本發明係關於治療感染B型肝炎病毒之個體之化合物及特定鹽形式(例如，其酒石酸鹽)及方法，該方法包含投與式(I) (例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If))化合物或其組合物。
定義
如本文所用之冠詞「一(a及an)」係指一個或一個以上(例如，指至少一個)之該冠詞之文法受詞。 「約」及「大約」通常應意指在給出量測之性質或精確度下所量測量之可接受之誤差度。實例性誤差度係在給定值或值之範圍之百分之20 (%)內，通常在10%內，且更通常在5%內。 如本文所用之術語「獲取(acquire或acquiring)」在該等術語用於本文中時係指藉由「直接獲取」或「間接獲取」物理實體(例如試樣，例如血液試樣或肝生檢樣本)或值(例如，數值)來獲得該物理實體或值之佔有。「直接獲取」意指實施製程(例如，分析方法)以獲得物理實體或值。「間接獲取」係指自另一方或來源(例如，直接獲得物理實體或值之第三方實驗室)接收物理實體或值。直接獲取值包括實施包括試樣或另一物質之物理變化之製程，例如實施包括物質(例如，試樣)之物理變化之分析製程，實施分析方法(例如，如本文所示之方法)，例如，藉由用(例如)質譜術(例如，LC-MS)或PCR (例如，RT-PCR)對體液(例如，血液)進行試樣分析。 如本文所用之有效治療病症(例如，本文所述之病症)之化合物或物質之量、「治療有效量」、「有效量」或「有效療程」係指化合物、物質或組合物在單劑量或多劑量投與個體時，有效治療個體，或有效治癒、緩和、減輕或改善患有病症(例如，HBV感染)之個體超出不存在此治療時之預期之量。 如本文所用，術語「預防(prevent或preventing)」在病症或疾病之情況下使用時係指將藥劑投與個體，例如將本發明之化合物(例如，式(I)化合物)投與個體，使得病症或疾病之至少一種症狀之發作與不投與該藥劑之情況下將觀察到的發作相比時延遲。 如本文所用之術語「前藥」係指在經代謝(例如，在活體內或活體外)時產生活性化合物之化合物。在一些實施例中，前藥可能不具活性或具有低於游離藥物之活性，但可提供有利的處置、投與或代謝性質。本發明之實例性前藥部分可藉助核苷酸之羥基、胺基、磷酸酯或硫代磷酸酯主鏈連接至游離藥物，且可包含酯、胺基甲酸酯、羰基、硫酯、醯胺、異氰酸酯、尿素、硫脲或其他生理上可接受之代謝不穩定部分。在一些實施例中，前藥藉助酶水解經活化。 如本文所用之術語「參考標準」係指用作比較基礎之標準化含量或標準化治療。在一些實施例中，參考標準係在業內所接受、熟知或充分表徵之技術或治療。在一些實施例中，參考標準闡述本文所述方法之結果。在一些實施例中，參考標準闡述(例如)在經(例如)本文所述之化合物或組合物治療起始之前，個體或試樣中標記物(例如，病毒負荷、病毒DNA、病毒RNA、病毒抗原、cccDNA、干擾素、干擾素刺激蛋白或模式識別受體(例如，RIG-I、NOD2、STING))之含量。在一些實施例中，參考標準闡述(例如)在經(例如)本文所述之化合物或組合物治療起始之前，疾病或其症狀存在、進展或嚴重程度之量度。 如本文所用之術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。實例性人類個體包括患有病症(例如，本文所述之病症)之人類患者或正常個體。術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如，雞、兩棲動物、爬行動物)及哺乳動物(例如，非人類靈長類動物、馴養及/或農用動物，例如綿羊、狗、貓、牛、豬等)。 如本文所用之術語「治療(treat或treating)」患有病症或疾病之個體係指使個體經受方案(例如，投與式(I)化合物)，使得病症或疾病之至少一種症狀治癒、痊癒、緩和、減輕、改變、補救、改善或改良。治療包括投與有效緩和、減輕、改變、補救、改善、改良或影響病症或疾病或該病症或疾病之症狀之量。治療可抑制病症或疾病之症狀之加重或惡化。 本文提供數值範圍，例如每天所投與藥物之量之範圍。在一些實施例中，範圍包括兩個終點。在其他實施例中，範圍不包括一個或兩個終點。舉例而言，範圍可不包括下限。因此，在此一實施例中，不包括下限之250 mg/天至400 mg/天之範圍將覆蓋大於250 mg/天且小於或等於400 mg/天之量。
化合物及治療劑
本發明以治療感染HBV之個體之方法為特徵，該方法包含投與式(I)化合物之鹽形式(例如，酒石酸鹽形式)或其組合物。式(I)化合物係前藥，其中活性劑係式(II)，式(II)可由式(IIa)、式(IIb)及式(IIc)中之任一者或其組合闡述：
