TW202146008A

TW202146008A - Ｈｂｖ的治療

Info

Publication number: TW202146008A
Application number: TW110106635A
Authority: TW
Inventors: 奧利弗藍茲; 威廉塔隆; 喬里斯范登波舒; 杰森尤佳拉特南
Original assignee: 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2021-12-16
Also published as: WO2021170741A1

Abstract

本揭露關於使用衣殼組裝抑制劑來治療B型肝炎病毒感染之方法。

Description

HBV的治療

慢性B型肝炎病毒（HBV）感染係與慢性HBV感染相關的持續的、潛在進行性壞死性炎性（necroinflammatory）肝病。世界範圍內，約2.4-4億人慢性感染HBV，並且慢性HBV感染係全球嚴重肝臟發病和肝臟相關死亡的主要原因（Hepatitis B Factsheet [B型肝炎實況報導], World Health Organization [世界衛生組織], 2013；Hoofnagle JH等人, Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop [B型肝炎的管理：臨床研究研討會的總結], Hepatology [肝臟病學], 2007, 45 (4): 1056-1075；EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection [EASL臨床實踐指南：慢性B型肝炎病毒感染的管理], J. Hepatology [肝臟病學雜誌], 2012, 57: 167-185 (EASL 2012)；Lesmana LA等人, Hepatitis B: overview of the burden of disease in the Asia-Pacific region [B型肝炎：亞太地區疾病負擔的綜述], Liver International [國際肝臟雜誌], 2006, 26: 3-10；Lok ASF和McMahon BJ, Chronic Hepatitis B: Update 2009 [慢性B型肝炎：2009年更新], Hepatology [肝臟病學], 2009年9月: 1-36 (Lok 2009)）。

化合物1係一種有效的N類衣殼組裝調節劑，已在1期臨床試驗中進行了測試，並且已發現該化合物在初治的（treatment-naive）慢性B型肝炎（CHB）患者（患者）中對高達250 mg（口服，每日一次（qd））持續4週的劑量依賴性PK和功效耐受良好。

在HBV相關死亡和嚴重發病的持續世界範圍流行的情況下，仍然需要在治療期間和之後，可以實現持續的病毒應答的改善的HBV抗病毒療法。

在一個方面中，本文提供了一種在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染之方法，該方法包括向該患者施用治療有效量的核苷（核苷酸）類似物與具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合。

在一個方面中，本文提供了一種在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染之方法，該方法包括向該患者施用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽。

在另一個方面中，本文提供了一種在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染之方法，該方法包括：評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及用治療有效量的核苷（核苷酸）類似物與具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合治療該患者。

在另一個方面中，本文提供了一種在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染之方法，該方法包括：評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽治療該患者。

在另一個方面中，本文提供了核苷（核苷酸）類似物與具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合，用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的協同療法中使用。

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合，用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染中使用。

在還另一個方面中，本文提供了核苷（核苷酸）類似物與具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合，用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染中使用，其中該治療包括評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及施用核苷（核苷酸）類似物與化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合。

在另一個方面中，本文提供了如本文描述的組合，其中該治療包括評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及施用藉由核苷（核苷酸）類似物與化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合進行的協同療法。

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合，在製造用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的藥物中的用途。

在另一個方面中，本文提供了具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽，在製造用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的藥物中的用途，其中該患者還被施用了核苷（核苷酸）類似物。

(1)，

或其藥學上可接受的鹽的組合，在製造用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的藥物中的用途，其中該治療包括評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及施用核苷（核苷酸）類似物與化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合。

在另一個方面中，本文提供了具有式1之化合物

(1)，

或其藥學上可接受的鹽，在製造用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的藥物中的用途，其中該治療包括評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及施用與核苷（核苷酸）類似物組合的化合物1或其藥學上可接受的鹽。

本揭露關於使用衣殼組裝抑制劑來治療B型肝炎病毒感染之方法。現在已經發現，與單獨施用核苷（核苷酸）類似物相比，在24週在未治療的患者中施用與核苷（核苷酸）類似物組合的化合物1增加了對所有患者的HBV DNA和HBV RNA的抑制。出乎意料地，在未治療的HBeAg+患者中，在24週，在每日250 mg化合物1的口服劑量下觀察到平均0.4 log₁₀ HBsAg的下降。定義

如本說明書和申請專利範圍中所用，術語「包含（comprising）」可以包括實施方式「由……組成」和「基本上由……組成」。如本文所用，術語「包含（comprise(s)）」、「包括（include(s)）」、「具有（having和has）」、「可以（can）」、「含有（contain(s)）」及其變體意指要求命名的成分/步驟的存在並且允許其他成分/步驟的存在的開放性的過渡短語、術語、或詞語。然而，此類描述應被理解為，也將組成物或方法描述為「由以下組成」和「基本上由以下組成」：列舉的化合物，這允許僅存在命名的化合物、伴隨任何藥學上可接受的載體、以及排除其他化合物。

本文揭露的所有範圍包括所列舉的端點，並且獨立地可組合包括端點以及所有中間值。本文揭露的範圍的端點和任何值都不限於精確範圍或值；它們不是足夠精確的，從而包括接近該等範圍和/或值的值。

如本文所用，可以將近似的語言應用於修飾可以變化而不導致其相關基本功能的改變的任何定量表示。因此，在一些情況下，由一個或多個術語例如「約」和「基本上」修飾的值可以不限於所指定的精確值。在至少一些實例中，近似的語言可以對應於用於測量該值的儀器的精確度。修飾詞「約」應還視為揭露了由兩個端點的絕對值限定的範圍。

如本文所用，術語「治療（treatment或treating）」被定義為將治療劑即本發明的組合（單獨地或與另一種藥劑組合地）應用或施用至如本文所定義的患者，目的是治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進或影響HBV感染或HBV感染的症狀。

如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指不消除化合物的生物活性或特性且相對無毒的材料（如載體或稀釋劑），即該材料可以向個體施用而不會引起不希望的生物效應或以有害的方式與包含該材料的組成物的任何組分相互作用。

如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指揭露的化合物的衍生物，其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等。本發明的藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中反應來製備；通常，非水性介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適的鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], 伊斯頓, 賓夕法尼亞州, 1985, 第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science [藥物科學雜誌], 66, 2 (1977) 中，將其各自藉由引用以其全文併入本文。

