病毒株展示比AM-22增進約2.5至17倍之中和效力；(l)包含具有選自包括SEQ ID NO：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322與338之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCVR；(m)包含具有選自包括SEQ ID NOs：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、
282、298、314、330與346之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCVR；(n)包含具有選自包括SEQ ID NOs：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328、與344之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR3功能區及具有選自包括SEQ ID NOs：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336與352之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR3功能區；(o)包含具有選自包括SEQ ID NOs：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324與340之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR1功能區；具有選自包括SEQ ID NOs：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326與342之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之HCDR2功能區；具有選自包括SEQ ID NOs：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332與348之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR1功能區；及具有選自包括SEQ ID NOs：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334與350之組群之胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相似序列之LCDR2功能區；(p)與包含SEQ ID NO：354約
位置161至約位置188範圍內之殘基之胺基酸序列交互作用；(q)與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用；(r)不與帕利珠單抗或莫維珠單抗交叉競爭結合於RSV-F蛋白質；(s)抑制病毒與細胞之融合。
如利用活體外分析所測定，本發明之特定抗RSV-F抗體能結合於RSV之F蛋白質及中和RSV亞型A與B二者之感染力。本發明抗體結合及中和RSV諸亞型感染力之能力可使用熟習此項技藝人士已知之任何標準方法(包括如本文敘述之結合分析、或中和分析、或活體內保護分析)測量。
用於測量結合活性及活體外中和與活體內效力之非限制性例示活體外與活體內分析，於本文實例3、4、5、7、8、9、10、11及12。實例3，利用表面電漿共振測定人類抗RSV-F抗體之結合親和性與動力學常數，於Biacore 4000或T200儀器上進行測量。實例4，於RSV微中和反應檢定中檢測抗體之效力。實例5展示本發明抗體於兩種不同動物模式中之活體內中和RSV感染之能力。實例7與8展示本發明抗體與RSV-F蛋白質上特定結合位點之交互作用。實例9與10展示抗體與數株RSV亞型A與B之實驗室病毒株與臨床病毒株之中和性能。實例11展示本發明抗體抑制病毒與細胞融合之能力。實例12展示各種抗體對結合於RSV-F之交叉競爭。
一般熟習此項技藝人士已知之各種技術可用以測定抗體是否與多肽或蛋白質內之"一或多個胺基酸交互作用"。例示技術包括，例如，可進行如見述於Antibodies,Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)之例行交叉封阻分析。其他方法包括丙胺酸掃描式突變分析、胜肽墨點分析[Reineke(2004)Methods Mol Biol 248：443-63]、胜肽切割
分析晶體學研究法及NMR分析。此外，可使用例如去除抗原決定區、抽取抗原決定區及抗原之化學修飾等方法[Tomer(2000)Protein Science 9：487-496]。可用以鑑定與抗體交互作用之多肽內胺基酸之另一方法為利用質譜法檢測之氫/氘交換。一般而言，氫/氘交換法涉及以氘標識所關注蛋白質，隨後使抗體結合於該氘標識之蛋白質。接著，將該蛋白質/抗體複合物移至水中，受抗體複合物保護的胺基酸內之可交換質子，相較於不為接合界面一部分的胺基酸內之可交換質子，以較慢速率進行氘至氫之逆交換。結果，形成部分蛋白質/抗體接合界面之胺基酸可保留氘，因此相較於不涵蓋於接合界面之胺基酸，展現相對較高之質量。抗體解離後，使標靶蛋白質進行蛋白酶切割及質譜法分析，從而揭示對應於與抗體交互作用的特異性胺基酸之氘標識殘基。參見，例如，Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2)：252-259；Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73：256A-265A。
"抗原決定區"一詞係指B及/或T細胞於抗原上反應之位點。B細胞抗原決定區可由蛋白質三級摺疊而相鄰之連續胺基酸或者非連續胺基酸形成。由連續胺基酸形成之抗原決定區暴露於變性溶劑時通常仍保留；而由三級摺疊形成之抗原決定區以變性溶劑處理時通常會喪失。於獨特空間構形中，抗原決定區通常包括至少3個，更通常為至少5個或8至10個胺基酸。
修飾輔助剖析[Modification-Assisted Profiling(MAP)]，亦為所謂以抗原結構為基底之抗體剖析(ASAP)，乃根據各抗體與經化學或酵素修飾之抗原表面結合概況之相似性，針對相同抗原將大量單株抗體分類之方法(US 2004/0101920)。各類別可能反映出獨特抗原決定區與其他類別所示抗原決定區係明顯不同或係部分重疊。此技術容許迅速過濾基因完全相同之抗體，俾使集中精力鑑定基因不同之抗體。應用於融合瘤篩選時，MAP
有助於確認產生具有期望特徵之單株抗體之罕見融合瘤株。MAP可用以將本發明抗體依結合抗原決定區之不同進行分類。
於特定具體實例中，本發明之抗體或抗原結合片段與包含SEQ ID NO：354約位置161至約位置188範圍內的胺基酸殘基之胺基酸序列交互作用。於特定具體實例中，本發明抗體可與上文確認區域朝RSV-F蛋白質之胺基端或羧基端延伸超出約5至10個胺基酸殘基、或約10至15個胺基酸殘基、或約15至20個胺基酸殘基之胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性結合於RSV-F或其抗原結合片段之單離人類單株抗體，其中該抗體或其抗原結合片段與選自包括SEQ ID NO：355與356之組群之至少一胺基酸序列交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性結合於RSV-F或其抗原結合片段之單離人類單株抗體，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354之161至188殘基內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性結合於RSV-F或其抗原結合片段之單離人類單株抗體，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：355或SEQ ID NO：356內之至少一胺基酸殘基交互作用。
於一具體實例中，本發明提供特異性結合於RSV-F或其抗原結合片段之單離人類單株抗體，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用。
本發明包括結合於如本文表1中所述之任何特異性例示抗體相同抗原決定區之抗RSV-F抗體。同樣地，本發明亦包括與本文表1中所述之任何特異性例示抗體競爭與RSV-F片段結合之抗RSV-F抗體。
於特定具體實例中，本發明抗體不與帕利珠單抗、莫維珠單抗、或AM-22交叉競爭結合於RSV-F。
於特定具體實例中，本發明抗體不結合於RSV-F蛋白質上與帕利珠單抗或莫維珠單抗相同之抗原決定區。
於特定具體實例中，本發明抗體不與RSV-F上SEQ ID NO：354胺基酸殘基255至胺基酸殘基276範圍內之抗原決定區結合。
使用此項技藝中已知之例行方法易於測定抗體是否與基準抗RSV-F抗體結合於相同抗原決定區，或與基準抗RSV-F抗體競爭結合。舉例而言，欲確定測試抗體與本發明之基準抗RSV-F抗體是否結合於相同抗原決定區時，則於飽和條件下，令基準抗體與RSV-F蛋白質或胜肽結合。接著，評估測試抗體與RSV-F分子結合之能力。若測試抗體能結合於與基準抗RSV-F抗體飽和結合後之RSV-F，即可斷定該測試抗體與基準抗RSV-F抗體結合於不同抗原決定區。另一方面，若測試抗體不能結合於與基準抗RSV-F抗體飽和結合後之RSV-F分子，則該測試抗體可能結合於與本發明基準抗RSV-F抗體結合之相同抗原決定區。
欲確定抗體是否與基準抗RSV-F抗體競爭結合，乃從兩個方向進行上述結合方法：第一個方向中，於飽和條件下，令基準抗體結合於RSV-F分子，隨後評估測試抗體與該RSV-F分子之結合；第二個方向中，於飽和條件下，令測試抗體結合於RSV-F分子，隨後評估基準抗體與該RSV-F分子之結合。若，兩個方向中，僅有第一個(飽和)抗體能與RSV-F分子結合，則可斷定測試抗體與基準抗體競爭結合於RSV-F。熟習此項技藝人士將察知，與基準抗體競爭結合之抗體不必然與基準抗體結合於完全相同抗原決定區，惟可能藉由結合重疊或相鄰抗原決定區而立體位阻基準抗體之結合。
兩個抗體若各自競爭性地抑制(封阻)另一者與抗原之結
合，亦即，如競爭性結合試驗(參見，例如，Junghans et al.,Cancer Res.199050：1495-1502)之測定中，1、5、10、20或100倍過量之一抗體抑制至少50%惟較佳為75%、90%或甚至99%另一抗體之結合，則此二抗體結合於相同或重疊之抗原決定區。替代地，若實質上抗原中減少或消除一抗體之結合之所有胺基酸變異亦減少或消除另一抗體之結合，則兩個抗體具有相同抗原決定區。只要減少或消除一抗體之結合之若干胺基酸變異減少或消除另一抗體之結合，則此二抗體具有重疊之抗原決定區。
然後可進行附加之例行實驗(例如，胜肽突變及結合分析)，以確定所觀察測試抗體之未結合是否事實上係由於結合於與基準抗體相同之抗原決定區，或者立體位阻(或另一現象)為所觀察之未結合之主因。此類實驗可使用此項技藝中可用之ELISA、RIA、表面電漿共振、流式細胞測量術或任何其他定量或定性抗體結合試驗進行。
本發明涵蓋與具療效成分[例如能降低原發性RSV感染之嚴重性，或改善與RSV感染關聯之至少一種症狀(包括咳嗽、發燒、肺炎)或其嚴重性之製劑]接合之人類RSV-F單株抗體(“免疫接合物”)。此類製劑可為針對RSV-F之第二個不同抗體或疫苗。可接合於抗RSV-F抗體之具療效成分類型將慮及擬治療之症狀及欲達成之期望治療效果。替代地，若該期望治療效果係治療與RSV感染相關之後遺症或症狀，或由於例如，惟不限於，肺炎之感染產生之任何其他症狀，則以接合適用於治療該症狀之後遺症或徵候或減輕本發明抗體任何副作用之製劑為有利。用於形成免疫接合物之適當製劑為此項技藝中已知，參見，例如，WO 05/103081。
本發明抗體可具單一特異性、雙重特異性、或多重特異性。
多重特異性抗體可對標靶多肽之不同抗原決定區具特異性或可含有對一種以上標靶多肽具特異性之抗原結合功能區。參見，例如，Tutt et al.,1991,J.Immunol.147：60-69；Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol.22：238-244。本發明之抗體可連接於另一功能分子(例如，另一胜肽或蛋白質)或與其共表現。舉例而言，抗體或其片段可功能性地連接(例如，利用化學偶聯、基因融合、非共價結合或其他方法)於一或多個其他分子實體(例如另一抗體或抗體片段)，以產生具有第二個結合特異性之雙重特異性或多重特異性抗體。
可用於本發明場合之例示雙重特異性抗體型式涉及使用第一個免疫球蛋白(Ig)CH3功能區及第二個Ig CH3功能區，其中該第一及第二個Ig CH3功能區至少一個胺基酸彼此不同，及其中相較於缺乏該胺基酸差異之雙重特異性抗體，至少一個胺基酸差異降低雙特異性抗體與蛋白A之結合。於一具體實例中，第一個Ig CH3功能區結合蛋白A，第二個Ig CH3功能區含有降低或破壞蛋白A結合之突變，例如H95R修飾(根據IMGT外顯子編號；H435R，根據EU編號)。第二個CH3可進一步包含Y96F修飾(根據IMGT；Y436F，根據EU)。可於第二個CH3中發現之進一步修飾包括於IgG1抗體情形下之D16E、L18M、N44S、K52N、V57M、與V82I(根據IMGT；D356E、L358M、N384S、K392N、V397M、與V422I，根據EU)；於IgG2抗體情形下之N44S、K52N、與V82I(IMGT；N384S、K392N、與V422I，根據EU)；及於IgG4抗體情形下之Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q、與V82I(根據IMGT；Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q、與V422I，根據EU)。雙重特異性抗體型式上之上述變異均涵蓋於本發明範圍之內。
本發明提供包含本發明抗RSV-F抗體或其抗原結合片段之治療組成物。根據本發明治療組成物之給予係與併入調配物中之適當載
劑、賦形劑、及其他製劑一起給予以提供增進轉移、遞送、耐受性等。許多適當調配物可於所有醫藥化學家已知之處方中發現：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。彼等調配物包括，舉例而言，粉劑、糊劑、軟膏、凝膠、蠟類、油類、脂質類、含囊泡之脂質(陽離子性或陰離子性)(例如LIPOFECTINTM)、DNA接合物、無水吸收糊劑、水包油型及油包水型乳劑、碳蠟乳劑(各種分子量之聚乙二醇)、半固態凝膠、及含碳蠟之半固態混合物。亦參見Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311
本發明各個抗體之劑量可隨投予對象年齡與大小、標靶疾病、症狀、給藥途徑等而不同。當本發明抗體用於治療RSV感染病患、或治療與RSV感染關聯之一或多種症狀(例如，與RSV感染關聯之咳嗽或肺炎病患)、或減輕疾病之嚴重性時，可有利地以約0.01至約30毫克/公斤體重，更佳為約0.1至約20毫克/公斤體重，或約0.1至約15毫克/公斤體重，或約0.02至約7毫克/公斤體重，約0.03至約5毫克/公斤體重，或約0.05至約3毫克/公斤體重，或約1毫克/公斤體重，或約3.0毫克/公斤體重，或約10毫克/公斤體重，或約20毫克/公斤體重之單一劑量經靜脈或皮下正常地投予本發明各個抗體。需要時可投予多次劑量。視症狀之嚴重性，可調整治療頻率及持續時間。於特定具體實例中，本發明抗體或其抗原結合片段可呈至少約0.1毫克至約800毫克、約1至約600毫克、約5至約300毫克、或約10至約150毫克、至約100毫克、或至約50毫克之初始劑量投予。於特定具體實例中，初始劑量之後可投予其量與初始劑量大約相同或較少之抗體或其抗原結合片段之第二個或多個接續劑量，其中接續劑量係相隔至少1天至3天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少
9週、至少10週、至少12週、或至少14週。
已知有各種遞送系統可用於投予本發明醫藥組成物，例如，於脂質體、微粒、微膠囊中之封裝、能表現突變病毒之重組細胞、受體傳介之胞吞作用[參見，例如，Wu et al.(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432]。引入之方法包括，惟不限於，皮膚內、經皮、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上、及經口等途徑。組成物可利用任何方便之途徑投予，例如輸注或推注、經由上皮或皮膚黏膜層(例如，口腔黏膜、鼻粘膜、直腸與腸黏膜等)吸收，及可與其他生物活性劑一起投予；投予可為全身性或局部性。組成物可呈氣溶膠化調配物遞送(參見US2011/0311515與US2012/0128669)。利用吸入遞送用於治療呼吸系統疾病之製劑，越來越被廣泛接受[參見A.J.Bitonti and J.A.Dumont,(2006),Adv.Drug Deliv.Rev,58：1106-1118]。除了治療局部性肺部疾病有效之外，此類遞送機制亦有用於抗體之全身性遞送[參見Maillet et al.(2008),Pharmaceutical Research,Vol.25,No.6,2008]。
醫藥組成物亦可於囊泡(特別是脂質體)中遞送[參見，例如，Langer(1990)Science 249：1527-1533]。
於特定情況下，醫藥組成物可於控制釋放系中遞送。於一具體實例中，可使用泵。於另一具體實例中，可使用聚合物材料。於又另一具體實例中，控制釋放系係置於組成物之標靶附近，因此只需要全身性劑量之一小部分。
注射製劑可包括用於靜脈、皮下、皮內及肌內注射、滴注等劑型。彼等注射製劑可利用公開已知之方法製備；舉例而言，注射製劑可，例如，在習用於注射之無菌水性介質或油性介質中溶解、懸浮或乳化上述抗體或其鹽進行製備。注射用水性介質，舉例而言，為生理鹽液、含有葡
萄糖及其他輔助劑之等張溶液等，彼等可與適當助溶劑例如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非離子性界面活性劑[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚氧乙烯(50莫耳)加成物)]等組合使用。油性介質，可使用，例如，芝麻油、大豆油等，彼等可與助溶劑例如苯甲酸苄酯、苄醇等組合使用。如此製備之注射劑較佳為裝填於適當安瓿中。
本發明醫藥組成物可使用標準注射針與注射器經由皮下或靜脈遞送。此外，關於皮下遞送、一種筆型遞送裝置很容易地已應用於遞送本發明醫藥組成物。此等筆型遞送裝置可為重複使用式或拋棄式。重複使用式筆型遞送裝置通常利用含有醫藥組成物之可置換針筒；針筒內所有醫藥組成物一旦投予完畢成為空針筒，則該空針筒即被丟棄，替換成含有醫藥組成物之新針筒；然後重複使用該筆型遞送裝置。拋棄式筆型遞送裝置中則無可置換針筒；而於裝置內儲存器中預先裝填醫藥組成物；儲存器內之醫藥組成物一旦用完後，整個裝置即被丟棄。
