JP7187315B2 - デルタ型肝炎ウイルス感染の処置 - Google Patents

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Description

本発明は、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染により生じるウイルス性肝炎を処置するための方法を提供し、化学、薬化学、医学、分子生物学および薬理学の分野に関する。
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、ウイルス性肝炎の最も重篤な形態を引き起こし、有効な薬物療法がない（Ｌａｕ，１９９９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３０：５４６－５４９参照）。ＨＤＶは、常にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）との共感染として現れ、共感染した患者は、ＨＢＶのみに感染した患者より、ウイルス感染の合併症で死ぬ可能性が非常に大きい。
ＨＤＶラージデルタ型抗原タンパク質は、プレニル脂質ファルネシルトランスフェラーゼにより（Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１３３１－１３３３、およびＯｔｔｏ ａｎｄ Ｃａｓｅｙ，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：４５６９－４５７２参照）それをプレニル化のための物質とする、ＣＸＸＸボックス（Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｃａｓｅｙ，１９９６，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６５：２４１－２６９参照）を含む。ＦＴａｓｅにより触媒されるタンパク質のファルネシル化は、様々なタンパク質のプロセシングに必須のステップであり、ＣＡＡＸボックスと称されることのある構造モチーフ中のタンパク質のＣ末端テトラペプチドにおける、システインへのファルネシル二リン酸のファルネシル基の転移により生じる。さらに、ＣＡＡＸボックスのシステイン残基におけるタンパク質分解切断およびシステインカルボキシルのメチル化を含む、ファルネシル化タンパク質の翻訳後修飾が、一般にファルネシル化に続く。分子の遺伝実験は、ラージデルタ型抗原中のプレニル化領域の特定の変異がプレニル化およびＨＤＶ粒子形成の両方を抑えることを示した（Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，上掲、Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２（１１）：９３０３－９３０６、Ｂｏｒｄｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６（２０）：１０４６５－１０４７２も参照）。引き続きＨＤＶ感染を処置する薬剤が必要とされている。
一態様において、本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、リトナビルまたはコビシスタット）と組み合わせた、ロナファルニブの経口投与により、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための方法を提供する。一態様において、本発明は、１００ｍｇＢＩＤまたは１００ｍｇＱＤでのリトナビルの投与と組み合わせた、約２５ｍｇＢＩＤまたは５０ｍｇＢＩＤの用量でのロナファルニブの経口投与により、ＨＤＶ感染を処置するための方法を提供する。一態様において、本発明は、治療上有効量でのリトナビルのＱＤまたはＢＩＤ投与と組み合わせた、約２５ｍｇＱＤもしくはＢＩＤ、５０ｍｇＱＤもしくはＢＩＤ、７５ｍｇＱＤもしくはＢＩＤの用量でのロナファルニブの経口投与により、ＨＤＶ感染を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療上有効量でのリトナビルのＱＤまたはＢＩＤ投与と組み合わせた、さらに、インターフェロン（例えば、非ペグ化またはペグ化インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）の治療上有効量でのＱＷ投与と組み合わせた、約２５ｍｇＱＤもしくはＢＩＤ、５０ｍｇＱＤもしくはＢＩＤ、７５ｍｇＱＤもしくはＢＩＤの用量でのロナファルニブの経口投与により、ＨＤＶ感染を処置するための方法を提供する。
別の態様において、ヒト患者におけるＨＤＶウイルス量を減少させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、患者をロナファルニブ－リトナビル共治療で少なくとも３０日間処置することを含む。いくつかの実施形態において、患者は、慢性ＨＤＶ感染を有する。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも３０日間、患者をロナファルニブ、リトナビル、およびインターフェロン（例えば、非ペグ化またはペグ化されたインターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）で処置することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも３０日間、ロナファルニブ－リトナビル共治療で患者を処置することを含み、患者は、処置の開始前に少なくとも１０５ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置は、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満へのウイルス量の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、本方法は、ロナファルニブを５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の１日用量で投与（例えば、経口投与）することを含む。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは５０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは１００ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは２５ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは５０ｍｇＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは７５ｍｇＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは７５ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも６０日間、ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも９０日間、ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１年間、ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される。
一実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、５０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の１日用量、または５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の１日用量、例えば２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日でロナファルニブを投与され、好ましくは、ロナファルニブの各投与は７５ｍｇ以下、例えば、２５ｍｇまたは５０ｍｇであり、リトナビルを１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日の１日用量で投与され、好ましくは、リトナビルの各投与が１００ｍｇ以下である。
一実施形態において、患者は、７５ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＢＩＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、５０ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＢＩＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、２５ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＢＩＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、７５ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、１００ｍｇロナファルニブおよび２００ｍｇリトナビルの１日用量を投与される。例えば、患者は、５０ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＢＩＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、７５ｍｇロナファルニブおよび１００ｍｇリトナビルの１日用量を投与される。例えば、患者は、７５ｍｇロナファルニブＱＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、５０ｍｇロナファルニブおよび１００ｍｇリトナビルの１日用量を投与される。例えば、患者は、５０ｍｇロナファルニブＱＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与され得る。
一実施形態において、患者は、５０ｍｇロナファルニブおよび２００ｍｇリトナビルの１日用量を投与される。例えば、患者は、２５ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＢＩＤを投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置では、ロナファルニブおよびリトナビルは、単一の単位剤形において一緒に投与される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、非晶質ロナファルニブを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブ（例えば、非晶質ロナファルニブ）、リトナビル、およびコポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置では、ロナファルニブおよびリトナビルは、別個の単位剤形として、ほぼ同時に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置では、ロナファルニブおよびリトナビルは、ロナファルニブおよびリトナビルの両方を含有する液体製剤で一緒に投与される。
一実施形態において、患者は、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日の用量でＢＩＤまたはＱＤ投与される経口のロナファルニブ、および１００ｍｇ／日の１日用量でＢＩＤまたはＱＤ投与、例えば１００ｍｇ／日で投与される経口のリトナビルを投与される。この処置は、２，０００ｎｇ／ｍＬ超、好ましくは４，０００ｎｇ／ｍＬ超、より好ましくは約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清ロナファルニブ濃度を生じる。
一実施形態において、患者は、任意選択により増強剤（ｂｏｏｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日の１日用量でＢＩＤまたはＱＤ投与される経口のロナファルニブを投与される。この処置は、２，０００ｎｇ／ｍＬ超、好ましくは４，０００ｎｇ／ｍＬ超、より好ましくは約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清ロナファルニブ濃度を生じる。
いくつかの実施形態において、患者は、処置前に１ｍＬ血清当たり少なくとも１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、患者は、処置前に１ｍＬ血清当たり少なくとも１０７ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる。
いくつかの実施形態において、処置は、１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量をもたらし、患者は、ロナファルニブ－リトナビル共治療のさらなる処置過程を３０日間受け、ウイルス量は、追加の処置過程後に１ｍＬの血清あたり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満にとどまる。
いくつかの実施形態において、処置は、インターフェロンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダである。いくつかの実施態様において、インターフェロンは、ペグ化インターフェロンである。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａまたはペグ化インターフェロンラムダ－１ａである。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルまたは同様の増強剤は、任意選択によりインターフェロンと組み合わせて、少なくとも３０日間、より頻繁には少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、さらにより頻繁には少なくとも１２０日間、時に少なくとも１５０日間、および時に少なくとも１８０日間に及ぶ治療過程において患者に投与される。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびリトナビルまたは同様の増強剤は、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、またはそれ以上に及ぶ治療過程において患者に投与される。いくつかの実施形態において、一定期間（１～３ヶ月以上など）、ウイルスレベルが３ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満（１，０００コピー／ｍＬ未満）または検出レベル未満に低下した後、投与は中断される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されている治療法は、１，０００コピー／ｍＬ血清未満または１，０００ＩＵ／ｍＬ血清未満のＨＤＶ ＲＮＡレベルをもたらし、いくつかの場合においては、少なくとも１ヶ月間低レベルのままであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが閾値レベル未満（例えば、１，０００コピー／ｍＬ血清未満または１，０００ＩＵ／ｍＬ血清未満）であると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル共治療が継続される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されている治療法は、１００コピー／ｍＬ血清未満または１００ＩＵ／ｍＬ血清未満のＨＤＶ ＲＮＡレベルをもたらし、いくつかの場合においては、少なくとも１ヶ月間低レベルのままであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが閾値レベル未満（例えば、１００コピー／ｍＬ血清未満または１００ＩＵ／ｍＬ血清未満）であると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル共治療が継続される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示された治療アプローチは、検出レベル未満であるＨＤＶ ＲＮＡレベルをもたらし、いくつかの場合においては、少なくとも１ヶ月間低レベルのままであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが閾値レベル未満（例えば、検出レベル未満）であると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル共治療が継続される。
いくつかの実施形態において、患者は、処置の開始前に、１ｍＬ血清あたり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満へのウイルス量の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、患者は、処置の開始前に、少なくとも１０５ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置は、１０２ＩＵ／ｍＬ血清へのウイルス量の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、患者が１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満（あるいは、１０２ＩＵ／ｍＬ血清未満）のウイルス量を有すると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル－共治療は、少なくとも３０日間継続する。
いくつかの実施形態において、患者は、処置の開始に先立って、１ｍＬ血清あたり少なくとも１０７ＨＤＶ ＲＮＡコピー（あるいは、１０７ＩＵ／ｍＬ血清未満）のベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満（あるいは、１０５ＩＵ／ｍＬ血清未満）のウイルス量を生じる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される治療手法は、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量は第１の用量より低い。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される治療手法は、第１の処置期間に第１の用量でロナファルニブを投与し、次いで、第２の処置期間に第１の用量よりも高い第２の用量のロナファルニブを投与することを含む、漸増投与レジメンを含む。いくつかの実施形態において、患者は、ロナファルニブを、第１の処置期間に２５ｍｇＢＩＤの第１の用量で、続いてロナファルニブを、第２の処置期間に５０ｍｇＢＩＤの第２の用量で、投与される。いくつかの実施形態において、治療手法は、第１の処置期間に第１の用量でロナファルニブを投与し、次いで、患者が第１の処置期間に許容できない消化管の副作用を経験しない場合、第２の処置期間に第１の用量よりも高い第２の用量のロナファルニブを投与すること、または第１の処置期間に第１の用量でロナファルニブを投与し、次いで、患者が第１の処置期間に許容できない消化管の副作用を経験した場合、第２の処置期間に第１の用量よりも低い第２の用量のロナファルニブを投与することを含む。
別の態様において、ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者において免疫再活性化を誘導するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ロナファルニブを、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で、少なくとも１２週間、および／または肝炎フレアが観察されるまで投与することを含む。いくつかの実施形態において、肝炎フレアは、患者のＨＢＶウイルス量の一過性の増加を伴う。いくつかの実施形態において、本方法は、リトナビルが１００～２００ｍｇの合計１日用量で投与されるロナファルニブ－リトナビル共治療を投与することを含む。免疫再活性化の後、ＨＤＶウイルス量は、少なくとも３ｌｏｇ、少なくとも２ｌｏｇ減少させることができ、または検出できないレベルまで減少させることができる。
一実施形態において、ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者の免疫再活性化を誘導することは、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量は第１の用量より低い。例えば、いくつかの場合において、第１の用量は少なくとも８週間投与され、第２の用量は少なくとも２週間、および任意選択により、少なくとも４週間投与される。いくつかの場合において、ロナファルニブの第１の用量は５０ｍｇＢＩＤであり、ロナファルニブの第２の用量は５０ｍｇＱＤである。いくつかの場合において、ロナファルニブの第１の用量およびロナファルニブの第２の用量は、１００ｍｇＢＩＤの用量でリトナビルと組み合わせて投与される。
別の態様において、本明細書に記載されるロナファルニブ－リトナビル共治療は、１０～２４週間の処置期間後に中止され、ロナファルニブ－リトナビル共治療は少なくとも４週間患者に投与されない。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、１０～１４週間の処置期間後に中止され、またはロナファルニブリトナビル共治療は、１２週間の処置で中止される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される治療手法は、肝炎フレアの発生を検出するステップ、および／または患者のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のウイルス量において少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を検出するステップを含む。いくつかの実施形態において、肝炎フレアは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする。いくつかの実施形態において、肝炎フレアは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、８００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする。いくつかの実施形態において、治療は、肝炎フレア後２５週間以内（例えば、２０週間以内または１２週間以内）に中断される。いくつかの実施形態において、治療は、１２週間の治療で中止される。いくつかの実施形態において、治療は、１０～１４週間の処置後に中止される。いくつかの実施形態において、治療は、処置期間後（例えば、１０～２４週間の処置期間後、１０～１４週間の処置期間後、または１２週間の処置期間後）に中止され、治療（例えば、ロナファルニブリトナビル共治療）は、少なくとも４週間、例えば、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、またはそれ以上にわたって、患者に投与されない。いくつかの実施形態において、治療は、肝炎フレアの発生を検出する前、および／または一過性の増加を検出する前に、中止される。
さらに別の態様において、ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者のＨＢＶウイルス量を減少させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、患者は慢性ＨＢＶ感染を有し、治療過程は、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、患者のＨＢＶウイルス量の減少を生じる。一手法において、本方法は、少なくとも１２週間、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でロナファルニブを投与し、任意選択によりロナファルニブおよびリトナビルを投与し、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少を検出することを含む。いくつかの場合において、処置は、少なくとも２ｌｏｇのＨＢＶウイルス量減少を生じる。いくつかの場合において、患者は、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない。いくつかの実施形態において、患者はまた、ペグ化インターフェロンラムダであってもよく、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与されてもよい、インターフェロンの投与によって治療される。
さらに別の態様において、慢性ＨＤＶ感染を有するヒト患者の肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）のウイルス量を減少させる方法が提供され、この方法において患者はロナファルニブ－インターフェロン共治療を少なくとも３０日間受け、ここで、共治療には、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でのロナファルニブの経口投与、および１２０ｍｃｇ～１８０ｍｃｇの範囲の合計週用量でのインターフェロンラムダ－１ａの経口投与が含まれる。例示的なロナファルニブ用量は、２５ｍｇＢＩＤおよび５０ｍｇＢＩＤである。一定の実施形態において、インターフェロンラムダ－１ａは、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａである。
一態様において、ロナファルニブおよびリトナビルの経口投与の開始前に、患者は、少なくとも１つのＧＩ改質薬（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および典型的には少なくとも２つのＧＩ改質薬の組み合わせ（制吐薬、下痢止め薬および制酸薬の１つ以上）で予防的に処置される。
別の態様において、ＧＩ改質薬は、ロナファルニブおよびリトナビルと同時に投与され、ロナファルニブは、遅放性製剤として投与され、ＧＩ改質薬が効果を発し始めた後まで放出されない。
さらに別の態様において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形が提供される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含み、単位剤形は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブを約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で含み、リトナビルを約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、非晶質ロナファルニブを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、２５ｍｇの非晶質ロナファルニブおよび１００ｍｇのリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、５０ｍｇの非晶質ロナファルニブおよび１００ｍｇのリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブとリトナビルとの混合物、多粒子製剤、または二層製剤を含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、さらにコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、ヒプロメロース－アセテート－スクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンではない。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンである。いくつかの実施形態において、ポビドンは、ポピドンＫ３０である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方は、即時放出のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方は、制御放出のために製剤化される。
別の態様において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む液体製剤が提供される。いくつかの実施形態において、液体製剤は、ロナファルニブおよびリトナビルを１：４または１：２の比で含む。
さらに別の態様において、単位剤形のロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬パッケージが提供される。
本発明のこれらの態様および実施形態ならびに他の態様および実施形態は、以下により詳細に記載される。
１００ｍｇロナファルニブＢＩＤで２８日間処置された患者のＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）の経時変化である。実施例１参照。
１００ｍｇロナファルニブＢＩＤで２８日間処置された患者におけるロナファルニブの血清レベルに対するＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の変化である。実施例１参照。
２００ｍｇＢＩＤまたは３００ｍｇＢＩＤいずれかの用量のロナファルニブで２８日間処置されたヒト患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価である。実施例２参照。
実施例３に記載する用量のロナファルニブおよびインターフェロン（Ｐｅｇａｓｙｓ）で処置された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
１００ｍｇＢＩＤの用量のロナファルニブおよび１００ｍｇＱＤのリトナビルで２８日間処置された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価である。実施例４参照。
ＨＤＶ ＲＮＡウイルス力価の変化である。図６Ａは、実施例５に記載する用量のロナファルニブおよびリトナビルで２８日間処置された患者において標準化されたベースラインからのＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化をグラフに示す。図６Ｂは、実施例５に記載する用量のロナファルニブおよびリトナビルで５６日間処置された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化をグラフに示す。図６Ｃは、実施例５に記載する用量のロナファルニブおよびリトナビルで８４日間処置された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化をグラフに示す。
１００ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与された患者における、より高いロナファルニブ血清レベルとＨＤＶウイルス量との間の逆相関である。
１５０ｍｇロナファルニブＱＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与された患者における、より低いロナファルニブ血清レベルとＨＤＶウイルス量との間の相関の低下である。
１００ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤを投与された患者における、ロナファルニブ血清濃度とウイルス量の変化との関係である。
ロナファルニブおよびペグ化インターフェロンまたはロナファルニブおよびリトナビルで処置された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
ロナファルニブおよびペグ化インターフェロンで処置された患者におけるＡＬＴ値の変化である。
実施例６に記載する組み合わせ、用量およびスケジュールを用いて、ロナファルニブ、リトナビルおよびインターフェロンで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
実施例７に記載する組み合わせ、用量およびスケジュールを用いて、ロナファルニブ、リトナビルおよびインターフェロンで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
実施例８に記載する組み合わせ、用量およびスケジュールを用いて、ロナファルニブ、リトナビルおよびインターフェロンで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
実施例１２に記載する、ペグ化インターフェロン－αを用いてまたは用いずにロナファルニブ－リトナビル共治療で処置した患者における、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス力価の変化である。（Ａ）４週間後に測定したＨＤＶ ＲＮＡウイルス力価の変化である。（Ｂ）８週間後に測定したＨＤＶ ＲＮＡウイルス力価の変化である。