如本文所用，術語「組成物」或「藥物組成物」係指可用於本發明的至少一種化合物與藥學上可接受的載體的混合物。藥物組成物有助於將化合物向患者或受試者施用。本領域存在多種施用化合物的技術，該等技術包括但不限於靜脈內、口服、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部和局部施用。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」意指藥學上可接受的材料、組成物或載體，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料，該等材料涉及將可用於本發明的化合物在患者體內載運或輸送或載運或輸送到患者體內，使得它可以發揮預期功能。典型地，此類構建體從身體的一個器官或部分載運或輸送到身體的另一個器官或部分。每種載體在與配製物的其他成分（包括可用於本發明的化合物）相容且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及藥物配製物中使用的其他無毒相容物質。如本文所用，「藥學上可接受的載體」還包括與可用於本發明的化合物的活性相容並且對於患者來說在生理上係可接受的任何和所有的塗層劑、抗細菌劑和抗真菌劑以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以摻入組成物中。「藥學上可接受的載體」可以進一步包括可用於本發明的化合物的藥學上可接受的鹽。可以包括在用於實踐本發明的藥物組成物中的其他另外成分在本領域係已知的，並例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（Genaro編輯, Mack Publishing Co. [馬克出版公司], 1985, 伊斯頓, 賓夕法尼亞州），將其藉由引用併入本文。

如本文所用，術語「穩定劑」係指能夠化學上抑制或阻止具有式1之化合物的降解的聚合物。將穩定劑添加至化合物的配製物中用來改善化合物的化學和物理穩定性。

如本文所用，「組合」、「治療組合」、「藥物組合」、或「組合產物」係指組合施用的非固定的組合或成套套組（kit），其中在時間間隔內，可以同時或分開地獨立施用兩種或更多種治療劑，尤其是其中該等時間間隔允許組合夥伴物顯示協作的，例如協同的效應。

如本文所用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜以及寵物，如綿羊、牛、豬、犬科動物、貓科動物和鼠科哺乳動物。較佳的是，該患者、受試者或個體係人。

如本文所用，「初治的」係指患者先前並未接受使用對於HBV感染而言，研究或批准的藥物（特別是核苷（核苷酸）藥物）的治療。「未治療的」係指在篩選時未接受任何慢性B型肝炎治療的患者，即在基線前6個月內未接受過用HBV抗病毒藥物（包括核苷（核苷酸）類似物（NA）或干擾素（IFN）產品）治療的患者，或者未曾用HBV抗病毒藥物（包括NA或IFN產品）治療的患者。

如本文所用，「病毒學抑制的」係指用HBV抗病毒療法、特別是核苷（核苷酸）藥物治療的患者。

可以根據揭露之方法進行治療的HBV感染包括HBV基因型A、B、C、和/或D感染。然而，在實施方式中，揭露之方法可以治療任何HBV基因型（「泛基因型（pan-genotypic）治療」）。可以使用本領域已知之方法進行HBV基因分型，例如INNO-LIPA® HBV基因分型（Innogenetics N. V. 公司，根特，比利時）。

術語「協同效應」係指兩種藥劑（例如像衣殼組裝調節劑和核苷（核苷酸）類似物）產生的效果例如，減緩HBV感染或其症狀的症狀進展的效果，該效果大於單獨施用每種藥物的效果的簡單相加。例如，可以使用合適之方法計算協同效應，例如Sigmoid-Emax方程（Holford, N. H. G. 和Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. [臨床藥物動力學] 6: 429-453 (1981)）、Loewe加和性方程（Loewe, S. 和Muischnek, H.，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. [實驗病理學與藥理學檔案] 114: 313-326 (1926)）和中值效應方程（Chou, T. C. 和Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. [酶調節進展] 22: 27-55 (1984) 和Chou, Pharmacol. Rev. [藥理學綜述] 58: 621-681 (2006)）。上面提到的每個方程均可以應用於實驗數據，以生成相應的圖表以説明評估藥物組合的作用。與上述方程相關的對應圖表分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線和聯合指數曲線。在一些實施方式中，在HBV感染的治療中，化合物的組合表現出協同效應（即大於累加效應）。

＜ -100、-100至-50、-50至-25、-25至25、25至50、50至100、和＞ 100的協同作用體積分別表示強的拮抗作用、中等拮抗作用、輕微的拮抗作用、不顯著的協同作用/拮抗作用（加和性）、輕微的協同作用、中等協同作用、和強的協同作用。

協同作用可以被定義為，具有式1之化合物或核苷（核苷酸）類似物中的每一種（單獨地或組合地）的任何有益效果的改善。該改善可以超過該組合的累加效應或可以僅作為該組合的結果而發生。例如，在實施方式中，該效應係在治療期間和/或治療之後，病毒負荷、HBsAg和/或抗HBsAb的完全的或持續的降低。例如，在實施方式中，該效應係持續病毒學應答（SVR）和/或持續病毒清除。

核苷（核苷酸）類似物可以包括去氧腺苷類似物、腺苷類似物、去氧胞苷類似物、鳥苷類似物、胸腺嘧啶類似物、和去氧尿苷類似物。在一些實施方式中，核苷（核苷酸）類似物可以包括拉米夫定（拉米夫定，3TC或LMV）、阿德福韋（阿德福韋，ADV）、恩替卡韋（entecavir）（恩替卡韋，ETV）、替比夫定（替比夫定，LdT）、和替諾福韋（tenofovir）或其前驅藥（例如，替諾福韋地索蒲賽（disoproxil）富馬酸鹽，TDF）及其藥學上可接受的鹽。替諾福韋的藥學上可接受的前驅藥例如包括替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽、替諾福韋地索蒲賽琥珀酸鹽、和替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，特別是替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽和替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽。

在本發明的實施方式中，用於本發明的核苷（核苷酸）類似物可以選自替諾福韋或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，以及恩替卡韋或其藥學上可接受的鹽。在特定的實施方式中，替諾福韋或其藥學上可接受的鹽或前驅藥可以選自替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋地索蒲賽琥珀酸鹽、和替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽，更特別是替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽。在特定的實施方式中，恩替卡韋或其藥學上可接受的鹽係恩替卡韋一水合物。

在實施方式中，用於本發明的核苷（核苷酸）類似物以批准的劑量/用量施用。在特定的實施方式中，替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽以60-600 mg的量施用。在另一個特定的實施方式中，替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽以300 mg的量施用。在另一個特定的實施方式中，替諾福韋艾拉酚胺以25 mg的量施用。在該方法的還另一個特定的實施方式中，恩替卡韋一水合物以0.1-1 mg的量施用。在該方法的仍另一個特定的實施方式中，恩替卡韋一水合物以0.5 mg的量施用。

在特定的實施方式中，核苷（核苷酸）類似物係替諾福韋或其前驅藥，特別是替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽。