許多重複使用式筆型及自動注射器遞送裝置已應用於本發明醫藥組成物之皮下遞送；其實例包括，惟當然不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆型(Disetronic Medical Systems,Berghdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆型、HUMALOGTM筆型、HUMALIN 70/30TM筆型(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II與III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆型(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)等等。已應用於本發明醫藥組成物皮下遞送之拋棄式筆型遞送裝置之實例包括，惟當然不限於SOLOSTARTM筆型(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo
Nordisk)、與KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、及HUMIRATM筆型(Abbott Labs,Abbott Park IL)等等。
有利地，供上述經口或非經腸用途之醫藥組成物係配合活性成分之劑量，製備為呈單位劑量之劑型。此等呈單位劑量之劑型包括，舉例而言，錠劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。每一呈單位劑量之劑型所含前述抗體之量通常為約5至約500毫克；尤其是呈注射形式，較佳為所含前述抗體為約5至約100毫克，其他劑型則為約10至約250毫克。
根據本發明之特定具體實例，於限定期間內可投予對象多次劑量之抗RSV-F抗體。根據本發明此態樣之方法，包括連續投予對象多次劑量之抗RSV-F抗體。本文所用之"連續投予"意指於不同時間點[例如，由預定時間間隔(例如，小時、天、週或月)分開之不同日]投予該對象各劑量之抗RSV-F抗體。本發明涵蓋包含連續投予病患單一初始劑量之抗RSV-F抗體，接著一或多個第二劑量之抗RSV-F抗體，視需要接著一或多個第三劑量之抗RSV-F抗體之方法。
"初始劑量"、"第二劑量"、及"第三劑量"等詞係指抗RSV-F抗體給藥之時間序列。因此，"初始劑量"為治療方案開始時投予之劑量(亦稱為"基線劑量")；"第二劑量"為初始劑量後投予之劑量；及"第三劑量"為第二劑量後投予之劑量。初始、第二、及第三劑量可均含同量之抗RSV-F抗體，惟通常在給藥頻率上可能彼此不同。然而，於特定具體實例中，初始、第二、及/或第三劑量中所含抗RSV-F抗體量，於治療期間彼此不同(例如，適當地向上或向下調整)。於特定具體實例中，於治療方案開始時投予作為"負荷劑量"之二或多個(例如，2、3、4、或5個)劑量，接著較不頻繁地投予
接續劑量(例如，"維持劑量")。
於本發明之一例示具體實例中，各第二及/或第三劑量係緊接前一劑量後1至26(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½、15、15½、16、16½、17、17½、18、18½、19、19½、20、20½、21、21½、22、22½、23、23½、24、24½、25、25½、26、26½、或更多)週投予。本文所用"緊接前一劑量"之詞組意指於多次給藥序列中，於投予該序列中之下一劑量之前，無中間劑量之投予病患抗RSV-F抗體之劑量。
根據本發明此態樣之方法可包括投予病患任何次數之抗RSV-F抗體之第二及/或第三劑量。舉例而言，於特定具體實例中，僅投予病患一個第二劑量。於其他具體實例中，係投予病患二或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8、或更多個)第二劑量。同樣地，於特定具體實例中，僅投予病患一個第三劑量。於其他具體實例中，係投予病患二或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8、或更多個)第三劑量。
於涉及多次第二劑量之具體實例中，各第二劑量可以如其他第二劑量之相同頻率投予。舉例而言，各第二劑量可緊接前一劑量之1至2週後投予病患。同樣地，於涉及多次第三劑量之具體實例中，各第三劑量可以如其他第三劑量之相同頻率投予。舉例而言，各第三劑量可緊接前一劑量之2至4週後投予病患。替代地，於治療方案期間，第二及/或第三劑量投予病患之頻率可不同。於治療期間，給藥頻率亦可由醫生視個別病患臨床檢查後之需要進行調整。
本發明抗體由於可與RSV融合蛋白質(RSV-F)結合/交互作用，因此可用於預防病毒與宿主細胞膜之融合、預防病毒於細胞間之傳播、
及抑制形成細胞間融合。因此，於預防性投予時，本發明抗體可用於預防對象遭RSV感染。替代地，本發明抗體可用於改善與該感染關聯之至少一種症狀(例如，咳嗽、發燒、肺炎)，或減輕該感染之嚴重性、持續時間、及/或頻率。本發明抗體亦被考慮對瀕臨形成或遭RSV感染風險病患之預防性用途。彼病患包括於RSV季節期間(晚秋至早春)出生之早產兒、足月兒，由於疾病或使用免疫抑制療法治療之年長者(例如，任何65歲或以上的老年人)或免疫受損病患，或可能具有使其易遭RSV感染之潛在醫學症狀之病患(例如，囊狀纖維化症病患、鬱血性心衰竭或其他心臟症狀病患、呼吸道損傷病患、COPD病患)；亦考慮本發明抗體可單獨使用，或與第二製劑或第三製劑結合用於治療RSV感染、或減輕與RSV感染關聯之至少一種症狀或併發症(例如，發燒、咳嗽、細支氣管炎)或與此類感染關聯或引起之肺炎。第二或第三製劑可與本發明抗體同時遞送，或可於本發明抗體之前或之後分開投予。第二或第三製劑可為抗病毒(例如，利巴韋林、NSAID)或其他降低發燒或疼痛之製劑，特異性結合於RSV-F之其他第二惟不同之抗體，結合於其他RSV抗原(例如，RSV-G、抗RSV之疫苗、特異於RSV抗原之siRNA)之製劑(例如，抗體)。
於本發明又進一步具體實例中，係使用本發明抗體製備供治療罹患RSV感染病患之醫藥組成物。於本發明又另一具體實例中，係使用本發明抗體製備供降低原發性RSV感染之嚴重性、或降低該感染之持續時間、或降低與RSV感染關聯之至少一種症狀之醫藥組成物。於本發明進一步具體實例中，係使用本發明抗體與用於治療RSV感染之任何其他製劑[包括，抗病毒劑、類毒素、疫苗、第二RSV-F抗體、或特異於RSV抗原之任何其他抗體(包括，RSV-G抗體)]作為輔助療法，或熟習此項技藝人士所悉知之任何其他緩解性療法。
如上所述，根據特定具體實例，本發明方法包括投予病患與抗RSV-F抗體組合之一或多種附加治療劑。本文中所用"組合"表示法意指該附加治療劑係於包含抗RSV-F抗體之醫藥組成物之前、之後、或同時投予。"組合"一詞亦包括抗RSV-F抗體與第二治療劑之連續或同時給藥。
舉例而言，於包含抗RSV-F抗體之醫藥組成物"之前"投予時，該附加治療劑可於投予包含抗RSV-F抗體醫藥組成物約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘之前給藥；於包含抗RSV-F抗體之醫藥組成物"之後"投予時，該附加治療劑可於投予包含抗RSV-F抗體醫藥組成物約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時之後給藥；與包含抗RSV-F抗體之醫藥組成物"同時"或一起給藥，意指該附加治療劑係以不同劑型，於投予包含抗RSV-F抗體醫藥組成物不到5分鐘之內(之前、之後、或於相同時間)投予病患，或呈包含附加治療劑與抗RSV-F抗體二者之單一結合劑量調配物投予該對象。
組合療法可包括本發明之抗RSV-F抗體及可與本發明抗體或本發明抗體之生物活性片段有利地結合之任何附加治療劑。
舉例而言，第二或第三治療劑可用於幫助降低肺臟中之病毒載量，如抗病毒劑(例如，利巴韋林)。抗體亦可與如上述之其他療法[包括類毒素、特異於RSV之疫苗、特異於RSV-F之第二抗體、或特異於另外RSV抗原之抗體(例如，RSV-G)]結合使用。
本發明之抗RSV抗體亦可用以檢測及/或測定試樣中之RSV以，例如，供診斷用途。可展望的是利用經由使用本發明之任一或多種抗體進行測定病毒之存在，可確認被認為是由RSV引起之感染。RSV之診斷分析可包含，例如，以本發明抗RSV-F抗體接觸得自病患之試樣，其中該抗RSV-F抗體以可檢測標記或報導分子予以標識，或作為捕捉配體用，以自病患試樣中選擇性地單離出含F蛋白質之病毒。替代地，於診斷應用中可組合使用未標記之抗RSV-F抗體及其本身已具檢測標記之二次抗體。可檢測標記或報導分子可為放射性同位素，例如3H、14C、32P、35S、或125I；螢光或化學發光成分例如螢光異硫氰酸鹽、或玫瑰紅；或酵素例如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶、或螢光素酶。可用以檢測或測定試樣中含F蛋白質之RSV之特定測定法實例包括酵素免疫分析法(ELISA)、放射性免疫分析(RIA)、及螢光流式細胞分選法(FACS)。
於根據本發明RSV診斷分析法中可使用之試樣包括，於正常或病理狀況下，可自病患獲得之含有可檢測量之RSV-F蛋白質、或其片段之任何組織或流體試樣。通常，係測定從健康病患(例如，未罹患與RSV-F之存在關聯疾病或症狀之病患)獲得之特定試樣中RSV-F之量，首先從RSV建立F蛋白質之基線或標準量。然後將此RSV-F基線量與得自懷疑具有RSV感染或與此類感染關聯的個體之試樣中測得之RSV-F量進行比較。
本發明之一態樣提供一種免疫性組成物或疫苗，當投予個體(較佳為人類)時，於此個體中誘發對呼吸道融合病毒(RSV)抗原(例如，RSV-F多肽)之免疫反應，其中該組成物可包含重組RSV-F蛋白質、或RSV-F蛋白質之多肽片段、或含於及得自RSV-F多肽或其片段之抗原決定區、及/或包含編碼及表現RSV-F多肽或本發明其他多肽抗原抗原決定區之DNA及/
或RNA。該免疫性組成物或疫苗可治療性或預防性使用，可用以引出抗體免疫力及/或細胞性免疫力，例如CTL或CD4+T細胞產生之細胞性免疫力。
於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含如SEQ ID NO：354所示之RSV-F蛋白質。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含由SEQ ID NO：354之161至188殘基組成之RSV-F多肽片段。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356內所含之一或多個胺基酸殘基。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356。
於相關態樣中，本發明提供於個體(特別是哺乳動物，較佳為人類)中誘發免疫反應之方法，該方法係利用投予個體足量之包含RSV-F蛋白質、或其免疫原片段、或包含RSV-F抗原或其片段內所含一或多個抗原決定區之RSV-F抗原或其免疫原片段之免疫性組成物，或疫苗，以產生抗體及/或T細胞免疫反應，保護該個體免受感染，特別是呼吸道融合病毒(RSV)之感染。亦提供使用本發明之免疫性組成物，或疫苗，誘發導致抑制、或減緩細胞間病毒傳播進展之免疫反應之方法；亦提供利用投予於投予時將於個體中誘發免疫反應之包含至少一種RSV-F抗原、或該RSV-F抗原內所含一或多個抗原決定區之免疫性組成物，或疫苗，以改善與RSV感染關聯之至少一種症狀之方法。
舉例而言，於本發明之一具體實例中，係提供於個體中誘發免疫反應之方法，該方法包括遞送包含RSV-F抗原(例如SEQ ID NO：354所示胺基酸序列)或其抗原片段(例如包含SEQ ID NO：354之161至188殘基之多肽)、或包含引導此類病毒多肽或其片段或變異體表現之核苷酸序列之核酸載體之免疫性組成物，或疫苗至該個體，以於活體內誘發免疫反應。
於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：354之161至188殘基。於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356內所含之一或多個胺基酸殘基。於本發明一具體實例中，欲於免疫性組成物或疫苗中使用，以於個體中誘發免疫反應之該多肽包含SEQ ID NO：355及/或SEQ ID NO：356。於本發明一具體實例中，該免疫性組成物，或疫苗，可引發對RSV之RSV-F抗原具特異性之抗體反應或T細胞反應，其中產生之抗體與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸、或SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸交互作用，或與SEQ ID NO：354位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354位置174之蘇胺酸二者交互作用。
於特定具體實例中，有利的是，將RSV-F抗原或其片段調配成包含產生免疫性(較佳為免疫有效)用量之引發對其他病原體(較佳為病毒及/或細菌)的免疫力之附加抗原之免疫性組成物或疫苗。此類附加抗原可包括流感病毒抗原、得自間質肺炎病毒或得自冠狀病毒之抗原、得自流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、或百日咳嗜血桿菌之抗原。可包含於免疫性組成物或疫苗中之其他RSV抗原為，例如，RSV-G醣蛋白或其免疫原片段、HN蛋白質、或其衍生物。於特定具體實例中，欲包含於本發明免疫性組成物或疫苗中之流感病毒抗原可包括於卵或MDCK細胞、或非洲綠猴腎(Vero)細胞中生長之整個、活的或不活化之病毒、或整個流感病毒之類病毒體、或其純化或重組蛋白質，例如，HA、NP、NA、或M蛋白質或其組合物。
於本發明特定具體實例中，免疫性組成物、或疫苗調配物可包含本發明之免疫性重組多肽及/或多核苷酸、或其組合物，以及適當載劑/賦形劑，例如醫藥上可接受之載劑/賦形劑。免疫性組成物及/或疫苗較佳為
非經腸(包括，例如，皮下、肌內、靜脈內、或皮內給藥)投予。適於非經腸給藥之調配物包括可含抗氧化劑、緩衝液、靜菌化合物及使該調配物與個體體液(較佳為血液)等滲之溶質之水性與非水性無菌注射液；及可包含懸浮劑或增稠劑之水性與非水性無菌懸浮液。該調配物可存在單一劑量或多次劑量容器(例如，密封之安瓿及小瓶)中及可貯存於冷凍乾燥條件下，僅需在使用前立即添加無菌液體載劑。
本發明之免疫性組成物或疫苗調配物亦可包含佐劑以增強該調配物之免疫原性。此時，被廣泛用於人體之僅有佐劑為明礬(磷酸鋁或氫氧化鋁)與磷酸鈣凝膠。佛氏(Freund's)完全佐劑及研究與獸醫應用上使用之其他佐劑具有毒性，限制其在人類疫苗上之潛在用途。然而，化學成分確定之製劑，如油乳劑與界面活性劑系調配物，例如，MF59[微射流(microfluidized)清潔劑穩定之水包油型乳劑]、QS21(純化皂素)、AS02[SBAS2](水包油型乳劑+MPL+QS-21)、Montanide ISA-51與ISA-720(穩定之油包水型乳劑)，亦在開發中。再者，微生物衍生物(天然與合成)，例如，胞壁醯二肽、單磷醯脂質A(例如，3 De-O-醯基化之單磷醯脂質A，亦稱3D-MPL，係由Ribi Immunochem，Montana製造)、Detox[MPL+牛草分枝桿菌(M.Phlei)之細胞壁骨架]、AGP[RC-529](合成之醯基化單醣)、DCChol[能自行組成脂質體之碘化油(lipiodal)免疫刺激劑]、OM-174(脂質A衍生物)、CpG基序(motifs)(含免疫刺激CpG基序之合成寡核苷酸)、經修飾之LT與CT(提供無毒佐劑作用之基因改造細菌毒素)、及QS21[得自皂皮樹(Quillaja Saponaria Molina)樹皮經高效液相層析法純化之無毒區分]，已全被開發於人類用途。
3 De-O-醯基化之單磷醯脂質A之較佳形式已揭示於歐洲專利案0 689 454 B1(SmithKline Beecham Biologicals SA)。
其他微粒佐劑包括，例如，類病毒體(併入病毒抗原之單層脂質體載劑)、AS04([SBAS4]具MPL之鋁鹽)、ISCOMS(皂素與脂質之結構複合物)、聚乳酸甘醇酸(PLG)。
其他適當佐劑包括所有可接受之免疫刺激化合物，例如，細胞介素、趨化素、或群落刺激因子。舉例而言，彼等可包括介白素IL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12、γ-干擾素、與hGM-CSF。
應理解的是，欲使用之佐劑及/或免疫刺激化合物，將視投予疫苗或免疫性組成物之對象、注射途徑與注射次數而定。
本發明雖已參照特定RSV-F多肽進行說明，惟應理解的是，其涵蓋天然存在多肽之片段，及具有加成、刪除或置換而實質上不影響該重組多肽或多核苷酸免疫性質之類似多肽。
圖1：RSV-F蛋白質之示意圖。
圖2A與2B：展示H1H3592P3利用抑制病毒與細胞膜之融合封阻病毒進入。
茲提出下述實施例以便提供一般熟習此項技藝者如何製造及使用本發明方法與組成物之完整揭示內容及說明，惟不擬限制發明人等視為其發明之範圍。發明人等已致力於確保有關所用數值(例如，數量、溫度等)之準確性，惟若干實驗誤差及偏差應予以說明。除非另行指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度數，壓力則為大氣壓力或接近大氣壓力。
可使用包含下述任一者之免疫原產生針對RSV-F蛋白質之抗體。於特定具體實例中，本發明之抗體係以初級免疫原(例如，整個呼吸道融合病毒分離株，無論是活的、減毒的或死的/不活化的)免疫處理小鼠獲得。小鼠可給予含相同病毒分離株之一或多次追加注射，或可用RSV-F蛋白質本身追加注射。於特定具體實例中，小鼠係注射活病毒，隨後用如SEQ ID NO：353所示建構體或用得自病毒分離株或重組製備之單離RSV-F蛋白質追加注射。(亦參見基因庫登錄編號AAX23994.1)
於特定具體實例中，本發明抗體係以初級免疫原[例如，生物活性RSV、亞型A或B、及/或RSV融合(F)蛋白質]、或RSV融合(RSV-F)蛋白質之免疫原片段、或編碼全長蛋白質或其活性片段之DNA免疫處理小鼠獲得。免疫原可經由包括惟不限於肌內、皮下、靜脈或鼻內之任何途徑遞送至動物。
於特定具體實例中，整個病毒、或RSV-F蛋白質或其片段，可用於製備單一特異性、雙重特異性、或多重特異性抗體。
如上所述，作為免疫原用之整個病毒、或全長蛋白質、或其片段，係與佐劑一起，直接投予包含編碼人類免疫球蛋白重鏈與κ輕鏈變異區的DNA之VELOCIMMUNE®小鼠，以刺激免疫反應。利用RSV-F免疫分析監測抗體免疫反應。於達到期望之免疫反應時，收集脾臟細胞並與小鼠骨髓癌細胞融合以保持其活力及形成融合瘤細胞株。篩選並選定融合瘤細胞株以鑑定產生RSV-F-特異性抗體之細胞株。使用此技術與上述各種免疫原，獲得數個嵌合抗體(亦即，具有人類變異功能區與小鼠恆定功能區之抗體)；以此方法產生之特定例示抗體稱為H1M3621N、H1M3622N、H1M2634N
與H1M3627N。
如U.S.2007/0280945A1中所述，抗RSV-F抗體亦可不融合於骨髓癌細胞，直接自抗原陽性B細胞單離。使用此方法，得到數個完全人類抗RSV-F抗體(亦即，具有人類變異功能區與人類恆定功能區之抗體)；以此方法產生之例示抗體定名如下：H1H3564P、H1H3565P、H1H3566P、H1H3567P、H1H3581P、H1H3583P、H1H3589P、H1H3591P、H1H3592P、H1H3597P、H1H3598P、H1H3603P、H1H3604P、H1H3605P、H1H3607P、H1H3608P2、H1H3592P2與H1H3592P3。
