KR20180074654A

KR20180074654A - 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20180074654A
Application number: KR1020187003211A
Authority: KR
Inventors: 라다크리슈난 피. 아이어; 시타라마이어 파드마나반
Original assignee: 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2015-07-02
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2018-07-03
Also published as: JP2018519333A; CN107922455A; WO2017004499A1; EP3317290A4; EP3317290A1; HK1252343A1; AU2016287580A2; AU2016287580A1; CA2991156A1; US20180185404A1

Abstract

본 발명은 감염 예컨대 RSV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 또는 리노바이러스의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2015년 7월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/188,300을 우선권 주장하며, 이 가출원 각각의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 바이러스, 예를 들어, RSV, 인플루엔자, 아데노바이러스 및 리노 바이러스에 의해 유발되는 것들과 같은 호흡기 감염을 포함한 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

전 세계적으로 수백만명의 사람들에게 실질적인 건강상의 위험을 제기하는 기존의 그리고 신생의 바이러스 질환의 치료를 위한 상당한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 백신의 이용 가능성에도 불구하고, 인플루엔자 A 바이러스 (플루) 전염병은 젊은이들, 노인들, 및 심각한 의학적 병태를 가진 이들에서 3백만 내지 5백만 건의 중증 사례로 매년 발생하여, 최대 500,000명의 사망/년을 결과한다. 항바이러스 약물 예컨대 오셀타미비르는 단지 미미하게 효과적이며 플루 합병증이 있는 환자에게는 효과가 없다. 인간 파라인플루엔자 3 (HPIV3)은 유아 및 소아에서 중증 호흡기 기도 질환을 유발하는 주요 호흡기 RNA 바이러스 중 하나이며 HPIV3에 대한 백신이 없다. 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)-관련 질환은 유아, 소아, 면역부전자 그리고 노인들에게 영향을 미쳐, 연간 300,000건의 입원과 10,000명의 사망을 유발하며 소아에서의 천명 및 천식의 주요 동인이어서, 더 많은 의료 비용을 야기한다. RSV 및 플루는 성인에서의 급성 천식 및 COPD 악화의 원인이며 성인의 천식 병원 입원의 7.2%, 폐렴 입원의 10.6%, 및 COPD 입원의 11.4%를 차지한다. RSV는 특히 만성 폐 질환 또는 손상된 면역을 가진 성인에서 중요한 병원체이다. 중증 RSV 감염의 경우, 예방을 위한 팔리비주맙 또는 리바비린이 사용되지만 상당한 부작용이 있다. 연구에 의하면 적당한 선천 면역 반응을 활성화시키지 못하는 것은 주로, 감소된 바이러스 제거 및 과대한 천식 및 폐 질환 (즉, 심한 폐렴) 및 사망률의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. 따라서 전반적으로, 플루, RSV 및 다른 호흡기 감염에 대한 효과적인 치료는 아직 실질적으로 충족되지 않은 의학적 필요성으로 남아 있다. 리노바이러스는 인간에서 가장 흔한 바이러스 감염성 작용제이며 감기의 주된 원인이다. 인간에게 영향을 미치는 인간 리노바이러스의 적어도 99개의 혈청형이 확인되어 있다. 혈청형간에 거의 내지 전혀 교차 보호가 없음에 따라 이들 바이러스에 대항하는 백신이 없다.

한 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염, 예컨대 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 아데노바이러스 또는 리노바이러스에 감염된 대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다:

한 실시양태에서, 화합물은 흡입을 통해 또는 기관내 전달에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 또는 비경구로 전달된다. 한 실시양태에서, 화합물은 비강내로 전달된다.

한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 (P)의 화합물이다.

여기서

X는 결합, O, NH, 또는 S이고;

R¹은 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.

한 실시양태에서, X는 결합이고 R¹은 알킬 (예를 들어, t-부틸)이다. 한 실시양태에서, X는 결합이고 R¹은 헤테로알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로알킬)이다.

한 실시양태에서, X는 O이고 R¹은 알킬 또는 헤테로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 전구약물은 하기로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이다:

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 전구약물은 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

일부 실시양태에서, 화학식 III-VI에 의해 표시되는 전구약물의 개별 이성질체 형태는, 예를 들어, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물에 대해 하기에 기재된 비율 및 백분율로 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 1:1의 화학식 (Ib) 대 화학식 (Ic)의 비를 포함한다 (예를 들어, 라세미 혼합물). 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (Ib) 대 화학식 (Ic)의 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (Ic) 대 화학식 (Ib)의 비를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (Ib)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ic), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ic)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ic)를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (Ic)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ib), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ib)를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (II)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (IIb) 및 화학식 (IIc)의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 1:1의 화학식 (IIb) 대 화학식 (IIc)의 비를 포함한다 (예를 들어, 라세미 혼합물). 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (IIb) 대 화학식 (IIc)의 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (IIc) 대 화학식 (IIb)의 비를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (IIb)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIc), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIc)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIc)를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (IIc)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIb), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIb)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIb)를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 (예를 들어, 약 18세 초과, 예를 들어, 약 65세 초과)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 (예를 들어, 약 18세 미만, 예를 들어, 약 5세 미만, 예를 들어, 약 2세 미만)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역부전자 (예를 들어, 참조 표준에 비해 약화된 면역 체계를 가질 수 있거나, 또는 면역 질환 또는 병태를 앓고 있을 수 있는 대상체)이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 RSV를 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 RSV 감염에 감염되었거나 또는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, RSV 감염의 유전자형, 혈청형, 아형, 또는 항원 군은 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, RSV 감염은 RSV 아형 A 또는 RSV 아형 B이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 RSV 감염을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태를 앓고 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 치료 경험이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 RSV 감염에 대해 (예를 들어, 항체 또는 항바이러스제로) 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 결핍에 대해 이전에 치료받은 적이 있다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 인플루엔자를 치료하는 방법이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인플루엔자가 있는 것으로 진단되었다. 한 실시양태에서 인플루엔자는 A형, B형, 또는 C형이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 중증도를 감소시키거나 인플루엔자의 합병증 (예를 들어, 바이러스성 폐렴, 속발성 박테리아성 폐렴, 부비동 감염, 및 이전의 건강 문제 예컨대 천식 또는 심부전의 악화)을 예방한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 감기를 유발하는 감염을 치료하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 감기를 유발하는 리노바이러스 감염이 있는 것으로 진단되었다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 투여량을 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 투여량을 1일 1회 미만, 예를 들어, 36시간마다 1회, 격일로 1회, 또는 1주에 1회의 빈도로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 예방적으로 상기 화합물로 치료하는 것으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 95 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 0.5 mg/kg 초과, 예를 들어, 약 1.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 또는 약 90 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 약 15 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 투여량은 흡입 또는 기관내 투여를 위해 구성된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 비강내 투여를 위해 구성된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 경구 또는 비경구 투여를 위해 구성된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여량은 액상 또는 고형 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액상 투여 형태는 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 엘릭시르, 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸 미스트는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸은 약 0.01 마이크로미터, 약 0.025 마이크로미터, 약 0.05 마이크로미터, 약 0.075 마이크로미터, 약 0.1 마이크로미터, 약 0.25 마이크로미터, 약 0.5 마이크로미터, 약 0.75 마이크로미터, 약 1 마이크로미터, 약 1.25 마이크로미터, 약 1.5 마이크로미터, 약 1.75 마이크로미터, 약 2 마이크로미터, 약 3 마이크로미터, 약 4 마이크로미터, 약 5 마이크로미터, 약 6 마이크로미터, 약 7 마이크로미터, 약 8 마이크로미터, 약 9 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하지만, 입자의 실제 크기는 이 범위를 벗어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 고형 투여 형태는 정제, 캡슐, 연질 겔, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태는 약 0.01 마이크로미터, 약 0.025 마이크로미터, 약 0.05 마이크로미터, 약 0.075 마이크로미터, 약 0.1 마이크로미터, 약 0.25 마이크로미터, 약 0.5 마이크로미터, 약 0.75 마이크로미터, 약 1 마이크로미터, 약 1.25 마이크로미터, 약 1.5 마이크로미터, 약 1.75 마이크로미터, 약 2 마이크로미터, 약 3 마이크로미터, 약 4 마이크로미터, 약 5 마이크로미터, 약 6 마이크로미터, 약 7 마이크로미터, 약 8 마이크로미터, 약 9 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하지만, 입자의 실제 크기는 이 범위를 벗어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물은 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기)를 사용하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 첨가제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체로부터의 폐 시편 또는 혈액 시편을 분석하거나 또는 이러한 분석을 받는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 RSV에 감염 후 약 4시간에서 약 96시간 사이에 (예를 들어, 약 16시간에서 약 72시간 사이에) 분석한다. 일부 실시양태에서, 혈액 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR에 의해) 분석한다. 일부 실시양태에서, 폐 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR, 플라크 검정, 또는 조직학적 염색에 의해) 분석한다. 일부 실시양태에서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 인터페론 (예를 들어, 인터페론 알파 또는 인터페론 베타), 인터페론 자극 단백질 (예를 들어, ISG15, CXCL10, OAS 1), 또는 다른 시토카인의 발현 수준에 대해 분석한다. 일부 실시양태에서, 폐 시편을 폐색, 염증, 면역 세포의 침윤, 폐포 공간의 크기, 및 괴사에 대해 분석한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 추가적인 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가적인 작용제는 항바이러스제, 항박테리아제, 항암제, 항염증제, 항체, 기관지 확장제, 진통제, 해열제, 기침 억제제, 또는 항히스타민제이다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 비-인터페론 면역 증강제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파콘-1, 또는 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 캡시드 억제제, 진입 억제제, 분비 억제제, 마이크로RNA, 안티센스 RNA 작용제, RNAi 작용제, 또는 바이러스 RNA를 억제하도록 설계된 다른 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비르, 라무비딘, 아데포비르, 다루나비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 테노포비르, 지도부딘, 리바비린, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 AL-8176을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항암제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 및 소라페닙 토실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항염증제, 진통제, 또는 해열제는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 덱시부프로펜, 또는 케토프로펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기관지 확장제는 알부테롤, 살부타몰, 에피네프린 (예를 들어, 라세미 에피네프린), 레보살부타몰, 피르부테롤, 에페드린, 테르부탈린, 살메테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 인다카테롤을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 아데노바이러스 또는 리노바이러스를 예방하는 방법을 특징으로 한다:

한 실시양태에서, 화합물은 비강내 전달, 흡입을 통해 또는 기관내 전달에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 또는 비경구로 전달된다.

한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 (P)의 화합물이다.

여기서

X는 결합, O, NH, 또는 S이고;

R¹은 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 1:1의 화학식 (Ib) 대 화학식 (Ic)의 비를 포함한다 (예를 들어, 라세미 혼합물). 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (Ib) 대 화학식 (Ic)의 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (Ic) 대 화학식 (Ib)의 비를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 (Ib)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ic), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ic)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ic)를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (Ic)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ib), 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ib)를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (II)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (IIb) 및 화학식 (IIc)의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 1:1의 화학식 (IIb) 대 화학식 (IIc)의 비를 포함한다 (예를 들어, 라세미 혼합물). 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (IIb) 대 화학식 (IIc)의 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1 또는 그 초과의 화학식 (IIc) 대 화학식 (IIb)의 비를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 RSV를 예방하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 대상체가 이전에 RSV 감염에 감염되었거나 또는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, RSV 감염의 유전자형, 혈청형, 아형, 또는 항원 군은 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, RSV 감염은 RSV 아형 A 또는 RSV 아형 B이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 RSV 감염을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태를 앓고 있다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 인플루엔자를 예방하는 방법이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인플루엔자가 있는 것으로 진단되었다. 한 실시양태에서 인플루엔자는 A형, B형, 또는 C형이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 중증도를 감소시키거나 인플루엔자의 합병증 (예를 들어, 바이러스성 폐렴, 속발성 박테리아성 폐렴, 부비동 감염, 및 이전의 건강 문제 예컨대 천식 또는 심부전의 악화)을 예방한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 감기를 예방하는 방법이다. 한 실시양태에서, 대상체는 리노바이러스 감염이 있는 것으로 진단되었다.

일부 실시양태에서, 대상체는 치료 경험이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 RSV 감염에 대해 (예를 들어, 항체 또는 항바이러스제로) 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 결핍에 대해 이전에 치료받은 적이 있다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 투여량을 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 투여량을 1일 1회 미만, 예를 들어, 36시간마다 1회, 격일로 1회, 또는 1주에 1회의 빈도로 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 투여량은 액상 또는 고형 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액상 투여 형태는 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 엘릭시르, 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸 미스트는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸은 약 0.01 마이크로미터, 약 0.025 마이크로미터, 약 0.05 마이크로미터, 약 0.075 마이크로미터, 약 0.1 마이크로미터, 약 0.25 마이크로미터, 약 0.5 마이크로미터, 약 0.75 마이크로미터, 약 1 마이크로미터, 약 1.25 마이크로미터, 약 1.5 마이크로미터, 약 1.75 마이크로미터, 약 2 마이크로미터, 약 3 마이크로미터, 약 4 마이크로미터, 약 5 마이크로미터, 약 6 마이크로미터, 약 7 마이크로미터, 약 8 마이크로미터, 약 9 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하지만, 입자의 실제 크기는 이 범위를 벗어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 추가적인 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물)은, 다른 작용제 (예를 들어, 또 다른 바이러스 감염 예컨대 HBV 또는 HIV를 치료하는 작용제)와 공동으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 또 다른 바이러스 감염 예컨대 HIV가 있으며 HIV 작용제로 치료받고 있는 대상체는 본원에 기재된 또 다른 바이러스 감염 예컨대 RSV 또는 인플루엔자에 걸릴 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물로 치료될 수 있다. 한 실시양태에서 암을 가지고 있으며 항암제로 치료받고 있는 대상체는 본원에 기재된 바이러스 감염 예컨대 RSV 또는 인플루엔자에 걸릴 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 작용제는 항바이러스제, 항박테리아제, 항암제, 항염증제, 항체, 기관지 확장제, 진통제, 해열제, 기침 억제제, 또는 항히스타민제이다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 비-인터페론 면역 증강제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파콘-1, 또는 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 캡시드 억제제, 진입 억제제, 분비 억제제, 마이크로RNA, 안티센스 RNA 작용제, RNAi 작용제, 또는 바이러스 RNA를 억제하도록 설계된 다른 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비르, 라미부딘, 아데포비르, 다루나비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 테노포비르, 지도부딘, 리바비린, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 AL-8176을 포함한다.

도 1A-1B는 RSV-감염된 마우스의 기도에서의 IL-6 생성을 도시하는 그래프이다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일 또는 4일째, 마우스로부터 폐를 수집하고 폐 균질물의 ELISA 분석을 통해 기도에서의 IL-6의 수준을 결정하였다. 화합물 1로 처리한 마우스의 폐는 염증유발성 시토카인 1l-6의 감소된 수준을 나타낸다.
도 2A-2B는 RSV-감염된 마우스의 기도에서 TNF-알파 생성을 도시하는 그래프이다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일 또는 4일째, 마우스로부터 폐를 수집하고 폐 균질물의 ELISA 분석을 통해 기도에서의 TNF의 수준을 결정하였다. 화합물 1로 처리한 마우스의 폐는 염증유발성 시토카인 TNF-알파의 감소된 수준을 나타낸다.
도 3은 RSV-감염된 마우스의 기도에서의 IFN-β 생성을 도시하는 그래프이다. 상기에서 개요를 서술한 절차와 유사하게, BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일, 마우스로부터 폐를 수집하고 폐 균질물의 ELISA 분석을 통해 기도에서의 IFN-β의 수준을 결정하였다. 화합물 1을 사용한 처리로 인해 IFN의 생성은 처음에 증가한 다음에 바이러스 복제의 억제와 감염의 감소에 따라 점점 줄어든다. 전체적으로, 이는 감염의 컨트롤 및 염증성 반응의 감소를 생성한다.
도 4A-4B는 화학식 (II)-처리된 마우스의 기도에서의 감소된 RSV 감염을 나타내는 아가로스 겔이다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일 또는 4일째, 폐를 수집하고 RT-PCR에 의한 RSV 뉴클레오캡시드 (N) 유전자 발현의 정량화를 통해 RSV 감염의 정도를 조사하였다. GAPDH 발현은 로딩 제어의 역할을 하였다. RSV + 물 및 RSV + SB에 대한 각각의 레인은 단 1마리의 마우스로부터의 결과를 나타내며, 데이터는 군당 3마리의 마우스를 나타낸다.
도 5는 RSV-감염된 마우스의 폐에서의 RIG-I 발현의 아가로스 겔 분석을 도시한다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일째, 폐를 수집하고 호흡 기관에서의 RIG-I 발현의 정도를 RT-PCR에 의해 검사하였다. GAPDH 발현은 로딩 컨트롤의 역할을 하였다. RSV + 물 및 RSV + SB에 대한 각각의 레인은 단 1마리의 마우스로부터의 결과를 나타내며, 데이터는 군당 3마리의 마우스를 나타낸다.
도 6은 RSV-감염된 마우스의 폐에서의 NOD2 발현의 아가로스 겔 분석을 도시한다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일째, 폐를 수집하고 호흡 기관에서의 NOD2 발현의 정도를 RT-PCR에 의해 검사하였다. GAPDH 발현은 로딩 컨트롤의 역할을 하였다. RSV + 물 및 RSV + SB에 대한 각각의 레인은 단 1마리의 마우스로부터의 결과를 나타내며, 데이터는 군당 3마리의 마우스를 나타낸다.
도 7A-7F는 화학식 (II)로 처리된 RSV-감염된 마우스의 고정된 폐 절편을 도시한다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 (p.i) 2일 또는 4일째, 폐를 수집하고, 폐 절편을 고정시키고 H&E로 염색하였다.
도 8은 마우스의 폐에서의 화학식 (II)의 항-RSV 활성을 나타내는 그래프를 도시한다. BALB/c 마우스 (n =5)를 RSV로 기관내로 감염시켰다. RSV 감염 후 16시간에, 마우스에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (20 mg/kg)를 투여하였다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 플라크 검정에 적용시켜 폐에서의 RSV 역가를 결정하였다.
도 9는 마우스의 폐에서의 화학식 (II)의 항-RSV 활성을 나타내는 플라크 검정을 도시한다. BALB/c 마우스 (n =5)를 RSV로 기관내로 감염시켰다. RSV 감염 후 16시간에, 마우스에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (20 mg/kg)를 투여하였다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 플라크 검정에 적용시켜 폐에서의 RSV 역가를 결정하였다. 각각의 웰은 단 1마리의 마우스로부터의 결과를 나타낸다.
도 10은 화학식 (II)를 사용한 처리 후에 RSV-감염된 마우스의 폐에서의 감소된 IFN-β 수준을 설명하는 그래프를 도시한다. BALB/c 마우스 (n =5)를 RSV로 기관내로 감염시켰다. RSV 감염 후 16시간에, 마우스에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (20 mg/kg)를 투여하였다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 ELISA 검정에 적용시켜 폐에서의 IFN-β의 수준을 정량화하였다.
도 11은 화학식 (II)를 사용한 처리 후에 RSV-감염된 마우스의 폐에서의 감소된 TNF 수준을 설명하는 그래프를 도시한다. BALB/c 마우스 (n =5)를 RSV로 기관내로 감염시켰다. RSV 감염 후 16시간에, 마우스에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (20 mg/kg)를 투여하였다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 ELISA 검정에 적용시켜 폐에서의 TNF의 수준을 정량화하였다.
도 12는 화학식 IV로 나타낸 화합물의 항-RSV 활성을 설명하는 그래프를 도시한다. 인간 폐 상피 세포 (HLE) A549 세포의 바이러스 감염. HLE 세포를 비히클 또는 화합물 IV (20 μM)로 16시간 동안 전처리하였다. 그 다음에, 세포를 비히클 또는 화합물 IV의 존재 하에 18시간 동안 RSV (0.5 MOI)로 감염시켰다. HLE 세포를 무혈청 무항생제 OPTI-MEM 배지 (깁코(GIBCO))에서 RSV로 감염시켰다. 37℃에서 1.5시간 동안 흡착시킨 후에, DMEM을 함유하는 혈청으로 세포를 2회 세척하고, 감염은 혈청 (+/- IV)의 존재 하에 계속되었다. 감염된 세포로부터의 배지 상청액의 플라크 검정 분석에 의해 감염성 바이러스 역가를 계산하였다. CV-1 세포를 사용함으로써 플라크 검정을 수행하였다.
도 13A 및 13B는 화학식 VI으로 나타낸 화합물의 예방적 및 치료적 항-RSV 활성을 설명하는 그래프를 도시한다. 인간 폐 상피 세포 (HLE) A549 세포의 바이러스 감염. 예방 활성의 경우, HLE 세포를 비히클 또는 화합물 VI (20 μM)으로 16시간 동안 전처리하였다. 그 다음에, 세포를 비히클 또는 화합물 VI의 존재 하에 18시간 동안 RSV (0.5 MOI)로 감염시켰다. HLE 세포를 무혈청 무항생제 OPTI-MEM 배지 (깁코)에서 RSV로 감염시켰다. 37℃에서 1.5시간 동안 흡착시킨 후에, DMEM을 함유하는 혈청으로 세포를 2회 세척하고, 감염은 혈청 (+/- VI)의 존재 하에 계속되었다. 감염된 세포로부터의 배지 상청액의 플라크 검정 분석에 의해 감염성 바이러스 역가를 계산하였다. CV-1 세포를 사용함으로써 플라크 검정을 수행하였다. 치료 활성의 입증을 위해, HLE 세포를 RSV로 감염시키고 24시간 후, 세포를 화합물 VI으로 처리하고 바이러스 역가를 상기 기재한 바와 같이 결정하였다
도 14는 HLE (A549) 세포에서 시험관내에서 이성질체성 화학식 IIb 및 IIc (타르타르산 염 형태)의 항-RSV 활성을 도시한다. HLE 세포를 비히클 또는 IIc 또는 IIc 타르트레이트 염으로 (20 μM)에서 16시간 동안 전처리하였다. 그 다음에, 세포를 비히클 또는 이성질체의 존재 하에 16시간 동안 인간 RSV로 감염시켰다. 감염된 세포로부터의 배지 상청액의 플라크 검정 분석에 의해 감염성 바이러스 역가를 계산하였다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 *p 및 **p <0.05를 계산하였다.
도 15는 화학식 IIa의 항-플루 활성을 도시한다. A549 세포를 비히클 또는 IIa로 40 μM에서 16시간 동안 전처리하였다. (상기 도면에서 SB4367 또는 SB438은 IIa의 두 가지 상이한 합성 로트를 나타낸다). 그 다음에, 세포를 비히클 또는 IIa의 존재 하에 24시간 동안 플루 (인플루엔자 바이러스 균주 A/푸에르토리코/8/1934 H1N1) (1 MOI 또는 2 MOI)로 감염시켰다. RT-PCR에 의한 플루 적혈구응집소 (HA) 유전자 발현의 발현을 분석함으로써 플루 감염을 조사하였다. GAPDH 발현은 로딩 컨트롤의 역할을 하였다.

본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I-VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예를 들어, RSV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 또는 리노바이러스에 감염된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

정의

본원에 사용된 바와 같은, 단수 형태는 상기 단수 형태의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (예를 들어, 적어도 하나)를 지칭한다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로, 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.

본원에 사용된 바와 같은, "획득하다" 또는 "획득하는"이란 용어는 물리적 실체 (예를 들어, 특정 샘플, 예를 들어 혈액 샘플 또는 간 생검 시편)의 소유물을 수득하거나, 또는 물리적 실체 또는 값을 "직접적으로 획득"하거나 또는 "간접적으로 획득"함으로써 특정 값, 예를 들어 수치를 수득하는 것을 지칭한다. "직접적으로 획득하는" 것은 물리적 실체 또는 값을 수득하기 위한 특정 프로세스 (예를 들어, 분석 방법)를 수행하는 것을 의미한다. "간접적으로 획득하는" 것은 또 다른 당사자 또는 공급처 (예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접적으로 획득한 제3자 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 받는 것을 지칭한다. 특정 값을 직접적으로 획득하는 것은 특정 샘플 또는 또 다른 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것, 예를 들어 특정 물질, 예를 들어 샘플에 있어서의 물리적 변화를 포함하는 분석 과정을 수행하는 것; 예를 들어, 질량 분광법 (예를 들어, LC-MS)에 의해 혈액과 같은 체액의 샘플 분석에 의하여, 분석 방법, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 수행하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 장애)를 치료하는데 유효한 화합물, 접합체 또는 물질의 양, "치료 유효량", "유효량" 또는 "유효한 과정"은 대상체에게 단일 용량 또는 다수의 용량을 투여할 때, 이러한 대상체를 치료하는데 유효하거나, 또는 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것을 훨씬 능가하여 특정 장애 (예를 들어, 미생물 감염)가 있는 대상체를 치유, 경감, 구제 또는 개선시키는데 유효한 상기 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 특정 장애 또는 질환과 관련해서 사용된 바와 같은 "예방하다" 또는 "예방하는"이란 용어는 대상체에게 특정 작용제를 투여하여, 예를 들어 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물))을 대상체에게 투여하여, 상기 장애 또는 질환의 적어도 1종의 증상의 발병이 상기 작용제의 투여의 부재 하에서 관찰될 수 있는 것과 비교 시 지연되도록 하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애가 있는 인간 환자, 또는 정상 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 소아 또는 성인이다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비-포유동물 (예컨대, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어 양, 개, 고양이, 암소, 돼지 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마우스 (예를 들어, BALB/c 마우스)이다.

본원에 사용된 바와 같은, 특정 장애 또는 질환이 있는 대상체를 "치료하다" 또는 "치료하는"이란 용어는 대상체에게 특정 요법, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물) 또는 제약상 허용되는 염의 투여, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물) 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 투여를 적용하여, 이러한 장애 또는 질환의 적어도 1종의 증상이 치유되거나, 회복되거나, 경감되거나, 구제되거나, 변경되거나, 제거되거나, 완화되거나 또는 개선되도록 하는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 상기 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 증상을 경감, 구제, 변경, 제거, 완화, 개선시키거나 또는 이에 영향을 미치기에 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 장애 또는 질환 증상의 열화 또는 악화를 억제할 수 있다.

수많은 범위, 예를 들어 1일당 투여되는 약물의 양에 대한 범위가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 그러한 범위는 양쪽 종말점을 포함한다. 다른 실시양태에서, 그 범위는 하나 또는 양쪽 종말점을 배제한다. 한 예로서, 그 범위는 하위 종말점을 배제할 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 하위 종말점을 배제한 250 내지 400 mg/일의 범위는 1일 250 mg 초과 400 mg 이하의 양을 포괄할 것이다.

화합물

본 개시내용은 바이러스 감염 또는 감염의 합병증의 치료 방법을 특징으로 한다. 예시적인 바이러스 감염은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 본원에 기재된 염 예컨대 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 RSV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 리노바이러스 감염을 포함한다. 활성 작용제는 화학식 (I)인데, 이는 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 및 화학식 (Ic) 중 어느 하나, 또는 그의 조합물로써 기재될 수 있다:

한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 (P)의 화합물이다.

여기서

X는 결합, O, NH, 또는 S이고;

R¹은 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.

본 발명의 조성물은 화학식 (I)의 전구약물을 포함할 수 있는데, 상기 전구약물은 화학식 (II)의 화합물이다. 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II)의 화합물))은 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 및 화학식 (IIc) 중 어느 하나, 또는 그의 조합물로써 기재될 수 있다:

한 실시양태에서 화합물은 제약상 허용되는 염 예컨대 본원에 기재된 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 이성질체에 대한 농축 제제 (예를 들어, Rp 또는 Sp 이성질체에 대한 농축 제제)로 투여된다. 농축의 상대적인 비율 및 백분율의 예는 상기에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III-VI에 의해 표시되는 전구약물의 개별 이성질체 형태는, 예를 들어, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물에 대해 상기에 기재된 비율 및 백분율로 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

화학식 (I) 및 그의 전구약물 화학식 (II)는 항바이러스 활성과 면역 조정 활성 둘 다를 조합한 소분자 핵산 하이브리드 (디뉴클레오티드) 화합물이다. 후자의 활성은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에서 IFN-α 요법에 의해 또한 달성된 것과 유사한, 선천 면역 반응의 자극을 통해 바이러스-감염된 세포의 컨트롤된 아폽토시스를 매개한다.

특정 이론에 얽매이지 않고서, 화학식 (I) 및 본원에 기재된 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI))의 작용 메카니즘은 2종의 성분으로 나누어 분석할 수 있다. 제1 성분은 바이러스 센서 단백질, 예를 들어, 레티노산-유도성 유전자 1 (RIG-I) 및 뉴클레오티드 결합성 올리고머화 도메인-함유 단백질 2 (NOD2)의 활성화를 통해 내인성 IFN을 유도시키는, 화학식 (I)의 숙주 면역 자극 활성을 수반한다 (Takeuchi, O. and Akira S. Cell (2010) 140:805-820; Sato, S. et al. Immunity (2015) 42:123-132; Sabbah, A. et al. Nat Immunol (2009) 10:1073-1080). 활성화는 그의 뉴클레오티드 결합성 도메인에서 화학식 (I)이 RIG-I/NOD2 단백질과 결합함으로써 발생될 수 있다. RIG-I 및 NOD2 단백질은 기도 상피 세포를 포함한 세포의 세포질에 위치하고 있으며, 통상적으로 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)과 같은 외래 핵산의 시그너처 패턴을 인식한다. 일단 바이러스 RNA 또는 DNA 내의 PAMP를 인식하면, RIG-I 및 NOD2가 활성화되어 IFN 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨 다음, IFN 및 인터페론-자극된 유전자 (ISG) 생성과 세포에서의 항바이러스 상태의 유도를 결과할 수 있다. RSV의 경우에, PAMP는 단일 가닥 게놈 RNA인 것으로 여겨진다.

화학식 (I) 및 전구약물 예컨대 화학식 (II-VI)의 화합물의 작용 메카니즘의 제2 성분은 바이러스 폴리머라제의 입체 차단에 의해 바이러스 핵산의 합성을 억제하는, 그의 직접적인 항바이러스 활성을 포함한다. 이러한 차단은 화학식 (I)과 상기에 기재된 바와 같은 RIG-I 및 NOD2의 상호 작용에 의해 달성될 수 있으며, 이로써 폴리머라제 효소가 복제를 위하여 바이러스 핵산 주형 (즉, RSV RNA)과 맞물리지 못하게 할 수 있다. 전구약물 예컨대 화학식 (II-VI)의 화합물의 세포 독성 잠재력은 초기에 세포주 패널을 사용하여 평가되었다. 모 약물과 유사하게, 화학식 (II)는 우수한 안전성 프로파일을 입증하였으며, 1000 μM 초과의 50% 세포 독성 농도 (CC50)를 수반하였다 (Coughlin, J.E. et al. Bioorg Med Chem Lett (2010) 20:1783-1786). 화학식 (II)를 대상으로 하여, 야생형 HBV에 대항한 세포 기반 검정 및 라미부딘- (3TC) 및 아데포비르- (ADV) 내성 돌연변이체 HBV에 대항한 세포 기반 검정에서 항-HBV 활성에 관하여 추가로 평가하였고, 또한 HCV 및 다른 바이러스 감염에 대해 효능을 나타내었다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 전구약물, 예컨대 화학식 (II-VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 조합물로 구성된 조성물을 투여하는 것을 기재한다. 전구약물 화학식 (II)가 투여 시 활성 약물 화학식 (I) (예를 들어, Rp- 및 Sp 이성질체, 예를 들어 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic))로 전환될 수 있는 것으로 밝혀진 것은 널리 확립되어 있다.

본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체성 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 명백하게 포함된다. 특정 화합물이 입체 화학을 명시하지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에는 달리 표시되지 않는 한, 이러한 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본원에 제공된 화합물은 또한, 결합 회전을 제한할 수 있는, 예를 들어 고리 또는 이중 결합의 존재로 인해 제한할 수 있는 치환기 또는 연결 (예를 들어, 탄소-탄소 결합, 인-산소 결합, 또는 인-황 결합)을 함유할 수 있다.

바이러스 감염

본 발명은 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다. 예시적인 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 파라인플루엔자 바이러스 및 리노바이러스를 포함한다. 본 개시내용은 화학식 (I)-(VI) 또는 전구약물 화학식 (II), 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 투여를 통하여 RSV에 감염된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

RSV는 바이러스의 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 패밀리의 구성원인 외피보유 RNA 바이러스이다. 바이러스 게놈은 음의 극성을 가진 단일 가닥 RNA로 구성되어 있으며 11개의 단백질을 코딩하는 10개의 유전자를 함유한다. 상기 바이러스는 바이러스 외막 단백질 F (융합) 및 G (당단백질) 상에 존재하는 항원성 에피토프에 근거하여 2종의 주요 혈청형 (혈청형 A 및 B)으로 명확히 규명된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 이용하여, 임의의 공지된 형태의 RSV 감염 (예를 들어, 임의의 유전자형 또는 혈청형의 RSV 또는 그의 조합 또는 변이체)을 앓고 있는 대상체를 치료한다.

RSV는 전염성이 높으며 감염된 비강 및 구강 체액을 통해 대상체를 전형적으로 감염시킨다. 일단 대상체에 존재하면, 바이러스는 호흡기관의 상피를 따라 세포 간 전달을 통해 신속히 확산된다. 하기도에 도달하면, RSV는 RSV 감염과 공존할 수 있는, 대상체에서 기관지염 또는 폐렴을 종종 유발한다. RSV의 전형적인 인큐베이션 기간은 2-8일이며, 보다 종종 3-6일이다. RSV는 어린 소아를 빈번히 감염시키며, 거의 모든 소아가 3세까지는 상기 바이러스에 감염된 것으로 추정된다. 성인에서, RSV 감염은 노인들을 포함한 고위험 개체에서 인플루엔자에 대해 유사한 질환 부담을 제기하며 65세 초과에서 미국에서 연간 대략 약 10,000명의 사망자를 차지한다.

현재 RSV 감염에 대해 단지 두 가지 승인된 치료법이 있다. 첫 번째, 모노클로날 항체 팔리비주맙은, 위험에 처한 어린 소아, 예컨대 미숙아 및 만성 심장 및 폐 감염을 앓고 있는 사람들을 위한 예방 요법으로서 제공된다. 제2 치료법은 바이러스 mRNA의 발현을 방해하는 것으로 여겨지는 항바이러스제 리바비린이다. 그러나, 리바비린을 사용한 치료는 보편적으로 성공하지 못하고 고용량 또는 장기간 사용시 독성과 연관이 있다. 따라서, 독성 및 바이러스 내성을 유발하지 않으면서 약화된 면역 체계를 가진 환자에서 바이러스를 중화시킬 수 있는 새로운 부류의 RSV 요법이 절실히 필요하다.

백신의 이용 가능성에도 불구하고, 인플루엔자 A 바이러스 (플루) 전염병은 젊은이들, 노인들, 및 심각한 의학적 병태를 가진 이들에서 3백만 내지 5백만 건의 중증 사례로 매년 발생하여, 최대 500,000명의 사망/년을 결과한다. 인플루엔자에 대항하여 사용되는 두 가지 주요 부류의 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제, 예컨대 자나미비르 및 오셀타미비르, 또는 바이러스성 M2 단백질의 억제제, 예컨대 아만타딘 및 리만타딘이다. 이들 약물은 감염 후 곧 복용하면 증상의 중증도를 줄일 수 있으며 감염의 위험을 줄이기 위해 복용할 수도 있다. 그러나, 바이러스 균주는 두 부류의 약물에 대한 약물 저항성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 항바이러스 약물 예컨대 오셀타미비르, 및 자나미비르는 단지 미미하게 효과적이며 플루 합병증이 있는 환자에게는 효과가 없다.