実施例１２に記載する、ペグ化インターフェロン－αを用いてまたは用いずにロナファルニブ－リトナビル共治療で処置した患者における、様々な時点でのＨＤＶ ＲＮＡウイルス力価の変化である。
実施例１２に記載する、５０ｍｇＢＩＤロナファルニブおよび１００ｍｇＢＩＤリトナビルで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）の経時変化である。
実施例１２に記載する、５０ｍｇＢＩＤロナファルニブ、１００ｍｇＢＩＤリトナビル、および１８０ｍｃｇＱＷペグ化インターフェロン－αで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）の経時変化である。
実施例１２に記載する、２５ｍｇＢＩＤロナファルニブおよび１００ｍｇＢＩＤリトナビルで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）の経時変化である。
実施例１２に記載する、２５ｍｇＢＩＤロナファルニブ、１００ｍｇＢＩＤリトナビル、および１８０ｍｃｇＱＷペグ化インターフェロン－αで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）の経時変化である。
実施例１２に記載する、処置の１２週目のＡＬＴ値の変化である。
実施例１４に記載する、ロナファルニブ／リトナビル共治療の２４週間の処置による用量設定レジメンである。リトナビルの調整は示されていない。
実施例１４に記載する組み合わせ、用量およびスケジュールを用いて、ロナファルニブおよびリトナビルで処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化である。
実施例１４に記載する、ロナファルニブ／リトナビル共治療で処置された患者における、ＨＤＶ ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）およびＡＬＴレベル（Ｕ／Ｌ）の経時変化である。
実施例１４に記載する、処置の２４週目のＡＬＴ値の変化である。
ＡＬＴフレアならびにＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡの抑制後のＨＤＶ－ＲＮＡ陰性およびＡＬＴ正常化を示す、実施例１５に記載の２００ｍｇＢＩＤロナファルニブで処置した患者Ａ－００１－５の処置後ＡＬＴフレアである。図２６～３０において、ＨＤＶのアッセイの定量限界（ＬＯＱ）は３．２ｌｏｇＩＵ／ｍＬであり、ＨＢＶのアッセイのＬＯＱは２ｌｏｇＩＵ／ｍＬである。したがって、ＨＤＶについては、＞０ｌｏｇおよび＜３．２ｌｏｇとしてグラフ化された測定値は、０ＩＵ／ｍＬを超え３．２ｌｏｇｕＬ／ｍＬ未満の濃度でＨＤＶの存在を示すと考えられるが、この範囲内で正確な量を示すものではない。同様に、ＨＢＶについては、＞０ｌｏｇおよび＜２ｌｏｇとしてグラフ化された測定値は、０ＩＵ／ｍＬを超え２ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満の濃度でＨＢＶの存在を示すと考えられるが、この範囲内で正確な量を示すものではない。
ＡＬＴフレアならびにＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡの抑制後のＨＤＶ－ＲＮＡ陰性およびＡＬＴ正常化を示す、実施例１５に記載の３００ｍｇＢＩＤロナファルニブで処置した患者Ａ－００１－１の処置後ＡＬＴフレアである。
ＡＬＴフレアならびにＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡの平行した減少後のＨＤＶ－ＲＮＡ陰性およびＡＬＴ正常化を示す、実施例１５に記載の、５０ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた１００ｍｇＢＩＤロナファルニブで約１０週間、次いでロナファルニブ（１５０ｍｇＱＤ）およびリトナビル（５０ｍｇＢＩＤ）で２週間処置した患者Ａ－００２－３の処置後ＡＬＴフレアである。
ＡＬＴフレアならびにＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡの抑制後のＨＤＶ－ＲＮＡおよびＡＬＴの減少を示す、実施例１５に記載の１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた７５ｍｇＢＩＤロナファルニブで１～１２週にかけて、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブで１３～２４週にかけて、およびペグ化インターフェロンアルファで１６～２４週にかけて処置した患者Ａ－００２－１４の処置後ＡＬＴフレアである。
ＡＬＴフレアならびにＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡの抑制後のＨＤＶ－ＲＮＡ陰性およびＡＬＴ正常化を示す、実施例１５に記載の１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブで処置した患者Ａ－００２－２３の処置後ＡＬＴフレアである。
実施例１６に記載のように調製した、１：１：２（ｗ／ｗ）、１：２：３（ｗ／ｗ）、および１：１：５（ｗ／ｗ）の比でのリトナビル－ロナファルニブ－ポビドン組成物の特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
熱重量分析である。（Ａ）実施例１６に記載のように調製した、リトナビル－ポビドン（１：１）およびリトナビル－ロナファルニブ－ポビドン（１：１：２）、（１：２：３）および（１：１：５）共沈殿物の特徴的な粉末ＴＧＡサーモグラムである。（Ｂ）実施例１６に記載のように調製した、リトナビル－ロナファルニブ－ポビドン（１：１：２）およびリトナビル－ロナファルニブ－ＨＰＭＣ（１：１：２）共沈殿物を比較する、特徴的な粉末ＴＧＡサーモグラムである。
本発明のこの詳細な説明は、読者の便宜のためにセクションに分割される。この開示を読むにおいて当業者に明白であろうように、本明細書に記載され、例示される個々の実施形態のそれぞれは、本開示の範囲または精神から外れることなく、個別の構成要素および、他のいくつかの実施形態（この開示において同一または異なるセクションに記載されているかにかかわらず）のいずれかの特徴から容易に分離されまたは組み合わされる特徴を有する。任意の記載の方法は、記載の事象の順でまたは理論上可能な他の順で実施され得る。本開示の実施形態は、他に断らない限り、本技術分野の範囲内である、有機合成化学、生化学、生物学、分子生物学、組換ＤＮＡ技術、薬理学などの技術を用いる。そのような技術は、文献中で十分に説明されている。この開示は、記載される特定の実施形態に限定されず、実際の本発明の実施形態は、当然ながら本明細書に記載のものと異なってもよい。
Ｉ．定義
本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図するものではない。他に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。この明細書および後に続く特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語につき言及する。いくつかの場合において、通常理解される意味を有する用語が明確性および／または即時参照のために本明細書で定義され、本明細書においてそのような定義が包含されることは、本技術分野において一般的に理解される用語の定義に対する本質的な違いを表すものとして解釈されるべきでない。
本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法および物質が本発明の実施または試験において用いられ得るが、好ましい方法、デバイスおよび物質がここに記述される。本明細書で引用されるすべての技術文献および特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる記載も、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるべきでない。
範囲を含むすべての数字表示、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、必要に応じて、０．１または１．０の増分で（＋）または（－）変化する近似値である。必ずしも明示的に示されていなくても、すべての数字表示は前に用語「約」が付くと解されるべきである。
ＨＤＶレベルは、一般的に、ウイルス学の通常の慣習に従って、ｌｏｇ１０単位を用いて提示される。ＨＤＶ ＲＮＡレベルは、「１ｍＬ当たりのＲＮＡコピー」または「１ｍＬ当たりの国際単位（ＩＵ）」の単位で提示することができる。Ｃｈｕｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３，核酸増幅技術（ＮＡＴ）ベースのアッセイのためのＤ型肝炎ウイルスＲＮＡにつき世界保健機構の国際規格を確立するための共同研究」 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ＷＨＯ／ＢＳ／２０１３．２２２７を参照。両方の単位が本明細書で用いられる。本明細書で用いられる場合、「１ｍＬ当たりＨＤＶ ＲＮＡコピー」（例えば、実施例に示すように、臨床試験結果に関連する議論を含まない）の記載は、明細書の記載または基礎の目的のために、「ＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬまたはＨＤＶＩＵ／ｍＬ」として読まれるべきである。特定の量の１ｍＬ当たりのＨＤＶ ＲＮＡコピーが記載される場合、明細書の記載およびサポートのために、ＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの量をＩＵ／ｍＬの量に変換するため１．２の乗数を適用することができる。例えば、“１ｍＬ当たり１２０ＨＤＶ ＲＮＡコピー”は、“１２０コピー／ｍＬまたは１００ＩＵ／ｍＬ”と読まれるべきである。
ＨＢＶ ＤＮＡレベルは、ＩＵ規則（Ｓａｌｄａｎｈａら、２００１年、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ核酸増幅技術につき国際保健機関国際基準を確立するための国際共同研究、ＶｏｘＳａｎｇｕｉｎｉｓ８０（１）６３－７１参照）を用いて当技術分野で一般的に記載されている。
ＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、ウイルス学の通常の慣習に従う「ｌｏｇ減少」として表すことができる。例えば、ウイルス量における１ｌｏｇ減少（すなわち、－１ｌｏｇ）（例えば、７ｌｏｇから６ｌｏｇ）は、１０倍の減少であり、ウイルス量における２ｌｏｇ減少（すなわち、－２ｌｏｇ）である例えば、７ｌｏｇから５ｌｏｇまで）は、１００倍の減少である。７ｌｏｇＲＮＡコピー／ｍＬから６ｌｏｇＲＮＡコピー／ｍＬへの減少は、７ｌｏｇＩＵ／ｍＬから６ｌｏｇＩＵ／ｍＬへの減少と同等である。ＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化は、同じ用語を使用して記述することができる。
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈により明らかに指示されない限り、複数の対象を含む。したがって、例えば「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
用語「投与」は、ヒトなどの宿主へ本開示の化合物、組成物または薬剤を導入することを指す。薬剤の投与の１つの好ましい経路は、経口投与である。他の経路は、静脈内投与および皮下投与である。
「下痢止め薬」は、２つのタイプ：便を濃くするものおよび腸の痙攣を遅くするもののいずれかであり得る。便を濃くする混合物（サイリウムなど）は水を吸収する。これは、便を塊にし、より固くするのに役立つ。抗痙攣性下痢止め製剤は、大腸の節層間神経叢中のμ－オピオイド受容体上で作用することにより、腸の痙攣を遅くする。腸筋神経叢の活性を低下させることにより、これは次に腸管壁の縦走平滑筋および環状平滑筋の緊張を低下させ、物質が腸管にとどまる時間を増加し、より多くの水分を糞便から吸収することを可能にする。抗痙攣剤はまた、結腸のマス運動を減少させ、胃結腸反射を抑制する。
用語「制酸薬」は、胃酸分泌を低下させるかまたはその影響を低下させる薬剤を指し、Ｈ２－受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が含まれる。
「ベースライン」という用語は、他に明記されていないか、または文脈から明らかでない限り、治療過程の前に行われた（例えば、ウイルス量、患者の状態、ＡＬＴレベルの）測定値を指す。
用語「ＢＩＤ」（１日２回）、「ＱＤ」（１日１回）、「ＱＷ」（１週間に１回）などは医学分野における通常の意味を有する。
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が列挙される要素を含むが、他を除外しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、化合物、組成物および方法を定義するために用いられる場合、特許請求の範囲に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響するであろう他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
用語「処置過程」および「治療過程」は、本明細書では交換可能に使用され、患者が診断された後、例えば、ＨＤＶに感染し、医学的介入を必要とする場合の医療介入を指す。医学的介入には、一定期間、典型的には、ＨＤＶ感染患者につき、少なくとも１ヶ月、数ヶ月、または何ヶ月も、または数年もの間の薬物の投与が含まれるが、これに限定されない。
用語「ＧＩ不耐症」は、下痢、悪心および嘔吐のいずれか１つを個別に、またはその組み合わせを指す。
「肝炎フレア」、「ＡＬＴフレア」および「免疫再活性化」という用語は交換可能に使用され、肝炎患者のベースラインＡＬＴの２倍を超えるレベルへの血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の急激な上昇を指す。いくつかの実施形態において、肝炎フレアは、正常上限（ＵＬＮ）の５倍を超えるレベルへの血清ＡＬＴの急激な上昇を特徴とする。いくつかの場合において、血清ＡＬＴレベルは２００Ｕ／Ｌ以上である。Ｌｉａｗ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３，１８：２４６－２５２を参照。血清ＡＬＴレベルを測定する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８６，２４：４８１－４９５を参照。いくつかの実施形態において、肝炎フレアは、ロナファルニブによる治療を受けているＨＤＶ患者における治療効果を示し得る。
ヒト血清または血漿試料の「ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量」または「ウイルス量」という用語は、所与の量のヒト血清または血漿試料におけるＨＤＶ ＲＮＡの量を指す。ＨＤＶ ＲＮＡは、一般に、定量的リアルタイム逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）アッセイによって検出される。そのようなアッセイでは、アッセイ中に生成されるシグナル量は、試料中のＨＤＶ ＲＮＡ量に比例する。試験試料からのシグナルは、定量されたデルタ型肝炎ＲＮＡ標準の希釈系列のシグナルと比較され、ゲノムコピーのコピー数が計算される。例えば、Ｋｏｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９３（２），５３１；Ｋａｒａｔａｙｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ，６０（１），１１参照。ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量は、１ｍＬ血清（または血漿）あたりのＲＮＡコピー、または１ｍＬ血清（または血漿）あたりの国際単位（ＩＵ）を用いて報告され得る（Ｃｈｕｄｙ ｅｔ ａｌ，２０１３、上記を参照）。市販のアッセイは、ＡＲＵＰ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）から入手可能である。ＡＲＵＰ ＨＤＶ ＲＮＡアッセイの検出限界は３１ＩＵ／ｍＬと報告されている。Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａ ＡＧ（ドイツ）は、抗ウイルス治療への反応を評価するために、ＷＨＯ標準規格でＣＥ－ＩＶＤ認定を取得したＲｏｂｏＧｅｎｅ（登録商標）ＨＤＶ ＲＮＡ定量キット２．０を提供している。ＲｏｂｏＧｅｎｅ（登録商標）アッセイの検出限界は６ＩＵ／ｍＬであると報告されている。特定の単位のない「ウイルス量」（例えば、「ウイルス量が１００未満」）とは、別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１ｍＬ血清当たりのＨＤＶ ＲＮＡのコピーを指す。特に明記されていない限り、検出レベル未満への言及は６ＩＵ／ｍＬ未満を意味する。
ヒト（宿主）に関して用語「ＨＤＶ感染」は、宿主がＨＤＶ感染を患っているという事実を指す。典型的に、ＨＤＶ感染ヒト宿主は、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約２ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０２コピー、多くの場合、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約３ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０３コピー、また、多くの場合、特にいずれの治療も受けていない患者について、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０４コピー、例えば、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり約４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー～宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり８ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０４～１０８コピーなどのＨＤＶ ＲＮＡウイルス量を有する。本明細書で用いられる場合、ヒト宿主に関する用語「慢性ＨＤＶ感染」は、陽性ＨＤＶ抗体（Ａｂ）試験により記述されるように、および／またはｑＲＴ－ＰＣＲにより検出可能なように、少なくとも６ヶ月間、ヒト宿主において持続したＨＤＶ感染を指す。ＨＤＶの診断および病因は、例えば、Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，７：３１－４０に記載される。
用語「ＨＢＶ感染」は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染を指す。ＨＤＶ感染がＨＢＶにも感染した個体においてのみ起こり得ることは、当業者には理解されるであろう。したがって、ＨＤＶ感染を有するヒト宿主はまた、ＨＢＶ感染を有する。ＨＢＶ感染の診断は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コアＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃ ＩｇＭ）、および／またはＨＢＶ ＤＮＡの存在などのＨＢＶ血清学的マーカーの存在に基づくことができる。ＨＢＶ血清学的マーカーおよびＨＢＶ ＤＮＡを検出および定量する方法は、当技術分野において記載されている。例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２１：１１９５４－１１９６３を参照。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ感染およびＨＢＶ感染を有するヒト宿主は、少なくとも約２ｌｏｇＨＢＶ ＤＮＡコピー／ｍＬ宿主血清もしくは血漿、または１０２コピーのＨＢＶ－ＤＮＡ／ｍＬ宿主血清もしくは血漿のＨＢＶウイルス量を有し、多くの場合、少なくとも約３ｌｏｇＨＢＶ ＤＮＡコピー／ｍＬ宿主血清もしくは血漿、または１０３コピーのＨＢＶ－ＤＮＡ／ｍＬ宿主血清もしくは血漿、または少なくとも約４ｌｏｇＨＢＶ ＤＮＡコピー／ｍＬ宿主血清もしくは血漿、または１０４コピーのＨＢＶ－ＤＮＡ／ｍＬ宿主血清もしくは血漿のウイルス量を有する。
ヒト血清または血漿試料の「ＨＢＶウイルス量」という用語は、所与の量のヒト血清または血漿試料におけるヒトＨＢＶ ＤＮＡのコピー数を指す。リアルタイムＰＣＲを用いてＨＢＶ ＤＮＡを検出し、定量することができる。ＨＢＶ ＤＮＡを定量するための市販のアッセイが利用可能である。米国では、Ａｂｂｏｔｔ社はヒト血清または血漿中のＨＢＶ ＤＮＡの定量のためのインビトロＰＣＲアッセイであるリアルタイムＨＢＶアッセイを提供している。ＨＢＶのリアルタイムＰＣＲに基づく検出のためのＣＥ認定キットは、Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａ、Ｇｅｒｍａｎｙ（ＲｏｂｏＧｅｎｅ（登録商標）ＨＢＶ ＤＮＡ定量キット２．０）から市販されている。
「Ｈ２－受容体アンタゴニスト」は、胃において壁細胞（具体的にはヒスタミンＨ２受容体）上でヒスタミンの作用をブロックするために用いられ、これらの細胞により酸の産生を低下させる薬物のクラスである。Ｈ２アンタゴニストは、消化不良の処置に用いられる。
「５－ＨＴ３アンタゴニスト」は、迷走神経の求心神経を含む、嘔吐に関与するいくつかの重要な部位、孤束核（ＳＴＮ）および最後野自体において見られるセロトニン受容体のサブタイプである、５－ＨＴ３受容体において、受容体アンタゴニストとして作用する薬物のクラスである。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、５－ＨＴ３受容体へのセロトニンの結合を阻害することにより嘔吐および悪心を抑制する。
用語「ロナファルニブ」または「ＬＮＦ」または「ＥＢＰ９９４」は、商品名Ｓａｒａｓａｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）としても知られるが、以下に示す構造式を有する、ＦＴａｓｅ阻害剤４（２［４－［（１１Ｒ）－３，１０－ジブロモ－８－クロロ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈベンゾ［５，６］－シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン－１１イル］－ピペリジノ］－２－オキソエチル］－１－ピペリジンカルボキサミド）（Ｓｃｈ－６６３３６またはＳＣＨ ６６３３６としても識別される）を指す。
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ロナファルニブは、およそ２００℃の融点を有する結晶性固体であり、非吸湿性である。その分子量は６３８．７である。固体状態において、この化合物は熱的に安定である。溶液において、ロナファルニブは中性ｐＨで安定であるが、酸性または塩基性条件で加水分解される。ロナファルニブは、難水溶性の三環式化合物であり、これは結晶形態で製剤化されたとき、動物において低く可変なバイオアベイラビリティを生じる。経口バイオアベイラビリティを向上させるため、相当な努力が製剤開発に向けられてきた。原薬に加えて、カプセル剤における投与のためのロナファルニブの適切な医薬製剤は、ポビドン、ポロキサマー１８８、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含有する。製品は、最適なバイオアベイラビリティを達成するために、薬物：ポビドン（１：１）共沈物で製剤化される。これらは、市販製品で一般に用いられる安全で十分試験された賦形剤である。
１ｍＬ血清または血漿あたりのＨＤＶ ＲＮＡの量が、使用されたアッセイの検出限界未満である場合（すなわち、ｑＲＴ－ＰＣＲ）には、患者は「ＨＤＶ－ＲＮＡ陰性」、または同等に「ＨＤＶのクリア」とみなされるアッセイ）。１ｍＬ血清または血漿あたりのＨＤＶ ＲＮＡの量が１回のウイルス量測定で検出限界未満であり、その後、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、または少なくとも１年間などの延長された期間にわたって行われたウイルス量測定または測定で検出限界未満のままである場合、患者は「持続的にＨＤＶ－ＲＮＡ陰性」とみなされる。他に特定されていない場合、患者は、少なくとも２４週間離れた２つのウイルス量測定値がＨＤＶウイルスを検出せず、介在するウイルス量測定においてウイルスＲＮＡが検出されない場合、「持続的にＨＤＶ－ＲＮＡ陰性」とみなされる。血清試料からの得られた測定値は、肝細胞（「リザーバ」）における低レベルのウイルスの存在を検出しないことがあることは理解されよう。多くの場合、低レベルの存在はいかなる症状も引き起こさない。いくつかの例において、リザーバウイルスの集団が拡大して、患者が再発しさらなる処置を必要とする。
「ＮＫ１」は、中枢および末梢神経系に位置するＧタンパク質共役受容体である。この受容体は、サブスタンスＰ（ＳＰ）として知られる優性リガンドを有する。ＳＰは、１１アミノ酸から構成される神経ペプチドであり、これは脳からのインパルスおよびメッセージを送り、受け取る。これは脳の嘔吐中枢において高濃度で見られ、活性化されたときに嘔吐逆流を引き起こす。ＮＫ－１受容体アンタゴニストは、ＮＫ１受容体によって発せられるシグナルをブロックする。
用語「経口剤形」は、本明細書で用いられる場合、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤などの経口投与に適した剤形を指す。「固形経口剤形」には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などが含まれる。
用語「経口単位剤形」は、本明細書で用いられる場合、経口投与が意図された単位剤形を指す。
用語「患者」、「宿主」または「対象」は、互換的に用いられ、以前にＨＤＶに感染し、ウイルスがクリアされた患者を含む、ＨＤＶに感染したヒトを指す。
用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般的に「医薬組成物」は無菌で、対象内で所望しない反応を誘発し得る汚染物質を有しない（例えば、医薬組成物中の一または複数の化合物が医薬品グレードである）ことが好ましい。医薬組成物は、経口、静脈内、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含む多くの異なる投与経路により、それを必要とする対象または患者へ投与するために設計され得る。
用語「薬理学的に許容される賦形剤」、「薬理学的に許容される希釈剤」、「薬理学的に許容される担体」または「薬理学的に許容されるアジュバント」は、一般的に安全で、無毒性であり、他の点でも生物学的に望ましくないものでない医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを意味し、獣医用および／またはヒトの医薬用に許容される賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを含む。明細書および請求項で用いられる「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバント」は、１つ以上のそのような賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを含む。多種多様の医薬的に許容される、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの賦形剤、ならびにｐＨ調整および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの補助剤が、本技術分野において知られている。医薬的に許容される賦形剤は、様々な刊行物に広く記載されており、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ （２０００） “Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，” ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９９９） Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （２０００） Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃが含まれる。経口製剤について、ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、単独、または錠剤、散剤、顆粒剤もしくはカプセル剤を作るための適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトデンプンなどの従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ポテトデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ならびに、所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および香料と組み合わせて、ロナファルニブを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる、本発明の医薬製剤において用いられ得る。
用語「薬理学的に許容される塩」は、生物学的効果および任意選択により遊離塩の他の特性を保持する塩、ならびに無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などのとの反応により得られるものを指す。開示の薬剤の実施形態が塩を形成する場合、これらの塩は本開示の範囲内である。本明細書の処方のうちいずれかの薬剤への言及は、他に断らない限り、その塩への言及を含むと解される。
本明細書で用いられる場合、用語「ポリマー」は、共有結合で互いに結合した構造単位（モノマー単位）の複数の反復からなる有機物質を指す。用語「コポリマー」は、本明細書で用いられる場合、有機および無機ポリマーを包含する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、天然起源の化合物（例えば、コラーゲン、アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質ベースのポリマー、またはアルギン酸、シクロデキストリン、デキストラン、アガロース、キトサン、ヒアルロン酸、デンプンまたはセルロースなどの多糖類）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、半合成化合物（例えば、セルロース誘導体）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは合成化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリラクチド、アクリル酸ポリマー、またはポリアミド）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、天然の生分解性ポリマー（例えば、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、またはデンプン）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、合成生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリアミド）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、非生分解性ポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジン、またはセルロース誘導体）である。
「プロトンポンプ阻害剤」は、胃壁細胞の分泌表面においてＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ酵素系の特異的阻害により胃酸分泌を抑える抗分泌性化合物のクラスである。この酵素系が胃粘膜内で酸（プロトン）ポンプとしてみなされるため、この系の阻害剤は、それらが酸産生の最終ステップをブロックする点で胃酸ポンプ阻害剤として特徴付けられている。この効果は、用量依存性であり、刺激に関係なく基礎酸分泌および刺激酸分泌の阻害を引き起こす。
用語「治療上有効量」は、本明細書で用いられる場合、疾患、障害または病態をある程度処置する、例えば処置されている疾患すなわち感染の症状の１つ以上を緩和する、投与される薬剤（化合物、阻害剤および／または薬物とも呼び得る）の実施形態の量、および／または処置されている対象が発症しているかまたは発症する危険性がある疾患すなわち感染の症状の１つ以上をある程度防止する量を指す。