根據本實例方法所產生例示抗體之生物性質，將於下文提出之實例中詳細說明。
表1列載對RSV-F蛋白質具特異性之所選定抗體重鏈與輕鏈變異區之胺基酸序列對及其對應之抗體識別符。本文通常根據下述命名法命名抗體：Fc字首(例如，“H4H”、“H1M、“H2M”)，接著是數字識別符(例如，表1所示之“3117”)，接著是“P”或“N”字尾。因此，根據此命名法，抗體可稱為，例如“H1H3117”。本文使用抗體名稱上之H4H、H1M、與H2M字首指出抗體之特定Fc區。例如，“H2M”抗體具有小鼠IgG2 Fc，而“H4H”抗體具有人類IgG4 Fc。一般熟習此項技藝人士將理解，H1M或H2M抗體可轉變為H4H抗體，反之亦然，惟無論如何，由表1所示數字識別符指示之變異功能區(包括CDRs)，將保持不變。具有相同數字抗體名稱惟N、B或P字尾字母不同之抗體，係指具有完全相同CDR序列惟於CDR序列外區域(亦即，架構區)具序列變異之重鏈與輕鏈之抗體。因此，特定抗體之N、B與P變異體於其重鏈與輕鏈變異區內具有完全相同之CDR序列，惟於其架構區內則
彼此不同。
下述實例中包含抗RSV-F之抗體對照組，以供比較之用。實例中亦使用同型配對之負對照組。一種抗RSV-F對照抗體於本文中命名為對照組I，係擬人化抗RSV-F抗體，具有如US7635568與US5824307中提出之帕利珠單抗(SYNAGIS®)擬人化抗體之重鏈與輕鏈變異功能區序列。該變異之輕鏈與重鏈分別以人類κ與γ-1恆定區表現。一種抗RSV-F抗體於本文中命名為對照組II，係帕利珠單抗之擬人化抗RSV-F抗體變異體，具有於US2003/0091584中及由Wu et al,(2007),J.Mol.Biol.368：652-665所述之莫維珠單抗(NUMAXTM)擬人化抗體之重鏈與輕鏈變異功能區序列。該變異之輕鏈與重鏈分別以人類κ與γ-1恆定區表現。另一抗RSV-F抗體命名為對照組III(亦稱為AM-22)，見述於美國專利案No.8568726中。AM-22重鏈與輕鏈之胺基酸序列示於SEQ ID NO：357(該抗體之重鏈)及SEQ ID NO：358(該抗體之輕鏈)。
於25℃，利用表面電漿共振測定人類單株抗RSV-F抗體之結合親和性與動力學常數(表2-3)；使用Biacore 4000或T-200儀器進行測定。將用小鼠Fc(AbPID字首H1M、H2M)或人類IgG1 Fc(AbPID字首H1H)表現之抗體捕捉於抗小鼠或抗人類Fc之感測器表面(單株抗體捕捉格式)，然後於表面注射可溶性單體蛋白質(RSV-F.mmh；SEQ ID NO：353)。所有Biacore結合研究係於HBST電泳緩衝液(0.01M HEPES pH 7.4，0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% v/v界面活性劑P20)中進行。將於HBST電泳緩衝液中製備之不同濃度RSV-F.mmh以30微升/分鐘(Biacore 4000)或50微升/分鐘(Biacore T-200)之流速注射於已捕捉抗RSV-F單株抗體之表面，分別監測RSV-F.mmh與捕捉單株抗體之結合6分鐘或3分鐘。於25℃，監測HBST電泳緩衝液中RSV-F.mmh自單株抗體之解離8至10分鐘。使用Scrubber 2.0曲線擬合軟體，依照1：1結合模式處理及擬合數據，測定動力學結合(ka)與解離(kd)速率常數。以動力學速率常數，依照：KD(M)=kd/ka；及t1/2(min)=(ln2/(60*kd)，計算結合解離平衡常數(KD)與解離半衰期。
本發明之抗RSV-F抗體對RSV-F.mmh顯示廣範圍之親和性。根據US 7,635,568提出之帕利珠單抗公開序列產生之對照組I，與如見述於Wu et al,(2007),(J.Mol.Biol.368：652-665)之莫維珠單抗公開序列產生之對照組II，於親和性上顯示先前已報導之大約~70倍之差異(對照組1；38nM vs對照組II；0.43nM)。
於RSV微中和反應檢定中測試純化抗體以確定效價。簡言之，將培養於補充5% Hyclone FBS、L-麩醯胺與抗生素之MEM高葡萄糖培養基中之104個HEp-2細胞接種入96槽透明黑底微量盤中，培育16-18小時(37℃，5% CO2)。接著，起始於666nM，隨後在培養基中進行1：5稀釋之各種濃度之抗體，以0.04之MOI，與RSV 1540(A2)病毒株一起培養2小時(37C，5% CO2)；納入無病毒及不相關之同型對照組。
培育後，添加抗體：病毒混合物至HEp-2細胞中，維持感染3天。於2% PFA中固定細胞，使用山羊抗RSV/抗山羊HRP抗體進行ELISA，以測定感染程度。添加發光試劑至各槽，使用微量盤讀取計(Victor X3，Perkin Elmer)檢測信號。於11點反應曲線上，利用三參數對數方程式分析發光值(GraphPad Prism)。
本發明抗體針對RSV A2(1540)病毒株展現廣範圍之中和活性(表4至5)。數種抗體展現比對照組I更低之IC50值，而只有H1H3627N、H1H3591P、H1H3592P與H1H3592P3幾個例示抗體具有比對照組II更佳之中和能力。所選定抗體(H1H3627N、H1H3592P3)亦測試其中和RSV亞型B病毒株之能力(表6)。
此實例展示本發明抗體於活體外，跨越兩個亞型，中和RSV-F數個病毒株之功效，較所確立對照組先前之展示具更大效力。
選定例示抗體H1H3627N與H1H3592P3，供Balb/c小鼠活體內RSV中和研究之用。簡言之，使用H1H3627N、H1H3592P3、對照組I、對照組II或者同型匹配抗體，以兩種劑量(0.15或0.05毫克/公斤)對7週齡Balb/c小鼠(n=4-5)進行皮下注射。所有實驗中，藉由使用載劑抗體(1毫克/公斤)，使抗RSV-F抗體之損失減至最小。
注射一天後，以50微升(106pfu)RSV A2(1540)病毒株鼻內挑戰小鼠。感染四天後，抽取血清，犧牲小鼠，取出肺臟，使用OmniGLH均質機，於1毫升PBS中使其均質化。離心肺臟均質物以去除細胞碎片，部分上清液用以測定肺中之抗RSV-F單株抗體濃度。其餘上清液用於進行系列稀釋，使其與HEp-2細胞一起培育2小時，從而使病毒進入。其後，移除上清液，以1%甲基纖維素覆蓋細胞。六天後，細胞以結晶紫染色，計算溶菌斑數，相對於同型對照組，計算log10病毒縮減。
於活體內，例示抗體H1H3627N與H1H3592P3比對照組I或對照組II抗RSV-F抗體更有效地減少病毒載量(表7a至7e)。具體而言，於0.15
毫克/公斤劑量下，相較於對照組I，抗體H1H3627N、H1H3592P3與對照組II皆有效降低肺中之RSV感染至接近檢測不到之量(病毒縮減log(10)倍數變化2.10)。於肺及血清中之總人類IgG測量證實，各組別間之抗體量相當一致。
較低投予劑量下，相較於對照組I，三個抗體間中和功效之較大差異顯而易見。0.05毫克/公斤時，相較於H1H3627N1之1.08至1.36個對數值及對照組II之0.01至0.65個對數值病毒載量縮減倍數變化，H1H3592P3之倍數變化在1.49至>2.07個對數值之範圍內，顯示病毒載量之最大縮減。此較低劑量下之對照組I，具0.03至1.03個對數值之病毒載量縮減變化，僅適度有效。
結果指出，H1H3627N與H1H3592P3二者於活體內為強效RSV中和抗體，後者於較低劑量時，顯示為RSV感染更有效之中和劑之趨勢。
依照上文敘述之相同實驗流程進行劑量範圍實驗，皮下注射4種不同劑量之對照組I抗體(0.6、0.3、0.15與0.05毫克/公斤)，及兩種劑量(0.15與0.05毫克/公斤)之H1H3592P3與對照組II。於肺中之病毒縮減計算為同型對照組之百分比(Exp M4，表7d至e)。
例示抗體H1H3592P3比對照組I或對照組II抗RSV-F抗體於活體內(小鼠中)更有效縮減病毒載量。此外，對照組I需要達到於肺中99%病毒縮減之劑量比H1H3592P3之劑量高3至4倍。
表7(a至e)：於小鼠中投予抗RSV-F抗體後之RSV病毒縮減(log(10))
選定例示抗體H1H3627N與H1H3592P3，供棉花鼠活體內RSV中和研究之用。簡言之，使用H1H3627N、H1H3592P3、對照組I、對照組II或者同型匹配抗體，以兩種劑量(5或0.6毫克/公斤)對6至8週齡棉花鼠(n=5)進行肌內注射。
注射一天後，以100微升(105pfu)RSV A2病毒株鼻內挑戰大鼠。感染四天後，抽取血清，犧牲小鼠，取出肺與鼻組織供病毒滴定用。離心肺臟均質物以去除細胞碎片，部分上清液用以測定肺中之抗RSV-F單株抗體濃度。其餘上清液用於進行系列稀釋，使其與HEp-2細胞一起培育，從而使病毒進入。其後，移除上清液，以1%甲基纖維素覆蓋細胞。六天後，進行細胞染色，計算溶菌斑數，相對於同型對照組，計算log10病毒縮減。
於活體內，例示抗體H1H3592P3比對照組I更有效地減少肺與鼻中之病毒載量，於肺中和對照組II一樣有效，於鼻中則更佳。於鼻中，例示抗體H1H3627N只比對照組I更佳，而與對照組II一樣有效(表8)。具體而言，於5毫克/公斤劑量下，相較於同型對照組，抗體H1H3627N、H1H3592P3、對照組I與對照組II皆有效降低肺中之RSV感染至接近檢測不到之量(病毒縮減log(10)倍數變化2.33)。然而，於鼻中，相較於對照組I，H1H3627N、H1H3592P3、對照組II間中和功效之較大差異顯而易見。相較於H1H3627N(1.46個對數值)或對照組II(1.33個對數值)，H1H3592P3顯示病毒載量之更大縮減(2.65個對數值)。
較低投予劑量下，於肺中，相較於對照組I，三個抗體之間中和功效之較大差異顯而易見。0.6毫克/公斤下，H1H3592P3與對照組II於病毒載量上顯示相似縮減(1.5個對數值)，二者均比對照組I(0.624個對數值)更有效。H1H3627N顯示比其他三個抗體更小之功效。
接著選定例示抗RSV-F抗體H1H3592P3，使用棉花鼠模式，於活體內測試其中和RSV亞型B之能力。和RSV/A一樣，6至8週齡棉花鼠(n=4-6/組/實驗)於肌內投予5或者0.6毫克/公斤H1H3592P3、對照組I或對照組II。第二天，以105pfu RSV/B病毒株18537挑戰動物。挑戰四天後，測定肺與鼻中之病毒力價以及血清抗體力價。表9中所示結果係收集自兩個獨立實
驗之數據。
於高低兩種劑量下，H1H3592P3均顯示於肺中縮減RSV/B病毒載量之功效(表9)。5.0毫克/公斤時，相較於對照組I縮減2.11個對數值及對照組II縮減2.18個對數值，H1H3592P3於肺中之RSV/B病毒載量縮減2.21個對數值。0.6毫克/公斤時，相較於對照組I縮減0.75個對數值及對照組II縮減0.83個對數值，H1H3592P3於肺中之RSV/B病毒載量縮減1.29個對數值。
總之，0.6毫克/公斤時，H1H3592P3於肺中顯示比對照組I與II優越之RSV亞型B之中和作用。5毫克/公斤時，H1H3592P3於肺中之縮減病毒載量上，顯示與對照組I與對照組II可相較之中和能力。
結果表示，於棉花鼠中，H1H3592P3係活體內RSV亞型病毒株A與B之強效中和劑，在鼻中於高劑量及在肺中於較低劑量下，為RSV感染更有效之中和劑。於低劑量下之該功效指出臨床上較低劑量療法之可能性。
使用棉花鼠進行劑量範圍研究以測定例示抗體H1H3592P3降低>99%病毒載量之劑量(亦即ED99)。IMH1H3592P3或對照組1抗體以10、5、2.5、1.25或0.62毫克/公斤之劑量預防性投予棉花鼠。此外，於此研究中，同型對照抗體也以10或0.62毫克/公斤給藥，以便與活性製劑相提並論。經抗體治療後，進行亞型A(RSV A2病毒株)或者亞型B(RSV B病毒株18537)之鼻內RSV挑戰。感染四天後，抽取血清，犠牲大鼠，取出肺臟組織供病毒滴定用。相較於對照組1於肺中達到>99%病毒載量縮減需要2.5毫克/公斤之劑量，H1H3592P3於0.62毫克/公斤劑量達到同樣>99%病毒縮減(表10)。於所計算ED99下，對照組1之平均終點濃度(27微克/毫升)與先前發表之文獻具良好相關性(Scott and Lamb,1999)，該文獻指示，於RSV感染時，30-40微克/毫升之血清帕利珠單抗濃度(亦即對照組1)與肺臟病毒載量之99%縮減相關聯。H1H3592P3平均終點濃度(4.9微克/毫升)與於其ED99遞送之低4倍劑
量有很好的關聯性。針對亞型B挑戰之結果亦相似(表11)，H1H3592P3於2.5毫克/公斤達到ED99，而對照組1需要大約大4倍之劑量(10毫克/公斤)才得到相同之>99%肺臟病毒縮減。
總之，彼等研究支持，用藥頻率較少之H1H3592P3可賦予與帕利珠單抗目前所用每月給藥模式相同之保護程度。
產生各種雙重特異性抗體，用於實施本發明方法。舉例而
言，產生呈雙重特異性型式("雙重特異性")之RSV-F特異性抗體，其中結合於RSV-F蛋白質不同功能區之變異區連接在一起，以賦予單一結合分子內之雙功能區特異性。適當設計之雙重特異性經由增加特異性以及結合親和性可增強整體病毒中和功效。各個功能區具特異性之變異區於結構性支架上成對，俾使各區同時結合於不同抗原決定區，或結合於一功能區內之不同區。於雙重特異性之一實例中，得自對一功能區具特異性的結合子(binder)之重鏈變異區(VH)與得自對第二功能區具特異性的一系列結合子之輕鏈變異區(VL)再結合，以鑑定可與原始VH配對之非同源VL搭檔，而不破壞對VH之原始特異性。以此方式，單一VL區段(例如，VL1)可與兩個不同VH功能區(例如，VH1與VH2)結合，產生由兩個結合"臂"(VH1-VL1與VH2-VL1)構成之雙重特異性。使用單一VL區段降低系統之複雜性，從而簡化及提高用以產生雙重特異性之轉殖、表現、與純化過程中之效率(參見，例如，USSN13/022759與US2010/0331527)。
替代地，結合RSV-F與第二標靶(例如，惟不限於，舉例而言，第二個不同之抗RSV-F抗體)之抗體、或類毒素、或疫苗可使用本文敘述之技術，或熟習此項技藝者已知之其他技術呈雙重特異性型式予以製備。結合於不同區之抗體變異區可與結合於，例如，不同病毒抗原上相關位點之變異區連接在一起，以賦予單一結合分子內之雙抗原特異性。此適當設計之雙重特異性質性具有雙重功能。例如，於結合如RSV-F與RSV-G之雙重特異性抗體之情形下，不需要投予含兩種不同抗體之組成物，即能更適當地中和該病毒。具RSV-F特異性之變異區，與具RSV-G特異性之變異區結合，於容許各變異區結合於不同抗原之結構性骨架上成對。
於上文所述抗體之任何分析中，測試雙重特異性結合子關於標靶抗原(例如，RSV-F與RSV-G)之結合及功能性封阻。舉例而言，使用測
量可溶性蛋白質結合之標準方法以評估雙重特異性交互作用，例如Biacore、ELISA、粒徑排阻層析法、多角度雷射光散射法、直接掃描量熱法、及其他方法。經由使用ELISA結合分析，測定雙重特異性抗體對RSV-F與RSV-G二者之結合，其中於微量滴定盤之諸盤塗覆代表不同抗原之合成胜肽，經由使用第二檢測抗體測定雙重特異性之結合。亦可使用表面電漿共振實驗進行結合實驗，其中胜肽與抗體之即時結合交互作用係利用使胜肽或雙重特異性流過感測器表面，於其上分別捕捉雙重特異性或胜肽而測定。RSV-F與RSV-G二者由於雙重特異性之活體外功能性封阻，係使用任何生物分析法例如本文所述之中和分析，或利用例如本文所述之於適當動物模式中，或於活體內肺臟發炎模式中之活體內保護研究予以測定。
於6槽盤中，平板培養3x105個Hep-2細胞/槽24小時。37℃下，使濃度在50微克/毫升至0.016微克/毫升範圍內之H1H3592P3與RSV亞型A病毒株1540或RSV亞型B病毒株1580混合物1小時。共培育後，以10個溶菌斑形成單位(pfu)/細胞之感染複數(MOI)添加先前接種之RSV/抗體混合物至HEp-2細胞。培育細胞6天，每天使用光學顯微鏡監測細胞病變效應。於第6天，收集各槽內容物，調整至抗體之初始濃度，用以感染新鮮接種之HEp-2細胞。重複此序列繼代培養，直到於高濃度H1H3592P3(50微克/毫升)觀察到明顯之細胞病變效果，其為表明病毒突變體存在之比抗體IC50高出大約2個對數值。經由微中和反應檢定(於下文敘述)證實諸槽之上清液存在抗性病毒，於10公分組織培養盤進行溶菌斑單離。於6槽盤中擴展10個單獨溶菌
斑，經由微中和反應再測試病毒抗性；然後針對彼等病毒突變體進行定序。
為了確認於H1H3592P3壓力下產生之逃脫突變體對中和反應是否具抗性，乃於Hep-2細胞中進行微中和反應檢定。簡言之，將培養於補充5% Hyclone FBS、L-麩醯胺與抗生素之DMEM 1x培養基中之105個Hep2細胞接種入96槽透明黑底微量盤中，培育16-18小時(37C，5% CO2)。
接著，起始於666nM，在培養基中進行1：5稀釋之各種濃度之抗體，以0.04至0.4之MOI，與得自亞型A以及B之RSV野生型(亞型A或B)或逃脫突變體一起培育2小時(37C，5% CO2)；納入不含病毒之對照組或含病毒但不含抗體之對照組。抗體之所有稀釋均以二重複進行。培育後，添加抗體/病毒混合物至細胞中，令其感染3天。於2% PFA中固定細胞，使用山羊抗RSV/抗山羊HRP抗體進行ELISA，以測定感染。添加發光試劑至各槽，使用微量盤讀取計(Victor X3，Perkin Elmer)檢測信號。於11點反應曲線上，利用三參數對數方程式分析發光值(GraphPad Prism)。
產生呼吸道融合病毒逃脫突變體以勘測H1H3592P3與RSV-F之特異性結合區。簡言之，使感染RSV病毒株1540(亞型A)或1580(亞型B)之HEp-2細胞進行50微克/毫升至0.016微克/毫升範圍內之H1H3592P3治療。6天後，使用各槽內容物感染新鮮接種之HEp-2細胞。持續此序列繼代培養直到即使於最高抗體劑量存在下仍於HEp-2細胞中觀察到細胞病變效果，表明於選擇壓力下產生的RSV病毒突變體之存在。總之，從十個不同溶菌斑單離病毒突變體，證實H1H3592P3存在下之中和反應抗性，接著
予以定序。
序列分析證實，在RSV-F(SEQ ID NO：354)胺基酸位置173與174(S173Y與T174K)發現關於H1H3592P3之逃脫突變體，表明彼等胺基酸於抗體結合及病毒中和反應中具有重要作用。先前報告已確定，抗RSV對照組I與對照組II抗體之結合抗原決定區位於S255-N276之間。彼等研究之數據暗示RSV-F上H1H3592P3之結合位點於病毒中和反應中具有主要作用(參見表12)，且與先前確立之對照組抗體所需不同。
進行結合胃蛋白酶分解與質譜測定法之氫/氘交換(H/D交換)，以測定抗RSV-F抗體H1H3592P3對重組RSV-F之結合抗原決定區。使用兩種H/D交換型式(於下文詳細說明)：其中RSV-F胜肽片段受H1H3592P3保護，阻止其逆交換而保留D20，經質譜測定得到較高分子量(m/z值)之‘溶液啟動/珠粒終止(on-solution/off-beads)’法，及建立所有RSV-F胜肽之m/z基線值之‘珠粒啟動/珠粒終止(on-beads/off-beads)’對照法。從使用‘溶液啟動/珠粒終止’法得到之m/z值減去對照m/z值，產生顯示非零m/z值差量(delta)之特定胺基酸區，亦即對應於H1H3592P3與RSV-F間結合抗原決定區之殘留
D20。