A형, B형, 및 C형으로 칭해지는 세 가지 유형의 인플루엔자 바이러스가 있다. 인플루엔자 바이러스는 비리온 중에 운반되는 RNA의 극성 때문에 (-) 가닥 RNA 바이러스이다.

인간 파라인플루엔자 3 (HPIV3)은 유아 및 소아에서 중증 호흡기 기도 질환을 유발하는 주요 호흡기 RNA 바이러스 중 하나이며 HPIV3에 대한 백신이 없다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV)는 '인간 파라인플루엔자'를 유발하는 바이러스이다. hPIV는 파라믹소바이러스 패밀리에 속하는 외피보유 단일 가닥 RNA 바이러스의 네 가지 구별되는 혈청형의 군이다.

리노바이러스는 감기를 유발한다. 그의 표면 단백질 (혈청형)에 따라 상이한 인간 리노바이러스의 99개의 인식된 유형이 있다. 그들은 본질적으로 용해유발성이며 약 30 나노미터의 직경을 가진 가장 작은 바이러스 중 하나이다. 리노바이러스는 7200 내지 8500 nt 길이의 단일 가닥의 양성 센스 RNA 게놈을 갖는다. 게놈의 5' 말단에 바이러스-코딩된 단백질이 있으며, 3' 폴리-A 꼬리를 보유한다. 구조적 단백질은 게놈의 5' 영역에서 코딩되고 3' 말단에서는 비-구조적이다. 바이러스 입자는 외피를 보유하지 않으며 20면체 구조이다.

제약 조성물

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RSV에 감염된 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물 또는 제제로서 투여하는 것이 바람직한데, 여기서는 상기 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합한다. 본 발명에 따르는 화합물은 인간 의학 또는 수의학에 사용하기 위하여 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 제제에 포함된 화합물은 그 자체가 활성일 수 있거나, 또는 예를 들어, 생리학적 환경에서 활성 화합물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)로 전환될 수 있는 전구약물일 수 있다. 선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 하기에 기재되는 바와 같이 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태가 되도록 제제화된다.

제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물))의 양 및 농도, 뿐만 아니라 대상체에게 투여된 제약 조성물의 양은 임상적으로 관련된 요인, 예컨대 대상체의 의학적으로 관련된 특징 (예를 들어, 연령, 체중, 성별, 다른 의학적 병태 등), 제약 조성물 중에서의 화합물의 용해도, 화합물의 효력과 활성, 및 제약 조성물의 투여 방식에 근거하여 선택될 수 있다. 투여 경로와 투여량 요법에 관한 추가의 정보에 관해서는 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물))을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 다음에 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해, 또는 예를 들어, 멸균성 용액제 또는 현탁액제로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해, 경구 또는 비경구 투여를 위해 적응시킨 것을 포함한, 고형 또는 액상 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서는 대상 화합물을 멸균수에 간단히 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 제제는 비-발열성인데, 즉 환자의 체온을 상승시키지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초에 투여된"이란 문구는 화합물을 중추 신경계 내로 직접 투여하는 것 이외의 방식으로 투여하여, 이러한 화합물이 환자의 체계로 유입되게 하므로, 대사 및 다른 유사 과정, 예를 들어 피하 투여의 대상이 되게 하는 것을 의미한다.

"제약상 허용되는"이란 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합하고, 합리적인 유익/유해 비에 상응하는, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 이용된다.

본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 담체"란 문구는 대상 길항제를 하나의 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체 부분으로 운반 또는 수송하는데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액상 또는 고형 충전제, 희석제, 안정화제, 부형제, 용매 또는 피막화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 아스코르브산; (17) 발열원이 없는 물; (18) 등장성 식염수; (19) 링거 용액; (20) 에틸 알콜; (21) 인산염 완충 용액; (22) 시클로덱스트린, 예컨대 캅티솔(Captisol)®; 및 (23) 제약 제제에 이용되는 다른 무독성 화합성 물질, 예컨대 항산화제 및 항미생물제.

상기 제시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 특정의 실시양태는 아민과 같은 염기성 관능 기를 함유할 수 있으므로, 제약상 허용되는 산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합하고, 합리적인 유익/유해 비에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르그(Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는, 무독성 산 부가 염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1- ₄알킬)₄ 염을 포한한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

습윤제, 유화제, 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술파이트, 소듐 술파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.

제약상 허용되는 담체, 뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 및 다른 부가 성분은 본원에 기재된 조성물에 약 0.001% 내지 99%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 제약상 허용되는 담체, 뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 및 다른 부가 성분은 본원에 기재된 조성물에 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%로 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 액상 또는 고형 경구 투여 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액상 투여 형태는 현탁액제, 용액제, 링크투스, 에멀젼, 드링크, 엘릭시르, 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 산제, 당의정, 또는 산제를 포함한다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)) 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외에, 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 임의로, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 예를 들어, 안정화제 (예를 들어, 결합제, 예를 들어, 중합체, 예를 들어, 침전 억제제), 희석제, 결합제, 및 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구 투여용 액상 투여 형태, 예를 들어, 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 정제로 직접 압축될 수 있는 경구 투여용 고형 투여 형태를 포함한다. 또한, 상기 정제는 다른 의학적 또는 제약 작용제, 담체 및/또는 아주반트를 포함할 수 있다. 예시적인 제약 조성물은, 예를 들어 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 압축 정제 (예를 들어, 직접적으로 압축된 정제)를 포함한다.

본 발명의 제제는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 조제학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주, 특별한 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 가져다 주는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 활성 성분의 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트의 범위, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트의 범위, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다. 비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도한 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균성 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼; 또는 사용 직전에 멸균성의 주사가능한 또는 흡입가능한 용액 또는 분산액이 되도록 재구성될 수 있는 멸균성 분말과 조합하여 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 흡입에 의한 투여용 액상 투여 형태, 예를 들어, 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 기관내 투여용 액상 투여 형태, 예를 들어, 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸은 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸은 약 0.01 마이크로미터, 약 0.025 마이크로미터, 약 0.05 마이크로미터, 약 0.075 마이크로미터, 약 0.1 마이크로미터, 약 0.25 마이크로미터, 약 0.5 마이크로미터, 약 0.75 마이크로미터, 약 1 마이크로미터, 약 1.25 마이크로미터, 약 1.5 마이크로미터, 약 1.75 마이크로미터, 약 2 마이크로미터, 약 3 마이크로미터, 약 4 마이크로미터, 약 5 마이크로미터, 약 6 마이크로미터, 약 7 마이크로미터, 약 8 마이크로미터, 약 9 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하지만, 입자의 실제 크기는 이 범위를 벗어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 흡입에 의한 투여용 고형 투여 형태, 예를 들어, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 기관내 투여용 고형 투여 형태, 예를 들어, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태는 약 0.01 마이크로미터, 약 0.025 마이크로미터, 약 0.05 마이크로미터, 약 0.075 마이크로미터, 약 0.1 마이크로미터, 약 0.25 마이크로미터, 약 0.5 마이크로미터, 약 0.75 마이크로미터, 약 1 마이크로미터, 약 1.25 마이크로미터, 약 1.5 마이크로미터, 약 1.75 마이크로미터, 약 2 마이크로미터, 약 3 마이크로미터, 약 4 마이크로미터, 약 5 마이크로미터, 약 6 마이크로미터, 약 7 마이크로미터, 약 8 마이크로미터, 약 9 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하지만, 입자의 실제 크기는 이 범위를 벗어날 수 있다.

게다가, 상기 투여 형태 및 제제는 다른 의학적 또는 제약 작용제, 담체, 부형제, 및/또는 아주반트를 포함할 수 있다. 예시적인 제약 조성물은, 예를 들어 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 압축 정제 (예를 들어, 직접적으로 압축된 정제)를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅재, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.

이들 조성물은 또한, 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용을 방지하는 것은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 봉입시킴으로써 보장할 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 상기 조성물 내로 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사가능한 또는 흡입가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 봉입시킴으로써 야기시킬 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물))의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 분해 속도에 좌우되고, 결국에는 결정 크기와 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 형태의 본 발명의 화합물의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 완수된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물))을 지속된 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 지속된 흡수 프로파일을 제공하는 임의의 제제를 사용할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 지속된 흡수는 본 발명의 화합물을, 전신 순환계 내로의 그의 방출 특성을 둔화시키는 다른 제약상 허용되는 성분, 희석제, 또는 담체와 조합함으로써 달성될 수 있다.

투여 경로

본원에 기재된 방법에 사용된 화합물 및 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은, 선택된 투여 경로에 따라서 각종 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 조성물의 예시적인 투여 경로는 흡입, 기관내, 비강내, 국소, 장내, 또는 비경구 적용을 포함한다. 국소 적용은 경피, 흡입, 관장, 점안제, 점비제, 및 신체 내의 점막을 통한 적용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 장내 적용은 경구 투여, 직장 투여, 질 투여, 및 위 영양 공급관을 포함한다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 기관내, 경기관, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 흉골내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비내, 폐내, 척추 강내, 직장, 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속적인 주입에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 비경구로 (예를 들어, 복강내) 투여된다.

정맥내, 복강내, 척추 강내, 또는 기관내 전달 또는 직접 주사의 경우에는, 조성물이 멸균성이어야만 하고, 조성물이 주사기에 의해 전달가능한 정도로 유체여야 한다. 물 외에도, 담체는 등장성 완충 식염수 용액, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅재, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 상기 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

투여 경로의 선택은 국소 효과가 달성되어야 하는지 아니면 전신 효과가 달성되어야 하는 지의 여부에 좌우될 것이다. 예를 들어, 국소 효과의 경우에는, 조성물을 국소 투여용으로 제제화할 수 있고, 이를 그의 작용이 요망되는 곳에 직접 적용할 수 있다. 전신의 장기간 효과의 경우에는, 조성물을 장내 투여용으로 제제화할 수 있고, 소화관을 통해 제공할 수 있다. 전신의 즉시 및/또는 단기간 효과의 경우에는, 조성물을 비경구 투여용으로 제제화할 수 있고, 소화관을 통하는 것 이외의 경로에 의해 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II-VI)을 흡입을 통해 또는 기관내 전달에 의해 투여하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 조성물은 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기)를 통해 투여될 수 있다.

투여량

본 발명의 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 허용되는 투여 형태가 되도록 제제화된다. 본 발명의 조성물 내의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)의 실제 투여량 수준은, 대상체에게 독성이 없으면서 특별한 대상체, 조성물, 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양을 수득하도록 다양할 수 있다. 이로써 선택된 투여량 수준은 이용된 본 발명의 특별한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특별한 작용제의 흡수 속도, 치료 지속 기간, 이용된 특별한 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 물질 및/또는 재료, 치료받고 있는 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 기존의 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 각종 약동학적 요인에 좌우될 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 조성물에 이용된 본 발명의 물질의 용량을, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 그 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 가져다주는데 유효한 가장 낮은 용량인 물질의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로, 상기에 기재된 요인에 좌우될 것이다. 바람직하게는, 치료 조성물의 유효한 1일 용량은, 임의로, 단위 투여 형태로 하루 종일 적절한 간격으로 별도로, 2회분, 3회분, 4회분, 5회분, 6회분 또는 그 초과분 용량으로 나누어 투여될 수 있다.

본원에 기재된 장애 (예를 들어, RSV 감염)를 앓는 대상체에게 투여 (예를 들어, 경구 또는 복강내)하는데 바람직한 치료 투여량 수준은 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예를 들어, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)의 조성물이다. 대상체에게 투여 (예를 들어, 경구 또는 복강내)하는데 바람직한 예방 투여량 수준은 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예를 들어, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)의 조성물이다. 그 용량은 또한, 적정될 수 있다 (예를 들어, 그 용량은 독성의 징후, 예컨대 두통, 설사 또는 오심이 나타날 때까지 점차적으로 단계적 상승될 수 있음).

치료 빈도는 또한 다양할 수 있다. 대상체는 1일에 1회 이상 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과) 또는 여러 시간마다 (예를 들어, 약 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간마다) 치료될 수 있다. 조성물은 24시간당 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 치료 과정 시간은 다양한 지속 기간, 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 그 초과일, 2주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 1년 초과 동안일 수 있다. 예를 들어, 치료는 3일 동안 1일 2회, 7일 동안 1일 2회, 10일 동안 1일 2회일 수 있다. 치료 주기는 일정 간격으로, 예를 들어 매주, 매달 2회 또는 매달 반복할 수 있으며, 치료를 받지 않은 기간으로 구분된다. 치료는 단일 치료일 수 있거나 대상체의 수명 (예를 들어, 수년)만큼 지속될 수 있다.

환자 선택 및 모니터링

본원에 기재된 본 발명의 방법은 RSV 감염의 치료를 위하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 수반한다. 따라서, 특정 환자 및/또는 대상체는 먼저, 이러한 대상체가 RSV에 감염되는 지의 여부를 결정하기 위하여 상기 환자 및/또는 대상체를 평가하고 그 바이러스의 혈청형별 및 유전자형별 분류를 결정함으로써, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료를 위해 선택될 수 있다. 대상체는 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 RSV에 감염된 것으로서 평가될 수 있다. 대상체는 또한, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 화학식 (II-VI)의 화합물)) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후에 모니터링할 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 (예를 들어, 약 18세 초과, 약 35세 초과, 약 65세 초과, 약 80세 초과)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 (예를 들어, 약 5세 미만, 약 4세 미만, 약 3세 미만, 약 2세 미만, 약 1세 미만)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 RSV 감염을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역부전자 (예를 들어, 참조 표준에 비해 약화된 면역 체계를 가질 수 있거나, 또는 면역 질환 또는 병태를 앓고 있을 수 있는 대상체)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 질병 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 박테리아 감염을 앓고 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 치료 경험이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 RSV 감염에 대해 (예를 들어, 항체 또는 항바이러스제로) 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 RSV 감염에 감염되었거나 또는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체가 면역 결핍에 대해 (예를 들어, 항박테리아제, 항바이러스제, 항체, 단백질 치료제, 또는 다른 작용제로) 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태에 대해 이전에 치료받은 적이 있거나 현재 치료받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 질병 또는 병태에 대해 이전에 치료받은 적이 있거나 현재 치료받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 박테리아 감염에 대해 이전에 치료받은 적이 있거나 현재 치료받고 있다.

일부 실시양태에서, RSV 감염의 유전자형, 혈청형, 아형, 또는 항원 분류가 공지되어 있다 (예를 들어, RSV-A 또는 RSV-B).

일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 영장류 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마우스 (예를 들어, BALB/C 마우스), 래트 (예를 들어, 코튼 래트), 기니아 피그, 돼지, 말, 양, 원숭이, 개코원숭이, 침팬지, 페럿, 우드척 또는 친칠라이다.

조합 요법

일부 실시양태에서, RSV 또는 그의 임의의 증상 또는 연관 병태의 치료를 위하여, 부가의 치료제를 본 발명의 조성물과 함께 투여할 수 있다. 조합 요법이 이용되는 경우, 부가의 치료제(들)는 별도의 제제로서 투여될 수 있거나, 또는 본원에 기재된 조성물 중 임의의 것과 조합될 수 있다.

예를 들어, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것은 치료 유효량의 추가적인 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 작용제는 항바이러스제, 항박테리아제, 항암제, 항염증제, 항체, 기관지 확장제, 진통제, 해열제, 기침 억제제, 또는 항히스타민제이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 작용제는 RSV 감염의 증상 또는 부작용을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 작용제는 본원에 제시된 방법의 부작용 또는 증상을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 하나 초과의 추가적인 작용제가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II-VI)의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 항바이러스제는 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 비-인터페론 면역 증강제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파콘-1, 또는 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 캡시드 억제제, 진입 억제제, 분비 억제제, 마이크로RNA, 안티센스 RNA 작용제, RNAi 작용제, 또는 바이러스 RNA를 억제하도록 설계된 다른 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비르, 라무비딘, 아데포비르, 다루나비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 테노포비르, 지도부딘, 리바비린, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 AL-8176을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 리바비린이다.

일부 실시양태에서, 항염증제, 진통제, 또는 해열제는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 덱시부프로펜, 또는 케토프로펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기침 억제제 (예를 들어, 진해제)는 카르베타펜탄, 벤조나테이트, 또는 덱스트로메토르판을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항히스타민제는 펙소페나딘, 로라타딘, 페닌다민, 덱스클로르페니라민, 테르페나딘, 세티리진, 트리폴리딘, 프로메타진, 디펜히드라민, 시프로헵타딘, 프로메타진, 카르비녹사민, 히드록시진, 또는 클레마스틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 및 소라페닙 토실레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기관지 확장제는 알부테롤, 살부타몰, 에피네프린 (예를 들어, 라세미 에피네프린), 레보살부타몰, 피르부테롤, 에페드린, 테르부탈린, 살메테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 인다카테롤을 포함한다.

실시예

실시예 1. 마우스에서 RSV 감염에 대항한 화학식 (II)의 예방을 위한 항바이러스 활성

RSV 감염에 대항한 화학식 (II)의 예방 활성을 조사하기 위해, RSV 감염시 화학식 (II)로 전처리된 마우스에서 다중 하류 신호전달 마커의 수준을 결정하였다. BALB/c 마우스 (군당 n = 5)의 군에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 투여 후 16시간에, 마우스를 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. RSV 감염 후 2일 또는 4일째 (또는 둘 다), 마우스로부터 폐를 수집하고 폐 균질물의 ELISA 분석을 통해 IL-6, TNF 및 IFN-β의 수준을 결정하였다. 도 1A-1B에 나타낸 바와 같이, IL-6 수준은 RSV 감염 후 2일째 화학식 (II)-처리된 마우스에서 약간 증가하였으나, 감염 후 4일째에 상당히 감소하였다. 마우스의 TNF 수준은 4일의 기간에 걸쳐 감소하였으며 (도 2A-2B), 한편 높아진 IFN-β 생성이 같은 기간 동안 대상체에서 관찰되었다 (도 3). 모든 세 가지 하류 신호전달 마커가 폐 염증 및 질환 반응에서 중요한 역할을 하므로, 이들 결과는 RSV 감염에 대항한 화학식 (II)의 치료 효과를 명확히 입증한다.

폐 균질물에서의 RSV 감염의 정도 및 RIG-I 및 NOD2의 수준은 RT-PCR에 의해 정량화되었다. 도 4A-4B는 감염 후 2일 및 4일째 둘 다에서 마우스에서의 RSV 역가의 아가로스 겔 분석을 나타내며, 이는 컨트롤 대상체와 비교하여 화학식 (II)-처리된 마우스의 기도에 존재하는 감소된 RSV 수준을 확인해 준다. 감소된 수준의 RIG-I (도 5) 및 NOD2 (도 6)가 이들 샘플에서도 관찰되었는데, 이는 바이러스 부담이 더 적은 시나리오에서 염증유발성 매개체 예컨대 RIG-I 및 NOD2의 "스위칭-오프"에 의해 설명될 수 있다.

폐포 구조 및 완전성의 분석을 고정된 폐 절편을 H&E로 염색하여 수행하였다 (도 7A-7F). 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)-처리된 감염되지 않은 마우스의 폐에서 거의 내지 전혀 염증이 보이지 않았다. 치료되지 않은 RSV-감염된 마우스에서, RSV 감염의 공지된 면역병리학과 일치하는 높은 등급의 염증이 관찰된다. RSV-감염된 마우스의 기도는 침윤성 면역 세포로 채워져 중증 염증을 나타낸다. 대조적으로, 화학식 (II)로 전처리된 RSV-감염된 마우스는 비처리된 대상체의 폐에서 관찰되지 않는 많은 폐쇄되지 않은 기도 공간과 함께, 폐에서의 감소된 염증을 나타낸다. 이들 결과는 화학식 (II)가 RSV 감염과 연관된 질환의 중증도를 감소시키는 능력이 있음을 나타낸다.

실시예 2. RSV -감염된 마우스에서 다수의 화학식 (II) 용량의 예방 및 치료 활성

BALB/c 마우스 (군당 n = 5)의 군에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 실시예 1에서 개요를 서술한 바와 같이, 마우스를 투여 후 16시간에 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 분석하여 폐에서의 다중 하류 신호전달 마커의 수준 및 RSV 역가를 결정하였다. RSV 역가 수준은 플라크 검정에 의해 결정하였으며, RSV 부담이 화학식 (II) 마우스의 폐에서 감소됨을 나타낸다. IFN-β 및 TNF의 수준은 ELISA 검정에 의해 결정하였으며 비처리된 컨트롤과 비교하여 화학식 (II)-처리된 마우스에서 모두 감소되었는데, 이는 화학식 (II)가 염증 및 조직 손상에 기여할 수 있는 비정상적인 IFN-β 및 TNF 수준을 부여하지 않음을 시사한다,

실시예 3. RSV -감염된 마우스에서 다수의 화학식 (II) 용량의 치료 활성

BALB/c 마우스 (군당 n = 5)의 군에게 물 (비히클) 또는 화학식 (II) (10 mg/kg)를 기관내로 투여하였다. 실시예 1에서 개요를 서술한 바와 같이, 마우스를 투여 후 16시간에 화학식 (II) 또는 물의 존재 하에 RSV로 감염시켰다. 비히클 또는 화학식 (II)의 제2 투여량을 제1 투여량 후 24시간에 투여하였다. 24시간 후 (RSV 감염 후 64시간), 감염된 마우스로부터의 폐를 수확하고 생성된 균질물을 분석하여 폐에서의 다중 하류 신호전달 마커의 수준 및 RSV 역가를 결정하였다. RSV 역가 수준은 플라크 검정에 의해 결정하였으며 (도 8 및 도 9), RSV 부담이 화학식 (II) 마우스의 폐에서 감소됨을 나타낸다. IFN-β (도 10) 및 TNF (도 11)의 수준은 ELISA 검정에 의해 결정하였으며 비처리된 컨트롤과 비교하여 화학식 (II)-처리된 마우스에서 모두 감소되었는데, 이는 화학식 (II)가 염증 및 조직 손상에 기여할 수 있는 비정상적인 IFN-β 및 TNF 수준을 부여하지 않음을 시사한다.

실시예 4. RSV 감염에 대항한 화학식 (IV) 및 화학식 (VI)의 예방적 항바이러스 활성

HLE 세포를 비히클 또는 화학식 (IV) (20 μM)로 16시간 동안 전처리하였다. 그 다음에, 세포를 비히클 또는 화학식 (IV)의 존재 하에 18시간 동안 RSV로 감염시켰다. 감염된 세포로부터의 배지 상청액의 플라크 검정 분석에 의해 감염성 바이러스 역가를 계산하였다. 100% 컨트롤은 비히클 처리된 (컨트롤) 세포로부터의 감염성 바이러스 역가를 나타낸다. 우리는 화학식 (IV) 화합물에 의한 항-RSV 활성을 관찰하였다 (도 12).

화학식 (VI)을 사용하여 동일한 실험을 수행하였다 (도 13A-13B). HLE 세포를 화학식 (VI) (20 마이크로몰)으로 16시간 동안 처리한 후에 화합물 (VI)의 존재 하에 12시간 동안 RSV (0.5 MOI)로 감염시켰다. (도 13A 및 도 13B).

Rp-화학식 (II) 및 Sp-화학식 (II) 타르트레이트 염을 (20 μM)에서 16시간 동안 사용하여 동일한 실험을 수행하였다. 감염된 세포로부터의 배지 상청액의 플라크 검정 분석에 의해 감염성 바이러스 역가를 계산하였다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 *p 및 **p <0.05를 계산하였다. 결과를 도 14에 도시하였다.

실시예 5: 화학식 (II)의 항- 플루 활성.

A549 세포를 비히클 또는 SB 9200로 40 μM에서 16시간 동안 전처리하였다. (도 15에서 SB4367 또는 SB438은 화학식 (II)의 두 가지 상이한 로트를 나타낸다). 그 다음에, 세포를 비히클 또는 SB 9200의 존재 하에 24시간 동안 플루 (인플루엔자 바이러스 균주 A/푸에르토리코/8/1934 H1N1) (1 MOI 또는 2 MOI)로 감염시켰다. RT-PCR에 의한 플루 적혈구응집소 (HA) 유전자 발현의 발현을 분석함으로써 플루 감염을 조사하였다. GAPDH 발현은 로딩 컨트롤의 역할을 하였다. 결과를 도 15에 도시하였다.

등가물

본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용이 구체적 측면을 참조하여 기재되었지만, 다른 측면 및 변동이 본 개시내용의 진정한 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고안될 수 있다는 것은 명백하다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 측면 및 등가물의 변동을 포함하는 것으로 해석된다. 본원에 참조로 포함되는 것으로 언급된 임의의 특허, 간행물, 또는 다른 개시 물질의 전체 또는 일부는, 이와 같이 포함된 물질이 본 개시내용에 제시된 기존의 정의, 설명, 또는 다른 개시 물질과 충돌하지 않는 정도로만 본원에 포함된다. 따라서, 필요한 정도로, 본원에 명시적으로 제시된 바와 같은 개시내용은 본원에 참조로 포함된 어떠한 상충되는 물질도 대체한다.

본 개시내용이 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 특별히 제시되고 기재되었지만, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 개시내용의 범위를 벗어나지 않고서도 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다.

Claims

호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 아데노바이러스 또는 리노바이러스더에 감염된 대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 흡입을 통해 또는 기관내 전달에 의해 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 전구약물이 화학식 (P)의 화합물인 방법.

여기서
X는 결합, O, NH, 또는 S이고;
R¹은 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 전구약물이 하기로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제5항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트)인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 전구약물이 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제1항에 있어서, 대상체에게 화학식 (I), 예를 들어, 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 조성물이 화학식 (Ib)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ic) (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ic))를 포함하거나, 또는 화학식 (Ic)를 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
제8항에 있어서, 조성물이 화학식 (Ic)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ib)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제5항에 있어서, 대상체에게 화학식 (II), 예를 들어, 화학식 (IIb) 및 화학식 (IIc)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 화학식 (IIb)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIc)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIc)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIc)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 화학식 (IIc)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIb)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIb)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIb)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
제14항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제15항에 있어서, 대상체가 성인 (예를 들어, 약 18세 초과, 예를 들어, 약 65세 초과)인 방법.
제16항에 있어서, 대상체가 소아 (예를 들어, 약 18세 미만, 예를 들어, 약 5세 미만, 예를 들어, 약 2세 미만)인 방법.
제14항에 있어서, 대상체가 면역부전자 (예를 들어, 참조 표준에 비해 약화된 면역 체계를 가질 수 있거나, 또는 면역 질환 또는 병태를 앓고 있을 수 있는 대상체)인 방법.
제1항에 있어서, RSV 감염을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었던 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 이전에 RSV 감염에 감염되었거나 또는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었던 것인 방법.
제1항에 있어서, RSV 감염의 유전자형, 혈청형, 아형, 또는 항원 군이 공지되어 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, RSV 감염이 RSV 아형 A 또는 RSV 아형 B인 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 중증 RSV 감염을 앓고 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, 인플루엔자를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 또는 인플루엔자 C인 방법.
제1항에 있어서, 파라인플루엔자를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 리노바이러스 또는 아데노바이러스를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태를 앓고 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 치료 경험이 없는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 RSV 감염에 대해 (예를 들어, 항체 또는 항바이러스제로) 이전에 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 면역 결핍에 대해 이전에 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여량을 매일 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 투여가 1일 1회인 방법.
제1항에 있어서, 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 투여량이 액상 또는 고형 투여 형태를 포함하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 액상 투여 형태가 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 엘릭시르, 또는 시럽을 포함하는 것인 방법.
제38항에 있어서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸 미스트가 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 고형 투여 형태가 정제, 캡슐, 연질 겔, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기)를 사용하여 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체로부터의 폐 시편 또는 혈액 시편을 분석하거나 또는 이러한 분석을 받는 것을 추가로 포함하는 방법.
제42항에 있어서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 RSV에 감염 후 약 4시간에서 약 96시간 사이에 (예를 들어, 약 16시간에서 약 72시간 사이에) 분석하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 혈액 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR에 의해) 분석하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 폐 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR, 플라크 검정, 또는 조직학적 염색에 의해) 분석하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 인터페론 (예를 들어, 인터페론 알파 또는 인터페론 베타), 인터페론 자극 단백질 (예를 들어, ISG15, CXCL10, OAS 1), 또는 다른 시토카인의 발현 수준에 대해 분석하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 폐 시편을 폐색, 염증, 면역 세포의 침윤, 폐포 공간의 크기, 및 괴사에 대해 분석하는 것인 방법,
제1항에 있어서, 치료 유효량의 추가적인 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제48항에 있어서, 추가적인 작용제가 항바이러스제, 항박테리아제, 항암제, 항염증제, 항체, 기관지 확장제, 진통제, 해열제, 기침 억제제, 또는 항히스타민제인 방법.
제49항에 있어서, 항바이러스제가 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 비-인터페론 면역 증강제를 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파콘-1, 또는 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b)을 포함하는 것인 방법.
제49항에 있어서, 항바이러스제가 캡시드 억제제, 진입 억제제, 분비 억제제, 마이크로RNA, 안티센스 RNA 작용제, RNAi 작용제, 또는 바이러스 RNA를 억제하도록 설계된 다른 작용제를 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 엔테카비르, 라무비딘, 아데포비르, 다루나비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 테노포비르, 지도부딘, 리바비린, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 AL-8176을 포함하는 것인 방법.
제49항에 있어서, 항암제가 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 및 소라페닙 토실레이트를 포함하는 것인 방법.
제49항에 있어서, 항염증제, 진통제, 또는 해열제가 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 덱시부프로펜, 또는 케토프로펜을 포함하는 것인 방법.
제49항에 있어서, 기관지 확장제가 알부테롤, 살부타몰, 에피네프린 (예를 들어, 라세미 에피네프린), 레보살부타몰, 피르부테롤, 에페드린, 테르부탈린, 살메테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 인다카테롤을 포함하는 것인 방법.
대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염, 인플루엔자, 아데노바이러스 또는 리노바이러스를 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 화합물이 흡입을 통해 또는 기관내 전달에 의해 투여되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 화합물이 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 화학식 (I)의 전구약물이 화학식 (P)의 화합물인 방법.

여기서
X는 결합, O, NH, 또는 S이고;
R¹은 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
제57항에 있어서, 화학식 (I)의 전구약물이 하기로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제61항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트)인 방법.
제57항에 있어서, 대상체에게 화학식 (I), 예를 들어, 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것인 방법.
제63항에 있어서, 조성물이 화학식 (Ib)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ic) (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ic))를 포함하거나, 또는 화학식 (Ic)를 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
제63항에 있어서, 조성물이 화학식 (Ic)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (Ib)를 포함하거나, 또는 화학식 (Ib)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제61항에 있어서, 대상체에게 화학식 (II), 예를 들어, 화학식 (IIb) 및 화학식 (IIc)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것인 방법.
제66항에 있어서, 조성물이 화학식 (IIb)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIc)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIc)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIc)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제66항에 있어서, 조성물이 화학식 (IIc)를 포함하고 약 5% 미만의 화학식 (IIb)를 포함하는 (예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화학식 (IIb)를 포함하거나, 또는 화학식 (IIb)를 실질적으로 함유하지 않는) 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제70항에 있어서, 대상체가 성인 (예를 들어, 약 18세 초과, 예를 들어, 약 65세 초과)인 방법.
제70항에 있어서, 대상체가 소아 (예를 들어, 약 18세 미만, 예를 들어, 약 5세 미만, 예를 들어, 약 2세 미만)인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 면역부전자 (예를 들어, 참조 표준에 비해 약화된 면역 체계를 가질 수 있거나, 또는 면역 질환 또는 병태를 앓고 있을 수 있는 대상체)인 방법.
제57항에 있어서, RSV 감염을 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 이전에 RSV 감염에 감염되었거나 또는 RSV 감염이 있는 것으로 진단되었던 것인 방법.
제57항에 있어서, RSV 감염의 유전자형, 혈청형, 아형, 또는 항원 군이 공지되어 있는 것인 방법.
제76항에 있어서, RSV 감염이 RSV 아형 A 또는 RSV 아형 B인 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 중증 RSV 감염을 앓고 있는 것인 방법.
제57항에 있어서, 인플루엔자를 예방하는 방법.
제79항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 또는 인플루엔자 C인 방법.
제57항에 있어서, 파라인플루엔자를 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 리노바이러스 또는 아데노바이러스 감염을 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 대상체는 기관지염, 폐렴, 또는 다른 호흡기 질병 또는 병태를 앓고 있는 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 치료 경험이 없는 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 RSV 감염에 대해 (예를 들어, 항체 또는 항바이러스제로) 이전에 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체가 면역 결핍에 대해 이전에 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제57항에 있어서, 상기 투여량을 매일 투여하는 것을 포함하는 방법.
제57항에 있어서, 투여가 1일 1회인 방법.
제57항에 있어서, 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 투여량이 액상 또는 고형 투여 형태를 포함하는 것인 방법.
제91항에 있어서, 액상 투여 형태가 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 스프레이, 미스트, 에어로졸, 엘릭시르, 또는 시럽을 포함하는 것인 방법.
제92항에 있어서, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸 미스트가 약 0.01 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 크기의 입자를 포함하는 것인 방법.
제91항에 있어서, 고형 투여 형태가 정제, 캡슐, 연질 겔, 과립, 입자, 산제, 겔, 또는 미세캡슐화된 투여 형태를 포함하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 화합물이 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기)를 사용하여 투여되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 대상체로부터의 폐 시편 또는 혈액 시편을 분석하거나 또는 이러한 분석을 받는 것을 추가로 포함하는 방법.
제96항에 있어서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 RSV에 감염 후 약 4시간에서 약 96시간 사이에 (예를 들어, 약 16시간에서 약 72시간 사이에) 분석하는 것인 방법.
제96항에 있어서, 혈액 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR에 의해) 분석하는 것인 방법.
제96항에 있어서, 폐 시편을 바이러스 로드, IL6 수준, TNF 수준, IFN-β 수준, RSV 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 수준, RIG-I 수준, 또는 NOD2 수준에 대해 (예를 들어, RT-PCR, 플라크 검정, 또는 조직학적 염색에 의해) 분석하는 것인 방법.
제96항에 있어서, 폐 시편 또는 혈액 시편을 인터페론 (예를 들어, 인터페론 알파 또는 인터페론 베타), 인터페론 자극 단백질 (예를 들어, ISG15, CXCL10, OAS 1), 또는 다른 시토카인의 발현 수준에 대해 분석하는 것인 방법.
제96항에 있어서, 폐 시편을 폐색, 염증, 면역 세포의 침윤, 폐포 공간의 크기, 및 괴사에 대해 분석하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 치료 유효량의 추가적인 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제102항에 있어서, 항바이러스제, 항박테리아제, 항암제, 항염증제, 항체, 기관지 확장제, 진통제, 해열제, 기침 억제제, 또는 항히스타민제인 방법.
제103항에 있어서, 항바이러스제가 인터페론, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 비-인터페론 면역 증강제를 포함하는 것인 방법.
제104항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파콘-1, 또는 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b)을 포함하는 것인 방법.
제103항에 있어서, 항바이러스제가 캡시드 억제제, 진입 억제제, 분비 억제제, 마이크로RNA, 안티센스 RNA 작용제, RNAi 작용제, 또는 바이러스 RNA를 억제하도록 설계된 다른 작용제를 포함하는 것인 방법.
제104항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 엔테카비르, 라무비딘, 아데포비르, 다루나비르, 소포스부비르, 텔라프레비르, 테노포비르, 지도부딘, 리바비린, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 AL-8176을 포함하는 것인 방법.
제103항에 있어서, 항암제가 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 및 소라페닙 토실레이트를 포함하는 것인 방법.
제103항에 있어서, 항염증제, 진통제, 또는 해열제가 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 덱시부프로펜, 또는 케토프로펜을 포함하는 것인 방법.
제103항에 있어서, 기관지 확장제가 알부테롤, 살부타몰, 에피네프린 (예를 들어, 라세미 에피네프린), 레보살부타몰, 피르부테롤, 에페드린, 테르부탈린, 살메테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 인다카테롤을 포함하는 것인 방법.