用語「処置」、「処置すること」および「処置する」は、疾患、障害もしくは病態の薬理学的および／もしくは生理的影響、ならびに／またはその症状を低下させるかまたは改善するために、薬剤を用いて疾患、障害または病態に対処することとして定義される。「処置」は、本明細書で用いられる場合、ヒト対象における疾患の任意の処置におよび、（ａ）疾患に罹患しやすいと判定されたが疾患に感染したとしてまだ診断されていない対象において疾患の発生の危険性を低下させること、（ｂ）疾患の発現を妨害すること、および／または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことおよび／または１つ以上の疾患症状を緩和すること、を包含する。「処置」はまた、疾患または病態の不存在下でも薬理効果を提供する抑制剤の送達を包含することを意味する。例えば「処置」は、対象において強化された効果または望ましい効果（例えば、病原ウイルス量の減少、疾患症状の低下など）を提供する疾患または病原体阻害剤の送達を包含する。
ＨＤＶ ＲＮＡレベルに関して使用される「検出できない」という用語は、使用されるアッセイ方法によってＨＤＶ ＲＮＡコピーが検出されないことを意味する。いくつかの実施形態において、アッセイは定量的ＲＴ－ＰＣＲである。ＨＤＶ ＲＮＡレベルに関して使用される用語「本質的に検出できない」は、使用されるアッセイ方法（例えば、定量的ＲＴ－ＰＣＲ）によって検出され得るＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ血清または血漿が５０未満であり、時には２５ＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満、時には１０ＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満であることを意味する。
用語「許容できない消化管の副作用」は、患者が推奨される治療過程を完了することを妨げる消化管の副作用を指す。
用語「単位剤形」は、本明細書で用いられる場合、ヒト対象のための単一の用量として適切である物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬理学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の処置効果を生じるのに十分な量において算出される一または複数の化合物（例えば、本明細書に記載されるような抗ウイルス化合物および／または増強剤）の所定量を含む。
ロナファルニブ、および増強剤リトナビルおよびコビシスタットが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載の任意の活性医薬成分のすべての重水素化類似体（化合物が、１つ以上の重水素原子での１つ以上の水素原子の置き換えのみにより親化合物と異なる場合、別の化合物、「親化合物」の重水素化類似体である）は、本発明の目的において、親化合物の参照により包含される。
ロナファルニブ、リトナビル、コビシスタットおよび本明細書に記載の任意の他の活性医薬物質を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の任意の薬剤のすべての立体異性体、例えば、エナンチオマー型（これは不斉炭素の不存在下でも存在し得る）およびジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素のため存在し得る立体異性体は、本開示の範囲内に企図される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を本質的に有しなくてもよく、または例えば、ラセミ体としてまたはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本開示の化合物の立体中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるとおりＳまたはＲ配置を有し得る。
ＩＩ．序論
一態様において、本発明は、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤のロナファルニブおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤のリトナビルを共投与することによるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）に感染した患者の処置に関する。以下に記載するように、２８日間の１００ｍｇＢＩＤロナファルニブ投与がウイルス量を減少させることが見出されてきたが、この減少は治療として開発するに十分でなかった。より高用量のロナファルニブは、忍容性が低く、非許容レベルの有害事象を生じた。したがって、２００ｍｇＢＩＤで投与されたとき、約１ヶ月の処置の後にロナファルニブの血清レベルが低下し、これは概して低い忍容性、低い患者コンプライアンス、およびＧＩ管を通過する薬剤の損失に起因していると考えられる。３００ｍｇＢＩＤで投与されたとき、ロナファルニブの血清レベルは予測より低く、これも、低い忍容性の結果と考えられる。例えば下記表１１参照。このように、１００ｍｇＢＩＤロナファルニブの投与が十分に効果的にでなかった一方で、より高い用量は、有意なＧＩに関連する有害作用を伴い、ＨＤＶに感染した患者の常用の治療として不適切な処置となった。
本発明は、部分的に、本明細書に記載の投与計画に従ってリトナビルと組み合わせたロナファルニブの投与（「ロナファルニブ－リトナビル共治療」）が、ＨＤＶの処置に有効であり、ロナファルニブ単独治療と比較して優れた効果を生じるという発見に関する。驚くべきことに、１００ｍｇロナファルニブＢＩＤおよび１００ｍｇリトナビルＱＤの投与は、５６日間の処置後に測定されたロナファルニブ単独治療で見られたものより高いロナファルニブの血清濃度を生じたが、有害作用の頻度はより低かった（例えば下記表１０および表１１参照）。リトナビルと組み合わせて投与される低用量のロナファルニブ（例えば、２５ｍｇのロナファルニブＢＩＤまたは５０ｍｇのロナファルニブＢＩＤ）は、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の減少に有効であり、より忍容性が良好であることも発見されている（例えば、図１５Ａ～Ｂおよび下記表１６参照）。
また、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、患者の治療効果を向上させるためにＧＩ改質薬の予防的投与（特に、制吐薬、下痢止め薬および制酸薬の１つ以上の予防的投与）で補うかまたはそれと組み合わせ得ることを見出した。したがって、本発明の一態様は、ＧＩ改質薬の組み合わせの予防的投与と組み合わせたロナファルニブ－リトナビル共治療に関する。
一実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、５０～１５０ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日または１５０ｍｇ／日の１日用量のロナファルニブを投与され、１００ｍｇ～２００ｍｇ／日、例えば１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の１日用量のリトナビルを投与される。一定の上記の用量は、ロナファルニブをＱＤまたはＢＩＤ投与することおよびリトナビルをＱＤまたはＢＩＤ投与することにより達成され得る。好ましくは、ロナファルニブの各投与は、７５ｍｇ以下、例えば、５０ｍｇ以下であり、リトナビルの各投与は、１００ｍｇ以下である。一手法において、ロナファルニブはＢＩＤ投与され、リトナビルはＱＤ投与される。一手法において、ロナファルニブおよびリトナビル両方がＢＩＤ投与される。一手法において、ロナファルニブおよびリトナビルの両方がＱＤ投与される。
ＩＩＩ．ＨＤＶ処置
一態様において、本発明は、ＨＤＶ感染患者がロナファルニブおよびリトナビルの経口投与（「ロナファルニブ投与」、「ロナファルニブ－リトナビル共治療」などとも称され得る）により処置される、ＨＤＶ感染を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、本明細書に記載の用量および投与スケジュールに従って投与される。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ感染患者は、１、２もしくは３またはそれ以上のクラスの消化管（ＧＩ）改質薬で予防的処置を受ける。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者はまた、インターフェロン（例えば、非ペグ化またはペグ化されたインターフェロン－アルファまたはインターフェロン－ラムダ）で処置される。
ロナファルニブは、固体および血液悪性腫瘍、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群および慢性デルタ型肝炎ウイルス感染の処置のために研究されてきたが、いずれの適応症についても承認されていない。ロナファルニブ投与に関する大多数の報告は、一または複数の抗新生物薬剤と組み合わせて癌の患者にロナファルニブを投与することに関連する。
リトナビルは（ＣＡＳ登録番号１５５２１３－６７－５）ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．により商品名Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）で販売されており、ＨＩＶ－１感染個体の処置のために他の抗ウイルス薬と組み合わせて抗レトロウィルス薬として投与されている。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，８：１９－２９参照。成人患者におけるＨＩＶ－１の処置のためのリトナビルの推奨用量は、食事と一緒に経口で６００ｍｇ１日２回である。Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）の添付文書参照。リトナビルはまた、薬理学的強化剤または増強剤として用いられる。薬物動態の「増強（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）」は、これらの薬物をより効果的にする薬理学的強化剤との共投与による経口投与薬の薬理学的強化を指す。リトナビルは、ＨＩＶ感染を処置するのに用いられるプロテアーゼのＣｍａｘを増強するために用いられる。リトナビルの増強効果は、薬物のいくつかの特性により生じる。リトナビルは、代謝の２つの重要な段階を阻害する。
第１に、リトナビルは、吸収時の初回通過代謝を阻害する。腸管に並ぶ腸細胞は、薬物代謝に関連する重要なシトクロムＰ４５０アイソザイムの１つであるＣＹＰ３Ａ４、および効果的に薬物を腸壁から汲み出して腸管内腔へ戻すことができる流出輸送体であるＰ－糖タンパク質の両方を含む。リトナビルは、これらのタンパク質の両方を阻害する。したがって、リトナビルとＰ－糖タンパク質により輸送されるおよび／または腸細胞ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物との共投与は、共投与される薬物のＣｍａｘを増加させ得る。第２に、リトナビルは、肝臓中のＣＹＰ３Ａ４を阻害し、それにより、薬物の血漿半減期を維持する。
いくつかの因子により、増強剤としての使用のために許容される用量のリトナビルが何であるかを予測することが不可能となり、その判断が難しくなる。
第１に、リトナビルの増強効果は、第１の（すなわち、共投与される）薬物に応じて広くおよび予測不可能に変化する。これは、一次薬物とのリトナビルの共投与の効果が、一次薬物（プロピオン酸フルチカゾン、水溶性経鼻スプレーとして送達される）のＡＵＣの３５０倍増加から、１１倍増加（シデナフィル（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ））、１．２倍増加（トリメトプリム）におよび得ることを示すＮｏｒｖｉｒ（登録商標）の添付文書（ＦＤＡウェブサイトｗｗｗ．ｒｘａｂｂｖｉｅ．ｃｏｍ／ｐｄｆ／ｎｏｒｖｉｒｔａｂ＿ｐｉ．ｐｄｆで入手可能）により示される。単一の薬物クラス内でも大きな差異が存在する。例えば、プロテアーゼ阻害剤の１７の用量範囲薬物動態試験に関するメタ研究において、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．は、７つのプロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビルおよびチプラナビルでの１日５０～８００ｍｇの用量におけるリトナビル増強効果を評価した。Ｈｉｌｌは、リトナビルがインジナビル、チプラナビルおよびロピナビルに対して用量依存的な増強効果を有するが、ダルナビルまたはサキナビルに対するリトナビルの増強効果は用量と相関しないと結論付けた。
また、肝炎の患者におけるリトナビルの薬物動態は、他の処置集団と比較してより予測不可能である可能性が高い。Ｌｉらは、肝臓ＣＹＰ３Ａ４発現が慢性ＨＢＶ感染の個体において低下することを報告した。ＨＤＶに共感染したＨＢＶ感染患者のサブ集団は別個に試験されなかったが、ＣＹＰ３Ａ４の低下がＨＤＶ陽性個体において生じる可能性が高い。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ，８６：２７０３－２７０６参照。
リトナビルが末梢血リンパ球において見られるＰ－糖タンパク質を阻害し得ることもまた報告されている。Ｌｕｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ．２７：３２１－３０参照。ロナファルニブがＰ－糖タンパク質の基質である場合、リトナビルの共投与は、細胞外へ戻って輸送されるロナファルニブをより少なくすることができ、それにより、薬物の細胞内半減期が増加する。
さらに、ＨＤＶ患者サブ集団は、ＨＢＶのみに感染した患者より高レベル（慢性Ｄ型肝炎の患者の約６０～７０％で発生する）の硬変により特徴付けられる。ＨＤＶ患者集団におけるリトナビルの薬物動態は、より低レベルの硬変を有する、または硬変を有しない他の集団と比較して、より予測不可能である。
慢性ＨＤＶの患者へのロナファルニブとリトナビルの共投与の治療効果は、本発明前に公知でなく、本発明前の医学文献には、ＨＤＶの患者および慢性ＨＤＶ感染の患者を処置するのに安全、許容性、および有効である投与レジメン（例えば用量および投与スケジュール）は記載されていなかった。
また、ロナファルニブの投与およびロナファルニブとリトナビルの共投与の副作用プロファイルは、これまでに測定されていない。下痢、悪心および嘔吐が、ロナファルニブ投与（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＩＢ参照）およびリトナビル投与（Ｎｏｒｖｉｒの添付文書参照）両方の副作用として報告されている。癌患者において、２００ｍｇＢＩＤロナファルニブの投与は、「忍容性良好」として特徴付けられた。Ｈａｎｒａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，“Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ（ＳＣＨ６６３３６）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ，ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ，”Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：２７４－２７９（再発性ＳＣＣＨＮのための白金ベース治療後のロナファルニブ治療を記載している）およびＬｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｌｏｏｄ，１００：７８９Ａ（２００ｍｇＢＩＤのロナファルニブ投与が進行した造血器腫瘍の患者において良好な忍容性を示した）参照。しかしながら、治療上有効なレベルのロナファルニブの慢性ＨＤＶ感染の患者への投与の副作用プロファイルは知られておらず、ロナファルニブ－リトナビル共治療の副作用プロファイルはいずれの集団についても知られていなかった。
ＨＤＶ感染におけるロナファルニブ投与の影響
以下の実施例１に記載するように、慢性デルタ型肝炎（ＨＤＶ）の患者のコホートは、２８日間１００ｍｇロナファルニブＢＩＤでの処置を受け、プラセボを投与された患者での－０．２４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬと比較して－０．７４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬのベースラインからナディアへのＨＤＶ ＲＮＡレベルの平均変化を示した。下記の表１も参照。ロナファルニブの血漿レベルは、処置中、２００ｎｇ／ｍＬ～１，１００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、より高いロナファルニブの血漿レベルを有する対象は、処置中、ＨＤＶ ＲＮＡ力価においてより大きな減少を経験した。図２参照。しかしながら、ウイルス量のより強い減少が望まれた。
以下の実施例２に記載するように、ＨＤＶ感染患者へのより高用量のロナファルニブの投与は、ウイルス量のより劇的な減少を生じたが、許容できない忍容性を有していた。２８日間、２００ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与された患者において、ウイルス量の平均変化は－１．６３ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。２８日間、３００ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与された患者において、ウイルス量の平均変化は－２．００ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。下記の表１も参照。
２００ｍｇまたは３００ｍｇＢＩＤロナファルニブの毎日の投与は、１００ｍｇＢＩＤロナファルニブの１日投与と比較してＨＤＶ患者において優れたウイルス量低下を生じたが、ロナファルニブ２００ｍｇＢＩＤまたは３００ｍｇＢＩＤの投与は有意な副作用を生じ、これにより、これらの投与レジメンは長期間の治療には適さない。
ＨＤＶ感染に対するロナファルニブ－共投与の影響
以下の実施例４～６および１２に示すように、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、異なる用量の組み合わせで患者のＨＤＶウイルス量を実質的に減少させた。実施例４は、ロナファルニブ－リトナビル共治療で観察された、ロナファルニブ単独療法と比較して優れた有効性を記載する。２８日間、１００ｍｇＱＤリトナビルと組み合わせて１００ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与された患者において、ウイルス量の平均変化は－２．２ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。下記表１も参照。実施例１２は、１００ｍｇのＢＩＤリトナビルと組み合わせて２５ｍｇＢＩＤまたは５０ｍｇＢＩＤのロナファルニブを投与されている患者について、ロナファルニブ－リトナビル共治療においてより高用量のロナファルニブを投与されている患者と同等のＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の低下が観察されたことを示す。さらに、いくつかの例では、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、８週目にＨＤＶウイルス量を検出できないレベルまで低下させた。図５および図１７参照。したがって、本発明によれば、より低用量のロナファルニブを単独またはインターフェロンと組み合わせて、増強剤と共に使用することにより、患者は、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせたロナファルニブ用量２５ｍｇＱＤ～１００ｍｇＢＩＤのより低い用量、および５０ｍｇＢＩＤロナファルニブの好ましい用量で、有意な治療効果を達成することができる。
Figure 0007187315000002
したがって、本発明の様々な方法において、ロナファルニブおよびリトナビルの各々は、他方と組み合わせて、継続的に、毎日、少なくとも１日１回（ＱＤ）、様々な実施形態においては１日２回（ＢＩＤ）、ＨＤＶ患者に対して経口投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、少なくとも３０日間連続して毎日投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、少なくとも数ヶ月にわたって毎日投与される。いくつかの実施形態において、患者は残りの人生の間、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けることができる。
図２に示すように、ＨＤＶウイルス量は、ロナファルニブの血漿濃度が増加するとともに減少する。ロナファルニブ血清レベルとロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者におけるウイルス量との間の相関はまた、約２１日間、約３，５００～５，０００ｎｇ／ｍＬの範囲で血清ロナファルニブ濃度を維持した患者のウイルス量（図７参照）を、約２１日間、約１５００～２５００ｎｇ／ｍＬの範囲で血清ロナファルニブ濃度を維持した患者のウイルス量（図７および８参照）と比較して、前者の患者が著しくより良い結果を出していることにより、見出される。表１２も参照すると、共治療の４週間後に最も高いロナファルニブ血清レベルを有する患者がウイルス量の最も大きな減少を有すること、および２，０００ｎｇ／ｍＬ超のロナファルニブ血清レベルを有する患者が、一般的に、２，０００ｎｇ／ｍＬ未満の血清レベルを有する患者より劇的なウイルス量の減少を有することが示される（患者４はこの傾向の例外である）。
したがって、ある一定の実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、２，０００ｎｇ／ｍＬ超、例えば４，０００ｎｇ／ｍＬ超の血清ロナファルニブレベルを生じるスケジュールに従って共投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ／ｍＬ（例えば、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬまたは６，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ／ｍＬ）または約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬの範囲にある血清ロナファルニブレベルを生じるスケジュールに従って共投与される。
本明細書で用いられる場合、血清ロナファルニブレベルまたは濃度は、定期的に（毎週、隔週、毎月または他のスケジュールに従って、など）対象から得られた血清試料から測定され得て、介在期間中のレベルは推定され得る。例えば、４，０００ｎｇ／ｍＬの測定値が４週間で得られ、６，０００ｎｇ／ｍＬの測定値が６週間で得られた場合、この分析の目的のために、介在する２週間の血清レベルは４，０００～６，０００ｎｇ／ｍＬの範囲であったと結論付けられる。いくつかの実施形態において、最初の測定は、経口治療の開始後１週間以後になされる。
ロナファルニブの血清レベルは、放射免疫アッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析などを含む、本技術分野で公知の方法を用いて測定され得る。本発明のいくつかの実施形態において、タンパク質沈降法（アセトニトリル）を用いて患者血清試料を抽出した。その後、試料を、分離のためにＷａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍカラムに充填し、続いてロナファルニブの検出のために陽イオンモードでＬＣ－ＭＳ／ＭＳに充填した。ロナファルニブのアッセイ範囲は１～２５００ｎｇ／ｍＬであった。
ロナファルニブおよびリトナビル用量
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、ロナファルニブを５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量（例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの合計１日用量）で投与すること、およびリトナビルを１００ｍｇ～２００ｍｇの範囲の合計１日用量（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの合計１日用量）で投与することを含む。いくつかの実施形態において、ロナファルニブの合計１日用量は５０ｍｇであり、リトナビルの合計１日用量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブの合計１日用量は１００ｍｇであり、リトナビルの合計１日用量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブの合計１日用量は１５０ｍｇであり、リトナビルの合計１日用量は２００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブはＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブはＱＤ投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは２５ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは５０ｍｇＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは７５ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは７５ｍｇＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは１００ｍｇＱＤの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、リトナビルはＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態において、リトナビルはＱＤ投与される。いくつかの実施形態において、リトナビルは１００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、リトナビルは１００ｍｇＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、リトナビルは７５ｍｇＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、リトナビルは５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
例示的な用量は、限定ではなく例示として、表２に提供される。通常、ロナファルニブおよびリトナビルは一緒に、ほぼ同時に（例えば、同時またはそれぞれの約１５分以内に）投与される（例えば、患者により自己投与される）。
Figure 0007187315000003
表２中の実施形態１～８はそれぞれ、予防的ＧＩ改質薬（例えば、制吐薬、下痢止め薬および制酸薬）および／またはインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）と共に投与され得る。下記セクションＶおよびセクションＶＩ参照。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビル（またはコビシスタットなどの同様の増強剤）は患者に投与され、リトナビル用量およびロナファルニブ用量は両方、少なくとも３０日間、通常少なくとも約６０日、または６ヶ月～１年以上を含む９０日以上の間、少なくとも５０ｍｇＱＤまたは少なくとも１００ｍｇＱＤである。いくつかの実施形態において、一定期間（１～３ヶ月以上など）、ウイルスレベルが検出できないレベルに低下した後、投与は中断される。一手法において、ロナファルニブ／リトナビルの適切な用量は、少なくとも３０日間、より多くの場合、少なくとも６０日間、および典型的には少なくとも９０日間、または９０日以上を含む。一手法において、ヒトにおけるデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置は、少なくとも約３０日間、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日のロナファルニブの１日用量（例えば、約２５ｍｇＢＩＤ、５０ｍｇＢＩＤ、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＢＩＤ、７４ｍｇＱＤまたは１００ｍｇＱＤのロナファルニブ）、および治療上有効量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、リトナビルまたはコビシスタット）を投与し、それにより、ＨＤＶ感染を処置することを含む。一手法において、リトナビルは１００ｍｇＱＤで投与される。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、４週間の処置後に測定した場合、２，０００ｎｇ／ｍＬを超える血清ロナファルニブ濃度を生じる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、４週間の処置後に測定した場合、３，０００ｎｇ／ｍＬを超える血清ロナファルニブ濃度を生じる。
患者集団
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の共治療で処置される患者は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者である。いくつかの実施形態において、処置される患者は、陽性ＨＤＶ抗体（Ａｂ）試験および／またはｑＲＴ－ＰＣＲによる検出可能なＨＤＶ ＲＮＡにより記録される、少なくとも６ヶ月の持続性の慢性ＨＤＶ感染を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の共治療方法で処置される患者は、新たに診断されたか、そうでなければ６ヶ月以上にわたってその患者において存在しなかったと考えられる、急性ＨＤＶ感染を有する患者である。ＨＤＶの診断および病因は、例えば、Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，７：３１－４０に記載される。ＨＤＶは、様々なサブタイプで存在することが知られている。本明細書に記載の方法は、ＨＤＶサブタイプにかかわらず、すべてのＨＤＶ患者を処置するのに適している。
いくつかの実施形態において、処置される患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピー、例えば１ｍＬ血清または血漿当たり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピー、１ｍＬ血清または血漿当たり少なくとも１０６ＨＤＶ ＲＮＡコピー、１ｍＬ血清または血漿当たり少なくとも１０７ＨＤＶ ＲＮＡコピー、または１ｍＬ血清または血漿当たり少なくとも１０８ＨＤＶ ＲＮＡコピーのウイルス量を有する。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量は、患者からの血清試料を用いて測定される。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量は、患者からの血漿試料を用いて測定される。いくつかの実施形態において、ウイルス量は、定量的ＲＴ－ＰＣＲによって測定される。血清または血漿中のＨＤＶ ＲＮＡの定量のためのｑＲＴ－ＰＣＲアッセイは、例えば上記のように、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態において、処置される患者は、肝機能障害の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、健康な対照（例えば、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない対象）の正常なパラメータの外にある１つ以上の肝機能パラメータを示す。いくつかの実施形態において、肝機能パラメータは、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、患者は、正常上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍（例えば、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍またはそれ以上）の血清ＡＬＴレベルを有する。肝臓機能パラメータは当該技術分野において記載されている。例えば、Ｌｉｍｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ，２００３，７９：３０７－３１２を参照。これらの肝機能パラメータを測定する方法は、当技術分野で公知であり、また、市販されている。