於‘溶液啟動/珠粒終止’(於溶液中啟動交換隨後於珠粒上終止交換)型式中，係使RSV-F.mmh蛋白質(SEQ ID NO：353)於以D2O製備之PBS緩衝液中氘化5分鐘或10分鐘，然後經由2分鐘培育，使其與共價連接於N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)洋菜糖膠體珠粒(GE Lifescience)之H1H3592P3結合。以PBS緩衝液(用非氘化H2O製備)洗滌RSV-F/H1H3592P3珠粒複合物，然後於PBS緩衝液中培育該交換之一半時間。終止交換後，使用冰冷之低pH TFA溶液將結合之RSV-F從珠粒中溶洗出來。然後用固定化胃蛋白酶(Thermo Scientific)分解溶洗出之RSV-F 5分鐘。所得胜肽使用ZipTip色層分析微量吸管尖脫鹽，立即以UltrafleXtreme基質輔助雷射脫附飛行時間(MALDI-TOF)-TOF質譜測定法(MS)分析。
於‘珠粒啟動/珠粒終止(on-beads/off-beads)’(於珠粒上啟動交換隨後於珠粒上終止交換)型式中，首先使RSV-F.mmh蛋白質(SEQ ID NO：353)結合於H1H3592P3洋菜糖膠體珠粒，然後於D2O中培育5分鐘或10分鐘進行交換。以PBS緩衝液(用非氘化H2O製備)洗滌RSV-F/H1H3592P3珠粒複合物，然後於PBS緩衝液中培育該交換之一半時間。終止交換後，使用冰冷之低pH TFA溶液將結合之RSV-F從珠粒中溶洗出來。然後用固定化胃蛋白酶(Thermo Scientific)分解溶洗出之RSV-F 5分鐘。所得胜肽使用ZipTip色層分析微量吸管尖脫鹽，立即以MALDI-TOF-TOF質譜測定法分
析。計算所有檢測胜肽之質心值(centroid value)或平均質荷比(m/z)，將其與‘溶液啟動/珠粒終止’實驗進行比較。
使用液體層析法-Orbitrap Elite(Thermo Scientific)進行胜肽鑑定。
表13係於H/D交換及胃蛋白酶分解後，利用MALDI-TOF質譜測定法檢測之所有RSV-F胜肽質心值(m/z)差量之詳細比較。對應於胺基酸161-171[EGEVNKIKSAL，(SEQ ID NO：355)]與SEQ ID NO：354之172-188[LSTNKAVVSLSNGVSVL，(SEQ ID NO：356)]的兩個區段具有高於0.20之質心值差量(其被視為係指示抗體-蛋白質接觸所觀察之固有閾值)，因此為抗原決定區。亦應注意的是，對應於胺基酸161-171之胜肽訊息由於低訊息噪聲而未於10分鐘之啟動交換實驗中定量。然而，5分鐘之啟動交換實驗時檢測之0.88差量值則遠高於0.2之閾值，並可歸因於RSV-F結合於H1H3592P3後，H/D交換率上之顯著變化。
再者，對應於胺基酸172-188之胜肽區段含有對H1H3592P3治療具抗性的兩個RSV逃脫突變體胺基酸(S173Y與T174K，參見實例7)，表示此二胺基酸於抗體結合及病毒中和中起作用。因此，定序逃脫RSV突變體以及H/D交換之組合，支撐SEQ ID NO：354胺基酸161-188至少部分地界定RSV-F中對抗體H1H3592P3之結合區。
表13. 於H1H3592P3不存在(溶液啟動/珠粒終止)及存在(珠粒啟動/珠粒終止)下，經氘化及再逆交換後，RSV-F胃蛋白酶分解胜肽之質心值(m/z)
於RSV微中和反應檢定中測試H1H3592P3及對照組I與II抗體以確定效價。簡言之，將培養於補充5% Hyclone FBS、L-麩醯胺與抗生素之DMEM 1x培養基中之104個HEp-2細胞接種入96槽透明黑底微量盤中，培育16-18小時(37℃，5% CO2)。接著，起始於666nM，隨後在培養基中進行1：5稀釋之各種濃度之抗體，以0.04之MOI，與ATCC提供之各種RSV亞型A實驗室病毒株一起培養2小時(37C，5% CO2)；納入無病毒及不相關之同型對照組。
培育後，添加抗體：病毒混合物至HEp-2細胞，維持感染3天。於2% PFA中固定細胞，使用山羊抗RSV/抗山羊HRP抗體進行ELISA，以測定感染程度。添加發光試劑至各槽，使用微量盤讀取計(Victor X3，Perkin Elmer)檢測信號。於11點反應曲線上，利用三參數對數方程式分析發光值(GraphPad Prism)。
本發明抗體針對RSV實驗室病毒株展現廣範圍之中和活性(表14)。相較於對照組II，抗體H1H3592P3與AM22對RSV亞型A實驗室病毒
株顯示相似之效力。相較於對照組I，H1H3592P3顯示15-17倍多之效力(IC50 44-140pM)，而AM22顯示9-23倍多之效力(IC50 86-91pM)(表14)。至於亞型B，抗體H1H3592P3相較於對照組II顯示相似之效力，但是優於AM22與對照組I。相較於對照組I，H1H3592P3顯示2-5倍多之效力(IC50 33-230pM)，而AM22顯示0.13-2倍多之效力(IC50 190-2508pM)。
此實例展示本發明抗體於活體外中和得自亞型A與B數個RSV實驗室病毒株之功效，較所確立對照組先前之展示具更大效力。
於RSV微中和反應檢定中測試H1H3592P3及對照組I、II與III抗體以確定效價。簡言之，將培養於補充5% Hyclone FBS、L-麩醯胺與抗生素之DMEM 1x培養基中之104個HEp-2細胞接種入96槽透明黑底微量盤中，培育16-18小時(37℃，5% CO2)。接著，起始於666nM，隨後在培養基中進行1：5稀釋之各種濃度之抗體，以0.015至0.128範圍內之MOI，與由Dr.Moore(Emory University)提供之各種RSV亞型A臨床分離株一起培養2小時(37C，5% CO2)；納入無病毒及不相關之同型對照組。
培育後，添加抗體：病毒混合物至HEp-2細胞，維持感染3天。
於2% PFA中固定細胞，使用山羊抗RSV/抗山羊HRP抗體進行ELISA，以測定感染程度。添加發光試劑至各槽，使用微量盤讀取計(Victor X3，Perkin Elmer)檢測信號。於11點反應曲線上，利用三參數對數方程式分析發光值(GraphPad Prism)。
本發明抗體針對RSV臨床分離株展現廣範圍之中和活性(表15)。抗體H1H3592P3對多數臨床分離株顯示與對照組II和III相似之效力。相較於對照組I，H1H3592P3顯示10-22倍多之效力(IC50 34-66pM)(表15)。
此實例展示本發明抗體於活體外中和數個RSV臨床分離之功效，較所確立對照組先前之展示具更大效力。
進行研究以確定本發明抗體封阻呼吸道融合病毒(RSV)感染之機制。測試本發明之一例示抗體，H1H3592P3，以確定其是否具預防/抑制RSV與宿主細胞融合之作用(圖2A與2B)。對照組I(根據帕利珠單抗序列之正對照單株抗體)之作用機制先前已被敘述為抑制病毒與宿主細胞之融合[Huang et al.,J.of Virol.,(2010),Aug.84(16)：8132-40]。由於RSV-F涉及經由宿主受體核仁素之交互作用與細胞連結，以及病毒與原生質膜之融合，因此乃進行分析以確定H1H3592P3之機制。
連結分析(圖2A)之進行係於H1H3592P3或者正對照抗體(對照組I)存在下，培育RSV(亞型A，病毒株A2)，接著於4℃培育該混合物與HEp-2細胞一小時，令病毒與細胞結合。洗掉未結合之病毒，固定細胞，利用ELISA測定病毒之連結百分比。使用封阻RSV連結之肝素作為對照組。
病毒融合之檢測係於4℃令病毒連結，洗掉未結合之病毒，然後與H1H3592P3、正對照組I、或同型負對照組抗體於4℃一起培育，將細胞移至37℃，以促進病毒融合與進入。3天後，利用ELISA測定病毒感染(圖2B)。RLU：相對發光單位。
H1H3592P3，和對照組I一樣，封阻RSV融合，RSV未連結於細胞表面，而同型(陰性)對照單株抗體則對病毒融合無影響(圖2B)。肝素有效封阻RSV連結於細胞[Hallack et al.,Virology(2000),271(2)：264-75]，而無一抗體抑制RSV連結(圖2A)。於此分析型式中，H1H3592P3以230pM之IC50封阻病毒融合，而正對照單株抗體(對照組I)則以IC50 1nM封阻病毒融合(圖2B)。RSV亞型B病毒株觀察到相似結果(數據未顯示)。
於Octet® HTX生物感測器(Pall ForteBio Corp.)上，使用即時、無標記生物層干涉法分析，測定一組抗RSV-F單株抗體間之結合競爭。整個實驗係於25℃，在HBST動力學緩衝液(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05% v/v界面活性劑Tween-20、0.1毫克/毫升BSA)中進行，盤振盪速度1000rpm。為了評估兩個抗體是否能彼等競爭結合於經表現具C端之myc-myc-六組胺酸標誌(RSV-F-mmH)之重組RSV-F蛋白質上之其各自之抗原決定區，先將生物感測器浸於含重組RSV-F-mmH之10微克/毫升溶液之各槽中3分鐘，以於塗覆抗Penta-His抗體之Octet生物感測器
(Fortebio Inc,Cat# 18-5079)上捕捉大約0.36nm RSV-F-mmH。然後浸於含mAb-1之100-200微克/毫升溶液之各槽10分鐘，使生物感測器捕獲之抗原與第一個抗RSV-F單株抗體(其後簡稱mAb-1)飽和。隨後使生物感測器浸入含第二個抗RSV-F單株抗體(其後簡稱mAb-2)之100-200微克/毫升溶液之各槽5分鐘，以檢查先行與mAb-1結合的RSV-F-mmH與mAb-2之結合。實驗之每一步驟間，以HBST動力學緩衝液洗滌生物感測器。監測整個實驗期間之即時結合反應，並記錄所有步驟之結合反應。測定先行與mAb-1結合的RSV-F-mmH與mAb-2之結合反應，確定不同抗RSV-F單株抗體之競爭性/非競爭性行為。
於Octet® HTX上進行之連續結合研究展示，沒有任何抗RSV-F單株抗體互相競爭，且能非競爭性地結合於RSV-F-mmH。如表16所示，黑色字體暗灰格子表明係自我競爭之結合反應。表明不同結合抗原決定區之抗體間不存在競爭以黑色字體白格子表示。第一個抗RSV-F單株抗體(mAb-1)與抗His捕捉之RSV-F-mmH蛋白質之結合未妨礙第二個抗RSV-F單株抗體(mAb-2)之結合。就此研究中之所有抗RSV-F單株抗體而言，發現所觀察之mAb-2結合訊息與mAb-1不存在下(無mAb)之觀察相若。此外，發現所有抗RSV-F單株抗體所觀察之mAb-2結合與抗RSV-F抗體之結合順序無關；表明研究調查中之抗RSV-F抗體具有不同結合抗原決定區。
<110> 再生元醫藥公司
<120> 針對呼吸道融合病毒F蛋白質的人類抗體及其使用方法
<130> 1800-WO
<140> TBA
<141>
<150> 61/782,215
<151> 2013-03-14
<150> 61/911,093
<151> 2013-12-03
<160> 364
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 3
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 4
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 6
<210> 7
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 7
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 8
<210> 9
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 9
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 10
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 11
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 12
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 13
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 14
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 15
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 16
<210> 17
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 17
<210> 18
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 18
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 19
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 20
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 21
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 22
<210> 23
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 23
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 24
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 25
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 26
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 27
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 28
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 29
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 30
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 32
<210> 33
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 33
<210> 34
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 34
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 35
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 36
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 37
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 38
<210> 39
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 39
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 40
<210> 41
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 41
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 42
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 43
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 44
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 45
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 46
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 47
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 48
<210> 49
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 49
<210> 50
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 50
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 51
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 52
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 53
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 54
<210> 55
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 55
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 56
<210> 57
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 57
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 58
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 59
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 60
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 61
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 62
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 63
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 64
<210> 65
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 65
<210> 66
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 66