。 式(IIa) 式(IIb) 式(IIc) 在一些實施例中，前藥係式(I) (例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If))化合物且藉助酶水解經活化。 在某些實施例中，式(I)化合物係鹽形式且可由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)中之任一者或其組合闡述：
、
及 式(Ia) 式(Ib)
式(Ic)。 在一些實施例中，式(I)化合物之鹽形式係酒石酸鹽。 在一些實施例中，式
(
I
)
化合物係選自：
、
式(Id) 式(Ie) 及
式(If)。 式(II)及其前藥式(I)係小分子核酸雜交體(二核苷酸)化合物，其將抗病毒及免疫調節活性二者組合。免疫調節活性經由刺激先天免疫反應介導感染病毒之肝細胞受控之細胞凋亡，此與亦藉由IFN-α療法在感染HBV之患者中所達成者類似。 不期望受限於理論，式(II)及其前藥式(I)之作用機制可分成兩個組分。第一組分使得需要式(II)之宿主免疫刺激活性，其經由病毒感測蛋白之活化誘導內源性IFN，該等病毒感測蛋白為(例如)視黃酸誘導基因1 (RIG-I)及含核苷酸結合寡聚結構域蛋白2 (NOD2) (Takeuchi, O.及Akira S.
Cell
(2010) 140:805-820；Sato, S.等人，
Immunity
(2015) 42:123-132；Sabbah, A.等人，
Nat Immunol
(2009) 10:1073-1080)。活化可藉由將式(II)與RIG-I/NOD2蛋白在其核苷酸結合結構域結合而發生。RIG-I及NOD2蛋白位於細胞(包括肝細胞)之胞質液中，且通常識別外來核酸之特徵模式，例如病原體相關之分子模式(PAMP)。一旦識別出病毒RNA或DNA內之PAMP，則RIG-I及NOD2可經活化並觸發IFN信號傳導級聯，此然後導致IFN及干擾素刺激基因(ISG)產生並誘導細胞中之抗病毒狀態。在HBV之情形下，據信PAMP為前基因體RNA，其具有稱為ε結構之重要雙鏈RNA結構。 式(II)及其前藥式(I)之作用機制之第二組分涉及其直接抗病毒活性，此藉由對病毒聚合酶進行空間阻塞抑制病毒核酸之合成。阻塞可藉由式(II)與如上文所述之RIG-I及NOD2之相互作用達成，此然後進而可防止聚合酶與用於複製之病毒核酸模板(即，HBV前基因體RNA)接合。已使用一組細胞系初步評估式(I)之細胞毒性潛能。與親代藥物類似，式(I)顯示優良的安全性概況，其中50%細胞毒性濃度(CC50)大於1000 μM (Coughlin, J.E. 等人，
Bioorg Med Chem Lett
(2010) 20:1783-1786)。已在基於細胞之分析中進一步評估式(II)針對野生型HBV及針對抗拉米夫定(3TC)及抗阿德福韋(ADV) 突變體HBV之抗HBV活性。發現式(II)具有針對野生型HBV之抗病毒活性，其中功效在ADV之範圍內(但小於3TC之功效)。 在一些實施例中，本文所述之方法包含投與式(I)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，本文所述之方法包含投與式(I)之前藥(例如，式(II)、例如式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，本文之方法闡述投與由式(I) (例如，式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))化合物及式(II) (例如，式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合構成之組合物。已充分確定，前藥式(I)已顯示在投與後旋即轉化為活性藥物式(I) (例如，Rp-及Sp-式(I)異構物)。 本文所提供之化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此以下列形式出現：外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物及非鏡像異構混合物。該等化合物之所有此等異構形式明確包括在範圍之內。除非另外指示，否則當化合物在不指定立體化學之情況下由結構命名或繪示且具有一或多個手性中心時，應理解為代表該化合物所有可能的立體異構物。以此方式提供之化合物亦可含有鍵聯(例如，碳-碳鍵、磷-氧鍵或磷-硫鍵)或可限制鍵旋轉(例如，由環或雙鍵之存在所引起之限制)之取代基。
HBV 感染
本發明係關於藉助投與式(I)或前藥式(II)或其醫藥上可接受之鹽治療感染HBV之個體之方法。HBV係歸類為種型正肝去氧核糖病毒屬(
Orthohepadnavirus
)之包膜DNA病毒，其含有三個其他種：土撥鼠肝炎病毒(WHV)、卷毛猴B型肝炎病毒及地松鼠肝炎病毒。該病毒基於包膜蛋白上存在之抗原表位分成四個主要血清型(adr、adw、ayr、ayw)，且根據病毒基因體之整體核苷酸序列分為八個基因型(A-H)。在一些實施例中，使用本文所述之方法來治療患有任何已知形式之HBV感染(例如，HBV之任何基因型或血清型或其組合)之個體。 儘管存在針對慢性HBV感染之有效抗病毒療法，但感染之患者通常需要延長或終生療法。存在五種商業上可用之治療HBV之核苷及核苷酸類似物(例如，拉米夫定、阿德福韋、泰諾福韋、替比夫定及恩替卡韋)，但其用途由於治療期間抗藥性變體之出現、治療中斷時復發之風險及不希望之副作用而受限。目前HBV療法之主要挑戰係清除肝細胞核內之病毒共價閉合環狀(ccc) DNA分子，其代表HBV基因體且為病毒所用作為模板用於合成複製所需之前基因體RNA。直接靶向HBV cccDNA之藥物目前不適用於患者。治療誘導之此病毒分子之減少的間接證據包括HBV表面抗原(HBsAg)之損失，但即使在用目前可用之核苷及核苷酸類似物進行5年療法後，HBsAg之清除及隨後血清轉化為抗HBsAg之抗體(抗HBs)仍為稀有事件且僅在少於10%之所治療患者中達成。另外，經成功治療之具有抗病毒反應之患者仍展現高於未感染個體之肝病程度之嚴重HBV誘導肝病程度。 干擾素(例如，IFN-α)及替代調配物(例如，聚乙二醇化IFN-α)亦經許可用於HBV之療法，但其用途因不希望之副作用而受限。另外，將IFN-α單獨投與或與核苷及/或核苷酸類似物組合投與仍常常觀測到慢性HBV帶原者之治療反應之可變性，但總體上大約25%-30%之此等患者在投與藥物2年後達成持續抗病毒反應，包括HBsAg之損失。因此，目前HBV療法之一個目標係開發新的抗病毒化合物，該等抗病毒化合物可單獨或與其他抗HBV藥物組合使用以模擬IFN-α療法之益處，並在多於三分之一之所治療患者中誘導HBV複製之抑制、HBsAg之清除及血清轉化為抗HBs。
醫藥組合物
本發明以治療感染HBV之個體之方法為特徵，該等方法包含投與式(I) (例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物。儘管本發明之化合物(例如，式(I)化合物)可單獨投與，但以醫藥組合物或調配物形式投與該化合物係較佳的，其中將該等化合物與一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑組合。本發明之化合物可經調配用於以任一方便方式投與用於人類或獸醫醫學。在某些實施例中，醫藥製劑中所包括之化合物可能自身具活性或可為前藥，例如能夠在生理環境下經轉化為活性化合物。無論所選投與途徑為何，將可以適宜水合形式使用之本發明化合物及/或本發明之醫藥組合物例如下文所述或藉由熟習此項技術者已知之其他習用方法調配成醫藥上可接受之劑型。 醫藥組合物中本發明化合物(例如，式(I)化合物)之量及濃度以及投與個體之醫藥組合物之量可基於諸如以下之臨床相關因素來選擇：個體之醫學相關特徵(例如，年齡、體重、性別、其他醫學病況及諸如此類)、化合物在醫藥組合物中之溶解度、化合物之功效及活性以及投與醫藥組合物之方式。關於投與途徑及劑量方案之其他資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，第5卷，第25.3章。 因此，本發明之另一態樣提供醫藥上可接受之組合物，其包含治療有效量或預防有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)，其與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配。如下文所詳細闡述，本發明之醫藥組合物可特別地調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於經口或非經腸投與之彼等，例如，藉由口服劑量或藉由以(例如)無菌溶液或懸浮液形式皮下、肌內或靜脈內注射來投與。然而，在某些實施例中，可簡單地將標的個體化合物溶解或懸浮於無菌水中。在某些實施例中，醫藥製劑為非熱原性，即不使患者之體溫升高。 如本文所用之片語「全身性投與」、「以全身方式投與」、「外周性投與」及「以外周方式投與」意指以除直接進入中樞神經系統以外之方式投與化合物，使得其進入患者全身且由此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」意指涉及將標的拮抗劑自身體之一個器官或部分攜載或傳輸至身體之另一器官或部分之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、穩定劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在可與調配物之其他成分相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)抗壞血酸；(17)無熱原水；(18)等滲鹽水；(19)林格氏溶液(Ringer's solution)；(20)乙醇；(21)磷酸鹽緩衝溶液；(22)環糊精，例如Captisol®；及(23)其他無毒相容物質，例如醫藥調配物中所採用之抗氧化劑及抗微生物劑。 如上文所陳述，本文所述化合物之某些實施例可含有鹼性官能基(例如胺)，且由此能夠與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」就此而言係指本發明化合物之相對無毒性之無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化之本發明化合物以其游離形式與適宜有機或無機酸單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。在一些實施例中，本發明之化合物(例如，式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物)係酒石酸鹽。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如，月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包含：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 醫藥上可接受之載劑以及潤濕劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑及其他額外組分可以本文所述組合物之約0.001%與99%之間之量之存在。舉例而言，該等醫藥上可接受之載劑以及潤濕劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑及其他額外組分可以本文所述組合物之以下各比例存在：約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約85%、約90%、約95%或約99%。 本發明之醫藥組合物可呈適於經口投與之形式，例如液體或固體口服劑型。在一些實施例中，液體劑型包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲劑、酏劑或糖漿。在一些實施例中，固體劑型包含膠囊、錠劑、粉末、糖衣丸或粉末。醫藥組合物可呈適於單一投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物可包含除本文所述化合物(例如，式(I)化合物)以外之醫藥上可接受之載劑，且可視情況進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如穩定劑(例如，黏合劑，例如聚合物，例如沈澱抑制劑)、稀釋劑、黏合劑及潤滑劑。 在一些實施例中，本文所述之組合物包含用於經口投與之液體劑型，例如溶液或懸浮液。在其他實施例中，本文所述之組合物包含用於經口投與之固體劑型，其能夠直接壓製為錠劑。另外，該錠劑可包括其他醫學或醫藥劑、載劑及/或佐劑。實例性醫藥組合物包括(例如)包含本發明化合物(例如，式(I)化合物)之壓製錠劑(例如，直接壓製之錠劑)。 本發明之調配物包括適於非經腸投與之彼等。調配物可方便地以單位劑型存在，且可藉由醫藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療主體及具體投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量通常應為產生治療效應之化合物的量。通常，以100%計，此量將在約1%至約99%之活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之範圍內。適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲之含水或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉末之組合，該等無菌粉末可在即將使用前重構成無菌可注射溶液或分散液，該等醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。 可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、維持所需粒徑(在分散劑之情形下)及使用表面活性劑可維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。該等組合物中亦可期望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。此外，可藉由納入延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。 在一些情形下，為延長本發明化合物(例如，式(I)化合物或其前藥(例如，式(II)化合物))之效應，減慢藥物自皮下或肌內注射之吸收可係合意的。此可藉由使用具有差水溶性之結晶或非晶型材料的液體懸浮液來實現。然後，吸收藥物之速率端視其溶解速率而定，而溶解速率繼而可端視晶體大小及結晶形式而定。或者，本發明化合物之非經腸投與形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。 在一些實施例中，以持續方式投與本發明之化合物(例如，式(I)化合物)可能係有利的。應瞭解，可使用提供持續吸收概況之任何調配物。在某些實施例中，持續吸收可藉由將本發明之化合物與其他減慢其釋放性質至體循環中之醫藥上可接受之成分、稀釋劑或載劑組合來達成。
投與途徑
本文所述方法中所使用之化合物及組合物可以各種形式投與個體，此端視所選之投與途徑而定，如熟習此項技術者將理解的。本文所述方法中所用之組合物之實例性投與途徑包括局部、經腸或非經腸施加。局部施加包括(但不限於)皮上、吸入、灌腸、滴眼劑、滴耳劑及透過體內黏膜施加。經腸施加包括經口投與、直腸投與、陰道投與及胃飼管。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、囊內、眶內、心內、真皮內、經氣管、角質層下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、硬膜外、胸骨內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由連續輸注經所選時間段。在本發明之某些實施例中，包含式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)化合物)之本文所述之組合物係以經口方式投與。在本發明之其他實施例中，包含式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)化合物)之本文所述之組合物係以靜脈內方式投與。 對於靜脈內、腹膜內或鞘內遞送或直接注射，組合物必須無菌且流動至可藉由注射器遞送組合物之程度。除水以外，載劑可係等滲緩衝鹽水溶液、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物。舉例而言，藉由使用諸如卵磷酯之包衣、維持所需粒徑(在分散劑之情形中)及使用表面活性劑可維持適當流動性。在多種情形中，較佳在組合物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(例如，甘露醇或山梨醇)及氯化鈉。藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)可實現可注射組合物之長期吸收。 投與途徑之選擇將端視是否欲達成局部或全身效應而定。舉例而言，對於局部效應，組合物可經調配用於局部投與，且在需要其作用之情形下直接施加。對於全身性長期效應而言，組合物可經調配用於經腸投與且經由消化道給出。對於全身性即刻及/或短期效應而言，組合物可經調配用於非經腸投與並藉由除經過消化道以外之途徑給出。
劑量
本發明之組合物藉由熟習此項技術者已知之習用方法經調配成可接受之劑型。本發明之組合物中活性成分(例如，式(I)化合物)之實際劑量值可改變，以致獲得對特定個體而言有效達成期望治療反應之活性成分之量、組合物及投與模式且對個體無毒。所選劑量值將端視多種藥物動力學因素而定，包括本發明所用具體組合物之活性、投與途徑、投與時間、所用具體藥劑之吸收速率、治療持續時間、與所用具體組合物組合使用之其他藥物、物質及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、一般健康狀況及先前病史以及醫學領域中所熟知之類似因素。業內具有一般技術之醫師或獸醫師可容易地確定並在處方中開出有效量之所需組合物。舉例而言，醫師或獸醫師可使組合物中所採用之本發明物質之劑量開始在低於達成期望之治療效應所需之含量下，並逐漸增加劑量直至達成期望之效應為止。一般而言，本發明組合物之適宜日劑量係有效產生治療效應之最低劑量之物質之量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。較佳地，治療組合物之有效日劑量可以2、3、4、5、6或更多個子劑量來投與，該等子劑量係以適宜間隔在全天內、視情況以單位劑型分開投與。 較佳治療劑量值介於每天約0.1 mg/kg至約1000 mg/kg (例如，約0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、200 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kg、350 mg/kg、400 mg/kg、450 mg/kg、500 mg/kg、600 mg/kg、700 mg/kg、800 mg/kg、900 mg/kg或1000 mg/kg)之化合物或組合物之間，該化合物或組合物(例如，以經口方式或以腹膜內方式)經投與患有本文所述病症(例如，HBV感染)之個體。較佳預防性劑量值介於每天約0.1 mg/kg至約1000 mg/kg (例如，約0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、200 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kg、350 mg/kg、400 mg/kg、450 mg/kg、500 mg/kg、600 mg/kg、700 mg/kg、800 mg/kg、900 mg/kg或1000 mg/kg)之化合物或組合物之間，該化合物或組合物(例如，以經口方式或以腹膜內方式)經投與個體。劑量亦可經調定(例如，劑量可經逐漸遞增直至毒性之跡象消失為止，例如頭痛、腹瀉或噁心)。 治療之頻率亦可變化。個體可每天或每如此多之小時(例如，約每2、4、6、8、12或24小時)治療一或多次(例如，一次、兩次、三次、四次或更多次)。組合物可每24小時投與1或2次。治療時程可具有變化之持續時間，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或更多天、2週、1個月、2個月、4個月、6個月、8個月、10個月或一年以上。舉例而言，治療可為一天兩次達3天、一天兩次達7天、一天兩次達10天。治療週期可以諸如以下之間隔重複：每週、每兩個月或每個月，其以無治療之時期分開。治療可係單一治療或可持續長達個體之壽命(例如，多年)。
患者選擇及監測
本文所述之本發明方法使得需要投與式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物)用於治療HBV感染。因此，藉由首先評估患者及/或個體以確定個體是否感染HBV並確定病毒之血清型及基因型分類，可選擇患者及/或個體以使用式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物)治療。使用業內已知之方法，個體可經評估為感染HBV。個體亦可在(例如)繼投與本文所述之化合物(例如，式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物))或其醫藥上可接受之鹽之後監測。 在一些實施例中，個體係哺乳動物。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係成年人。在一些實施例中，個體患有急性形式之HBV感染。在一些實施例中，個體患有慢性形式之HBV感染。在一些實施例中，個體經診斷患有肝炎B (例如，急性或慢性B型肝炎)。 在一些實施例中，已知HBV感染之基因型。在一些實施例中，個體感染HBV基因型A (例如，HBV-A1-7)、HBV基因型B (例如，HBV-B2-5)、HBV基因型C (例如，HBV-C1-16)、HBV基因型D (例如，HBV-D1-7)、HBV基因型E、HBV基因型F (例如，HBV-F1-4)、HBV基因型G、HBV基因型H、HBV基因型I或HBV基因型J。在一些實施例中，個體感染HBV基因型A (例如，HBV-A1-7)、HBV基因型B (例如，HBV-B2-5)、HBV基因型C (例如，HBV-C1-16)、HBV基因型D (例如，HBV-D1-7)、HBV基因型E、HBV基因型F (例如，HBV-F1-4)、HBV基因型G或HBV基因型H。在一些實施例中，個體感染HBV基因型A (例如，HBV-A1-7)。在一些實施例中，個體感染HBV基因型B (例如，HBV-B2-5)。在一些實施例中，個體感染HBV基因型C (例如，HBV-C1-16)。在一些實施例中，個體感染HBV基因型D (例如，HBV-D1-7)。在一些實施例中，個體感染HBV基因型E。在一些實施例中，個體感染HBV基因型F (例如，HBV-F1-4)。在一些實施例中，個體感染HBV基因型G。在一些實施例中，個體感染HBV基因型H。在一些實施例中，個體感染HBV基因型I。在一些實施例中，個體感染HBV基因型J。 在一些實施例中，個體未經治療。在一些實施例中，先前已治療個體之HBV感染。在一些實施例中，個體正患有復發性HBV感染。在一些實施例中，個體已經除式(I)化合物以外之抗HBV藥劑治療且正患有復發性HBV感染。在一些實施例中，個體已經干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑或免疫增強劑治療且正患有復發性HBV感染。在一些實施例中，個體已經干擾素(例如，peg-干擾素α (例如，peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b))且正患有復發性HBV感染。在一些實施例中，個體已經利巴韋林治療且正患有復發性HBV感染。在一些實施例中，個體已經諸如以下之核苷類似物治療且正患有復發性HBV感染：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、克來夫定、利巴韋林、泰諾福韋、泰諾福韋艾拉酚胺、倍司福韋或AGX-1009。在一些實施例中，個體已經諸如以下之非核苷抗病毒劑治療且正患有復發性HBV感染：NOV-225、BAM 205、Myrcludex B、ARC-520、BAY 41-4109、REP 9AC、Alinia (硝唑尼特)、Dd-RNAi、NVR-121 (NVR 3-778)、BSBI-25、NVP-018、TKM-HBV或ALN-HBV。在一些實施例中，個體已經諸如以下之免疫增強劑治療且正患有復發性HBV感染：例如日達仙(胸腺素α-1)、GS-4774、CYT107 (介白素-7)、Dv-601、HBV核心抗原疫苗或GS-9620。 在一些實施例中，個體經診斷患有肝硬化。在一些實施例中，個體經診斷患有肝細胞癌。在一些實施例中，個體經診斷患有肝細胞癌且正等待肝移植。 在一些實施例中，個體進一步經診斷患有HIV感染。在一些實施例中，已知HIV感染之毒株。在一些實施例中，個體感染HIV-1或HIV-2 (例如，毒株1或毒株2)。 在一些實施例中，個體經診斷患有肝炎B (例如，急性或慢性B型肝炎，例如急性或慢性B型肝炎之抗性變體)。
組合療法
在一些實施例中，額外治療劑可與本發明之組合物組合投與，用於治療HBV或其任何症狀或相關病狀。當採用組合療法時，額外治療劑可以單獨調配物之形式投與或可與任何本文所述之組合物組合投與。 舉例而言，本文所述之任何方法皆可進一步包含投與治療有效量之額外藥劑連同式(I)化合物(例如，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)之化合物)。在一些實施例中，額外藥劑係抗病毒劑或抗癌劑。在一些實施例中，抗病毒劑包含干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑或非干擾素免疫增強劑。在一些實施例中，干擾素包含干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素alfacon-1或聚乙二醇化干擾素(例如，聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b)。在一些實施例中，核苷類似物包含拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、克來夫定、利巴韋林、泰諾福韋、泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、倍司福韋或AGX-1009。在一些實施例中，抗病毒劑係恩替卡韋。在一些實施例中，抗病毒劑係泰諾福韋(例如，泰諾福韋酯或泰諾福韋艾拉酚胺)。在一些實施例中，抗病毒化合物包含NOV-225、BAM 205、Myrcludex B、ARC-520、BAY 41-4109、REP 9AC、Alinia (硝唑尼特)、Dd-RNAi、NVR-121 (NVR 3-778)、BSBI-25、NVP-018、TKM-HBV或ALN-HBV。在一些實施例中，非干擾素免疫增強劑包含日達仙(胸腺素α-1)、GS-4774、CYT107 (介白素-7)、Dv-601、HBV核心抗原疫苗或GS-9620。在一些實施例中，抗病毒劑係衣殼抑制劑、進入抑制劑、分泌抑制劑、微小RNA、反義RNA藥劑、RNAi藥劑或旨在抑制病毒RNA其他藥劑。在一些實施例中，抗癌劑選自胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、長春新鹼、博來黴素、長春鹼、達卡巴嗪、依託泊苷、順鉑、泛艾黴素及甲苯磺酸索拉非尼。 以組合形式投與可藉由熟習此項技術者所明瞭之任一技術進行，包括(例如)分開、依序、同時及交替投與。如本文所用，「以組合形式投與」或組合投與兩種或更多種藥劑意指兩種或更多種藥劑(例如，本文所述之化合物)同時或在一間隔內投與個體，使得每一藥劑對患者具有重疊效應。較佳地，其係在彼此15分鐘、10分鐘、5分鐘或1分鐘內投與。在一些實施例中，式(I)化合物及額外藥劑之組合具有協同或累加效應。在一些實施例中，術語「累加」係指一結果，其中當組合使用兩種藥劑時，藥劑之組合以等於但不大於每一藥劑之個別抗HBV活性之和之方式起作用。 在一些實施例中，術語「協同」或「協同的」係指以下結果：其中當組合使用兩種藥劑時，藥劑之組合起作用，以致需要每一個別藥劑之濃度低於另一藥劑不存在時欲有效所需之濃度。在一些實施例中，協同效應導致一或兩種藥劑之最小抑制性濃度降低，使得該效應大於該等效應之和。協同效應大於累積效應。在一些實施例中，本文組合物中之藥劑可展現協同效應，其中在特定濃度下之抗HBV活性較任一單獨藥劑之抗HBV活性大至少約1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、12、15、20、25、50或100倍。較佳地，藥劑之投與足夠接近，使得達成組合(例如，協同)效應。 組合在用於治療患有HBV感染之個體時可具有協同效應。藥劑可同時投與，例如以組合之單位劑量(提供兩種藥劑之同時遞送)。或者，藥劑可以指定之時間間隔投與，例如分鐘、小時、天或週之間隔。通常，藥劑在個體中同時具生物可用性，例如可檢測。
實例 實例 1. 本發明實例性化合物之合成 . 式 (Ie) 及式 (If) 之合成
在含有攪拌棒之100 mL 1N圓底燒瓶中稱重出2.0 g (2.842 mmol) Rp異構物或Sp異構物(式(IIb)或式(IIc))。稱重(L)-(+)-酒石酸(427 mg; 2.842 mmol; 1.0 當量)並添加至小瓶。添加乙腈(20mL)並隨後添加HPLC級水(20 mL)，並將燒瓶封蓋且攪拌混合物以得到澄清無色溶液。將澄清無色溶液在室溫下攪拌6 d。在64 h之攪拌時間後，添加額外之HPLC級水(20 mL)並將澄清溶液再攪拌6 d。一旦停止攪拌，則將溶劑在真空中小心地蒸發，以獲得略微混濁之水溶液。使略微混濁之溶液通過棉塞。將所獲得之澄清濾液轉移至500 mL 1N梨形燒瓶中，冷凍乾燥並凍乾，以分別產生2.382 g式(Ie)或2.387 g式(If)。
實例 2. 用於治療 HBV 感染之實例性化合物之效能 .
此研究之目標係評估用於治療轉基因小鼠之HBV感染之實例性化合物的效能。在此研究中使用最初自Dr. Frank Chisari之實驗室(Scripps Research Institute, LaJolla, CA)獲得且自首建鼠1.3.32衍生之同型接合雄性轉基因HBV小鼠(21.6 ± 2.8 g)。將雌性及雄性HBV轉基因小鼠區組隨機化至治療組(表1)。藉由經口胃管灌食將式(Ie)及式(If)之化合物以0.1 mL/30克投與小鼠。將阿德福韋酯(ADV)製備為2 mg/mL之於0.025 M檸檬酸鈉中之溶液，其中每30 g小鼠藉由經口胃管灌食(經口，p.o.)投與0.1 mL，劑量為10 mg/kg/天。 在第1天起始治療。在第14天之最後治療後，實施驗屍以獲得組織來分析肝HBV DNA，且獲得血清來分析HBV抗原HBeAg及HBsAg。在第-1天、第1天(治療起始之日)、第3天、第7天及第14天獲得重量。藉由單向方差分析分析數據。兩隻動物由於在第7天經口胃管灌食治療死亡，一隻在組1中且另一隻在組3中。所測試個體中HBeAg之起始含量概述於圖1中。圖2A-2B顯示與媒劑及ADV相比時，使用南方墨點雜交(圖2A)及半定量PCR (圖2B)，式(Ie)及式(If)對肝HBV DNA含量之效應。如所顯示，式(Ie)及式(If)二者導致肝中之HBV DNA含量下降，其在圖3中進一步顯示。相對於媒劑值，式(Ie)或式(If)對血清HBeAg或HBsAg含量(圖4A-4B)及對小鼠之全身體重皆無影響(圖5)。
表 1.
實驗設計
等效內容
本文引用之每一及所有專利、專利申請案及公開案之揭示內容係全文以引用方式併入本文中。儘管已參照特定態樣闡述本發明，但顯然，在不背離本發明之真實精神及範圍之情況下，熟習此項技術者可設計其他態樣及變化形式。意欲將隨附申請專利範圍解釋為包括所有此等態樣及等效變化形式。據說，欲以引用方式全部或部分地併入本文中之任何專利、公開案或其它揭示材料併入本文中僅到所併入材料不與本發明中所闡述之現有定義、陳述或其它揭示材料相衝突的程度。如此且在必要程度上，如本文中所明確闡述之揭示內容替代以引用方式併入本文中之任何衝突材料。 儘管已尤其參照本發明之較佳實施例顯示並闡述本發明，但彼等熟習此項技術者應理解，可在不背離隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明範疇下對其形式及細節作出各種改變。