用量漸増および用量減少
一実施形態において、ＨＤＶ感染のために処置される患者は、１つ以上の後の用量が１つ以上のより先の用量よりも大きい用量である、ロナファルニブの漸増する投与レジメンを受ける。いくつかの実施形態において、漸増投与レジメンは、薬物に対する患者の耐性を高め、副作用を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態において、用量漸増は、ロナファルニブを第１の処置期間のための第１の用量で投与し、続いてロナファルニブを第２の処置期間の第１の用量よりも高い第２の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、第１の処置期間の期間の長さは、第２の処置期間の期間の長さと同じである。いくつかの実施形態において、第１の処置期間および第２の処置期間は、異なる長さの期間である。いくつかの実施形態において、用量漸増は、１つ以上の追加の処置期間のための、ロナファルニブの１つ以上の追加の用量を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、漸増レジメンにおける各用量の投与期間は、１～４週間以内である。各投与の期間は、患者の応答に基づいて臨床医によって調整（例えば、加速）されてもよい。例えば、限定されないが、患者は、所定の所望の最終用量に達するまで、最初の２週間でロナファルニブ２５ｍｇＢＩＤを投与され、続いて次の２週間で５０ｍｇＢＩＤを投与される。典型的には、漸増用量は、適切な用量、例えば１００ｍｇＱＤまたはＢＩＤのリトナビルと共投与される。用量漸増は、１００ｍｇＢＩＤ以上（例えば、１００ｍｇＢＩＤ）を含む７５ｍｇＢＩＤ以上（例えば、７５ｍｇＢＩＤ）まで継続し得る。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、第１の処置期間に第１の用量でロナファルニブを投与し、次いで、患者が第１の処置期間に許容できない消化管の副作用を経験しない場合、第２の処置期間に第１の用量よりも高い第２の用量のロナファルニブを投与することを含む。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、ロナファルニブは、第１の処置期間に５０ｍｇＢＩＤの第１の用量で投与され、患者が第１の処置期間中に許容できない消化管の副作用を経験しない場合、第２の処置期間に７５ｍｇＢＩＤの第２の用量を投与される。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、第１の処置期間に第１の用量でロナファルニブを投与し、次いで、患者が第１の処置期間に許容できない消化管の副作用を経験した場合、第２の処置期間に第１の用量よりも低い第２の用量のロナファルニブを投与することを含む。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、ロナファルニブは、第１の処置期間に７５ｍｇＢＩＤの第１の用量で投与され、患者が第１の処置期間中に許容できない消化管の副作用を経験した場合、第２の処置期間に５０ｍｇＢＩＤの第２の用量を投与される。
処置期間、免疫学的再活性化の誘導、および処置エンドポイント
患者は、所定の期間、不特定の期間、またはエンドポイントに達するまで、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受け得る。処置は、少なくとも２～３ヶ月間毎日連続的に継続され得る。治療は、典型的には少なくとも３０日間または１ヶ月間、より多くの場合、少なくとも６０日間または２ヶ月間、もしくは少なくとも９０日間または３ヶ月間、さらにより多くの場合、少なくとも１２０日間または４ヶ月間、時には少なくとも１５０日間または５ヶ月間、および時には少なくとも１８０日間または６ヶ月間である。いくつかの実施形態において、処置は、少なくとも６ヶ月から１年継続される。他の実施形態において、処置は、患者の残りの人生の間、または有意義な治療上の利益を提供する十分に低いレベルでウイルスを維持するにおいて投与がもはや有効でなくなるまで、継続される。
本発明の方法によれば、一部のＨＤＶ患者は、多くの場合、肝炎フレアを経験した後、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることによって本明細書における共治療に応答し、その後、ＨＤＶレベルが検出可能なレベルに戻らない限り、および戻るまで、処置が中断され得る。他の患者は、ウイルス量の減少および症状の改善を経験するが、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることはないが、治療上の利益を提供する限り、「長期治療」にとどまる。
いくつかの場合において、第１の治療過程において、患者は特定のエンドポイント（例えば、１０２または１０３未満のウイルス量、肝炎フレア、またはウイルスのクリアランス）へと処置される。患者がエンドポイントを達成したとき、医療提供者は、例えばロナファルニブ－リトナビル共治療などの治療を中断することを選択することができる。あるいは、患者がエンドポイントを達成したとき、医療提供者は、例えばロナファルニブ－リトナビル共治療などの治療を継続することを選択することができる。便宜上、エンドポイント後治療は、時に「第２の（または「付加的な」）処置過程」と称される。第１および第２の治療過程は、同じ投与レジメンの投与（すなわち、同じ用量および投与頻度）を含み得る（および典型的には含む）。用語法は時に便利であるが、疑義を避けるために、患者はエンドポイントまで延びる「単一の処置過程」を受け得る。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、１ｍＬ血清あたり少なくとも１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有する患者は、１ｍＬ血清あたり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる第１の処置過程を受け、続いて付加的な処置過程を受け、ウイルス量は、追加の処置過程後に１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のままである。いくつかの実施形態において、処置は、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、１ｍＬ血清あたり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有する患者は、１ｍＬ血清あたり１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる第１の処置過程を受け、続いて付加的な処置過程を受け、ウイルス量は、追加の処置過程後に１ｍＬ血清当たり１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のままである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、処置は、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０６ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満、１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満、または１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満の減少したウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けている患者は、１ｍＬ血清当たり少なくとも１０７ＨＤＶ ＲＮＡコピーのベースラインウイルス量を有し、処置は、１ｍＬ血清当たり１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満、１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満、１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満、または１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満の減少したウイルス量を生じる。いくつかの実施形態において、処置は、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも１．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも２．０ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも２．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、処置の開始後、数週間（例えば、１２、２４、３６、４８、６０、７２または９０週間測定した場合、患者において、少なくとも－１ｌｏｇ、または少なくとも－２ｌｏｇ、または少なくとも－３ｌｏｇ、または少なくとも－５ｌｏｇ、または少なくとも－６ｌｏｇのＨＤＶウイルス量の減少を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、ＨＤＶ ＲＮＡレベルの持続的な低下を生じる。例えば、いくつかの実施形態において、処置は、患者の血清または血漿中のＨＤＶ ＲＮＡレベルの低下を生じ、この低下したレベルは、一定期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、またはそれ以上）持続する。いくつかの実施形態において、処置過程が終了した後、低下したＨＤＶ ＲＮＡレベルが一定期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、１年またはそれ以上）持続する。いくつかの実施形態において、処置過程が進行中である間、低下したＨＤＶ ＲＮＡレベルが一定期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、１年またはそれ以上）持続する。いくつかの実施形態において、治療過程は、１，０００コピー／ｍＬ未満のＨＤＶ ＲＮＡレベル（例えば、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ ＲＮＡレベル）を生じる。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ ＲＮＡレベルは、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも１年またはそれ以上の間、１，０００コピー／ｍＬ未満のままである。いくつかの実施形態において、治療過程は、１００コピー／ｍＬ未満のＨＤＶ ＲＮＡレベル（例えば、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ ＲＮＡレベル）を生じる。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ ＲＮＡレベルは、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも１年またはそれ以上の間、１００コピー／ｍＬ未満のままである。１ヶ月間（または別の特定の期間）、初期測定値（例えば、１００コピー／ｍＬまたは１００ＩＵ／ｍＬ）を「未満のままである」という語句は、初期測定値の測定後少なくとも１ヶ月間（または別の特定の期間）、行われたウイルス量測定値が初期値より高くないことを意味する。いくつかの実施形態において、患者は、特定の期間、ロナファルニブまたはロナファルニブ－リトナビル共治療を受けない。いくつかの実施形態において、患者は、特定の期間、いかなる抗ＨＤＶ治療も受けない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療は、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが３ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満（１，０００コピー／ｍＬ未満）となるまで、または時にＨＤＶ ＲＮＡレベルが２ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満（１００コピー／ｍＬ未満）もしくは検出レベル未満となるまで、一定期間継続される。いくつかの場合において、治療は、ウイルス量が許容可能な低いレベル（例えば、検出できないレベル）に低下した後一定期間（１～３ヶ月以上など）継続され得る。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量が検出できないレベルに低下するまで、治療は継続される。
いくつかの場合において、治療は、「肝炎フレア」または「ＡＬＴフレア」が患者において観察されるまで継続される。肝炎フレア（または急性増悪）は、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染において観察される、正常の上限である約４０Ｕ／Ｌの５倍を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の急激な上昇である。ＨＢＶ患者におけるＨＢＶフレアは、ＨＬＡ－Ｉ制限性の、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が介在する、ＨＢＶに対する免疫応答およびその下流機構により生じる。より高いＡＬＴレベルは、より強固なＨＢＶの免疫クリアランスを反映する。Ｌｉａｗ，２００３，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｆｌａｒｅｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ１８：２４６－５２参照。肝炎フレアは、抗ＨＤＶ処置への反応において以前に報告されていないが、本明細書に記載のロナファルニブ－リトナビル共治療への反応においてフレアの兆候が観察された。例えば、１２週間経口投与されるロナファルニブ１００ｍｇＢＩＤおよびリトナビル５０ｍｇＢＩＤを受けた２人の患者は、正常な個体より１０～２０倍高いＡＬＴレベルにより特徴付けられるＡＬＴフレアを示した。ロナファルニブ２００ｍｇＢＩＤまたは３００ｍｇＢＩＤの単独治療を受けた一部の患者、およびロナファルニブ－リトナビル共治療（例えば１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた７５ｍｇＢＩＤロナファルニブ、および１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブ）において、より低い用量のロナファルニブを投与された患者においてもＡＬＴフレアが観察された。下記実施例１５参照。
ＨＤＶ患者におけるフレアの観察は、本明細書に記載の用量のリトナビルとロナファルニブでの共治療が、患者からＨＤＶをクリアするにおいて前例のない有益な治療効果を有し得ることを示唆する。特定の理論またはメカニズムに拘束されるものではないが、少なくともＨＤＶ患者のサブセットにおいて、ロナファルニブまたはロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、ＨＤＶウイルス感染の結果として抑制されていた免疫系の再活性化を生じると考えられる。同時のＨＢＶ／ＨＤＶ感染は、しばしば、ヒト患者におけるＨＢＶ複製の抑制を生じ、ＨＤＶ患者の少なくとも一部において、本明細書に記載の方法を用いたＨＤＶ感染の抑制は、少なくとも一過性のＨＢＶレベルの上昇を生じる。特定の理論に拘束されるものではないが、ＨＤＶはＨＢＶの抑制と並行して患者の免疫応答を抑制するとも考えられている。ロナファルニブ治療によるＨＤＶの抑制は、ＨＢＶおよびＨＢＶ複製の抑制を抑制する。免疫再活性化を経験し、抗ＨＢＶ療法（例えば、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体）を受けていない患者の中には、典型的に、治療開始から約１２週間以内にＨＢＶ ＤＮＡレベルにおいて少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を示すことが見出されている。例えば、下記表１５参照。本発明によれば、ＨＢＶの増加は、処置に応答した免疫再活性化の程度（例えば、抗ＨＤＶ処置の有効性）をモニターする代理マーカーとして使用され得る。例えば以下の実施例１５に記載されるように、ＨＤＶ処置に応答して少なくとも１つのサブセットのＨＤＶ患者において観察されるＡＬＴフレアは、再活性化された免疫応答を示す。特定のメカニズムに拘束されるものではないが、免疫学的再活性化に際して、免疫系はＨＤＶ感染に応答してクリアし始め、ＡＬＴフレアとして現れる標的化ＨＤＶ感染肝細胞からのＡＬＴ放出を生じるものと考えられる。さらに、少なくとも一部の患者では、免疫学的再活性化は、ＨＢＶレベルの低下またはＨＢＶ感染のクリアランスを生じ得る。以下の実施例１５に記載するように、ＡＬＴフレアを示した様々なロナファルニブ治療コホートからの患者は、その後、ＨＤＶ感染の抑制またはクリアランスおよびＨＢＶ ＤＮＡレベルの抑制を示した。特定の理論に拘束されるものではないが、ＡＬＴフレアの存在によって証明されるように、免疫再活性化を経験している患者において、ＨＢＶの抑制は、少なくとも部分的に免疫媒介応答によるものであると考えられる。従って、ＬＮＦ処置の前にＨＢＶはしばしばＨＤＶによって抑制されるが、免疫学的再活性化がＨＤＶの抑制またはクリアランスを生じた後、観察される継続したまたはさらに顕著なＨＢＶの抑制は、ＨＢＶに対する新たに改善された免疫媒介性応答を反映する。
以下の実施例１５に記載されるように、免疫学的再活性化を経験する患者は、ＨＤＶ ＲＮＡレベルおよびＨＢＶ ＤＮＡレベルに関して特定の特徴を示すことが見出されている。例えば、免疫学的再活性化を経験する患者は、処置の最初の２週間以内にＨＤＶ ＲＮＡレベルの低下（例えば、少なくとも１ｌｏｇ）を示し、その後、低下したＨＤＶ ＲＮＡレベルは、ＨＤＶレベルがナディアから少なくとも５０％またはそれ以上増加する前の、少なくともさらに２週間の間、（さらに減少しなかったとしても）維持される。いくつかの実施形態において、免疫学的再活性化を経験する患者は、ＨＢＶウイルス量において少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を示す。
いくつかの実施形態において、患者の免疫再活性化を誘導する方法は、第１の処置過程においてロナファルニブまたはロナファルニブ－リトナビル共治療を第１の用量で投与し、続いて第２の処置過程においてロナファルニブまたはロナファルニブ－リトナビル共治療を第２の用量で投与することを含み、第２の投与量は第１の投与量とは異なる。いくつかの実施形態において、第２の用量は、より低いロナファルニブ用量（「ステップダウン」）である。いくつかの実施形態において、第１の処置過程は、約４～１２週間、例えば、約８～１２週間の範囲である。いくつかの実施形態において、第２の処置過程は、約２～４週間である。いくつかの実施形態において、第１の処置過程は約８週間であり、第２の処置過程は約４週間である。
いくつかの実施形態において、ＡＬＴフレアの発生後約１２～２４週間以内において、患者はＨＤＶ－ＲＮＡ陰性である。いくつかの実施形態において、ＡＬＴフレアの発生後約１２～２４週間以内に、患者は、正常化されたＡＬＴレベル（すなわち、本技術分野で定義される正常上限内のＡＬＴレベル）を有する。いくつかの実施形態において、免疫再活性化の後、患者のＨＤＶウイルス量は、処置の開始時の患者のベースラインレベルと比較して少なくとも３ｌｏｇ減少する。いくつかの実施形態において、免疫再活性化の後、患者のＨＢＶウイルス量は、処置の開始時の患者のベースラインレベルと比較して少なくとも２ｌｏｇ減少する。いくつかの実施形態において、患者のＨＤＶウイルス量および／またはＨＢＶウイルス量が検出できないレベルに減少する。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、患者の肝機能の改善を生じる。いくつかの実施形態において、改善した肝機能は、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される１つ以上の肝機能パラメータ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のパラメータ）の改善である。いくつかの実施形態において、処置は、血清アルブミン、ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される肝機能パラメータの１つ以上における、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上の改善を生じる。いくつかの実施形態において、処置は、血清アルブミン、ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される１つ以上の肝機能パラメータの、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない健康なコントロール対象のレベルまでの改善を生じる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、改善された肝生検（例えば、組織学的染色、免疫組織化学染色および／または線維化グレーディングによって評価される）を生じる。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療による処置は、患者における肝臓移植の必要性を遅らせる。いくつかの実施形態において、処置は、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間、肝臓移植の必要性を遅らせる。いくつかの実施形態において、処置は無期限に肝臓移植の必要性を遅らせる。
ＡＬＴフレアの誘導およびその後のＨＤＶ抑制
一態様において、ＨＤＶに感染した患者においてＡＬＴフレアを誘導するための方法が提供される。本明細書で説明されるように、ロナファルニブ治療（例えば、ロナファルニブ単独治療またはロナファルニブおよびリトナビルでの共治療）で治療される慢性ＨＤＶを有する少なくとも一部の患者では、ＡＬＴフレアが誘導され、続いてＨＤＶ ＲＮＡ力価の有意な減少が起こる（例えば、図２６～３０参照）。ＡＬＴフレアの発生後約１２～２４週以内の少なくとも一部の患者では、患者はＨＤＶ ＲＮＡについて陰性と検査される。一部の患者では、ＨＤＶ ＲＮＡ陰性の期間後、続いてＨＤＶ ＲＮＡレベルの上昇が観察される。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、一定のアッセイを用いてＨＤＶ ＲＮＡについて陰性であると試験した患者の「ウイルスリザーバ」に低レベルのウイルスが残存すると考えられる。一部の状況では、持続性ウイルスが拡大する可能性があり（例えば、図２６参照）、患者の免疫応答によって排除されない場合、さらなる抗ウイルス処置が必要とされ得る。このさらなる抗ウイルス処置は、典型的には、ロナファルニブによる治療であり、任意選択により、リトナビルおよび／またはインターフェロンとの共治療として行われる。一般的に、さらなる治療は、初期のフレア前治療レジメンよりも低用量および／または短期間で、任意選択によりリトナビルおよび／またはインターフェロンとの共治療として、ロナファルニブを投与することを含む。
例示であって限定するものではないが、表３は、例示的な治療プロトコルを示す。
Figure 0007187315000004
上記のように、ＡＬＴフレアのモニタリングに加えて、またはその代替として、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを使用して初期治療の有効性を評価することができる。一例として、慢性ＨＤＶおよび≦Ｆ３の線維症スコアを有する患者に、５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせて８週間（１～８週）の第１の処置過程で投与する。次いで、患者に、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＱＤロナファルニブを４週間（９～１２週目）の第２の処置過程で投与する。１２週目に、患者のＨＢＶ ＤＮＡレベルを測定する。一手法において、患者が３ｌｏｇより大きいＨＢＶ ＤＮＡの増加を有する場合、３６週間（１３～４８週）にわたる抗ＨＢＶ治療（例えば、ＥＴＶまたはＴＮＦを使用）が開始される。
患者が免疫学的再活性化の証拠を示さない場合（例えば、ＨＢＶ ＤＮＡの増加が＜３ｌｏｇである）、患者は、５０ｍｇＢＩＤロナファルニブおよび１００ｍｇのＢＩＤリトナビルと組み合わせて抗ＨＢＶ治療（例えば、ＥＴＶ（またはＴＮＦ））の処置過程を３６週間（１３～４８週目）受ける。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス量の減少
一態様において、本発明は、ロナファルニブ処置またはロナファルニブ－リトナビル処置（本明細書に記載されるような）の過程が、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、および／または患者のＨＤＶウイルス量を減少させるのに効果的な処置を受けていない、同様に感染した患者と比較して、患者のＨＢＶウイルスの減少を生じる、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者の治療に関する。下記実施例１５参照。いくつかの実施形態において、ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者のＨＢＶウイルス量を減少させる方法は、本明細書に記載されるロナファルニブ治療を投与すること、およびＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少を検出することを含む。いくつかの実施形態において、処置は、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇ減少を生じる。いくつかの実施形態において、患者は、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない。
いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、少なくとも一部の患者は、本発明による治療を受けるにおいてＨＢＶウイルス量の低下を経験し、一部の患者はウイルスをクリアできないものの、治療を受けていない場合に比べて、より低いレベルでウイルスを維持し、結果として健康上の利益を経験するであろう。
ＩＶ．医薬組成物および単位剤形
別の態様において、本発明は、ロナファルニブおよびリトナビル共治療を提供するための単位剤形および医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、単位剤形のロナファルニブまたは医薬組成物は非晶質ロナファルニブである。他の実施形態において、ロナファルニブは結晶性である。いくつかの実施形態において、単位剤形のリトナビルまたは医薬組成物は、非晶質リトナビルである。他の実施形態において、リトナビルは結晶性である。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビル共投与は、下記セクションＶＩで述べるように、１つ、２つまたは３つのＧＩ安定化剤の予防的投与と組み合わされる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビル共投与は、下記セクションＶで述べるように、インターフェロン共治療と組み合わされる。
一般的に、便宜上、ロナファルニブおよびリトナビルは、経口投与用に製剤化され、経口投与される。しかしながら、いくつかの実施形態においては他の経路が好ましく、そこで本発明は、静脈内（ＩＶ）投与または皮下（ＳＱ）製剤などの１つ以上の他の経路を用いた、ＨＤＶ感染の処置のためのヒトへのロナファルニブおよび／またはリトナビルの投与のための方法および組成物を提供する。別の例として、本発明の方法は、薬物を皮下投与するために、パッチ技術、特にマイクロニードルを使用するパッチ技術を用いて実施され得る。非経口投与は、ＧＩおよび他の副作用を回避または少なくとも軽減し得る。全身および局所投与経路を含む薬物送達に適切な他の経路が用いられ得る。
しかしながら、多くの実施形態において、ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、固形剤形（例えば、カプセル剤、カプレット剤、錠剤など）で経口投与される。一定の実施形態において、ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、液体を含む軟ゲルカプセル剤として経口投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、液体剤形（経口懸濁液、シロップまたはエリキシル剤）として投与される。各単位用量、例えば、ティースプーン、テーブルスプーン、ミリリットルなどが、ロナファルニブおよび／またはリトナビルを含む所定の量の組成物を含む、経口投与のための液体剤形が提供され得る。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、２つの異なる剤形（例えば、ロナファルニブ錠およびリトナビル溶液）の組み合わせとして投与される。
ロナファルニブおよびリトナビルは、本明細書に記載の方法の実施において、別々に（個別の単位剤形として）共投与され得るか、またはロナファルニブおよびリトナビル両方を含む経口単位剤形において組み合され得る。別個の単位形態として投与される場合、典型的には、ロナファルニブおよびリトナビル用量は、ほぼ同時に、例えば、同時またはそれぞれの約３分以内に、あるいは、それぞれの約１０、３０または６０分以内に、投与（例えば、自己投与）される。いくつかの実施形態において、リトナビルは、ロナファルニブが投与される前に投与される。
ロナファルニブは、５０ｍｇおよび７５ｍｇのカプセル剤として製造されているが、異なる量のロナファルニブおよびリトナビルの活性成分で剤形を調製することは、本発明が提供し、および本開示に鑑みた当業者の能力の範囲内である。一実施形態において、本発明の医薬製剤は、５０～１００ｍｇのリトナビルも存在する形態を含む、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または７５ｍｇのロナファルニブを含有する単位剤形として、経口投与のために製剤化されたロナファルニブを含有する。塩または溶媒和物が用いられる場合、当業者に容易に理解されるように、同等の量が用いられることが要求される。
リトナビルは、１００ｍｇ錠、１００ｍｇ軟ゼラチンカプセル剤および８０ｍｇ／ｍＬ経口液剤として市販されているが、異なる量の活性成分および剤形を調製することは、本開示に鑑みた当業者の能力の範囲内である。様々な実施形態において、本発明の方法において有用な単位剤形は、５０ｍｇもしくは１００ｍｇ、または５０ｍｇ～１００ｍｇのいくらかのリトナビルを含む。塩または溶媒和物が用いられる場合、当業者に容易に理解されるように、同等の量が用いられる。
経口投与に適する医薬製剤および単位剤形は、特に、患者が薬物を自己投与する慢性病態および治療の処置において有用である。しかしながら、上記のように、いくつかの場合（急性感染症および生命の危機にある状態、特に入院を要求するものが挙げられるがこれらに限定されない）において、静脈内製剤が望ましく、本発明はそのような製剤も提供する。本発明は、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒中に、および所望により、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの従来の添加剤と共に、活性医薬物質を溶解、懸濁または乳化させることにより、ロナファルニブおよび／またはリトナビルが本発明による注射用調製物へ製剤化され得る、医薬製剤を提供する。注射または静脈内投与のための単位剤形は、組成物中に、滅菌水、生理食塩水または別の薬理学的に許容される担体中の溶液として含み得る。ロナファルニブおよび／またはリトナビルの単位剤形のための活性医薬成分の適切な量は本明細書で提供される。
ロナファルニブ－リトナビル共製剤