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 67
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 68
<210> 69
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 69
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 70
<210> 71
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 71
<210> 72
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 72
<210> 73
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 73
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 74
<210> 75
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 75
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 76
<210> 77
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 77
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 78
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 79
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 80
<210> 81
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 81
<210> 82
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 82
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 83
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 84
<210> 85
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 85
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 86
<210> 87
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 87
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 88
<210> 89
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 89
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 90
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 91
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 92
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 93
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 94
<210> 95
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 95
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 96
<210> 97
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 97
<210> 98
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 98
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 99
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 100
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 101
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 102
<210> 103
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 103
<210> 104
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 104
<210> 105
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 105
<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 106
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 107
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 108
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 109
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 110
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 111
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 112
<210> 113
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 113
<210> 114
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 114
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 115
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 116
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 117
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 118
<210> 119
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 119
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 120
<210> 121
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 121
<210> 122
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 122
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 123
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 124
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 125
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 126
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 127
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 128
<210> 129
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 129
<210> 130
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 130
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 131
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 132
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 133
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 134
<210> 135
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 135
<210> 136
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 136
<210> 137
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 137
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 138
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 139
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 140
<210> 141
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 141
<210> 142
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 142
<210> 143
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 143
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 144
<210> 145
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 145
<210> 146
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 146
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 147
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 148
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 149
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 150
<210> 151
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 151
<210> 152
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 152
<210> 153
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 153
<210> 154
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 154
<210> 155
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 155
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 156
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 157
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 158
<210> 159
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 159
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 160
<210> 161
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 161
<210> 162
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 162
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 163
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 164
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 165
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 166
<210> 167
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 167
<210> 168
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 168
<210> 169
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 169
<210> 170
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 170
<210> 171
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 171
<210> 172
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 172
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 173
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 174
<210> 175
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 175
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 176
<210> 177
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 177
<210> 178
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 178
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 179
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 180
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 181
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 182
<210> 183
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 183
<210> 184
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 184
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 185
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 186
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 187
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 188
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 189
<210> 190
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 190
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 191
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 192
<210> 193
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 193
<210> 194
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 194
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 195
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 196
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 197
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 198
<210> 199
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 199
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 200
<210> 201
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 201
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 202