在一些實施方式中，本發明中具有式1之化合物的量係從約50 mg/天至約500 mg/天（例如，50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500 mg）。在一些實施方式中，具有式1之化合物的量係從75 mg/天至250 mg/天。在一些實施方式中，具有式1之化合物的量係75 mg/天。在一些實施方式中，具有式1之化合物的量係150 mg/天。在一些實施方式中，具有式1之化合物的量係250 mg/天。

在一些實施方式中，具有式1之化合物以75-300 mg、更特別地80-300 mg、更特別地100-300 mg、更特別地100-250 mg的劑量每日一次施用。在另一個實施方式中，具有式1之化合物以75 mg的劑量每日一次施用。在另一個實施方式中，具有式1之化合物以150 mg的劑量每日一次施用。在另一個實施方式中，具有式1之化合物以250 mg的劑量每日一次施用。

在一些實施方式中，將具有式1之化合物和核苷（核苷酸）類似物共施用。特別地，將具有式1之化合物和核苷（核苷酸）類似物同時施用，或可以將它們分開施用。

在該方法的特定的實施方式中，組合或協同療法還包含另一種HBV抗病毒劑。典型的HBV抗病毒劑包括但不限於免疫調節劑、核酸聚合物、短干擾RNA或反義寡核苷酸。

在該方法的實施方式中，該方法進一步包括施用免疫調節劑。在該方法的實施方式中，該免疫調節劑係干擾素，例如干擾素α或聚乙二醇化干擾素α。

在一些實施方式中，該方法進一步包括施用至少一種核酸聚合物（NAP），更特別地，抑制亞病毒顆粒從肝細胞釋放的至少一種NAP。

在一些實施方式中，該方法進一步包括施用至少一種短干擾RNA（siRNA）、或反義寡核苷酸（ASO），更特別地，選自下組的至少一種siRNA或ASO，該siRNA和ASO抑制對於HBV的複製或發病所必需的一種或多種基因的表現。

本發明旨在降低患者中的血清HBV DNA、血清HBV RNA、和/或定量血清HBsAg和HBeAg。本文提供的治療HBV感染之方法，特別是藉由降低患者中的血清HBV DNA、藉由降低患者中的血清HBV RNA和/或藉由降低患者中的血清HBsAg和HBeAg、和/或藉由誘導患者中的血清轉化（針對sAg和/或eAg）來治療HBV感染。因此，在特定的實施方式中，本發明關於在有需要的患者中、特別是在有需要的NT HBeAg+患者中降低HBsAg之方法。更特別地，本發明關於在24週內將HBsAg降低約至少0.3 log₁₀ IU/mL、更特別地在24週內將HBsAg降低約至少0.4 log₁₀ IU/mL之方法。可替代地或互補地，本發明關於在有需要的患者中、更特別地有需要的NT HBeAg+患者中降低HBV RNA、更特別是HBsAg RNA之方法。

在本文提供的治療HBV感染之方法的某些實施方式中，治療係有療效的，並且在指定的治療時間後，患者並不必須繼續治療。在本文提供的治療HBV之方法的特定的實施方式中，該治療係有限的。

在一些實施方式中，化合物1的（共）施用進行了至少24週的施用期。在另一個實施方式中，化合物1的（共）施用進行了長於24週的施用期。在還另一個實施方式中，（共）施用化合物1，持續約48週的持續時間。在實施方式中，（共）施用化合物1，持續長於48週的持續時間。

可以根據揭露之方法治療的HBV感染包括HBV基因型A、B、C、和/或D感染。然而，在實施方式中，揭露之方法可以治療任何HBV基因型（「泛基因型治療」）。可以使用本領域已知之方法進行HBV基因分型，例如INNO-LIPA® HBV基因分型（Innogenetics N. V. 公司，根特，比利時）。

可以根據本領域已知之方法進行血清HBV DNA定量，例如使用基於聚合酶鏈反應（PCR）的測定COBAS® TAQMAN® HBV測試v2.0（羅氏診斷產品有限公司（Roche Diagnostics）），已經驗證該測定用來針對不同HBV基因型（A-H）（包括前核突變體HBV毒株）從血清樣品中量化HBV DNA，其中使用WHO混合血清參考標準進行定量，報導的檢測下限係35 IU/mL，並且定量的線性動態範圍係1.7 x 10² 至8.5 x 10⁸ IU/mL IU/mL。

例如，可以使用研究性Abbott ARCHITECT™測定（雅培公司（Abbott Laboratories）；雅培科技園，伊利諾州，美國）來測量血清HBsAg和HBeAg水平。

針對約60 kg至約70 kg的平均體重計算本文描述的每日劑量，並且在兒科應用的情況下，或當用於具有基本上偏離的體重的患者時，應重新計算。藥物組成物和套組

化合物1，包括其合成，揭露於PCT公開號WO/2014/184350（或其美國對應公開號）中，將其藉由引用以其全文特此併入。

化合物1能夠以合適的組成物施用，例如以片劑施用，如在WO 2019175657（或其美國對應公開號）中所述，將其藉由引用以其全文特此併入。

以下實例僅僅是說明性的，並且不旨在將揭露內容限制為本文闡述的材料、條件、或製程參數。實例實例1：研究設計的綜述

這係一項多中心、介入性、隨機分配、部分盲、安慰劑對照的兩部分研究，旨在評估在HBeAg陽性和陰性的CHB感染的受試者中用兩個劑量的化合物1治療的功效、安全性和藥物動力學，這兩個劑量的化合物1作為單一療法施用以及與NA（按照當地慣例，恩替卡韋（ETV）或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽（TDF））組合施用。完成了初始的24週治療的受試者（到第20週具有病毒學應答（HBV DNA測定中HBV DNA ＜ 200 IU/mL）且未經歷如由研究者確定的妨礙繼續研究藥物治療的任何安全性問題）在治療延長期中繼續服用研究藥物長達48週。

該研究最初由2個部分（A部分和B部分）組成。對於各部分，目標群體為110名受試者的樣本量，該等受試者將接受兩種劑量水平的化合物1（作為單一療法或與NA組合）。可以基於新興數據藉由方案修正案來添加另外的部分。

各部分由2種類型的CHB感染的受試者群體組成：(1) 未進行慢性B型肝炎（CHB）感染治療的受試者（包括CHB初治的受試者）和 (2) 藉由當前NA治療（按照當地慣例，ETV或TDF）進行病毒學抑制的受試者。

研究小組（Study Arm）（NA代表恩替卡韋（ETV）或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽（TDF））： • 實驗：A部分：小組1（化合物1或NA）（開放標籤）目前未被治療但口服接受過化合物1片劑（75 mg劑量）持續24週的患有B型肝炎病毒（HBV）的參與者停止進一步服用該化合物，並開始用核苷（核苷酸）類似物（NA）（恩替卡韋 [ETV] 或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽 [TDF]）治療，並且進入治療後的24週跟蹤期。 • 安慰劑比較：A部分：小組2（安慰劑 + NA [ETV] 或 [TDF]）目前未被治療的患有HBV的參與者口服接受匹配的安慰劑連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 實驗：A部分：小組3（化合物1 + NA [ETV或TDF]）目前未被治療的患有HBV的參與者口服接受化合物1連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 安慰劑比較：A部分：小組4（安慰劑 + NA [ETV或TDF]）病毒學抑制的參與者口服接受匹配的安慰劑連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 實驗：A部分：小組5（化合物1 + NA [ETV或TDF]）病毒學抑制的參與者口服接受化合物1連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 實驗：B部分：小組6（化合物1 + NA [ETV或TDF]）（開放標籤）目前未被治療的患有HBV的參與者口服接受化合物1（250 mg劑量）持續24週。合格的參與者進入延長期並且從第24週至第48週接受化合物1連同NA（ETV或TDF）。 • 安慰劑比較：B部分：小組7（安慰劑 + NA[ETV或TDF]）目前未被治療的患有HBV的參與者口服接受匹配的安慰劑連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 實驗：B部分：小組8（化合物1 + NA [ETV或TDF]）目前未被治療的患有HBV的參與者口服接受化合物1片劑（250 mg劑量）連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 • 安慰劑比較：B部分：小組9（安慰劑 + NA [ETV或TDF]）病毒學抑制的參與者口服接受匹配的安慰劑連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。介入： • 實驗：B部分：小組10（化合物1 + NA [ETV或TDF]）病毒學抑制的參與者口服接受化合物1片劑（250 mg劑量）連同NA（ETV或TDF）片劑持續24週。合格的參與者進入延長期並且繼續服用研究藥物長達48週。 A部分：

目前未進行CHB感染治療的大約70名受試者以3 : 1 : 3的比率被隨機分配以接受以下治療之一：治療小組1：化合物1（N = 30）（開放標籤）在全面徵募後，按照方案修正案4提前中斷該治療小組。所有受試者將停止進一步服用化合物1（75 mg），開始用NA治療，並且進入治療後的跟蹤期。治療小組2：安慰劑 + NA（ETV或TDF）（N = 10）治療小組3：化合物1 + NA（ETV或TDF）（N = 30）

同時，藉由當前NA治療進行病毒學抑制的大約40名受試者以1 : 3的比率被隨機分配以接受以下治療之一：治療小組4：安慰劑 + NA（ETV或TDF）（N = 10）治療小組5：化合物1 + NA（ETV或TDF）（N = 30） B部分：

B部分（即，治療小組6至10）遵循與A部分相同的格式，具有不同劑量的化合物1。

將各部分中的隨機分配藉由以下分層：在篩選時的HBeAg狀態（陽性對陰性）；在篩選時的HBsAg水平（對於目前未被治療的HBeAg陽性受試者：≥ 10,000對＜ 10,000 IU/mL，對於所有其他受試者：≥ 1,000對＜ 1,000 IU/mL）。

目的是具有大約40%的目前未被治療的HBeAg陽性受試者和30%的病毒學抑制的HBeAg陽性受試者。為此，HBeAg陰性受試者的入組上限可以為目前未被治療的受試者的60%，並且為病毒學抑制的受試者的70%。

A部分首先開始，並評估了75 mg每日一次（qd）劑量的化合物1。待在該研究的B部分中施用的化合物1劑量為250 mg，每日一次給予。基於在1期研究中（該研究涉及化合物1在初治的CHB感染的受試者中治療持續28天）完成最高化合物1劑量組（其每日一次接受250 mg）後可獲得的所有安全性、PK、和抗病毒活性數據來選擇該劑量。

該研究的各部分由篩選期（長達8週）、治療期（24週或48週，取決於治療應答）、以及治療後的跟蹤期（24週或48週，取決於治療應答）組成。圖1中提供了該研究設計的高水平綜述。

計畫對所有受試者進行治療持續至少24週。在該初始治療期之後，完成了24週治療期的受試者（到第20週具有病毒學應答（HBV DNA測定中HBV DNA ＜ 200 IU/mL）且未經歷如由研究者確定的妨礙繼續研究藥物治療的任何安全性問題）將在治療延長期中繼續服用研究藥物長達48週。選擇不參與延長期的受試者將完成其已分配的24週治療，之後進入24週的跟蹤期。

按照方案修正案，化合物1 250 mg單一療法小組中符合治療延長標準（基於在第20週評估的治療延長標準）的受試者將從第24週至第48週接受與NA治療組合的化合物1。

此外，針對該250 mg單一療法小組設置了無效規則（futility rule）：如果在治療的前24週期間在250 mg單一療法小組中有 ≥ 1名受試者經歷了病毒學突破，則對於所有其餘受試者儘快將NA治療添加至化合物1治療中。該等受試者將按計劃繼續就診。具有病毒學突破的受試者將中斷化合物1治療並且將按照方案開始NA治療。

對於沒有資格參與治療延長期的受試者： - 如果受試者已完成24週的研究藥物施用，則認為其已完成該研究治療，之後中斷化合物1或安慰劑治療。按照當地治療指南，開始（在化合物1單一療法的情況下）或繼續（在NA治療係已分配的研究治療中的一部分的情況下）NA治療（按照當地慣例，ETV或TDF）。 - 如果受試者已完成研究訪視結束時（跟蹤 [FU] 第24週）的評估，則認為其已完成該研究。 - 對於在第24週未繼續或開始NA治療的受試者，建議在研究完成後在該研究之外由其主治醫生進行另外的24週跟蹤（按照當地治療指南）。

對於在延長期中繼續治療的受試者： - 如果受試者已完成48週的研究藥物施用，則認為其已完成該研究治療，之後中斷化合物1或安慰劑治療。

在第48週： o 滿足所有個體受試者治療完成標準的受試者完成了所有治療。對該等受試者進行跟蹤，直到試驗結束（EOT）後48週。如果在48週的跟蹤期間受試者滿足再治療標準之一，則重新開始NA治療（ETV或TDF）。 o 不滿足個體受試者治療完成標準的受試者將按照當地治療指南開始（在化合物1單一療法的情況下）或繼續（在NA治療係已分配的研究治療中的一部分的情況下）NA治療。對該等受試者進行跟蹤，直到研究治療結束後24週。 - 如果受試者已完成研究訪視結束時（FU第24週或FU第48週）的評估，則認為其已完成該研究。 - 對於不滿足個體受試者治療完成標準且在第48週未開始或繼續NA治療的受試者，建議在研究完成後在該研究之外由其主治醫生進行另外的24週跟蹤（按照當地治療指南）。

個體參與的持續時間為大約長達56週（沒有資格在延長期中繼續治療的受試者）、長達80週（在延長期中繼續治療但不滿足治療完成標準的受試者）、或長達104週（滿足治療完成標準的受試者）。

隨著對參與研究的最後一名受試者進行最後一次訪視，認為完成該研究。受試者群體

關鍵入選標準受試者必須年滿18至70歲（含）。

受試者必須患有CHB感染，其藉由以下證明：在篩選時的血清HBsAg陽性和在篩選前至少6個月的血清HBsAg陽性或HBV DNA陽性；在篩選時的血清免疫球蛋白M（IgM）抗-HBc抗體陰性。

在目前未被治療的受試者中（治療小組1-2-3和6-7-8）：受試者在篩選時必須未曾接受任何CHB治療，即， o 從未接受HBV抗病毒藥物（包括NA或干擾素（IFN）產品）治療，或 o 在基線（首次攝入研究藥物）前6個月內未曾用HBV抗病毒藥物（包括NA或IFN產品）進行治療，並且受試者必須已經係HBeAg陽性且具有HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL，或在篩選時已經係HBeAg陰性且具有HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL，並且受試者在篩選時必須具有HBsAg ＞ 250 IU/mL，並且受試者在篩選時必須具有ALT ＞正常上限（ULN）且 ≤ 5 x ULN，以上係在中心實驗室確定的。

注釋：如果受試者在篩選前用研究性抗HBV藥劑治療超過6個月，則必須聯繫發起人討論此情況。排除在篩選前任何時間已接受CAM治療超過4週的受試者。

在病毒學抑制的受試者中（治療小組4-5和9-10）：受試者在篩選時以及在篩選前至少6個月必須已藉由當前NA治療（ETV或TDF）進行病毒學抑制，如由HBV DNA ＜ 60 IU/mL定義的，並且受試者在篩選前必須已接受相同的NA治療（ETV或TDF）和相同的劑量持續 ≥ 12個月，並且受試者在篩選時必須已具有HBsAg ＞ 250 IU/mL，並且受試者在篩選時必須已具有ALT ≤ 2x ULN。

注釋：當前NA治療可以是品牌產品或當地批准的通用替代品（包括不同的鹽形式 [例如，替諾福韋馬來酸鹽或替諾福韋琥珀酸鹽]）。如果適用，受試者在研究期間將接受品牌ETV（Baraclude®）或TDF（Viread®）治療。

受試者必須已具有：在篩選前1年內或在篩選時被分類為Metavir F0-F2的肝活檢結果，或在篩選前6個月內或在篩選時FibroScan™肝硬度測量值＜ 8.0 kPa。關鍵排除標準

對於抗HBs抗體測試呈陽性的受試者。

在篩選時患有當前A型肝炎病毒感染（由A型肝炎抗體IgM確認）、D型肝炎病毒（HDV）感染（由HDV抗體確認）、E型肝炎病毒感染（由E型肝炎抗體IgM確認）、或人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）或HIV-2感染（由抗體確認）的受試者；具有HCV感染史或患有當前HCV感染（由HCV抗體確認）的受試者。被研究者認為臨床相關的、將干擾研究進行的其他活動性感染（細菌感染、病毒感染、真菌感染，包括急性肺結核）的證據，或其解釋也將導致排除。

在篩選前的任何時間點或在篩選時具有肝代償失調的任何證據的受試者：直接膽紅素＞ 1.2x ULN，或國際標準化比率＞ 1.5x ULN，或血清白蛋白＜正常下限（LLN），或靜脈曲張出血、腹水或肝腦病的歷史記錄或當前證據。

具有非HBV病因的肝病的任何證據的受試者。這包括但不限於上文提及的肝炎病毒感染、藥物相關或酒精相關的肝病、自體免疫性肝炎、血色沈著病、威爾遜氏病、吉伯特氏綜合症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、或研究者認為具有臨床意義的任何其他非HBV肝病。

在篩選前2個月內或在篩選時進行的腹部超音波上出現肝細胞癌（HCC）跡象的受試者。在常規超音波有可疑發現的情況下，如果藉由更具體的成像程序（對比增強超音波、電腦斷層掃描 [CT] 或磁共振成像[MRI]）已排除了HCC，則受試者仍符合資格。

已接受器官移植的受試者。劑量和施用

在該研究中以100 mg和25 mg片劑施用化合物1，該等片劑的組成如WO 2019175657，第51頁，表9，片劑（G009）和（G008）中所述。

口服施用研究藥物（化合物1/NA/安慰劑）。以25 mg和/或100 mg片劑提供化合物1，並且以匹配的片劑提供安慰劑。指示受試者每天在大約相同的時間在早晨隨早餐服用化合物1/安慰劑。

片劑應整體吞服。在每次研究訪視時，研究藥物應在研究人員的監督下現場服用。

如果適用，受試者在研究期間接受可商購的Baraclude®（ETV）或Viread®（TDF）（藉由該研究提供）。在篩選時已接受Baraclude®或Viread®治療的受試者繼續進行該NA治療。如果受試者在篩選時分別接受了另一種原始品牌或通用的ETV或TDF治療，則將他們轉為該等品牌的NA治療持續整個研究過程。

按照包裝說明書（分別是Baraclude®和Viread®）服用NA（ETV或TDF）。在腎功能下降的情況下，可以按照包裝說明書調整ETV或TDF的給藥間隔。主要結果測量值

第24週B型肝炎表面抗原（HBsAg）水平自基線的變化。功效評估

在中心實驗室中使用標準血清學測定來確定定性和定量HBsAg和HBeAg、定量HBcrAg以及抗HBs和抗HBe抗體。使用如ARCHITECT平臺（雅培公司）之類的測定即時處理用於確定HBsAg和HBeAg的樣品。可以分批分析用於確定HBcrAg的樣品。

在中心實驗室使用用於定量HBV DNA和HBV RNA的體外核酸擴增試驗來定量HBV DNA和HBV RNA。使用如COBAS® TaqMan® HBV測試，v2.0（羅氏分子系統公司（Roche Molecular Systems））之類的測試即時處理用於確定HBV DNA的樣品。可以分批分析用於確定HBV RNA的樣品。藥物動力學評估

如果適用，收集靜脈血液樣品以確定總化合物1和/或NA（ETV或TDF）的血漿濃度。

如果適用，在第1天和第84天（第12週）（在給藥後0-2、2-12和12-24小時）對所有受試者的大約35%進行24小時尿液採樣（藥物動力學亞組，僅在選定的地點）以確定化合物1或NA（ETV或TDF）濃度。

該24小時採樣安排需要在現場過夜。

結果 - 在患有慢性B型肝炎的患者中與核苷（核苷酸）類似物組合施用的化合物1（一種衣殼組裝調節劑）的2期研究的第24週抗病毒活性、安全性和藥物動力學結果。

方法：將未治療的（NT）和病毒學抑制的（VS）慢性B型肝炎（CHB）HBeAg+或HBeAg-患者隨機分配至75 mg或250 mg化合物1 qd或安慰劑（pbo）與核苷（核苷酸）類似物（NA；TDF/ETV）一起或接受單獨的化合物1持續24週。主要終點係在第24週HBsAg自基線（BL）的變化。此處僅呈現來自組合小組的數據。

結果：在組合小組的172名患者（88名NT；84名VS；年齡18-65歲，多數為男性（73%））中，48%係亞洲人並且34%係HBeAg+。

[表 1 ]：基線人口統計學和疾病特徵

	混合的安慰劑 + NA （ N = 43 ）	化合物 1 75 mg + NA （ N = 66 ）	化合物 1 250 mg + NA （ N = 63 ）
平均年齡，歲（SD）	41.6（9.5）	40.3（11.1）	40.5（11.0）
性別，n（%）
男性	29（67）	46（70）	50（79）
人種，n（%）
亞洲人	18（43）	35（53）	30（48）
白種人	23（55）	26（39）	30（48）
其他*	1（2）	5（8）	3（5）
	NT （ N = 22 ）	VS （ N = 21 ）	NT （ N = 33 ）	VS （ N = 33 ）	NT （ N = 33 ）	VS （ N = 30 ）
平均ALT，UL（S/D）	68.8（37.7）	26.0（13.8）	82.8（88.0）	25.5（11.4）	86.5（93.1）	25.8（16.4）
Metavir纖維化階段，n（%）^†	N = 21	N = 20	N = 28	N = 32	N = 28	N = 28
F0-F1	20（95）	19（95）	24（86）	31（97）	25（89）	26（93）
F2-F3	1（5）	1（5）	4（14）	1（3）	3（11）	2（7）
HBeAg陽性，n（%）	8（36）	6（29）	12（36）	9（27）	13（39）	10（33）
平均HBV DNA，log₁₀ IU/mL（SD）^‡	6.11（2.02）	0.94（0.26）	6.25（1.56）	0.92（0.26）	6.02（2.00）	0.93（0.28）
平均HBV RNA，log₁₀ 拷貝/mL（SD）^‡	4.74（2.37）	1.87（1.84）	4.81（1.99）	1.70（1.40）	4.49（2.22）	1.69（1.71）
HBV基因型，n（%）^¶	N = 22	N = 12	N = 33	N = 10	N = 33	N = 16
A	3（14）	1（8）	2（6）	0	5（15）	1（6）
B	2（9）	1（8）	11（33）	1（10）	5（15）	2（13）
C	6（27）	3（25）	5（15）	1（10）	9（27）	4（25）
D	11（50）	2（17）	12（36）	0	13（39）	1（6）
E、F、H和未知的	0	5（42）	3（9）	8（80）	1（3）	8（50）

NA，核苷（核苷酸）類似物；SD，標準差；NT，在研究開始時未治療的；VS，病毒學抑制的；ALT，丙胺酸轉胺酶；ULN，正常上限；HBeAg，B型肝炎e抗原；HBV，B型肝炎病毒；IU，國際單位；HBsAg，B型肝炎表面抗原 * 黑種人或非裔美國人，夏威夷土著或其他太平洋島民。 † Metavir纖維化階段藉由彈性成像評估；在各自亞組中N = 21、20、28、32、28和28。 ‡ 在VS亞群中DNA值和RNA值大多係「估算的」，因為其值分別低於定量下限（LLOQ）或未檢測到目標（TND）。第24週HBV DNA的平均變化

在NT HBeAg+患者（平均基線HBV DNA水平7.65至8.24 log₁₀ IU/mL）中，平均（SE）HBV DNA自基線顯著下降，對於化合物1 75 mg和250 mg + NA分別為5.53（0.23）和5.88（0.34）log₁₀ IU/mL，並且對於安慰劑 + NA為5.21（0.42）（圖2）。

在NT HBeAg-患者（平均基線HBV DNA水平4.89至5.40 log₁₀ IU/mL）中，對平均（SE）HBV DNA下降的解釋令人困惑，因為許多患者（圖2）從第4週開始具有HBV DNA ＜ LLOQ。

在第 24 週具有 HBV DNA ＜ LLOQ 的患者， n （ % ）	化合物 1 75 mg + NA	化合物 1 250 mg + NA	安慰劑 + NA
HBeAg陽性	0/12	4/11（36）	1/8（13）
HBeAg陰性	14/21（67）	16/19（84）	12/13（92）

第24週HBV RNA*的平均變化

在NT HBeAg+/-患者中，與安慰劑 + NA（1.33（0.32）拷貝/mL）相比，化合物1 75 mg和250 mg + NA顯示出平均（SE）HBV RNA自基線（BL）的明顯下降（分別為2.96（0.23）和3.15（0.33）拷貝/mL），從而將化合物1與NA區分開。在75 mg、250 mg和安慰劑組中，在第24週分別在19/30（58%）、23/30（77%）和9/21（43%）患者中HBV RNA係未檢測到目標（TND）的。在第24週，相對於安慰劑 + NA患者的1/7（14%），在BL具有可檢測的HBV RNA的所有化合物1 VS患者實現了HBV RNA TND（圖3）。

HBV RNA TND ， n （ % ）	化合物 1 75 mg + NA	化合物 1 250 mg + NA	安慰劑 + NA	HBV RNA TND ， n （ % ）	化合物 1 75 mg + NA	化合物 1 250 mg + NA	安慰劑 + NA
第 24 週	19/33（58）	23/30（77）	9/21（43）	基線（ BL	19/32（59）	21/29（72）	14/21（67）
				第 24 週（當在 BL 係可檢測的時）	13/13（100）	8/8（100）	1/7（14）

* 使用定量逆轉錄聚合酶鏈反應測定評估的。 HBsAg*和HBeAg的平均變化

在NT HBeAg+患者中，在第24週，與對於NA + 安慰劑的0.22（0.11）相比，化合物1 75 mg和250 mg + NA分別導致0.13（0.10）和0.40 [0.15] log₁₀ IU/mL的平均（SE）HBsAg下降（圖4）。具有HBsAg下降的患者還具有HBeAg的下降（圖4至圖6），並且常常在治療早期出現孤立的ALT爆發（flare）。

在化合物1 + NA小組兩者中：在第24週，最大個體HBsAg和HBeAg降低分別為1.28和1.8 log₁₀ IU/mL（圖6）。

分別地： HBsAg自BL降低＞ 0.3 log₁₀ IU/mL的NT HBeAg+患者的比例係8/23（35%），相對於在NA + 安慰劑情況下的1/8（13%）； HBeAg自BL降低＞ 0.3 log₁₀ IU/mL的NT HBeAg+患者的比例係19/23（83%），相對於在NA + 安慰劑情況下的4/8（50%）（圖4和圖5）。

HBeAg降低＞ 0.3 log₁₀ IU/mL的VS HBeAg+患者的比例係7/19（37%），相對於在NA + 安慰劑情況下的1/5（20%）（圖5）。

	NT HBeAg+ 患者
第 24 週 HBsAg 自基線的降低， n （ % ）	化合物 1 75 mg + NA	化合物 1 250 mg + NA	安慰劑 + NA
＞ 0.3 log₁₀ IU/mL^† ＞ 0.5 log₁₀ IU/mL	4/12（33） 0/12	4/11（36） 4/11（36）	1/8（13） 1/8（13）
在 BL 具有 HBsAg ＞ ULOQ 的患者數目 ^‡	2	2	1

* 使用雅培Architect™測定評估的；HBsAg定量下限：0.05 IU/mL以及定量上限（ULOQ）：＞ 125000 IU/mL。 † 在第24週HBsAg自基線降低＞ 0.3 log₁₀ 的VS HBeAg+患者的比例係：2/9（22%）（化合物1 75 mg + NA）、0/10（化合物1 250 mg + NA）和0/5（安慰劑 + NA）。無NT或VS HBeAg-患者具有在第24週HBsAg自基線降低＞ 0.3 log₁₀ 。 ‡ 在重新測試基線樣品（1/2稀釋）後，一名另外的化合物1 250 mg + NA治療的患者和一名另外的安慰劑 + NA治療的患者的HBsAg水平自基線降低＞ 0.3 log₁₀ IU/mL。

	NT HBeAg+患者	VS HBeAg+患者
第24週HBeAg自BL的降低，n（%）	化合物1 75 mg + NA	化合物1 250 mg + NA	安慰劑 + NA	化合物1 75 mg + NA	化合物1 250 mg + NA	安慰劑 + NA
＞ 0.3 log10 IU/mL ＞ 0.5 log10 IU/mL	10/12（83） 5/12（42）	9/11（82） 6/11（55）	4/8（50） 4/8（50）	4/9（44） 3/9（33）	3/10（30） 1/10（10）	1/5（20） 1/5（2）
在BL具有HBeAg ＞ ULOQ的患者數目	1	2	2*	0	0	0

* 使用雅培Architect™測定評估的；HBeAg定量下限：0.11 IU/mL以及定量上限（ULOQ）：1400 IU/mL。^† 在重新測試基線樣品（1/10稀釋）後，一名另外的安慰劑 + NA治療的患者的HBeAg水平自基線降低＞ 0.3 log10 IU/mL。病毒突破

在化合物1 + NA組合小組中沒有病毒突破。

接受化合物1 75 mg單一療法的5/28患者中出現了經確認的病毒突破（VBT；確認HBV DNA自最低點增加＞ 1 log₁₀ IU/mL）。

該等患者中出現了高水平抗性變體T33N（化合物1倍數變化（FC）為85）。

對化合物1 250 mg單一療法無應答（在第4週自基線降低＜ 1 log₁₀ IU/mL）的一名患者隨後出現了VBT。該患者（基因型E）攜帶I105T基線多態性（FC為2.7），並且在目的HBV核心蛋白位置處未出現突變。安全性

大多數伴隨治療的不良事件（AE）均為1級或2級（表2），並且未發生與研究治療相關的嚴重不良事件。

實驗室參數（包括血液學參數和腎功能）沒有臨床顯著變化（表2）

在NT HBeAg+患者中ALT爆發發生在用化合物1 250 mg + NA治療的早期，並且與HBsAg的下降有關而與膽紅素的增加無關，並且經持續治療可迅速消退。

在各治療組中均觀察到eGFR_cr 的短暫性3級（＜ 60 ml/min/1.73 m² ）降低。

[表 2 ]：伴隨治療的不良事件和實驗室異常的概述 *

	混合的安慰劑 + NA （ N = 43 ）	化合物 1 75mg + NA （ N = 66 ）	化合物 1 250 mg + NA （ N = 63 ）
至少一次AE，n（%）	34（79）	55（83）	54（86）
報告的最差AE級別，n（%）
1級	18（42）	37（56）	32（51）
2級	12（28）	14（21）	16（25）
3級或4級**	4（9）	4（6）	6（10）
至少一次嚴重AE^† ，n（%）	1（2）	3（5）	4（6）
導致治療中斷的AE^‡ ，n（%）	1（2）	1（2）	0
實驗室異常 ≥ 3 級（按級別在任何小組中 ≥ 2 名患者） ^¶ ， n （ % ）
增加的ALT^§	3級	0	1（2）	2（3）
4級	0	1（2）	3（5）
增加的AST^§	3級	0	1（2）	2（3）
4級	0	0	2（3）
降低的eGFR_cr	3級	5（12）	10（15）	22（35）
4級	0	0	0
增加的肌酸激酶	3級	0	4（6）	2（3）
4級	0	1（2）	2（3）

AE：不良事件；ALT：丙胺酸轉胺酶；AST：天冬胺酸轉胺酶；eGFR_cr ：基於針對體表面積調整的血清肌酐的估算的腎小球濾過率（mL/min/1.73 m²）。 * 使用所有可用數據進行安全性分析，包括接受化合物1 75 mg或250 mg的VS患者和曾接受化合物1 75 mg治療超過24週的NT患者。 ** 最常見的3級或4級AE係胃腸障礙（結腸炎和消化不良，安慰劑 + NA）和研究結果（在化合物1 75 mg + NA小組和化合物1 250 mg + NA小組中ALT和ALT升高）。 † 嚴重AE（與研究藥物無關）係結腸炎（n = 1，安慰劑 + NA）；鏈球菌毒性休克綜合症、急性心臟衰竭、心肌炎、肌肉壞死（n = 1）、創傷後頸部綜合症（n = 1）和淋巴腺炎（n = 1）（化合物1 75 mg + NA）以及闌尾炎、韌帶斷裂、卵巢出血和椎間盤突出症（每種症狀n = 1；化合物1 250 mg + NA）。 ‡ 導致治療中斷的AE係腹部不適/胃腸不適（n = 1，安慰劑 + NA）和鏈球菌毒性休克綜合症、急性心臟衰竭、心肌炎和肌肉壞死（n = 1；化合物1 75 mg + NA）。 ¶ 實驗室異常是短暫性的（eGFR出現了大波動）。eGFR為60 mL/min/1.73 m²（2級的下限）的患者被納入研究，並且有時該值下降至＜ 60 mL/min/1.73 m²。3級肌酸激酶的增加係孤立的，並且在許多情況下與劇烈運動有關。 § ALT/AST升高與膽紅素增加無關。藥物動力學（PK）

在每日一次（qd）重複給藥75 mg和250 mg的化合物1（長達24週）後，觀察到的血漿濃度與劑量成正比，並且在藉由群體PK模型預測的範圍內。

比較化合物1單一療法小組和與NA（ETV和TDF）的組合小組之間的血漿濃度和PK參數，ETV和化合物1之間的PK藥物-藥物相互作用並不明顯。TDF（TFV）和化合物1之間的PK藥物-藥物相互作用係明顯的。結論：

在第24週在CHB患者中化合物1與NA組合實現了HBV DNA和RNA的大幅降低。

在24週的治療期內，化合物1 + NA對HBeAg+ NT患者中的平均HBsAg或HBeAg水平的影響有限。

- 化合物1 250 mg + NA導致HBeAg+ NT患者的HBsAg平均下降0.4 log10 IU/mL。

- 具有HBsAg下降的患者大多數具有HBeAg的下降，並且常常在治療早期出現孤立的ALT爆發。

• 由於出現病毒突破的情況，將不會進一步開發化合物1單一療法。在化合物1 + NA組合小組中沒有觀察到病毒突破。

• 化合物1在75 mg或250 mg劑量下均具有良好的耐受性，並顯示出靶標參與（target engagement）。

本文引用的每一個專利、專利申請和出版物的揭露內容藉由引用以其全文特此併入本文。

雖然已經參考具體實施方式揭露了本發明，但顯然可以由其他熟悉該項技術者設計本發明的其他實施方式和變化，而不偏離本發明的真實精神和範圍。所附請求項旨在理解為包括所有此類實施方式以及等同變化。

無

[圖 1A ]描繪了研究設計的示意圖。

[圖 1B ]描繪了至第24週的研究設計的示意圖。

[圖 2 ]描繪了在研究開始時未治療的（NT）患者中經24週的治療後HBV DNA（使用Roche COBAS HBV DNA測定法所評估的）自基線的平均標準誤差（SE）變化。HBV DNA的定量下限（LLOQ）：20 IU/mL。（HBeAg：B型肝炎e抗原，NA：核苷（核苷酸）類似物；IU：國際單位）。

[圖 3 ]描繪了在NT和病毒學抑制的（VS）患者中（HBeAg+和HBeAg-）經24週的治療後HBV RNA自基線的平均（SE）變化。HBV RNA LLOQ：4.04 log₁₀ 拷貝/mL。（TND：未檢測到目標）

[圖 4 ]描繪了患者群體經24周的治療後B型肝炎表面抗原（HBsAg）自基線的平均（SE）變化。HBsAg LLOQ：0.05 IU/mL，並且ULOQ：＞ 125000 IU/mL。

[圖 5 ]描繪了在HBeAg+患者中經24週的治療後HBeAg自基線的平均（SE）變化。HBeAg LLOQ：0.11 IU/mL，並且ULOQ：1400 IU/mL。

[圖 6 ]描繪了在HBeAg+ NT患者中經24週的治療後A) HBsAg和B) HBeAg自基線的個體變化。

無

Claims

一種在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染之方法，該方法包括向該患者施用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物
(1)，或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之方法，該方法包括：評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物
(1)，或其藥學上可接受的鹽治療該患者。
如請求項1或2所述之方法，其中該核苷（核苷酸）類似物選自由以下組成之群組：替諾福韋或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，以及恩替卡韋或其藥學上可接受的鹽。
如請求項3所述之方法，其中該核苷（核苷酸）類似物係替諾福韋或其前驅藥，特別是替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該治療進行了至少24週的時間段。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該治療進行了48週的時間段。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該組合還包含另一種HBV抗病毒劑。
如請求項7所述之方法，其中該另外的HBV抗病毒劑選自由以下組成之群組：免疫調節劑，例如干擾素α或聚乙二醇化干擾素α；核酸聚合物；短干擾RNA；或反義寡核苷酸。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中將化合物1以100-300 mg的劑量每日一次施用。
一種核苷（核苷酸）類似物與具有式1之化合物
(1)，或其藥學上可接受的鹽的組合，用於在未治療的HBeAg+患者中治療B型肝炎病毒感染的協同療法中使用。
如請求項10所述之組合，其中該治療包括評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及施用藉由核苷（核苷酸）類似物與化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合進行的協同療法。
一種在有需要的患者中、更特別地在有需要的未治療的HBeAg+患者中降低HBsAg之方法，該方法包括向該患者施用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物
(1)，或其藥學上可接受的鹽。
如請求項12所述之方法，該方法包括：評估來自該患者的生物樣品中HBeAg的存在，確認該患者係HBeAg+，以及向該患者施用與核苷（核苷酸）類似物組合的治療有效量的具有式1之化合物
(1)，或其藥學上可接受的鹽。
如請求項12或13所述之方法，其中該核苷（核苷酸）類似物選自由以下組成之群組：替諾福韋或其藥學上可接受的鹽或前驅藥，以及恩替卡韋或其藥學上可接受的鹽。
如請求項14所述之方法，其中該核苷（核苷酸）類似物係替諾福韋或其前驅藥，特別是替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋地索蒲賽富馬酸鹽。
如請求項12至15中任一項所述之方法，其中該治療進行了至少24週的時間段。
如請求項12至16中任一項所述之方法，其中該治療進行了48週的時間段。
如請求項12至17中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括施用另一種HBV抗病毒劑。
如請求項18所述之方法，其中該另外的HBV抗病毒劑選自由以下組成之群組：免疫調節劑，例如干擾素α或聚乙二醇化干擾素α；核酸聚合物；短干擾RNA；或反義寡核苷酸。
如請求項12至19中任一項所述之方法，其中將化合物1以100-300 mg的劑量每日一次施用。