本発明のいくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、同じ単位剤形において患者に送達される（すなわち「共製剤化される」）。例えば、剤形は、ロナファルニブおよびリトナビル（賦形剤および補助剤と共に）を含み得る。限定されないが、ロナファルニブおよびリトナビルは、混合物、多粒子製剤（これはリトナビルを含むマトリックス中でロナファルニブの小さな粒子を含み得る）、二層製剤、錠剤内錠剤製剤などとして提供され得る。共投与のためのそのような形態は、他の薬物（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１４２３９３号明細書および米国特許出願第２００８／００２１０７８号明細書、および国際特許公開ＷＯ２００９／０４２９６０号パンフレット参照、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる）についてよく知られており、そのような方法論は、適切な単位剤形を調製するために本開示に従って使用することができる。本明細書において提供されるロナファルニブおよびリトナビルを含む液剤製剤はまた、共投与のために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、コポリマーで製剤化される。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、ヒプロメロース－アセテート－スクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、またはヒプロメロース－アセテート－スクシネートのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーおよびヒプロメロース－アセテート－スクシネートの２つ以上の混合物である。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーである。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンではない。
いくつかの実施形態において、コポリマーはポビドン（ポリビニルピロリドンまたはＰＶＰとしても知られている）である。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ１２（ポビドンＫ１２）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ポビドンＫ１７）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ポビドンＫ２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ポビドンＫ３０）またはポリビニルピロリドンＫ９０（ポビドンＫ９０）である。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドンはポリビニルピロリドンＫ３０である。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４コポビドンである。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形または医薬組成物は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量でロナファルニブを含み、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量でリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの量で存在し、リトナビルは約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、経口投与のために製剤化され、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：２（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約０．７５：１（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。
いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：１：２（ｗ／ｗ）、１：２：３（ｗ／ｗ）、または１：１：５（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブ、リトナビルおよびコポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ、リトナビルおよびコポリマーを含む単位剤形または医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２８６５１号に記載の方法に従って調製される。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、溶媒（例えば、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＳＯ、水、またはそれらの混合物）中でロナファルニブ、リトナビル、およびコポリマーの噴霧溶液を提供すること；任意選択により噴霧溶液を濾過して不溶物を除去すること；および噴霧溶液から溶媒を実質的に除去すること、を含む工程によって調製される。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒の蒸留もしくは完全蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥もしくは冷凍乾燥、撹拌薄膜乾燥、またはそれらの組み合わせによって除去される。
特定の放出製剤
ロナファルニブおよびリトナビルを含む共製剤を含む、ロナファルニブおよび／またはリトナビル剤形は、速放性および制御放出（例えば、遅放性または徐放性）を含む所定の溶出プロファイルのために製剤化され得る。例えば、ロナファルニブは、遅放性のために処方されてもよく、リトナビルは速放性のために処方されてもよい（別個の剤形として投与されるか組み合わせ剤形（単数または複数）として投与されるかに関わらず。
いくつかの実施形態において、共製剤としてのロナファルニブ、リトナビル、またはロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形または医薬組成物は、制御放出製剤または遅延放出製剤として製剤化される。制御または遅放性製剤を作製するための方法は、本技術分野において公知である。例示であって限定するものではないが、いくつかの場合において、ロナファルニブ、および任意選択によりリトナビルは、放出遅延剤と製剤化され得る。この製剤中のロナファルニブは、対象への投与後の遅滞期中、ゼロまたは比較的低い薬物の放出を有し、次いで、遅滞期の終了後、薬物の急速な放出（「バースト」）を達成してもよい。遅滞期は、典型的には約０．２５～３時間の範囲、より多くの場合、約０．５～２時間の範囲である。拡散、膨潤、浸透バーストまたは浸食（例えば薬剤および組み込まれる賦形剤の固有の溶解に基づく）によるものなどの遅延バースト放出を提供するための多くの方法が本技術分野において公知である。米国特許出願公開第２０１１／０３１３００９号明細書参照、これは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの場合において、例示であって限定するものではないが、放出遅延剤は、体内の所定の病態への曝露の際にロナファルニブおよび／またはリトナビルを放出させることができるように設計される。一実施形態において、放出遅延剤は、消化管の特有の態様への曝露の際に薬物を放出させることができる腸溶性放出剤である。ある実施形態において、腸溶性放出剤は、ｐＨ感受性であり、消化管内で遭遇するｐＨの変化によって影響を受ける（ｐＨ感受性放出）。腸溶性物質は、典型的に胃のｐＨにおいて不溶性のままであり、その後、下流消化管（例えば、多くの場合、十二指腸、または時に結腸）のより高いｐＨ環境において活性成分の放出を可能にする。別の実施形態において、腸溶性物質は、下部消化管、特に結腸に存在する細菌酵素により分解される酵素分解性ポリマーを含む。任意選択により、単位剤形は、特定のｐＨにおいてまたはそれを越えるとき、約０．２５～２時間以内の放出を生じるように設計されたｐＨ感受性腸溶性物質と製剤化される。様々な実施形態において、特定のｐＨは、例えば約４．５、５、５．５、６または６．５であり得る。特定の実施形態において、ｐＨ感受性物質は、約５．５またはそれ以上のｐＨへ曝露されたとき１時間以内に薬物の少なくとも８０％の放出を可能にする。別の実施形態において、ｐＨ感受性物質は、約６またはそれ以上のｐＨへ曝露されたとき１時間以内に薬物の少なくとも８０％の放出を可能にする。
例えばコーティング剤として、腸溶性放出製剤のために用いられる物質は、本技術分野において公知であり、例えば米国特許出願公開第２０１１／０３１３００９号明細書に記載されるものである。異なる腸溶性物質の組み合わせも用いられ得る。異なるポリマーを用いる多層コーティングも適用され得る。いくつかの例において、腸溶性物質は、約０．２５～約３時間、時に約０．５～約４時間の範囲で薬物放出の遅延を生じる。
当業者は、腸溶性層のコーティング重量および組成を変化させることにより、腸溶性コーティングされた多粒子からの遅延バースト放出前の遅滞期を調節し得る。例えば、胃中での時間が４時間未満であり、剤形が胃を離れた後ある程度の保護（１～３時間）が望まれる場合、投与と薬物放出間の４時間までの保護を提供する適切なレベルのコーティングを調製し得る。正確なコーティング重量を特定するために、多粒子の試料は、コーティング重量の範囲にわたって流動床コーターから引き出され、適切なコーティングレベルを特定するためにインビトロ溶出によって試験されるだろう。これらの結果に基づいて、正確なコーティング重量が選択されるだろう。腸溶性コーティングされた多粒子の例は、米国特許第６，６２７，２２３号に見出すことができる。
ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、１つ以上の放出遅延剤と混合（ｍｉｘ）（例えば、ブレンド、混合（ｉｎｔｅｒｍｉｘ）または連続相中）されてもよく、および／またはその中に含有され（例えば、その中に封入され、またはそれでコーティングされ）てもよい。例えば、遅延バースト放出製剤は、ロナファルニブおよび／またはリトナビルを含む１つ以上のカプセル剤の形態であり得る。他の例において、ロナファルニブおよび／またはリトナビルは、放出遅延剤でコーティングされた、顆粒、マイクロ粒子（ビーズ）またはナノ粒子などの多粒子形態であってもよい。
セクションＶＩで下記されるように、一手法において、ロナファルニブを受けている患者は、ＧＩ改質薬の１つまたは組み合わせの予防的投与を受けるであろうことが企図される。一手法において、１つ以上のＧＩ改質薬は、ロナファルニブおよび／またはリトナビルとの共製剤として提供される。例えば、限定されないが、ロナファルニブ、リトナビルおよびＧＩ改質薬は三層錠剤として製剤化され得る。別の手法において、１つ以上のＧＩ改質薬は、以下のセクションＶＩＩに記載のように、一般的な医薬品包装（「共包装」）で提供される。一手法において、１つ以上のＧＩ改質薬は、速放性製剤として提供され、ロナファルニブ（および任意選択によりリトナビル）は、制御放出製剤として提供される。少なくとも１つのＧＩ改質薬が速放性のために製剤化され、ロナファルニブが制御放出（例えば遅放性）のために製剤化される限り、異なる放出を有する製剤化された薬剤は、様々な組み合わせで共包装および／または共製剤化され得る。好ましい実施形態において、製剤は、患者が、ロナファルニブの放出前にＧＩ改質薬が効くことを可能にする製剤を用いて、ロナファルニブおよび少なくとも１つのＧＩ改質薬を実質的に同時に（例えば、同時にまたはそれぞれの約５分以内に）自己投与することを可能にする。この手法を用いて、患者は、患者が治療薬を自己投与しなければならない１日当たりの回数を増加させることなく、ＧＩ改質薬の放出前の利益を受け得る。
Ｖ．インターフェロン共治療
いくつかの実施形態において、ＨＤＶ感染（すなわち、ＨＢＶおよびＨＤＶ同時感染）を処置するため、またはＨＤＶウイルス量を減少させるために、インターフェロンと組み合わせてロナファルニブが使用される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ－リトナビル共治療は、ＨＤＶ感染を処置するために、またはＨＤＶウイルス量を減少させるために、インターフェロンと組み合わせて使用される。
それらが介してシグナル伝達する受容体のタイプに基づいて、ヒトインターフェロンは３つの主要な型に分類される。様々な実施形態において、Ｉ～ＩＩＩ型いずれかのインターフェロンは、ＨＤＶ感染を処置するために、ロナファルニブと組み合わせて用いられる。すべてのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ－アルファ受容体（ＩＦＮＡＲ）として知られる特定の細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－イプシロンおよびＩＦＮ－オメガである。ＩＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ－ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）に結合する。ヒトにおけるＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－ガンマである。最近分類されたＩＩＩ型インターフェロン群は、ＩＦＮ－ラムダ１、ＩＦＮ－ラムダ２およびＩＦＮ－ラムダ３と呼ばれる（それぞれＩＬ２９、ＩＬ２８ＡおよびＩＬ２８Ｂとも呼ばれる）、３つのＩＦＮ－ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２（ＣＲＦ２－４とも呼ばれる）およびＩＦＮＬＲ１（ＣＲＦ２－１２とも呼ばれる）からなる受容体複合体を介してシグナル伝達する。本明細書に記載の処置方法での使用に適切なインターフェロンは、以下に記載される。
一実施形態において、ロナファルニブは、１００ｍｇＱＤ以下のロナファルニブ用量で他の薬剤（インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ、および任意選択によりリトナビル、など）と組み合わせ投与される。一実施形態において、本発明は、少なくとも５０ｍｇ／日のロナファルニブ（例えば、２５ｍｇＢＩＤ、５０ｍｇＢＩＤ、７５ｍｇＢＩＤ、１００ｍｇＢＩＤ、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＱＤ、または１００ｍｇＱＤのロナファルニブ）リトナビルおよび／またはインターフェロンと組み合わせて投与することによってＨＤＶ感染を処置する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、インターフェロンおよび／またはリトナビルと組み合わせた、少なくとも１００ｍｇロナファルニブＱＤまたはＢＩＤの投与による、ＨＤＶ感染を処置するための方法を提供する。
一手法において、ロナファルニブ（単独で、またはリトナビルなどの増強剤（ｂｏｏｓｔｅｒ）と組み合わせて）を受けている患者はまた、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）で処置される。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）の両方が患者に投与され、ロナファルニブ用量は少なくとも約５０ｍｇＢＩＤもしくはＱＤ、少なくとも約７５ｍｇＢＩＤもしくはＱＤ、または約１００ｍｇＢＩＤもしくはＱＤである。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）の投与は同時である。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）の投与は連続的である。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファである。いくつかの実施形態において、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、本明細書では「Ｐｅｇａｓｙｓ」とも称される）である。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンラムダである。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、ペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ）である。したがって、ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けているＨＤＶ感染した患者は、インターフェロンでも処置され得ることが企図される。
インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）およびリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）などの他の薬剤と組み合わせたロナファルニブの投与は、より低い用量および／または減少した投与頻度での有効な治療を提供する。いくつかの場合において、患者は、ロナファルニブ、リトナビルおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）を投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンは、１週間当たり１２０マイクログラム（ｍｃｇ）または１週間当たり１８０ｍｃｇの用量で、毎週投与される。
いくつかの実施形態において、インターフェロンアルファ（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）は毎週投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンアルファは、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））は、１週間当たり１８０μｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化ラムダ、例えば、ペグ化ラムダ－１ａ）が毎週投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、１週間当たり１２０μｇの用量で投与される。
これらの実施形態において、ロナファルニブ（例えば、単独またはリトナビルと組み合わせて）およびインターフェロンの投与は、少なくとも３０日間、通常少なくとも約６０日間、または６ヶ月～１年以上を含む、９０日以上でも継続される。ある手法において、投与は、約３０日間、より典型的には、３０または６０日間、および多くの場合、６ヶ月間、９ヶ月間および１２ヶ月間の間継続される。いくつかの実施形態において、一定期間（１～３ヶ月以上など）、ウイルスレベルが検出できないレベルに低下した後、投与は中断される。
インターフェロン
一態様において、本発明は、インターフェロン－アルファまたはインターフェロン－ラムダがロナファルニブと組み合わせて用いられる組み合わせ治療を提供する。用語「インターフェロン－アルファ」または「ＩＦＮ－α」および「インターフェロン－ラムダ」または「ＩＦＮ－λ」は、本明細書で用いられる場合、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫反応を調節する関連ポリペプチドのファミリーを指す。本発明の目的のために適切なインターフェロンには、ペグ化ＩＦＮ－α－２ａ、ペグ化ＩＦＮ－α－２ｂ、コンセンサスＩＦＮ、ＩＦＮ－λ（例えば、ＩＦＮ－λ１ａなどのＩＦＮ－λ１）、またはペグ化ＩＦＮ－λ（例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ１ａなどのペグ化ＩＦＮ－λ１）が含まれるが、これらに限定されない。
インターフェロンアルファ
用語「ＩＦＮ－α」は、天然ＩＦＮ－α；合成ＩＦＮ－α；誘導体化ＩＦＮ－α（例えば、ペグ化ＩＦＮ－α、グリコシル化ＩＦＮ－αなど）；および天然または合成ＩＦＮ－αの類似体を含む。用語「ＩＦＮ－α」はまた、コンセンサスＩＦＮ－αを包含する。したがって、本質的に、天然ＩＦＮ－αについて説明されるように、抗ウイルス特性を有する任意のＩＦＮ－αまたはＩＦＮ－λは、本発明の組み合わせ治療において用いられ得る。
用語「ＩＦＮ－α」は、血清半減期などの一定の特性を変更するために誘導体化された（例えば天然ペプチドと比較して化学的に修飾された）ＩＦＮ－αの誘導体を包含する。すなわち、用語「ＩＦＮ－α」は、ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ－α（「ペグ化ＩＦＮ－α」）などを含む。ペグ化ＩＦＮ－α、およびその作製方法は、例えば米国特許第５，３８２，６５７号；第５，９５１，９７４号；および第５，９８１，７０９号に記載される。ペグ化ＩＦＮ－αは、ＰＥＧと上記ＩＦＮ－α分子のいずれかのコンジュゲートを包含し、インターフェロンアルファ－２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ－Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンアルファ－２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；および天然インターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ．）へコンジュゲートされたＰＥＧが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本発明の組み合わせ治療のいくつかの実施形態において、ＩＦＮ－αは、１つ以上のポリエチレングリコール部分で修飾、すなわちペグ化されている。ペグ化インターフェロンの２つの形態である、ペグインターフェロンα－２ａ（４０ｋＤ）（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）およびペグインターフェロンα－２ｂ（１２ｋＤ）（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）は市販されており、これらは薬物動態、ウイルス動態、忍容性プロファイル、ひいては投与の点で異なっている。
ペグインターフェロンα－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）は、４０ｋＤの分岐鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合したインターフェロンα－２ａ（約２０ｋＤ）からなる。ＰＥＧ部分は、リシンへの安定なアミド結合によりインターフェロンアルファ部分へ単一の部位において結合される。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、６０，０００ダルトンのおよその分子量を有する。ペグインターフェロン－アルファ－２ａの生物活性は、ある特定のウイルスに対する適応性および先天性免疫反応両方に影響を与えるそのインターフェロンアルファ－２ａ部分に由来する。このアルファインターフェロンは、ウイルスのタンパク質合成の遮断およびウイルスのＲＮＡ変異誘発の誘導などの、一連の抗ウイルス作用を生じるインターフェロン刺激遺伝子の発現を最大にする複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化する、肝細胞上のヒト１型インターフェロン受容体に結合し、それを活性化する。天然インターフェロンアルファ－２ａと比較して、ペグインターフェロンアルファ－２ａは、持続的な吸収および遅延したクリアを有する。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、固定の週用量として用いられる。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、注射後、比較的一定の吸収を有し、大部分が血液および臓器に分布する。
ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）は、１２ｋＤ直鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合したインターフェロンアルファ－２ｂからなる。この分子の平均分子量はおよそ３１，３００ダルトンである。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、主にモノペグ化種（１つのＰＥＧ分子が１つのインターフェロン分子と結合する）と少量のジペグ化種からできている。インターフェロン分子上の１４の異なるＰＥＧ結合部位が同定されている。ペグインターフェロンアルファ－２ｂの生物活性は、一定のウイルスに対する適応性免疫応答および先天性免疫応答の両方に影響を与えるインターフェロンアルファ－２ｂ部分に由来する。このアルファインターフェロンは、ウイルスのタンパク質合成の遮断およびウイルスのＲＮＡ変異誘発の誘導などの、一連の抗ウイルス作用を生じるインターフェロン刺激遺伝子の発現を最大にする複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化する、肝細胞上のヒト１型インターフェロン受容体に結合し、それを活性化する。天然インターフェロンアルファ－２ｂと比較して、ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、持続的な吸収、遅延したクリアランス、および半減期延長を有する。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、患者の体重に基づく週用量として用いられる。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、体内において急速な吸収およびより広い分布を有する。
ペグ化ＩＦＮ－αポリペプチドのＰＥＧ分子は、ＩＦＮ－αポリペプチドの１つ以上のアミノ酸側鎖とコンジュゲートする。ある実施形態において、ペグ化ＩＦＮ－αは、１のアミノ酸のみにＰＥＧ部分を含む。別の実施形態において、ペグ化ＩＦＮ－αは、２以上のアミノ酸にＰＥＧ部分を含み、例えば、ＩＦＮ－αは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の異なるアミノ酸残基と結合するＰＥＧ部分を含む。ＩＦＮ－αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基によって直接（すなわち、連結基無しで）ＰＥＧと共役し得る。
用語「ＩＦＮ－α」はまた、コンセンサスＩＦＮ－αを包含する。コンセンサスＩＦＮ－α（「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ－ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも呼ばれる）は、米国特許第４，６９５，６２３号および第４，８９７，４７１号で開示されるＩＦＮ－ｃｏｎ１、ＩＦＮ－ｃｏｎ２およびＩＦＮ－ｃｏｎ３に指定されたアミノ酸配列ならびに天然インターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により定義されるコンセンサスインターフェロン（例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、Ｔｈｒｅｅ Ｒｉｖｅｒｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｗａｒｒｅｎｄａｌｅ、ＰＡ）を包含するが、これに限定されない。ＩＦＮ－ｃｏｎ１は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）ａｌｆａｃｏｎ－１製剤中のコンセンサスインターフェロン剤である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製剤は、本明細書でその商品名（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））またはその一般名（インターフェロンａｌｆａｃｏｎ－１）で称する。ＩＦＮ－ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記特許または他の標準的方法に記載のように合成され得る。ある実施形態において、少なくとも１つの付加的な治療薬はＣＩＦＮである。
本発明の組み合わせ治療の様々な実施形態において、ＩＦＮ－αおよび異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチドが用いられる。適切なＩＦＮ－α融合ポリペプチドには、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ－ａｌｆａＴＭ（ヒトアルブミンおよびＩＦＮ－αの融合産物；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；例えば、Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３０３：５４０－５４８参照）が含まれるが、これに限定されない。また、本方法において用いるのに適切なものは、ＩＦＮ－αの遺伝子シャッフル型である。例えば、Ｍａｓｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．５：１０８－１１３参照。他の適切なインターフェロンにはＭｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ｖｉｒａｇｅｎ）、Ｍｅｄｕｓａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｆｌａｍｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（Ｏｃｔｏｐｕｓ）およびＯｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
これらの組み合わせ治療の一実施形態において、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）を１８０マイクログラム（ｍｃｇ）または１２０ｍｇまたは１３５ｍｃｇ（より高い用量に陰性反応を示す患者のために用いられる）の用量で毎週皮下（ＳＱ）投与する。これらの組み合わせ治療の別の実施形態において、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）を１．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｗｋの用量で毎週ＳＱ投与する。これらの方法の他の実施形態において、アルファ－インターフェロンは、次のように用いられる：９ｍｃｇ～１５ｍｃｇで毎日または週３回ＳＱ投与されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）；ＭＩＵ～９ＭＩＵで週３回ＳＱ投与されるインターフェロン－アルファ２ａ組換え型；３ＭＩＵ～２５ＭＩＵで週３回ＳＱ投与されるインターフェロン－アルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）組換え型；および８０ｍｃｇ～２４０ｍｃｇで毎週ＳＱ投与されるペグ化インターフェロンラムダ（ＩＬ－２８）。
いくつかの実施形態において、インターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ－アルファ２ａまたはペグ化ＩＦＮ－アルファ２ｂである。ロナファルニブ／ペグ化ＩＦＮ－アルファ２ａの適切な用量には、１００ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；７５ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；５０ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；または２５ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷが含まれるが、これに限定されない。ロナファルニブ／ペグ化ＩＦＮ－アルファ２ｂの適切な用量には、１００ｍｇＢＩＤ／１．５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ；７５ｍｇＢＩＤ／１．５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ；５０ｍｇＢＩＤ／１．５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ；または２５ｍｇＢＩＤ／１．５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷが含まれるが、これに限定されない。
インターフェロンラムダ
用語「ＩＦＮ－λ」は、ＩＦＮ－ラムダ－１（ＩＦＮ－ラムダ－１ａを含む）、ＩＦＮ－ラムダ－２およびＩＦＮ－ラムダ－３を包含する。これらのタンパク質は、それぞれインターロイキン－２９（ＩＬ－２９）、ＩＬ－２８ＡおよびＩＬ－２８Ｂとしても知られる。集合的に、これら３つのサイトカインは、ＩＦＮのＩＩＩ型サブセットを含む。それらは、Ｉ型またはＩＩ型ＩＦＮにより用いられる受容体と異なるヘテロ二量体受容体複合体を介してシグナル伝達するという事実を含む、多くの理由から、Ｉ型およびＩＩ型ＩＦＮの両方と区別される。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－アルファ／ベータ）およびＩＩＩ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－ラムダ）は別個の受容体複合体を介してシグナル伝達するが、それらは、多種多様の標的細胞において同じ細胞内シグナル伝達経路および抗ウイルス活性を含む同じ生物学的活性の多くを活性化する。インターフェロンラムダは、限定されないが、８０、１２０または１８０ｍｃｇＱＷを含む、任意の治療上適切な用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、成人のための用量は、週に１回１２０マイクログラムである。
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ－１またはインターフェロンラムダ－１ａ）は、患者のＨＤＶ感染を処置するために、ロナファルニブおよび任意選択によりリトナビルと共に投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、インターフェロンラムダのペグ化形態（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１またはペグ化インターフェロンラムダ－１ａ）である。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７１５７５５９号に開示されるインターフェロンである。いくつかの実施態様において、インターフェロンラムダは、１週間当たり１２０μｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、インターフェロンラムダは、１週間当たり１８０μｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、皮下投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ治療は、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上の間、患者のＨＤＶ感染を処置するために、ロナファルニブおよび任意選択によりリトナビルと共に投与される。実施例１５は、ロナファルニブおよび任意選択によりリトナビルと組み合わせたインターフェロンラムダ投与の予測的実施例を記述する。
いくつかの実施形態において、インターフェロンは、ペグ化ＩＦＮラムダ－１ａである。ロナファルニブ／ペグ化ＩＦＮラムダ－１ａの適切な用量には、１００ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；７５ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；５０ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；２５ｍｇＢＩＤ／１８０ｍｃｇＱＷ；１００ｍｇＢＩＤ／１２０ｍｃｇＱＷ；７５ｍｇＢＩＤ／１２０ｍｃｇＱＷ；５０ｍｇＢＩＤ／１２０ｍｃｇＱＷ；または２５ｍｇＢＩＤ／１２０ｍｃｇＱＷが含まれるが、これに限定されない。
三剤共治療
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のインターフェロンラムダは、患者のＨＤＶ感染を処置するために、ロナファルニブおよびリトナビルと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は５０ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は５０ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は２５ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は２５ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は７５ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は７５ｍｇＢＩＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＢＩＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は５０ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は５０ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は７５ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は７５ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は１００ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１２０ｍｃｇＱＷである。いくつかの実施形態において、ロナファルニブ用量は１００ｍｇＱＤであり、リトナビル用量は１００ｍｇＱＤであり、インターフェロンラムダ用量は１８０ｍｃｇＱＷである。
ＶＩ．消化管改質治療での予防
下記実施例２および実施例４に記載のように、いくつかのロナファルニブ単独治療およびロナファルニブ－リトナビル共治療を受けるＨＤＶ感染患者は、消化管（ＧＩ）副作用を経験した。ＧＩ副作用は、ファルネシルトランスフェラーゼクラスにおける化合物につき予想外ではない。ＧＩ不耐症はまた、プロテアーゼ阻害剤として用いられる場合、リトナビルは１２００ｍｇ／日ほどの高用量で投与され得るにもかかわらず、リトナビルの公知の副作用である。しかしながら、比較的適度な用量のロナファルニブおよびリトナビルが投与された、ロナファルニブを投与されるＨＤＶ患者におけるこれらの症状の重症度および持続性は、予想外であった。消化管刺激の処置のための薬剤には制吐薬、制酸薬（Ｈ２－受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤）および下痢止め薬が含まれる。例示的な薬剤（例示であって限定するものではない）は、下記表４に列挙される。
本発明の方法によれば、ロナファルニブは、制吐薬、制酸薬（Ｈ２－受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤）および／または下痢止め薬の少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つと組み合わせて用いられ、ロナファルニブ治療中の患者の継続的な適応性を可能にする。一実施形態において、下痢止め薬が投与される。一実施形態において、下痢止め薬および制酸薬が投与される。一実施形態において、下痢止め薬および制吐薬を投与する。一実施形態において、下痢止め薬、制酸薬および制吐薬を投与する。一実施形態において、下痢止め薬はロモティル（アトロピン／ジフェノキシレート）であり、および／または制酸薬はファモチジンであり、および／または制吐薬はオンダンセトロンである。
Figure 0007187315000005
一手法において、ＧＩ改質治療は、必要に応じて（症状に応じて）施される。一手法において、ＧＩ改質治療は予防的に投与される。この文脈において本明細書で用いられる場合、「予防的に」は、症状の不存在下または発症前の患者への投与を指す。典型的に、予防的処置は、ロナファルニブ処置過程において、固定スケジュール（例えば毎日）に従った投与を要する。
一手法において、予防的処置は、オンダンセトロン（制吐薬）、ロモティル（アトロピン／ジフェノキシレート）（下痢止め薬）およびファモチジン（制酸薬）の投与を含む。例えば、オンダンセトロン８ｍｇＢＩＤが投与されてもよく、ロモティル（アトロピン／ジフェノキシレート）５ｍｇＱＩＤまたは５ｍｇＢＩＤが投与されてもよく、ファモチジン２０ｍｇＢＩＤが投与されてもよい。
一手法において、ＧＩ改質薬がロナファルニブの投与前に毎日投与される。一手法において、ＧＩ改質薬がロナファルニブ治療の投与３０分～２時間前に投与される。
一手法において、ＧＩ改質薬は、ロナファルニブが投与されるのと毎日同時に投与されるが、ロナファルニブ（および適宜リトナビル）は、ＧＩ改質薬がロナファルニブ放出前に効き始めるように遅放性製剤（例えば腸溶コーティングを含む）として投与される。
ＧＩ改質薬の予防的投与は、一般的にロナファルニブ治療期間中継続される。
一手法において、ＧＩ改質薬の予防的投与は、ロナファルニブ投与の第１日目に始まる。別の手法において、１つ以上のＧＩ改質薬の投与は、経口ロナファルニブ－リトナビル治療の開始前に始まる。例えば、一実施形態において、患者は、ロナファルニブ処置の開始前日にオンダンセトロンを投与される。一手法において、１つ以上のＧＩ改質薬は、経口ロナファルニブ－リトナビル処置の開始の２日以上前に始まり、毎日投与される。
好ましい実施形態において、ＧＩ改質薬は、ＢＩＤまたはＱＤスケジュールに従って投与される。
Ｈ２－受容体アンタゴニスト
ＧＩ改質治療の一実施形態において、ＧＩ改質治療は、Ｈ２－受容体アンタゴニストである。ＧＩ改質治療の一実施形態において、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））は、１５０ｍｇ１日２回、１５０ｍｇ１日４回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））は、４０ｍｇ１日１回、２０ｍｇ１日２回まで、４０ｍｇ１日２回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））は、４００ｍｇ１日１回、８００ｍｇ１日１回まで、１６００ｍｇ１日１回まで、８００ｍｇ１日２回まで、３００ｍｇ１日４回まで、４００ｍｇ１日４回まで、６００ｍｇ１日４回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、ニザチジン（Ａｘｉｄ）は、１５０ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日１回まで、１５０ｍｇ１日２回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。
５－ＨＴ３アンタゴニスト
ＧＩ改質治療の一実施形態において、治療は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストである。ＧＩ改質治療の一実施形態において、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））は、ロナファルニブ治療の開始の３０分～２時間前に８ｍｇ１日１回、８ｍｇ１日２回まで、８ｍｇ１日３回までで投与される。この実施形態において、投与は、少なくともロナファルニブ処置期間中継続される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、グラニセトロン（経口Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））は、ロナファルニブ治療の開始の１時間前までに与えられる２ｍｇまたは１ｍｇ１日２回で投与される。この実施形態において、投与は、少なくともロナファルニブ処置期間中継続される。
ＮＫ－１受容体アンタゴニスト
ＧＩ改質治療の一実施形態において、ＧＩ改質治療は、ＮＫ－１受容体アンタゴニストである。ＧＩ改質治療の一実施形態において、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））は、ロナファルニブ治療の開始の１時間前に与えられる１日目における１２５ｍｇ用量、続いて２日目および３日目における８０ｍｇ用量からなる３日間の処置として、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせて投与される。これらのＧＩ改質治療の別の一実施形態において、ロナファルニブ治療開始の３０分前までに与えられる単回１５０ｍｇ用量のホスアプレピタント、続いて単回１２ｍｇ用量のデキサメサゾンおよび単回用量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロンなど）、ロナファルニブ治療の開始３０分前までに与えられる単回１５０ｍｇ用量までのホスアプレピタント、続いて１日目に単回８ｍｇ用量のデキサメサゾンおよび単回用量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロンなど）、２～４日目に単回８ｍｇ用量のデキサメサゾン、からなる１日の処置として、ホスアプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標）ＩＶ）は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイド（デキサメサゾン）と組み合わせて投与される。
プロトンポンプ阻害剤
ＧＩ改質治療の一実施形態において、ＧＩ改質治療は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。ＧＩ改質治療の一実施形態において、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））は、制酸薬と組み合わせてロナファルニブ治療の開始の４日前までに２０ｍｇ１日１回、４０ｍｇ１日１回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、オメプラゾール／重炭酸ナトリウム（Ｚｅｇｅｒｉｄ（登録商標））は、食事およびロナファルニブ治療の開始の少なくとも１時間前に２０ｍｇ１日１回、４０ｍｇ１日１回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、エソメプラゾールマグネシウム（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））は、ロナファルニブ処置の開始の少なくとも１時間前に２０ｍｇ１日１回、４０ｍｇ１日１回まで、４０ｍｇ１日２回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、エソメプラゾールストロンチウムは、ロナファルニブ処置の少なくとも１時間前に２４．６５ｍｇ１日１回、４９．３ｍｇ１日１回まで、４９．３ｍｇ１日２回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））は、１４日までの間、ロナファルニブ治療の２時間前までにランソプラゾール１５ｍｇ１日１回、３０ｍｇ１日１回まで、６０ｍｇ１日１回まで、３０ｍｇ１日２回までの用量で投与され、ロナファルニブ治療期間中、３０ｍｇ１日３回までの用量で投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｉｌａｎｔ（登録商標））は、ロナファルニブ治療期間中デクスランソプラゾールの３０ｍｇ１日１回、６０ｍｇ１日１回までの用量でロナファルニブ治療の２時間前までに投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、パントプラゾールナトリウム（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））は、ロナファルニブ治療の７日前までに４０ｍｇ１日１回、４０ｍｇ１日２回までの用量でロナファルニブ治療期間中投与される。
本発明のいくつかの実施形態において、ＧＩ改質治療は、ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害効果により選択されるプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む。ＰＰＩ介在性阻害は、治療上有効なロナファルニブ血清レベルを維持するのを助け得る。そのような阻害性ＰＰＩにはオメプラゾールおよびレベプラゾールが含まれるが、これらに限定されない。
下痢止め薬
ＧＩ改質治療の一実施形態において、治療は、下痢止め薬である。ＧＩ改質治療の一実施形態において、アトロピン／ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標）、Ｌｏｎｏｘ（登録商標））は、Ｌｏｍｏｔｉｌ錠剤２つ１日４回またはＬｏｍｏｔｉｌ（登録商標）液剤１０ｍｌ１日４回（２０ｍｇ／日）の用量で最初のコントロールが達成されるまで投与され、この後用量は１日５ｍｇ（錠剤２つまたは液剤１０ｍｌ）程度まで減少され得る。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、ロペラミドＨＣｌ（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））は、４ｍｇ（カプセル剤２つ）、続いて軟便が出るたびに２ｍｇ（カプセル剤１つ）、１６ｍｇ（カプセル剤８つ）までの用量で投与される。ＧＩ改質治療の別の一実施形態において、次サリチル酸ビスマス（Ｋａｏｐｅｃｔａｔｅ（登録商標）、Ｐｅｐｔｏ－Ｂｉｓｍｏｌ（登録商標））は、必要に応じて３０分～１時間ごとに錠剤２つまたは３０ｍＬとして、２４時間中８用量まで投与される。
ＶＩ．キットおよび包装
ＨＤＶ患者を処置するのに用いられる、ロナファルニブ、および／またはリトナビル、および／またはインターフェロンおよび／または１つ以上のＧＩ改質薬は、医師および患者、例えばＨＤＶ患者へ、医薬包装またはキットで送達され得る。そのような包装は、患者の利便性および処置計画への適応性を改善することが意図される。典型的に、包装は、紙（厚紙）またはプラスチックを含む。いくつかの実施形態において、キットまたは医薬パッケージは、（例えば、本明細書に記載の方法に従って投与するための）使用説明書をさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、単位用量当たり２５、５０、７５、または１００ｍｇのロナファルニブ、または単位用量あたり２５ｍｇ～１００ｍｇの量のロナファルニブを含む単位剤形のロナファルニブ、および単位用量当たり５０ｍｇまたは１００ｍｇのリトナビル、または単位用量あたり５０ｍｇ～１００ｍｇの量のリトナビルを含む単位剤形のリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、インターフェロンの単位剤形を、さらに、またはリトナビルの代わりに、含む。いくつかの実施形態において、薬学的パッケージまたはキットは、単位用量当たり１２０ｍｃｇまたは１８０ｍｃｇインターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ）を含むインターフェロンの単位剤形を含む。いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、１つ以上のＧＩ改質薬（例えば、１つ以上の制吐薬、制酸薬（Ｈ２受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤）または下痢止め薬）の単位剤形をさらに含む。
一実施形態において、キットまたは医薬包装は、単回単位剤形に組み合わせて、または個別の単位用量として、所定の治療上有効な用量でロナファルニブおよびリトナビルを含む。各薬物の用量（例えば、ｍｇ単位）および単位用量の形態（例えば、錠剤、カプセル剤、速放性、遅放性など）は、本明細書に記載されるような任意の用量または形態であり得る（例えば、セクションＩＶ）。
一実施形態において、キットまたは医薬品パッケージは、１週間、１ヶ月または３ヶ月などの複数日投与に適した用量を含む。好ましい手法において、数日分の包装では、各投与（例えば、ＱＤ投与のための１日１回、ＢＩＤ投与のための１日２回など）のための用量（例えば、錠剤）は、異なる日または異なる時間に投与されるために用量から分割される。
別の実施形態において、包装は、所定の治療上有効な用量のロナファルニブ、リトナビルまたはロナファルニブおよびリトナビルの組み合わせ、ならびに単一の包装に組み合される１つ以上のＧＩ改質薬を含むが、前記包装内の互いに別個の区画に分離される。
ＶＩＩＩ．他の抗ウイルス治療
ロナファルニブ－リトナビル共治療を受けているＨＤＶ感染した患者はまた、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体などの他の抗ウイルス剤、ＨＢＶ感染を処置するのに用いられる化合物ならびに他の薬剤で処置され得ることが企図される。
ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体
本明細書に記載のロナファルニブ－リトナビル共治療と組み合わせて用いられ得る抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体には、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標）、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ（登録商標）、Ｈｅｐｔｏｄｉｎ（登録商標））、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、テノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））およびリバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）またはＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）など）などが含まれる。
ＨＢＶを処置するために用いられる化合物
本発明の様々な組み合わせ治療において、ＨＤＶの処置のために、ロナファルニブはＨＢＶに対する抗ウイルス薬と組み合される。インターフェロンを除く、現在承認されている抗ＨＢＶ薬は、逆転写酵素を阻害し、ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体である。これらの薬剤は、ＨＢＶに対し有効であるが、ＨＤＶが複製する必要があるＨＢｓＡｇをクリアしないため、ＨＤＶに対し効果的でない。しかしながら本発明の組み合わせ治療において用いられる場合、患者の治療効果の改善が達成され得る。現在、承認された抗ＨＢＶ薬には、インターフェロンアルファ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標）、Ｚｅｆｆｉｘ（登録商標）またはＨｅｐｔｏｄｉｎ（登録商標））、アデフォビルピボキシル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標）、Ｓｅｂｉｖｏ（登録商標））、クレブジン（韓国／アジア）、テノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））が含まれる。Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）は、テノフォビルおよびエムトリシタビンの組み合わせであり、まだ承認されていないが、初期の臨床試験においてＨＢＶウイルス価を低下させるのに有効であることが示されており、本発明の組み合わせ治療において有用である。
他の治療化合物
本発明に従って処置されているＨＤＶ感染患者に有益な効果を有して投与され得る他の治療化合物には、ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体；チアゾリド；プロテアーゼ阻害剤；ポリメラーゼ阻害剤；ヘリカーゼ阻害剤；クラスＣ ＣｐＧトール様受容体７および／または９アンタゴニスト；両親媒性ヘリックスかく乱物質またはＮＳ４Ｂ阻害剤；スタチンまたは他のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；免疫調節剤；抗炎症剤；二次プレニル化阻害剤；シクロフィリン阻害剤；およびアルファ－グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。
他の治療モジュール
経口のロナファルニブ－リトナビル共治療は、ＨＤＶ感染の迅速で完全なクリアランスのための治療過程における１つのモジュールであり得る。したがって、本明細書に記載の処置レジメンは、補完的な治療が先に行われてもよく、続いて行われてもよい。
一例として、一部の患者は、薬物の高血中レベルを迅速に達成するためにロナファルニブの最初のＩＶ点滴から利益を受け得る。このレベルは、患者が本明細書により具体的に記載される経口治療に置かれる前の、ある期間（１～数日間またはおそらく１週間）の連続または定期的なＩＶ点滴により維持され得る。これらの実施形態において、患者は、５０ｍｇＢＩＤ投与（およびより高い用量）で達成される血清レベルに関連する治療効果を達成するために薬物を点滴され得る。ＩＶ投与は、医師、その他の訓練された医療専門家のケアの下で（例えば、病院において）予防的治療、およびこれらの高用量で経口投与することに関連するＡＥを回避もしくは改善するため、または必要であればＩＶ投与を中断するためのモニタリングとともになされる。他の実施形態において、数日間または数週間、薬物を治療上有効な血中レベルに維持する、薬物のデポー形態を提供するための皮下注入は、経口治療のために本明細書に記載されるものと同様の治療上有効な結果を達成するために用いられ得る。
ＩＸ．増強剤としてのコビシスタットの使用
リトナビルが最も広く用いられているＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるが、本発明はまた、他のＣＹＰ３Ａ４阻害剤とのロナファルニブの組み合わせ処置および治療を提供する。一つの代替において、本発明は、本明細書の他の箇所にも記載の、薬物動態増強剤コビシスタットがリトナビルの代わりにロナファルニブと組み合わせて用いられる実施形態を提供する。
コビシスタット（商品名Ｔｙｂｏｓｔ（登録商標）でＧｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより販売される）は、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤である。リトナビルと同様、コビシスタットは、この酵素の他の基質の血中レベルを「増強する」が、リトナビルと異なり、抗ウイルス活性を有しない。また、それはある特定の薬物を分解するのに関与している酵素系（ＣＹＰ３Ａ）に対して明白な効果を有するが、それは、多数の潜在的に有害な薬物相互作用に寄与し得る多くの他の薬剤により用いられる他の酵素系に影響を及ぼさない。
一態様において、本発明は、リトナビル以外の増強剤が用いられることを除く、本明細書に記載の方法および組成物を用いるＨＤＶ患者の処置を提供する。一実施形態において、増強剤コビシスタットは、本明細書に記載の方法および組成物において使用される。コビシスタットは、本明細書に記載の任意の用量および投与頻度でのロナファルニブと組み合わせたその承認された用量、または任意のより低い用量において本発明の組み合わせ治療に有用である。代替的な実施形態において、コビシスタットは、ＨＩＶ感染の治療に使用することが認可された用量よりも低い（例えば、７５ｍｇ）および／またはより頻繁な（例えば、ＢＩＤ）用量で投与される。いくつかの実施形態において、コビシスタットのより低い用量が用いられる（例えば、５０ｍｇＱＤまたは５０ｍｇＢＩＤ）。
ロナファルニブ－コビシスタット共治療の例示的な用量は、限定ではなく例示として、表５に提供される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは、１００ｍｇＱＤまたは１００ｍｇＢＩＤで投与され、コビシスタット（Ｔｙｂｏｓｔ（登録商標））は、１５０ｍｇで１日１回投与される。
投与スケジュールＡ～Ｇはそれぞれ、予防的ＧＩ改質薬（例えば、制吐薬、下痢止め薬、および制酸薬）、および／またはインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）と共に投与され得る。上記セクションＶおよびセクションＶＩ参照。一実施形態において、ロナファルニブ－コビシスタット共治療は、インターフェロンと組み合わせて投与される。
Figure 0007187315000006
Ｘ．実施例
以下の例は、特許請求の範囲に係る発明を例示するために提供されるものであって、限定するものではない。
実施例１．ＢＩＤ投与される１００ｍｇロナファルニブでのＨＤＶ患者の処置
この実施例は、慢性ＨＤＶの患者においてＨＤＶ ＲＮＡレベルを低下させるロナファルニブの有効性を実証する。８人のグループ１の患者（すべて慢性ＨＤＶを有する）を次のように処置した：慢性デルタ型肝炎（ＨＤＶ）を有する６人の患者（患者１、２、４、５、６および８）はロナファルニブで処置され、２人の患者（患者３および７）は２８日間プラセボを投与された。積極的処置群における６人の患者は２８日間１００ｍｇＢＩＤで（経口投与）投与された。ロナファルニブ積極的処置群におけるベースラインからナディアへのＨＤＶ ＲＮＡレベルの平均変化は、－０．７４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであり、プラセボ群では、－０．２４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。
患者４、５、６および８は、積極的処置中にベースラインからナディアへの量的血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの０．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ以上の低下により定義されるように、治療に応答性であった。表６（処置中および処置後の各患者についてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス量における変化を示す）および図１（患者４、５および６のｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬレベルの経時変化を示す）参照。ベースラインから処置の終了（ＥＯＴ）への患者４のＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、－１．３４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。ベースラインからＥＯＴへの患者５のＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、－０．８２ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。ベースラインからＥＯＴへの患者６のＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、－１．４１ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。
Figure 0007187315000007
ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量はロナファルニブの血漿濃度と相関する。
図２は、ロナファルニブの血漿レベルとウイルス量との間の相関を示す。より高いロナファルニブの血漿レベルを有する対象は、処置中ＨＤＶ ＲＮＡ力価においてより大きな低下を経験した。処置中の血漿レベルは２００ｎｇ／ｍＬ～１，１００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
処置後のウイルスリバウンド
患者４、５および６は、ロナファルニブ治療を２８日目に中断した後、ウイルスリバウンドまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの増加を示した。ロナファルニブ中止後、患者４のＨＤＶ ＲＮＡレベルは、１．７ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ増加した。ロナファルニブ中止後、患者５のＨＤＶ ＲＮＡレベルは、１．４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ増加した。患者６のＨＤＶ ＲＮＡレベルは、ロナファルニブの中止後に増加した。患者４、５および６は、ロナファルニブ治療が中断されてから約４～８週間後に始まる、ＨＤＶ ＲＮＡレベルの後続的な低下を示し、これは、ＨＤＶ ＲＮＡとＨＢＶ ＤＮＡとの間のウイルスダイナミクスへのウイルスに起因すると考えられる。
実施例２．ＢＩＤ投与される２００ｍｇおよび３００ｍｇロナファルニブでのＨＤＶ患者の処置
５．８ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ～８．７８ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの範囲のベースラインＨＤＶ ＲＮＡウイルス価により記録されるように、ＨＤＶに感染したことが分かっている６人のヒト対象を、８４日間、２００ｍｇＢＩＤまたは３００ｍｇＢＩＤいずれかの用量のロナファルニブで処置した。
２８日間の処置の効果
２８日間の処置の終わりに、ベースラインから２８日目への６人の対象にわたるウイルス量の平均変化は、２００ｍｇＢＩＤ群については－１．６３ｌｏｇコピー／ｍＬであり、３００ｍｇＢＩＤ群については－２．００ｌｏｇコピー／ｍＬであった。表７および図３参照。
Figure 0007187315000008
２８日目の結果は、１００ｍｇＢＩＤ投与スケジュールに対し、２００ｍｇＢＩＤおよび３００ｍｇのＢＩＤ投与スケジュールの優れた有効性を示した。しかしながら、副作用のより少ない付加的な有効性は、有意な治療上の利益のために必要とされると考えられていた。
５６～８４日の処置の効果
２００ｍｇＢＩＤおよび３００ｍｇＢＩＤ投与が５６日間（２９～５６日目を２ヶ月と称し得る）および８４日間（５７～８４日目を３ヶ月と称し得る）継続されたとき、６人の患者にわたるウイルス量の変化は、２８日間のウイルス量レベルからプラトーに達した、または増加した。ウイルス量におけるこの変化なしまたは増加は、ロナファルニブへの低い消化管忍容性に起因し、低い適応性をプロトコルと関連させた。これら６人の患者は、消化管の苦痛を緩和するための予防的なＧＩ改質薬を受けなかった。適応症または薬物吸収またはその両方が、ＧＩ不耐症および付随する副作用のために準最適であると考えられる。
実施例３．１００ｍｇＢＩＤロナファルニブおよびインターフェロンでのＨＤＶ患者の組み合わせ処置
ＨＤＶに感染したと分かっている３人のヒト対象は、４．３４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ～５．１５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの範囲のベースラインＨＤＶ ＲＮＡウイルス価、および１５５～１７４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＴ値により述べられるように、５６日間（２ヶ月）１週間当たり１８０μｇのＰｅｇａｓｙｓ（ＰＥＧインターフェロンα－２ａ）と組み合わせて１００ｍｇＢＩＤの用量のロナファルニブで処置された。
２８日間の終わりに、３人の患者すべてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス価は、ＨＤＶ－ＲＮＡにおいて－１．０４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ～－２．００ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの低下の範囲でベースラインから低下し、３人の対象での平均低下は、－１．８ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。５６日間の終わりに、３人の患者すべてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス価は、５６日目における３ｌｏｇコピー／ｍＬの平均ウイルス量低下で、低下し続けた。また、３人の患者すべてのＡＬＴ値は、５６日を通じてベースラインから低下し、治療を中止した後に低下し続け、３人の患者のうち２人について処置中止後４週までに正常化した。ＡＬＴ値の正常値上限は、４０Ｕ／Ｌであると推定される。
各患者についてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス量およびＡＬＴ値の変化を以下の表８に示す。図４も参照。
Figure 0007187315000009
これらのウイルス量の結果は、２００ｍｇＢＩＤロナファルニブレジメンと同等の有効性、および１００ｍｇＢＩＤロナファルニブレジメンより優れた有効性、および２００ｍｇＢＩＤロナファルニブと比較してより少ないグレード２の有害事象（ＡＥ）を示す。
実施例４．１００ｍｇＢＩＤロナファルニブおよび１００ｍｇＱＤリトナビルでのＨＤＶ患者の組み合わせ処置
ＨＤＶに感染したと分かっている３人のヒト対象は、５．１４ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ～６．８３ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの範囲のベースラインＨＤＶ ＲＮＡウイルス価、および８４～１９５Ｕ／ＬのＡＬＴ値により述べられるように、実質的に他は実施例１に記載のとおり、８週間、１００ｍｇＱＤのリトナビルと組み合わせて、１００ｍｇＢＩＤの用量のロナファルニブで処置された。
４週目の終わりに、３人の患者すべてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス価は、ＨＤＶ－ＲＮＡにおいて－１．７１ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ～少なくとも－２．７６ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬの低下の範囲でベースラインから低下し、３人の患者にわたる平均低下は、－２．２ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬであった。８週目の終わりに、３人の患者すべてのＨＤＶ ＲＮＡウイルス価は低下し続け、患者２のウイルス価は検出できなかった。図５参照。８週目における３人の患者の平均ウイルス量低下は、－３．２ｌｏｇＨＤＶ－ＲＮＡであった。
また、３人の対象すべてのＡＬＴ値は、３５－５０ Ｕ／Ｌの範囲でベースラインから低下した。ＡＬＴ値の正常値上限は、４０Ｕ／Ｌであると推定される。各患者のＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の変化も示す表９参照。
Figure 0007187315000010
これらの結果は、２００ｍｇＢＩＤおよび３００ｍｇＢＩＤロナファルニブ単独治療と比較して、ならびに１００ｍｇＢＩＤロナファルニブおよび１週間当たり１８０μｇＰｅｇａｓｙｓ（ＰＥＧインターフェロンα－２ａ）の組み合わせ処置よりも、優れた有効性を示す。また、２００ｍｇＢＩＤロナファルニブと比較して、観察されたグレード２のＡＥはより少なかった。表１０参照。
Figure 0007187315000011
以下の表１１は、特定の時点におけるロナファルニブ単独治療（２００ｍｇＢＩＤまたは３００ｍｇＢＩＤ）、ロナファルニブ－リトナビル共治療（１００ｍｇＱＤリトナビルと組み合わせた１００ｍｇＢＩＤロナファニブ）、およびロナファニブ－リトナビル共治療（１８０ｍｃｇＱＷペグ化インターフェロンと組み合わせた１００ｍｇＢＩＤロナファルニブ）で得られた平均血清濃度を示す。
Figure 0007187315000012
実施例５．ロナファルニブおよびリトナビルでのＨＤＶ患者の処置
実施例では、ロナファルニブおよびリトナビルの組み合わせ治療の抗ＨＤＶ効果が示される。慢性ＨＤＶ感染の８人の患者は、表１２に概括されるレジメンの下、８４日間のロナファルニブおよびリトナビルの４つの異なる用量の組み合わせ（経口投与）で処置される。
結果
ベースラインからの患者のＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、ロナファルニブおよびリトナビルの組み合わせ治療の結果として、以下の表１２に概括される。
Figure 0007187315000013
２８日目、５６日目および８４日目を通じた患者１～８におけるＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化を示す経時変化は、それぞれ図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃに示される（標準化されたベースラインと比較した変化）。ｌｏｇウイルス量の平均変化は、２８日目の後に－１．８９、５６日目の後に－１．８６、８４日目の後に－１．６２であった。ナディアには４～６週間で到達し、その後、ウイルス量（ＶＬ）は、プラトーになるか、またはいくつかの場合において、わずかに上昇した。グループ４は、可飽和吸収点に到達した可能性があり、これは、より低いロナファルニブ用量の、より大きな有効性を潜在的にサポートする。
グループ１および２は最も高いＣｍｉｎを維持した。これら２つのグループは、ＢＩＤロナファルニブ（グループ１）またはＢＩＤリトナビル（グループ２）のいずれかを投与された。これらの結果は、より高いまたはより頻繁なリトナビル用量、例えばＢＩＤ投与が有益であるという結論をサポートする。図１０は、リトナビルのＱＤ投与（グラフに示される）が、２５００～３５００ｎｇ／ｍＬの範囲のロナファルニブ（ＬＮＦ）血清濃度を提供することを示す。患者におけるＢＩＤでのリトナビル投与の増加は、＞５０００ｎｇ／ｍＬのより高いロナファルニブ血清濃度を達成し得る。
ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置されるデルタ型肝炎感染患者におけるＨＤＶ ＲＮＡレベル低下とロナファルニブの血清レベルの増加の相関は、患者２（図７）および患者８（図８）に例示される。例えば患者８など、血清ロナファルニブレベル２０００ｎｇ／ｍＬ未満の患者は、ロナファルニブレベルが５，０００ｎｇ／ｍＬに近い、またはそれを越える患者（＞２ｌｏｇＨＤＶ－ＲＮＡ）と比較して、ウイルス量の減少がより低い（＜１．５ｌｏｇＨＤＶ－ＲＮＡ）可能性がある。
有害作用
表１３は、治療の最初の６週間における患者の有害事象を概括し、試験での患者の７５％（８人の患者のうち６人）が、７～１０週目において少なくとも１つの用量減少を要したことを示す。用量減少は、しばしばＨＤＶ ＲＮＡレベルの上昇またはプラトーを生じた。
Figure 0007187315000014
副作用のため、８人の患者のうち６人（患者１、２、３、４、５、８）においてロナファルニブ用量を減少させた。用量減少は、ウイルス量プラトーまたは増加と相関していた。ロモティルおよびオンダンセトロンは、８人の患者のうち３人で用いられた（４週目に開始）。この３人の患者のうち２人はロナファルニブの用量減少を必要としなかった。
実施例６．低用量ロナファルニブ－リトナビル共治療およびロナファルニブ－リトナビル－ペグ化インターフェロンアルファ三剤共治療でのＨＤＶ患者の処置
図１２は、１２週間、リトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）を組み合わせたロナファルニブ（７５ｍｇＢＩＤ）で処置した、慢性ＨＤＶ感染患者３人（患者１３，１４および１５）のＨＤＶ値を示す。１２週目に、リトナビルの投与を中断し、ＰＥＧ－ＩＦＮ－αを投与した（１８０ｍｃｇＱＷ）。１６週目に、リトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）投与を再開した。
結果
患者１３、１４、および１５におけるＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化を示す経時変化は、図１２に示される（標準化されたベースラインと比較した変化）。１２週目と１６週目（ロナファルニブ－インターフェロン共治療）のウイルス量はほぼ一定（患者１３および１５）または増加した（患者１４）。１６週から２０週まで、患者は三剤共治療を受け、ウイルス量の有意な減少を生じた（患者１３および１４）。
実施例７．低用量（５０ｍｇＢＩＤ）ロナファルニブの三剤共治療
慢性ＨＤＶ感染患者３人（患者２５，２６および２７）を、ロナファルニブ（５０ｍｇＢＩＤ）、リトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）およびペグ化インターフェロンアルファ（１８０ｍｃｇＱＷ）で４週間処置した。図１３参照。２週間でウイルス量の有意な減少が見られた。４週間で、すべての患者はベースラインに対してウイルス量を有意に低下させた。これらの結果は、低用量のロナファルニブを、患者が有意な治療利益を達成することを可能にする増強剤（例えば、リトナビル）およびインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダ）と組み合わせて投与できるという結論をサポートする。
実施例８．低用量（５０ｍｇＢＩＤ）および非常に低用量（５０ｍｇＱＤ）のロナファルニブによる三剤共治療
図１４は、慢性ＨＤＶ感染患者３人における三剤共治療のウイルス量に対する効果を示す。患者２および３は、５０ｍｇのＢＩＤロナファルニブ、１００ｍｇのＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇのＱＷペグ化インターフェロンアルファを８週間投与された。患者１は５０ｍｇのＢＩＤロナファルニブ、１００ｍｇのＢＩＤリトナビル、および１８０ｍｃｇのＱＷペグ化インターフェロンアルファをほぼ３週間投与され、その時点でロナファルニブの用量が５０ｍｇＱＤに減少された（５０ｍｇＢＩＤが投与された８週目の１日を除く）。患者は、プロトンポンプ阻害剤（エソメプラゾールまたはラベプラゾールをＱＤベースで）および下痢止め薬（ロモティルまたはロペラミドＢＩＤまたはＴＩＤ）を投与された。
図１４に示されるように、５０ｍｇＢＩＤ用量で８週間の後、ｌｏｇＨＤＶウイルス量の平均減少は２より大きく（患者３）、または３より大きく（患者２）、５０ｍｇＱＤ用量では、３より大きかった（患者１）。本治療は忍容性が良好で、下痢が最も顕著な副作用であり、三剤共治療は長期治療（６ヶ月以上）に良好に適していることが示される。
実施例９：例示的な処置レジメン
この予測的実施例は、以下の表１４に開示されるように、ロナファルニブおよびリトナビルの様々な用量の投与により、ＨＤＶ感染を処置することを記述する。ＨＤＶに感染した患者は、９０～１８０日間、毎日以下のレジメンを自己投与する：処置過程において、患者のロナファルニブ血清レベルおよびＨＤＶウイルス量を定期的に測定する。９０日間の処置後、患者のウイルス量はベースラインを越えて減少する。
Figure 0007187315000015
実施例１０．慢性Ｄ型肝炎ウイルス感染患者におけるペグ化インターフェロンラムダ－１ａ（ＰＥＧ－ＩＦＮ－λ）単独治療の安全性、忍容性、および薬力学を評価するフェーズ２試験
この予測的実施例は、慢性ＨＤＶ感染患者におけるペグ化インターフェロンラムダ単独治療の安全性、忍容性、および薬力学を評価するためのフェーズ２臨床試験プロトコルを記述する。このプロトコルにおけるインターフェロンラムダ単独治療によって示された有効性は、ロナファルニブと組み合わせた、および任意選択によりリトナビルのなどの追加の増強剤と組み合わせた、インターフェロンラムダ治療が、ＨＤＶ感染の治療に有効であることを示す。
ＰＥＧ－ＩＦＮ－λ（１週間当たり１２０μｇまたは１週間あたり１８０μｇの２つの用量レベルが４８週間の処置期間にわたって皮下注射により投与され、ＨＤＶレベル、ＡＬＴレベル、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルに基づいて処置の安全性および忍容性が評価される。
４８週間の処置期間全体にわたって合計試験薬物用量の少なくとも８０％を受け、１日目（ベースライン）および処置の終わり（４８週）のＨＤＶウイルス量データが入手可能である患者のコホートからの少なくとも１人の患者は、試験来院では、プロトコルに記載されている１つ以上のエンドポイントの改善が示される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ単独治療による処置を受けている患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＤＶウイルス量の減少を示す。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ単独治療による処置を受けている患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＢＶウイルス量の減少を示す。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ単独治療による処置を受けている患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＢｓＡｇレベルの減少を示す。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ単独治療による処置を受けている患者は、ＨＢｓＡｇ抗原の改善されたクリアランスを示す。
実施例１１．三剤共治療
この予測的実施例は、ロナファルニブおよびリトナビルと組み合わせたインターフェロンラムダの投与により、ＨＤＶ感染を処置することを記述する。ロナファルニブおよびリトナビルと組み合わせたペグ化インターフェロンラムダの投与は、より低い用量における有効な治療および／または投与頻度の減少を提供する。
ＨＤＶに感染した患者は、以下のロナファルニブ＋リトナビル用量の組み合わせのうち１つと組み合わせて、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷでペグ化インターフェロンラムダが投与される。
ロナファルニブ５０ｍｇＢＩＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
ロナファルニブ２５ｍｇＢＩＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
ロナファルニブ７５ｍｇＢＩＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
ロナファルニブ５０ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＱＤ
ロナファルニブ７５ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＱＤ
ロナファルニブ１００ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＱＤ
ロナファルニブ５０ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
ロナファルニブ７５ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
ロナファルニブ１００ｍｇＱＤ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤ
処置過程において、患者のＨＤＶウイルス量を定期的に測定する。９０日間の処置後、患者のウイルス量はベースラインを越えて減少する。
実施例１２．ロナファルニブ－リトナビル共治療の組み合わせレジメン
この実施例は、ＨＤＶに感染することが知られている患者において、ペグ化インターフェロン－αの有無にかかわらず、ロナファルニブおよびリトナビルの様々な組み合わせレジメンの有効性および忍容性を示す。３８人の患者は以下の表１５に示すように投与された。処置期間は１２～２４週間であった。処置の１日目および２８日目に、７２時間の薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）評価を行った。さらに、処置の間に、１、２、３、７、１４および２８日目に、次いでその後４週間ごとに、生化学的パラメータおよびＨＤＶ ＲＮＡレベル（定量的リアルタイムＰＣＲによって測定される）を測定した。
Figure 0007187315000016
すべての処置群について、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量を４週間および８週間の治療後に測定し、ベースラインＨＤＶ ＲＮＡウイルス量と比較した。図１５Ａに示されるように、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量を４週間後に測定したとき、ペグ化インターフェロン－αを伴う、または伴わない、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた２５ｍｇＢＩＤまたは５０ｍｇＢＩＤのロナファルニブが投与されていた患者について、ロナファルニブ－リトナビル共治療においてより高い用量を投与されていた患者と比較して同等のウイルス量の減少が観察された。図１５Ｂに示されるように、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量を８週間後に測定したとき、ペグ化インターフェロン－αを伴う、または伴わない、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた２５ｍｇＢＩＤまたは５０ＢＩＤのロナファルニブが投与されていた患者について、ロナファルニブ－リトナビル共治療においてより高い用量を投与されていた患者と比較して同等のウイルス量が観察された。
図１６は、ペグ化インターフェロン－αを伴う、または伴わない、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた２５ｍｇＢＩＤまたは５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与されていた患者において、ＨＤＶウイルスレベルの急速な低下が観察されたことを示す。さらに、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与されていた患者、および１００ｍｇＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－ａと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与されていた患者について、８週間後のＨＤＶ ＲＮＡウイルス量は、テノフォビルと組み合わせた１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－αでの４８週間の処置後のＨＤＶ ＲＮＡウイルス量における変化と同等であった。さらに、１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブ、１００ｍｇＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－ａと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブ、または１００ｍｇＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－αと組み合わせた２５ｍｇＢＩＤロナファルニブを投与される患者のサブセットについては、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス陰性（クリアランス）が観察された。図１７および図１８参照。
１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせて５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを受ける患者のグループについて、患者２、３、４および５は、積極的処置中におけるベースラインからナディアへの定量的血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの０．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ以上の低下により定義されるように、治療に応答性であった。図１７（処置の１２週間にわたるＨＤＶＩＵ／ｍＬの経時変化を示す）を参照。
１００ｍｇＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－αと組み合わせて５０ｍｇＢＩＤロナファルニブを受ける患者のグループについて、患者７および８は、積極的処置中におけるベースラインからナディアへの定量的血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの０．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ以上の低下により定義されるように、治療に応答性であった。図１８（治療の３２週間にわたるＨＤＶＩＵ／ｍＬの経時変化を示す）を参照。
１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせて２５ｍｇＢＩＤロナファルニブを受ける患者のグループについて、患者９、１０、１１、１２、１３および１４は、積極的処置中におけるベースラインからナディアへの定量的血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの０．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ以上の低下により定義されるように、治療に応答性であった。図１９（８週間の処置にわたるｌｏｇＨＤＶＩＵ／ｍＬの経時変化を示す）を参照。
１００ｍｇＢＩＤリトナビルおよび１８０ｍｃｇＱＷ ＰＥＧ ＩＦＮ－αと組み合わせて２５ｍｇＢＩＤロナファルニブを受ける患者のグループについて、患者１５、１６、１７、１９および２０は、積極的処置中におけるベースラインからナディアへの定量的血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの０．５ｌｏｇＨＤＶ ＲＮＡコピー／ｍＬ以上の低下により定義されるように、治療に応答性であった。図２０（２０週間の処置にわたるｌｏｇＨＤＶＩＵ／ｍＬの経時変化を示す）を参照。
さらに、１２週目に患者の６５％でＡＬＴ値の正常化が観察された。図２１に示すように、ベースラインで１７人の患者が上昇したＡＬＴ値を有したが、１２週においては６人の患者のみが上昇したＡＬＴ値を有した。ＡＬＴ値の正常上限は、男性は４５、女性は３４であった。
以下の表１６に示すように、より少ない投薬量を有する投与レジメンもより良好に許容される。表中の数字は、有害事象を経験している患者の数を示す。大部分がグレード１の消化管ＡＥが低用量で観察された。
Figure 0007187315000017
実施例１３．ロナファルニブ－リトナビル共治療期間試験
この例は、１２または２４週間にわたって、１日１回投与されるロナファルニブの、それぞれ１日１回投与されるリトナビルと組み合わせた、３用量（５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇ）の有効性および忍容性を示す。慢性ＨＤＶ感染を有する２１人の患者を、以下の表１７に概括したように、６つの処置グループの１つに無作為化した：
Figure 0007187315000018
ロナファルニブ／リトナビル共治療は、１２週間の共治療後に２ｌｏｇの平均ＨＤＶ－ＲＮＡ低下を生じると予想される。１００ｍｇのＱＤリトナビルと組み合わせた５０ｍｇのＱＤのロナファルニブ、および１００ｍｇのＱＤリトナビルと組み合わせた７５ｍｇのＱＤのロナファルニブの用量は、２４週間を超えた投与を可能にする忍容性であることが予想される。２４週間を超えたインターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンアルファまたはペグ化インターフェロンラムダ）の添加は、患者のサブセットにおいてＨＤＶ－ＲＮＡ陰性を達成することが予想される。
実施例１４．ロナファルニブ－リトナビル共治療用量設定試験
この実施例は、１日２回投与されるロナファルニブおよびリトナビル共治療の有効性、安全性および忍容性を示す。１５人の患者（男性１１人）が、研究者の裁量で用量漸増の選択肢が含まれた、２４週間の非盲検試験に登録された。試験は、ＨＤＶに慢性的に感染した患者におけるロナファルニブ／リトナビルの用量設定レジメンによる２４週間の処置のフェーズ２試験であった。ロナファルニブは、１００ｍｇＢＩＤで投与されるリトナビルと組み合わせて、５０ｍｇＢＩＤで開始し、７５ｍｇＢＩＤまで、次いで１００ｍｇＢＩＤまで、忍容性に応じて投与した。ロナファルニブ（５０ｍｇＢＩＤ）およびリトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）の初期用量を少なくとも４週間維持した。その後の用量漸増は、患者が最初に特定の用量を投与された後２週間以上の間隔で発生した。
ベースライン（ＢＬ）では、患者の平均ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量は、６．５３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ（４．４３～８．３１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの範囲）であった。平均血清ＡＬＴレベルは１１１Ｕ／Ｌ（５３～３６２Ｕ／Ｌの範囲）であった。肝臓の硬さ（線維症）もＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）によって評価した。生検で２人の患者が硬変性であった。１１人の患者がＢＬでヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体（ＮＵＣ）を投与された。
治療８週目までに、１５人の患者のうち１０人（６６％）が、リトナビルと組み合わせて１００ｍｇＢＩＤロナファルニブへ用量漸増できた。すべての患者は、１．８７ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ（０．８８～３．１３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの範囲）のＢＬから８週までの平均低下を有する、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の低下を示した。３人の患者がＨＤＶ ＲＮＡ減少に関連したＨＢＶ ＤＮＡリバウンドを示し、２人の患者が抗ＨＢＶ薬テノフォビルによる治療を開始した。ＡＥは主にグレード１～２の間欠性下痢症であった。３人の患者はグレード３のＡＥ（下痢２例、無力症１例）であり、すべて一過性かつ非再発性であった。グレード４のＡＥを有する患者はいなかった。８週間の処置からのこのデータは、リトナビルと組み合わせたロナファルニブの用量漸増が実現可能であり、すべての患者においてＨＤＶ ＲＮＡの早期低下につながることを示している。ＨＤＶ ＲＮＡの減少は、ＮＵＣを受けていない患者におけるＨＢＶ ＤＮＡのリバウンドと関連しており、ＨＢＶ複製に対するＨＤＶの抑制効果を示唆している。これらのデータは、より長い治療期間の使用をサポートする。
２４週間の処置による用量設定レジメンの概略を図２２に示す。図２２に示すように、２４週間の治療後、１５人の患者のうち５人（３３％）は、２４週まで１００ｍｇＢＩＤロナファルニブの組み合わせを維持した（ＥＯＴ）。リトナビルと組み合わせて１００ｍｇＢＩＤロナファルニブの用量を維持した患者は、ＢＬから２４週まで、２．９ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬのＨＤＶ ＲＮＡウイルス量の平均低下を示した。図２３参照。これらの５人の患者のうち、１人の患者（患者３）が２４週にＨＤＶ－ＲＮＡ陰性を達成し、１人の患者が２４週にＨＤＶ－ＲＮＡウイルス量を３２ＩＵ／ｍＬ（すなわち、１．５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）に減少させた（検出下限は１４ＩＵ／ｍＬである）。図２４参照。
処置の８週までにリトナビル１００ｍｇＢＩＤロナファルニブへと用量を段階的に漸増した１０人の患者のうち、５人の患者がより低い用量へと漸減した。図２３参照。これらの患者は、２４週までリトナビルと組み合わせて１００ｍｇＢＩＤロナファルニブの用量を維持した患者よりもＨＤＶ－ＲＮＡウイルス量の低下が少なかった。残りの５人の患者は、リトナビルと組み合わせた５０ｍｇＢＩＤロナファルニブからの「部分的」用量漸増（患者は１００ｍｇロナファルニブＢＩＤへの漸増に成功しなかった）を受け、または用量の漸増を受けず、平均ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量のＢＬから２４週の２．３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬまでの低下を示した。
ＡＬＴ値の正常化は、２４週目の患者の５３％で観察された。図２５に示すように、ベースラインで１５人すべての患者が上昇したＡＬＴ値を有したが、２４週においては７人の患者のみが上昇したＡＬＴ値を有した。以下の表１８に示すように、患者は主にグレード１～２ＧＩの有害事象を経験した。表１８は、２４週の研究の間に少なくとも１回、特定のグレードのＡＥを経験している患者の数を示す。最も一般的なＡＥはグレード１～２の断続的な下痢であった。グレード４のＡＥは観察されなかった。
Figure 0007187315000019
実施例１５．ロナファルニブ療法による処置後ＡＬＴフレアの誘発
この実施例は、上記実施例１２に記載されているレジメンのような、様々な処置レジメンで１２または２４週間のロナファルニブで処置された患者における、処置後ＡＬＴフレアおよびその治療効果を記載する。いくつかの場合においては、リトナビルおよび／またはペグ化インターフェロンαと組み合わせて、ロナファルニブの様々な用量で１２または２４週間ロナファルニブを投与された後、検出可能なＨＤＶ ＲＮＡを有していた、２７人の患者を分析した。処置後ＡＬＴフレアは、ベースラインＡＬＴレベルの２倍より大きいＡＬＴの上昇として定義された。
現在までに、試験された患者２７人中５人（１８．５％）が処置後ＡＬＴフレアを経験している。これらの処置後フレア（中央値ＡＬＴ１９０Ｕ／Ｌ、範囲１１０～１３５５Ｕ／Ｌ）は、１２～２４週間以内にＡＬＴ正常化およびＨＤＶ ＲＮＡ陰性をもたらした。これら５人の患者は、以下のロナファルニブ処置コホートから来た：
患者Ａ－００１－５．１２週間のＢＩＤロナファルニブ２００ｍｇ投与（図２６）；
患者Ａ－００１－１．１２週間のＢＩＤロナファルニブ３００ｍｇ投与（図２７）；
患者Ａ－００２－３．１２週間の５０ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせたＢＩＤロナファルニブ１００ｍｇ投与（図２８）；
患者Ａ－００２－１４．１２週間の１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせたＢＩＤロナファルニブ７５ｍｇ投与、続いて１２週間のペグ化インターフェロンアルファの追加（図２９）；および
患者Ａ－００２－２３．２４週間の１００ｍｇＢＩＤリトナビルと組み合わせたＢＩＤロナファルニブ５０ｍｇ投与（図３０）；
１人の患者（患者Ａ－００２－３）がＨＢＶ ＤＮＡをクリアし、続いてＨＢｓＡｇをクリアした。図２８参照。他の２人の患者（患者Ａ－００１－５および患者Ａ－００２－２３）は、２ｌｏｇ以上のＨＢＶ ＤＮＡの減少を示した。図２６および図３０参照。５人すべての患者は、ロナファルニブ治療の開始時にＨＤＶ ＲＮＡの急速な初期低下を示した。これらの急速な初期低下の後に、（用量の減少または過剰なＧＩ副作用による）ロナファルニブ曝露の減少に関する治療時に、徐々に上昇した。
患者Ａ－００１－５について図２６に示されるように、ロナファルニブ（２００ｍｇＢＩＤ）による１２週間の処置過程は、ＡＬＴフレアおよびＨＤＶ ＲＮＡの検出できないレベルへの抑制をもたらした。その後のＨＤＶウイルス量の上昇（約５０週目）は、ロナファルニブ（５０ｍｇＢＩＤ）およびリトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）による第２の処置過程によって抑制された。図２６に示すように、この患者ではＨＤＶは検出されなくなり、１３２週で測定したとき、患者は明らかにウイルスフリーのままであった。驚くべきことに、ＨＢＶ ＶＬ（すなわち、ＨＢＶ ＤＮＡレベル）も、約４ｌｏｇＩＵ／ｍＬのベースラインから、約１．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ（すなわち、ＬＯＱ未満）へと抑制された。図２６参照。
患者Ａ－００１－１について図２７に示されるように、ロナファルニブ（３００ｍｇＢＩＤ）による１２週間の処置過程は、ＡＬＴフレアおよびＨＤＶ ＲＮＡの約３ｌｏｇ以下の抑制をもたらした（３０～５４週）。ＨＤＶ ＶＬの上昇が観察され（例えば、７８週）、これは低用量のロナファルニブ治療（５０ｍｇＢＩＤ）およびリトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）を用いた第２の処置過程によって抑制された。ＨＢＶ ＤＮＡレベルの一過性の上昇も、ＡＬＴフレア後に抑制された。１２５週間で測定したとき、患者は明らかにウイルスフリーのままであった。
患者Ａ－００２－３について図２８に示されるように、ロナファルニブ（１００ｍｇＢＩＤ）およびリトナビル（５０ｍｇＢＩＤ）で約１０週間、続いてロナファルニブ（１５０ｍｇＱＤ）およびリトナビル（５０ｍｇＢＩＤ）で２週間の処置は、ＡＬＴフレアを生じた。ＨＤＶ ＲＮＡおよびＨＢＶ ＤＮＡレベルは検出できないレベルまで低下した。９５週間で測定したとき、患者は明らかにウイルスフリーのままであった。
患者Ａ－００２－１４について図２９に示されるように、ロナファルニブ、リトナビルおよびペグ化インターフェロンアルファによる２４週間の処置過程は、図に示されるように、ＡＬＴフレア、および６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ超からアッセイの定量限界未満（すなわち、３．２ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満）までのＨＤＶ ＲＮＡ ＶＬの抑制を生じた。
患者Ａ－００２－２３について図３０に示されるように、ロナファルニブ（５０ｍｇＢＩＤ）およびリトナビル（１００ｍｇＢＩＤ）による２４週間の処置過程は、ＡＬＴフレア、および約０ｌｏｇＩＵ／ｍＬへのＨＤＶ ＲＮＡの抑制を生じた。
本明細書で提示されるデータは、ロナファルニブの短い過程が、慢性デルタ肝炎における免疫応答の効果的なリセットおよび活性化に寄与し得ることを示唆しており、これは、驚くべきことに、幾つかの場合にはＨＢＶに広がる可能性がある。このように、ロナファルニブ治療でＨＤＶ陰性を達成するためには少なくとも２つの経路があると考えられる。第１には、治療過程におけるＡＬＴ正常化による、ＨＤＶ陰性に対するロナファルニブ誘発性の漸進的抑制（より古典的な抗ウイルス手法）、および第２には、治療後に発生し、ＨＤＶクリアランスを生じる、ロナファルニブ誘発性の抗ＨＤＶ ＡＬＴフレアである。
実施例１６．ロナファルニブ－リトナビル－コポリマー組成物の調製
（Ａ）１：１：２共沈物
５．０グラムのリトナビル、５．４７グラムのロナファルニブ、および１０．０グラムのポビドンＫ３０を６００ｍＬのジクロロメタンに室温で撹拌して溶解した。この溶液を、Ｍｏｄｅｌ ＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ噴霧乾燥機を使用して以下の操作パラメータで噴霧乾燥させた：内部ノズル直径７１１μｍ；ポンプ速度１２～１４ｍＬ／分；入口温度６０℃；出口温度ＮＭＴ４５℃；噴霧空気圧０．１５ＭＰａおよび空気流０．５ｍ３／分。噴霧溶液中の２０．４７ｇの固体のうち、収率７７％で１５．９ｇが受けフラスコに収集された。スプレー溶液中の合計固形分は３％（ｗ／ｖ）であった。
（Ｂ）１：２：３共沈物
６．５グラムの（Ａ）（１．６グラムのリトナビル、１．６グラムのロナファルニブ、および３．３グラムのポビドンＫ３０に対応する）のリトナビル－ロナファルニブ－プロビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）（１：１：２）共沈殿物、追加の１．６グラムのリトナビル（リトナビルの合計量は３．２グラム）、および追加の１．５グラムのポビドンＫ３０（ポビドンＫ３０の合計量は４．８グラム）を３００ｍＬのジクロロメタンに室温で撹拌して溶解した。この溶液を、Ｍｏｄｅｌ ＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ噴霧乾燥機を使用して以下の操作パラメータで噴霧乾燥させた：内部ノズル直径７１１μｍ；ポンプ速度１２～１４ｍＬ／分；入口温度６０℃；出口温度ＮＭＴ４５℃；噴霧空気圧０．１５ＭＰａおよび空気流０．５ｍ３／分。噴霧溶液中の９．６ｇの固体のうち、収率５８％で５．６ｇが受けフラスコに収集された。スプレー溶液中の合計固形分は３％（ｗ／ｖ）であった。
（Ｃ）１：１：５共沈物
７．５グラムの（Ａ）（１．９グラムのリトナビル、１．９グラムのロナファルニブ、および３．８グラムのポビドンＫ３０に対応する）のリトナビル－ロナファルニブ－プロビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）（１：１：２）共沈殿物、および追加の５．０グラムのポビドンＫ３０（ポビドンＫ３０の合計量は８．８グラム）を３９０ｍＬのジクロロメタンに室温で撹拌して溶解した。この溶液を、Ｍｏｄｅｌ ＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ噴霧乾燥機を使用して以下の操作パラメータで噴霧乾燥させた：内部ノズル直径７１１μｍ；ポンプ速度１２～１４ｍＬ／分；入口温度６０℃；出口温度ＮＭＴ４５℃；噴霧空気圧０．１５ＭＰａおよび空気流０．５ｍ３／分。噴霧溶液中の１２．５ｇの固体のうち、収率７０％で８．８ｇが受けフラスコに収集された。スプレー溶液中の合計固形分は３％（ｗ／ｖ）であった。
（Ｄ）ＨＰＭＣポリマーを有する１：１：２共沈物
２．５グラムのリトナビル、２．６１グラムのロナファルニブ、および５．０グラムのヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を３４０ｍＬのジクロロメタンに室温で撹拌して溶解した。この溶液を、Ｍｏｄｅｌ ＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ噴霧乾燥機を使用して以下の操作パラメータで噴霧乾燥させた：内部ノズル直径７１１μｍ；ポンプ速度１２～１４ｍＬ／分；入口温度６０℃；出口温度ＮＭＴ４５℃；噴霧空気圧０．１５ＭＰａおよび空気流０．５ｍ３／分。噴霧溶液中の１０．１ｇの固体のうち、収率７１％で７．２ｇが受けフラスコに収集された。スプレー溶液中の合計固形分は３％（ｗ／ｖ）であった。
ロナファルニブ－リトナビル－コポリマー組成物の分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、（Ａ）～（Ｄ）の各共沈物の非晶質状態を確認した。回折パターンは、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ Ｘ線回折装置、ＣｕＫα線（λ＝１．５４０６Å）を用いたＸ線回折によって確認した。取得は、５～５５°２θの範囲、０．０５°２θの増分、１．０秒のステップ時間、および０．６ｍｍの開口スリット、および２．５ｍｍの検出窓で行われた。試料を低容量の試料ホルダーを用いて分析し、分析中に１５ｒｐｍの一定の回転下に保った。図３１は、ポビドンをコポリマーとした、非晶質１：１：２、１：２：３、および１：１：５リトナビル－ロナファルニブ－コポリマー共沈物の粉末Ｘ線パターンである。非晶質固体形態の特性と一致して、非晶質１：１：２、１：２：３、および１：１：５共沈殿物は結晶回折ピークを示さない。ＨＰＭＣとの非晶質１：１：２共沈殿物もまた、結晶回折ピークを示さない（データは示さず）。
噴霧乾燥した材料からの残留溶媒を、熱重量分析（ＴＧＡ）によって確認した。分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５０熱重量分析計を用いて、２５℃～２００℃の温度範囲にわたって１０℃／分の走査速度で行った。試料を、窒素パージ（６０ｍＬ／分）下、白金オープンパン内で加熱した。
図３２Ａは、温度の関数としての試料重量（元の重量の百分率）を示す。この物質は明確な減量段階を示した。２５～１００℃の温度での第１のステップ（４．８～５．６％減量）は、揮発性化合物（水およびジクロロメタン）の減失に続いて、約１８０℃で開始される物質分解に対応する。より洗練された技術を使用した残留溶媒の同定および定量は、ＩＣＨ Ｑ３Ｃガイドラインの遵守を確実にするために採用すべきである。
図３２Ｂは、類似のＡＰＩ（活性医薬成分）組成物を有する試料であるが異なるポリマーである、１：１：２リトナビル－ロナファルニブ－ポビドン含有試料、および１：１：２リトナビル－ロナファルニブ－ＨＰＭＣ含有試料を比較する。図２３Ｂに示すように、ＨＰＭＣ含有試料は１．７％の揮発性物質を含有し、これはポビドン含有試料の４．８％と比較してはるかに低い。この差は、ポビドン対ＨＰＭＣの高い吸湿性および／またはジクロロメタン親和性と関連しているものと考えられる。
実施例１７：例示的な共治療の用量
例示であって限定するものではないが、この実施例は、ロナファルニブ－リトナビル共治療およびロナファルニブ－インターフェロンラムダ共治療の例示的な用量を提供する。ロナファルニブ－リトナビル共治療につき、例示的な用量には以下の組み合わせが含まれる（表１９を参照）：Ｌ１＋（Ｒ１またはＲ２またはＲ３）、ここでＬ１およびＲは同じ行からのものである。
Figure 0007187315000020
ロナファルニブ－インターフェロンラムダ共治療では、例示的な用量は、例示であって限定するものではないが、以下の組み合わせを含む（表２０を参照）：
Figure 0007187315000021
本明細書で引用されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、そして、刊行物と共に引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は一定の態様、実施形態および任意選択による特徴により具体的に開示されるが、当業者であれば、そのような態様、実施形態および任意選択による特徴の改変、改良および変形が当業者によって行われることができ、そのような改変、改良および変形は、本開示の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
本発明は、本明細書に広く一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内である、より狭い種および亜属のグループもそれぞれ、本発明の一部を形成する。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本発明はまた、それにより、マーカッシュグループの任意の個別の構成要素、または構成要素の下位グループに関する、と認識するであろう。
本開示は、以下の態様および実施態様を包含する。
［１］
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を有するヒト患者のＨＤＶウイルス量を減少させる方法であって、少なくとも３０日間、ロナファルニブ－リトナビル共治療で患者を処置することを含み、患者が、処置の開始前に少なくとも１０ ５ ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置が、１０ ３ ＩＵ／ｍＬ血清未満へのウイルス量の減少を生じる、方法。
［２］
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、１０ ３ ＩＵ／ｍＬ血清未満のままである、［１］に記載の方法。
［３］
処置が、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる、［１］に記載の方法。
［４］
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、検出レベル未満のままである、［３］に記載の方法。
［５］
患者が、１ｍＬ血清当たり１０ ３ ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を有すると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル共治療での処置が、少なくとも３０日間継続する、［１］に記載の方法。
［６］
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［１］～［５］］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
患者が、少なくとも６０日間ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される、［１］～［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
患者が、少なくとも９０日間ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される、［７］に記載の方法。
［９］
第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量が第１の用量より低い、［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
肝炎フレアの発生を検出するステップを含む、［１］～［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、［１０］に記載の方法。
［１２］
患者のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス量において、少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を検出することを含む、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
ロナファルニブ－リトナビル共治療が、肝炎フレアの発生を検出する前、または一過性の増加を検出する前に中止される、［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者における免疫再活性化を誘導する方法であって、少なくとも１２週間および／または肝炎フレアが観察されるまで、ロナファルニブ－リトナビル共治療を投与することを含み、ロナファルニブが、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、リトナビルが１００ｍｇ～２００ｍｇの範囲の合計１日用量で投与される、方法。
［１５］
ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１０～２４週間の処置後に中止され、ロナファルニブ－リトナビル共治療は少なくとも４週間患者に投与されない、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１０～１４週間の処置後に中止される、［１５］に記載の方法。
［１７］
ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１２週間の処置後に中止される、［１６］に記載の方法。
［１８］
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、［１４］～［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
肝炎フレアが、患者のＨＢＶウイルス量の一過性の増加を伴う、［１４］～［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
免疫再活性化の後、ＨＤＶウイルス量が、少なくとも３ｌｏｇ減少する、［１４］～［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
免疫再活性化の後、ＨＢＶウイルス量が、少なくとも２ｌｏｇ減少する、［１４］～［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
ＨＤＶウイルス量および／またはＨＢＶウイルス量が、検出できないレベルに減少する、［２０］または［２１］に記載の方法。
［２３］
ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者の免疫再活性化を誘導することが、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量が、第１の用量より低い、［１４］～［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
第１の用量が、少なくとも８週間投与され、第２の用量が、少なくとも２週間、および任意選択により少なくとも４週間投与される、［２３］に記載の方法。
［２５］
ロナファルニブの第１の用量が、５０ｍｇＢＩＤであり、ロナファルニブの第２の用量が、５０ｍｇＱＤである、［２３］または［２４］に記載の方法。
［２６］
ロナファルニブの第１の用量およびロナファルニブの第２の用量が、１００ｍｇＢＩＤの用量でリトナビルと組み合わせて投与される、［２５］に記載の方法。
［２７］
患者が、慢性ＨＢＶ感染を有し、処置過程が、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、患者のＨＢＶウイルス量の減少を生じる、［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者におけるＨＢＶウイルス量を減少させる方法であって、少なくとも１２週間、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でロナファルニブを投与し、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少を検出することを含む、方法。
［２９］
ロナファルニブおよびリトナビルを投与することを含む、［２８］に記載の方法。
［３０］
患者が、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない、［２８］または［２９］に記載の方法。
［３１］
処置が、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇ減少を生じる、［２８］～［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、［１］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
インターフェロンが、ペグ化インターフェロンラムダである、［３２］に記載の方法。
［３４］
インターフェロンが、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される、［３２］または［３３］に記載の方法。
［３５］
慢性ＨＤＶ感染を有するヒト患者の肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）のウイルス量を減少させる方法であって、方法が、患者をロナファルニブ－インターフェロン共治療で少なくとも３０日間処置することを含み、共治療が、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でのロナファルニブの経口投与、および１２０ｍｃｇ～１８０ｍｃｇの範囲の合計週用量でのインターフェロンラムダ－１ａの経口投与を含む、方法。
［３６］
インターフェロンラムダ－１ａが、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａである、［３５］に記載の方法。
［３７］
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３８］
ロナファルニブが、５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３９］
処置が、患者の肝機能の改善を生じる、［１］～［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
改善された肝機能が、血清アルブミンレベル、ビリルビンレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される１つ以上の肝機能パラメータの改善である、［３９］に記載の方法。
［４１］
処置が、１つ以上の肝機能パラメータにおいて、ＨＤＶまたはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染していない健康な対象に特有のレベルへの改善を生じる、［３９］または［４０］に記載の方法。
［４２］
処置が、患者の肝臓移植の必要性を遅らせる、［１］～［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形であって、ロナファルニブおよびリトナビルが、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比で存在し、単位剤形が経口投与用に製剤化される、単位剤形。
［４４］
ロナファルニブを約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で含み、リトナビルを約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で含む、［４３］に記載の単位剤形。
［４５］
ロナファルニブとリトナビルとの混合物、多粒子製剤、または二層製剤を含む、［４３］または［４４］に記載の単位剤形。
［４６］
カプセル剤または錠剤として製剤化される、［４３］～［４５］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４７］
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、即時放出のために製剤化される、［４３］～［４６］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４８］
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、制御放出のために製剤化される、［４３］～［４６］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４９］
ロナファルニブおよびリトナビルを１：４または１：２の比で含む、液体製剤。

Claims (34)

  1. デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を有するヒト患者のＨＤＶウイルス量を減少させるための、ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬であって、ロナファルニブおよびリトナビルを、少なくとも１２週間ロナファルニブ－リトナビル共治療として投与して、患者を処置し、患者が、処置の開始前に少なくとも１０５ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満へのウイルス量の減少を生じ、ロナファルニブが、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与される、医薬。
  2. 処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満のままである、請求項１に記載の医薬。
  3. 処置が、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる、請求項１に記載の医薬。
  4. 処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、検出レベル未満のままである、請求項３に記載の医薬。
  5. 患者が、１ｍＬ血清当たり１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピー未満のウイルス量を有すると判定された後、ロナファルニブ－リトナビル共治療での処置を少なくとも３０日間継続する、請求項１に記載の医薬。
  6. ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 患者が、少なくとも１２０日間ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 患者が、少なくとも１８０日間ロナファルニブ－リトナビル共治療で処置される、請求項７に記載の医薬。
  9. 第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与し、第２の用量が、第１の用量より低い、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
  10. 肝炎フレアの発生を検出しながら投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬。
  11. 肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、請求項１０に記載の医薬。
  12. 患者がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）にも感染しており、医薬が、患者のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス量において、少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を検出しながら投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬。
  13. ロナファルニブ－リトナビル共治療が、肝炎フレアの発生を検出する前、または一過性の増加を検出する前に中止される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の医薬。
  14. デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者における免疫再活性化を誘導するための、ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬であって、ロナファルニブおよびリトナビルを、少なくとも１２週間および／または肝炎フレアが観察されるまで、ロナファルニブ－リトナビル共治療として投与し、ロナファルニブが、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇ～２００ｍｇの範囲の合計１日用量で投与される、医薬。
  15. ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１０～２４週間の処置後に中止され、ロナファルニブ－リトナビル共治療が、少なくとも４週間患者に投与されない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬。
  16. ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１０～１４週間の処置後に中止される、請求項１５に記載の医薬。
  17. ロナファルニブ－リトナビル共治療が、１２週間の処置後に中止される、請求項１６に記載の医薬。
  18. 肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の医薬。
  19. 肝炎フレアが、患者のＨＢＶウイルス量の一過性の増加を伴う、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の医薬。
  20. 免疫再活性化の後、ＨＤＶウイルス量が、少なくとも３ｌｏｇ減少する、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の医薬。
  21. 免疫再活性化の後、ＨＢＶウイルス量が、少なくとも２ｌｏｇ減少する、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の医薬。
  22. ＨＤＶウイルス量および／またはＨＢＶウイルス量が、検出できないレベルに減少する、請求項２０または２１に記載の医薬。
  23. ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者の免疫再活性化の誘導において、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与し、第２の用量が、第１の用量より低い、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の医薬。
  24. 第１の用量が、少なくとも８週間投与され、第２の用量が、少なくとも２週間、および任意選択により少なくとも４週間投与される、請求項２３に記載の医薬。
  25. ロナファルニブの第１の用量が、５０ｍｇＢＩＤであり、ロナファルニブの第２の用量が、５０ｍｇＱＤである、請求項２３または２４に記載の医薬。
  26. ロナファルニブの第１の用量およびロナファルニブの第２の用量が、１００ｍｇＢＩＤの用量でリトナビルと組み合わせて投与される、請求項２５に記載の医薬。
  27. 患者が、慢性ＨＢＶ感染を有し、処置過程が、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、患者のＨＢＶウイルス量の減少を生じる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬。
  28. ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者におけるＨＢＶウイルス量を減少させるための、ロナファルニブを含む医薬であって、ロナファルニブが、少なくとも１２週間５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少が検出される、医薬。
  29. 患者が、リトナビルもまた投与される、請求項２８に記載の医薬。
  30. 患者が、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない、請求項２８または２９に記載の医薬。
  31. 処置が、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇの減少を生じる、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の医薬。
  32. 患者が、インターフェロンもまた投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬。
  33. インターフェロンが、ペグ化インターフェロンラムダである、請求項３２に記載の医薬。
  34. インターフェロンが、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される、請求項３２または３３に記載の医薬。
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