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 203
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 204
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 205
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 206
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 207
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 208
<210> 209
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 209
<210> 210
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 210
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 211
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 212
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 213
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 214
<210> 215
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 215
<210> 216
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 216
<210> 217
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 217
<210> 218
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 218
<210> 219
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 219
<210> 220
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 220
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 221
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 222
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 223
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 224
<210> 225
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 225
<210> 226
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 226
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 227
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 228
<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 229
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 230
<210> 231
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 231
<210> 232
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 232
<210> 233
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 233
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 234
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 235
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 236
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 237
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 238
<210> 239
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 239
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 240
<210> 241
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 241
<210> 242
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 242
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 243
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 244
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 245
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 246
<210> 247
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 247
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 248
<210> 249
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 249
<210> 250
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 250
<210> 251
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 251
<210> 252
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 252
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 253
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 254
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 255
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 256
<210> 257
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 257
<210> 258
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 258
<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 259
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 260
<210> 261
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 261
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 262
<210> 263
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 263
<210> 264
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 264
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 265
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 266
<210> 267
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 267
<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 268
<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 269
<210> 270
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 270
<210> 271
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 271
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 272
<210> 273
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 273
<210> 274
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 274
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 275
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 276
<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 277
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 278
<210> 279
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 279
<210> 280
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 280
<210> 281
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 281
<210> 282
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 282
<210> 283
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 283
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 284
<210> 285
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 285
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 286
<210> 287
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 287
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 288
<210> 289
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 289
<210> 290
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 290
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 291
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 292
<210> 293
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 293
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 294
<210> 295
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 295
<210> 296
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 296
<210> 297
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 297
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 298
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 299
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 300
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 301
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 302
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 303
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 304
<210> 305
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 305
<210> 306
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 306
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 307
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 308
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 309
<210> 310
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 310
<210> 311
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 311
<210> 312
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 312
<210> 313
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 313
<210> 314
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 314
<210> 315
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 315
<210> 316
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 316
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 317
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 318
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 319
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 320
<210> 321
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 321
<210> 322
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 322
<210> 323
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 323
<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 324
<210> 325
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 325
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 326
<210> 327
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 327
<210> 328
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 328
<210> 329
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 329
<210> 330
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 330
<210> 331
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 331
<210> 332
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 332
<210> 333
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 333
<210> 334
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 334
<210> 335
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 335
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 336
<210> 337
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 337
<210> 338
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 338
<210> 339
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 339
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 340
<210> 341
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 341
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 342
<210> 343
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 343
<210> 344
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 344
<210> 345
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 345
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 346
<210> 347
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 347
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 348
<210> 349
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 349
<210> 350
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 350
<210> 351
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 351
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 352
<210> 353
<211> 560
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 353
<210> 354
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 354
<210> 355
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 355
<210> 356
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 356
<210> 357
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
AM22 HC
<400> 357
<210> 358
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
AM22LC
<400> 358
<210> 359
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
莫維珠單抗(Motavizumab)HC
<400> 359
<210> 360
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
莫維珠單抗LC
<400> 360
<210> 361
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
帕利珠單抗(Palivizumab)HC
<400> 361
<210> 362
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
帕利珠單抗LC
<400> 362
<210> 363
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 363
<210> 364
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 364
Claims (16)
- 一種單離人類抗體或其抗原結合片段，其特異性結合至呼吸道融合病毒F蛋白質(RSV-F)，其中該抗體或其抗原結合片段包含含在SEQ ID NO：274之胺基酸序列的重鏈變異區(HCVR)內的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2與HCDR3)；以及含在SEQ ID NO：282之胺基酸序列的輕鏈變異區(LCVR)內的三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2與LCDR3)。
- 如申請專利範圍第1項之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含分別具有SEQ ID NO：276-278-280-284-286-288之胺基酸序列的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域。
- 如申請專利範圍第1項之單離抗體或其抗原結合片段，其包含具有SEQ ID NO：274之胺基酸序列的重鏈變異區以及具有SEQ ID NO：282之胺基酸序列的輕鏈變異區。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合至包含範圍自SEQ ID NO：354之位置161至位置188之胺基酸殘基的胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合至於SEQ ID NO：355與SEQ ID NO：356內的一或多個殘基。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合至SEQ ID NO：354之位置173之絲胺酸，或SEQ ID NO：354之位置174之蘇胺酸，或SEQ ID NO：354之位置173之絲胺酸以及SEQ ID NO：354之位置174之蘇胺酸二者。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之單離抗體，其為IgG1或IgG4抗體。
- 一種單離之核酸分子，其編碼如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體或抗原結合片段。
- 一種表現載體，其包含如申請專利範圍第8項之核酸分子。
- 一種宿主細胞，其包含如申請專利範圍第9項之表現載體。
- 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體或抗原結合片段於製造用以在有其需要之病患中預防或治療呼吸道融合病毒(RSV)感染之藥物的用途。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中該藥物用以在有其需要之病患中治療RSV感染。
- 如申請專利範圍第11或12項之用途，其中該RSV感染係由亞型A或亞型B呼吸道融合病毒引起。
- 如申請專利範圍第11或12項之用途，其中：(a)該有其需要之病患係指瀕臨遭RSV感染高風險之病患，或由於潛在或已存在之醫學症狀而可能遭遇更嚴重形式RSV感染之病患；(b)該有其需要之病患係指早產嬰兒、足月嬰兒、大於或等於一歲之幼童，機構照護或住院病患，或大於65歲之年長成人；(c)該有其需要之病患罹患由於受損之肺、心血管、神經肌肉或免疫系統所產生之症狀，其中該症狀係選自以下之群組：呼吸道異常、慢性肺病、囊狀纖維化症、肺支氣管發育不全、慢性心臟病、先天性心臟病、損害呼吸道分泌操縱之神經肌肉性疾病以及免疫抑制、因嚴重合併性免疫缺失或嚴重後天免疫缺失之症狀、因傳染病之症狀、導致免疫抑制之癌症症狀以及因以免疫抑制劑藥物療法或放射線療法治療之症狀；或(d)該有其需要之病患罹患鬱血性心衰竭或慢性阻塞性肺臟疾病。
- 如申請專利範圍第11或12項之用途，其中該藥物係與第二治療劑組合使用，其中該第二治療劑係選自包括抗病毒劑、RSV特異性疫苗、流感病毒特異性疫苗、或間質肺炎病毒(MPV)特異性疫苗、RSV抗原或間質肺炎病毒(MPV)抗原特異性siRNA、RSV抗原或間質肺炎病毒(MPV)抗原特異性二次抗體、抗IL4R抗體、流感病毒抗原特異性抗體、抗RSV-G抗體與非類固醇抗發炎藥(NSAID)之組群。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至7項中任一項之單離抗體或其抗原結合片段，以及醫藥上可接受之載劑。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361782215P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
| US61/782,215 | 2013-03-14 | ||
| US201361911093P | 2013-12-03 | 2013-12-03 | |
| US61/911,093 | 2013-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201444866A TW201444866A (zh) | 2014-12-01 |
| TWI659968B true TWI659968B (zh) | 2019-05-21 |
Family
ID=50391532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103108584A TWI659968B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-12 | 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9447173B2 (zh) |
| EP (1) | EP2968534B1 (zh) |
| JP (1) | JP6537492B2 (zh) |
| KR (1) | KR102211907B1 (zh) |
| CN (1) | CN105050622B (zh) |
| AU (1) | AU2014244411B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015019066A2 (zh) |
| CA (1) | CA2904995A1 (zh) |
| CL (1) | CL2015002570A1 (zh) |
| EA (1) | EA034767B1 (zh) |
| HK (1) | HK1220372A1 (zh) |
| IL (1) | IL240067A0 (zh) |
| MX (1) | MX360253B (zh) |
| MY (1) | MY174772A (zh) |
| PH (1) | PH12015501558B1 (zh) |
| SG (2) | SG11201505338RA (zh) |
| TW (1) | TWI659968B (zh) |
| UY (1) | UY35416A (zh) |
| WO (1) | WO2014159822A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201504952B (zh) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI659968B (zh) * | 2013-03-14 | 2019-05-21 | 再生元醫藥公司 | 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 |
| AR095196A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Regeneron Pharma | Medio de cultivo celular libre de suero |
| KR20170093120A (ko) | 2014-10-10 | 2017-08-14 | 아블린쓰 엔.브이. | Rsv 감염의 치료 방법 |
| AU2015329935B2 (en) | 2014-10-10 | 2019-09-19 | Ablynx N.V. | Inhalation device for use in aerosol therapy of respiratory diseases |
| US9340604B1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-17 | Aridis Pharmaceuticals, Inc. | Human monoclonal antibody specific for the F protein of respiratory syncytial virus (RSV) |
| WO2016207295A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Sabic Global Technologies B.V. | Polymer composition comprising linear low-density polyethylene |
| KR20180074654A (ko) * | 2015-07-02 | 2018-07-03 | 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크. | 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| TWI797060B (zh) | 2015-08-04 | 2023-04-01 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
| JO3555B1 (ar) | 2015-10-29 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري |
| CN106496324B (zh) | 2015-11-30 | 2020-01-14 | 天津昊免生物技术有限公司 | 一种抗呼吸道合胞病毒的全人源抗体 |
| WO2018039499A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Host cell protein modification |
| WO2018075954A2 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Adimab, Llc | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use |
| EP3528840A1 (en) * | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Adimab, LLC | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use |
| WO2018075974A2 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Adimab, Llc | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| EP3649144A4 (en) | 2017-07-06 | 2021-07-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | CELL CULTURE METHOD FOR PRODUCING A GLYCOPROTEIN |
| EP3695003A4 (en) * | 2017-10-13 | 2021-12-22 | Adimab, LLC | ANTIBODIES TO RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS AND METHOD OF GENERATING AND USING THEREOF |
| CA3084059A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System and method for characterizing drug product impurities |
| EA202091689A1 (ru) | 2018-01-31 | 2020-10-22 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Система и способ определения характеристик примесей, представляющих собой варианты, отличающиеся по размеру и заряду, в продукте, представляющем собой лекарственное средство |
| SG11202007241WA (en) * | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Wistar Inst | Nucleic acid antibody constructs for use against respiratory syncytial virus |
| TW202311746A (zh) | 2018-02-02 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法 |
| WO2019168774A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for identifying viral contaminants |
| BR112020015291B1 (pt) | 2018-03-19 | 2023-09-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Tampão de amostra de eletroforese aquoso, método para identificar contaminantes ou impurezas em uma amostra de fármaco proteico, e, kit |
| TW202016125A (zh) | 2018-05-10 | 2020-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法 |
| MX2021002279A (es) | 2018-08-27 | 2021-05-27 | Regeneron Pharma | Uso de espectroscopia raman en la purificacion corriente abajo. |
| KR20210053816A (ko) | 2018-08-30 | 2021-05-12 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 복합체를 특성화하기 위한 방법 |
| CN110016079B (zh) * | 2018-12-18 | 2019-12-24 | 珠海泰诺麦博生物技术有限公司 | 抗呼吸道合胞病毒的中和抗体及其应用 |
| HUE061783T2 (hu) | 2019-01-16 | 2023-08-28 | Regeneron Pharma | Módszerek diszulfidkötések jellemzésére |
| CN111606993B (zh) * | 2019-02-26 | 2022-06-28 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 抗呼吸道合胞病毒的全人广谱中和抗体4f1及其应用 |
| MX2021013519A (es) | 2019-05-13 | 2021-12-10 | Regeneron Pharma | Ensayos de union de ligandos competitivos mejorados. |
| EP4034870A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-08-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for chromatography use and regeneration |
| AU2020394428A1 (en) | 2019-11-25 | 2022-07-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
| MX2022008973A (es) | 2020-01-21 | 2022-08-11 | Regeneron Pharma | Metodos de desglicosilacion para electroforesis de proteinas glicosiladas. |
| KR20230058094A (ko) | 2020-08-31 | 2023-05-02 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 세포 배양 성능을 개선하고 아스파라긴 서열 변이체를 완화하기 위한 아스파라긴 공급 전략 |
| TW202237070A (zh) | 2020-11-25 | 2022-10-01 | 美商再生元醫藥公司 | 使用非水性膜乳化之持續釋放調配物 |
| EP4262757A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fabrication of protein-encapsulating microgels |
| WO2022159432A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving protein titer in cell culture |
| TW202246325A (zh) | 2021-03-03 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量及修飾蛋白質黏度之系統及方法 |
| CA3211302A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Ross Kenyon | Methods and systems for developing mixing protocols |
| BR112023024984A2 (pt) | 2021-06-01 | 2024-02-20 | Regeneron Pharma | Tampão de amostra de eletroforese aquosa, método para identificar contaminantes ou impurezas em uma amostra de droga proteica, e, kit |
| TW202326138A (zh) | 2021-09-08 | 2023-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量抗體及其他含Ｆｃ蛋白之高通量及基於質譜之方法 |
| CA3232463A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Philip Mellors | Methods of controlling antibody heterogeneity |
| CA3230984A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Ross BROWNE | Systems and methods of ph modeling and control |
| US20230110811A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | pH METER CALIBRATION AND CORRECTION |
| US20230129265A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for generating laboratory water and distributing laboratory water at different temperatures |
| US20230296559A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for analyzing polypeptide variants |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824307A (en) | 1991-12-23 | 1998-10-20 | Medimmune, Inc. | Human-murine chimeric antibodies against respiratory syncytial virus |
| EP0671927B1 (en) | 1992-09-16 | 2003-01-15 | The Scripps Research Institute | Human neutralizing monoclonal antibodies to respiratory syncytial virus |
| US5811524A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof |
| CA2230127A1 (en) | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Intracel Corporation | Neutralizing monoclonal antibodies to respiratory syncytial virus |
| AR030019A1 (es) * | 1999-05-18 | 2003-08-13 | Smithkline Beecham Corp | Anticuerpos monoclonales humanos y fragmentos funcionales del mismo, un procedimiento para su produccion, composiciones farmaceuticas que los comprenden, una molecula aislada de acido nucleico, un plasmido recombinante, una celula hospedante y el uso de dichos anticuerpos para la manufactura de un m |
| US6750008B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-06-15 | Trimeris, Inc. | Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events, including HIV transmission |
| AU2001240020B9 (en) | 2000-03-01 | 2008-12-04 | Medimmune, Llc | High potency recombinant antibodies and method for producing them |
| EP2289550A3 (en) | 2000-01-27 | 2012-02-15 | MedImmune, LLC | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
| US6855493B2 (en) * | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US20060083741A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Hoffman Rebecca S | Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection |
| US20100040606A1 (en) | 2006-03-06 | 2010-02-18 | Symphogen A/S | Recombinant polyclonal antibody for treatment of respiratory syncytial virus infections |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| EP2214711B1 (en) | 2007-10-25 | 2018-08-15 | Trellis RSV Holdings, Inc. | Anti-rsv g protein antibodies |
| US8852608B2 (en) * | 2009-02-02 | 2014-10-07 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| HRP20220756T1 (hr) | 2009-07-15 | 2022-09-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih |
| DK2464664T3 (da) | 2009-08-13 | 2016-01-18 | Crucell Holland Bv | Antistoffer mod humant respiratorisk syncytialvirus (rsv) og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| WO2011046925A1 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Technovax, Inc. | Respiratory syncytial virus (rsv) virus-like particles (vlps) |
| CN102850454B (zh) * | 2011-09-27 | 2014-06-25 | 上海博沃生物科技有限公司 | 抗呼吸道合胞病毒的人单克隆抗体 |
| ES2657470T3 (es) | 2012-03-20 | 2018-03-05 | Humabs Biomed S.A. | Anticuerpos que neutralizan RSV, MPV y PVM y usos de los mismos |
| CN105073196B (zh) | 2013-02-01 | 2020-04-07 | 米迪缪尼有限公司 | 呼吸道合胞病毒f蛋白表位 |
| TWI659968B (zh) | 2013-03-14 | 2019-05-21 | 再生元醫藥公司 | 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 |
| US10047145B2 (en) | 2013-07-24 | 2018-08-14 | Humabs Biomed Sa | Antibodies that potently neutralize RSV and uses thereof |
-
2014
- 2014-03-12 TW TW103108584A patent/TWI659968B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 BR BR112015019066A patent/BR112015019066A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 MX MX2015009416A patent/MX360253B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 SG SG11201505338RA patent/SG11201505338RA/en unknown
- 2014-03-13 CA CA2904995A patent/CA2904995A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 MY MYPI2015702227A patent/MY174772A/en unknown
- 2014-03-13 EP EP14714125.3A patent/EP2968534B1/en active Active
- 2014-03-13 UY UY0001035416A patent/UY35416A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 KR KR1020157021198A patent/KR102211907B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 EA EA201591771A patent/EA034767B1/ru unknown
- 2014-03-13 AU AU2014244411A patent/AU2014244411B2/en not_active Ceased
- 2014-03-13 CN CN201480014354.XA patent/CN105050622B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-13 JP JP2016501801A patent/JP6537492B2/ja active Active
- 2014-03-13 SG SG10201610336QA patent/SG10201610336QA/en unknown
- 2014-03-13 US US14/207,797 patent/US9447173B2/en active Active
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/025259 patent/WO2014159822A2/en active Application Filing
-
2015
- 2015-07-09 ZA ZA2015/04952A patent/ZA201504952B/en unknown
- 2015-07-13 PH PH12015501558A patent/PH12015501558B1/en unknown
- 2015-07-21 IL IL240067A patent/IL240067A0/en unknown
- 2015-09-10 CL CL2015002570A patent/CL2015002570A1/es unknown
-
2016
- 2016-07-18 HK HK16108447.4A patent/HK1220372A1/zh unknown
- 2016-08-05 US US15/229,567 patent/US10125188B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-15 US US16/160,374 patent/US20190031741A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wu H et al, "Development of motavizumab, an ultra-potent antibody for the prevention of respiratory syncytial virus infection in the upper and lower respiratory tract.", J Mol Biol. 2007 May 4;368(3):652-65. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI659968B (zh) | 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法 | |
| AU2018346978B2 (en) | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, methods of their generation and use | |
| CN110035771B (zh) | 抗呼吸道合胞病毒抗体及其产生和使用方法 | |
| US11485775B2 (en) | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use | |
| US20230303668A1 (en) | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use | |
| NZ710829B2 (en) | Human antibodies to respiratory syncytial virus f protein and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |