KR20210049125A - 인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료 - Google Patents

인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료 Download PDF

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Abstract

인간 대상체에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 48주 동안 치료적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에 피하 투여하는 것을 포함한다.

Description

인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료
발명의 분야
본 발명은 델타 간염 바이러스(HDV) 감염으로 인한 바이러스 간염의 치료 방법을 제공하며, 또한 화학, 의약 화학, 의학, 분자 생물학 및 약리학 분야에 관한 것이다.
교차-참조
본 출원은 가출원 번호 62/831,548호(2019년 4월 9월에 출원됨), 62/823,530호(2019년 3월 25일에 출원됨) 및 62/721,763호(2018년 8월 23일에 출원됨)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
EFS-WEB를 통해 텍스트 파일로 제공된 서열 목록에 대한 참조
서열 목록의 공식 사본은 2019년에 8월 8일에 생성되고 1.97 MB의 크기를 갖는 097854-1152075-002410PC_SL.TXT라는 이름의 파일로 ASCII 형식의 서열 목록으로 EFS-Web을 통해 전자적으로 제공되며, 이는 본 출원과 동시에 출원된다. 이러한 ASCII 형식의 문서에 포함된 서열 목록은 명세서의 일부이며, 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
델타 간염 바이러스(HDV)는 가장 중증인 형태의 만성 바이러스성 간염을 유발한다. HDV는 B형 간염 바이러스(HBV)와의 동시 감염(co-infection)으로서 나타난다. 만성 HDV 및 HBV 동시 감염은 기존 HBV 관련 간 손상을 더 악화시켜 간경화, 간 대상부전 및 간세포 암종을 유발한다. 문헌[Negro, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4:a021550;
Figure pct00001
, Visc Med, 2016, 32:86-94; Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549]을 참조한다. HDV와 HBV 둘 모두로 동시 감염된 대상체는 HBV 단독 감염된 대상체에 비하여 간질환으로부터의 합병증으로 사망할 가능성이 더욱 높다. 문헌[Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974]을 참조한다.
HDV를 치료하기 위한 인터페론 알파 요법이 기재된 바 있다. 2011년에 공개된 Hep-Net International Delta Intervention Trial 1(HIDIT-1) 연구에서, 페그인터페론 알파-2a 요법을 받은 대상체의 28%가 치료 종료 후 24주에 HDV RNA가 청소된 것으로 밝혀졌다. 문헌[Wedemeyer et al., N Engl J Med, 2011, 364:322-331]. 그러나, HIDIT-1 연구에서 치료된 대상체의 5년 장기 추적 조사에서 대상체의 50% 초과가 후기 HDV RNA 재발을 나타낸 것으로 밝혀졌다. 문헌[Heidrich et al., Hepatology, 2014, 60:87-97].
많은 상이한 세포 유형에 의해 널리 발현되는 인터페론 알파 수용체를 통해 신호를 전달함으로써 효과를 매개하는 인터페론 알파와 대조적으로, 인터페론 람다는 제한된 세포 발현 패턴을 갖는 상이한 부류의 수용체(인터페론 람다 수용체)를 통해 신호를 전달한다. 인터페론 람다는 또한 부분적으로 인터페론 수용체의 발현 차이로 인해 인터페론 알파와 구별되는 항바이러스 활성을 나타낸다. HBV 치료에 대한 페길화된 인터페론 알파와 페길화된 인터페론 람다의 비교 연구(문헌[Chan et al., J. Hepatology, 2016, 64:1011-1019])에서, 페길화된 인터페론 람다는 치료 중간 시점(24 주)에 페길화된 인터페론 알파에 비하여 바이러스혈증에서 더욱 현저한 감소를 발생시켰지만, 치료 기간의 종료 시까지 페길화된 인터페론 알파 치료와 페길화된 인터페론 람다 치료 사이에 차이가 없었고, 치료 후 페길화된 인터페론 람다 치료 그룹에서 바이러스 반동(virologic rebound)이 더욱 컸음이 발견되었다. 4주 동안 페길화된 인터페론 알파를 투여받은 HBV/HDV 동시 감염 마우스는 HDV-RNA 수준에서 2.2 log의 감소를 나타낸 반면, 4주 동안 페길화된 인터페론 람다를 투여받은 마우스는 HDV-RNA 수준에서 1.5 log의 감소를 나타냈다(Giersch et al., 2013).
현재까지, HDV 치료에서 장기간의 페길화된 인터페론 람다 요법의 효능은 기재되어 있지 않다. HDV 감염을 치료하는 제제가 계속해서 요구되고 있다.
일 양태에서, 인간 대상체에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 48주 동안 치료적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에 피하 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다-1a는 1주일에 1회(QW) 180 마이크로그램의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다-1a는 QW로 120 마이크로그램의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, (i) 제1 치료 기간 동안 1주일에 160-180 마이크로그램의 페길화된 인터페론 람다-1a 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 150-70 마이크로그램이 투여되거나; (ii) 제1 치료 기간 동안 1주일에 180 마이크로그램 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 170-120 마이크로그램이 투여되고, 여기서 (i) 및 (ii) 각각에 대한 용량은 1주일에 하나 초과의 용량으로 나뉠 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제1 치료 기간 동안 QW로 180 마이크로그램의 용량 및 이후 제2 치료 기간 동안 QW로 120 마이크로그램의 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제1 치료 기간 동안 QW로 120 마이크로그램의 용량 및 이후 제2 치료 기간 동안 QW로 80 마이크로그램의 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 제2 치료 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 동일한 시간의 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제3 치료 기간 동안 80 마이크로그램 QW의 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램 QW의 용량 및 이후 제2 치료 기간 동안 120 마이크로그램 QW의 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여한 후 제3 치료 기간 동안 60 마이크로그램-110 마이크로그램 QW의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램 QW의 제1 용량, 제2 치료 기간 동안 120 마이크로그램 QW의 제2 용량, 및 제3 치료 기간 동안 110-80 마이크로그램 QW의 제3 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주 또는 1-8주 또는 2-12주의 지속기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 적어도 2.0 log HDV RNA IU/혈청 mL의 HDV 바이러스 부하의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 검출 수준 미만의 HDV 바이러스 부하를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에, 대상체는 정상 상한(ULN)을 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준을 갖고, 치료 과정은 대상체의 혈청 ALT 수준을 ULN 내의 수준으로 개선시킨다.
일부 구현예에서, 치료 전에, 대상체는 혈청 또는 혈장 mL 당 최대 약 104 HDV RNA 카피의 기준선 바이러스 부하를 갖는다.
일부 구현예에서, 낮은 바이러스 부하를 갖는 대상체는 48주 및 치료 후 24주에 더 높은 백분율의 BLQ 반응을 갖는다.
일 구현예에서, 람다 180 μg 치료 그룹에서 반응률은 높은(4 log 초과) 대 낮은(4 log 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체 사이에서 상이하였다. 일 구현예에서, 48주에, 높은 대 낮은 기준선 바이러스 부하를 각각 갖는 대상체의 38-43% 및 33-40%가 BLQ인 HDV RNA에 도달하였다. 또 다른 구현예에서, 72주에, 이들 2개의 그룹 사이의 차이는 더 현저해졌고, 낮은 기준선 바이러스 부하의 대상체의 50-60%가 BLQ에 도달한 것에 비해 높은 기준선 바이러스 부하에서의 25-29%가 상기 종점을 충족시켰다.
일 구현예에서, 48주에, 높은 대 낮은 기준선 바이러스 부하를 각각 갖는 대상체의 25-29% 및 33-40%가 HDV RNA의 검출 가능하지 않은 수준에 도달하였다. 일 구현예에서, 72주에, 이들 2개의 그룹 사이에 차이가 있었고 이는 48주 측정과 일치하였으며, 낮은 기준선 바이러스 부하의 대상체의 33-40%가 BLQ에 도달한 것에 비해 높은 기준선 바이러스 부하에서의 25-29%가 상기 종점을 충족하였다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체는 라무비딘(lamuvidine), 아데포버(adefovir), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카버(entecavir) 또는 테노포버(tenofovir)이다.
일부 구현예에서, 대상체는 경화증을 갖거나 갖지 않는 보상성 간질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 경화증을 갖는 보상성 간질환을 갖는다.
다른 양태 및 구현예가 하기에 개시된다.
도 1. 인터페론 람다는 24주에 HDV RNA의 급격한 감소를 나타낸다. log HDV RNA의 평균 변화는 24주까지 제시된다.
도 2. 인터페론 람다는 48주에 HDV RNA의 급격한 감소를 나타낸다. log HDV RNA의 평균 변화는 48주까지 제시된다. 삽입된 표는 HDV RNA에서 2 log10 이상의 감소를 갖는 대상체의 수 및 백분율 및 4, 8, 12, 24 및 48주에 정량 한계 미만인 HDV RNA 수준을 갖는 대상체의 수 및 백분율을 제시한다.
도 3. 180 mcg의 인터페론 람다는 120 mcg의 인터페론 람다에 비해 더 높은 반응률을 발생시킨다. 그래프는 180 mcg 또는 120 mcg 인터페론 람다로 치료된 대상체에 대해 48주까지의 평균 HDV RNA 감소를 제시한다. 삽입된 표는 120 mcg 및 180 mcg 용량에서 HDV RNA에서의 평균 log 감소, HDV RNA에서 2 log10 이상의 감소를 갖는 대상체의 수 및 백분율, 및 정량 한계 미만의 HDV RNA 수준을 갖는 대상체의 수 및 백분율을 제시한다.
도 4. 바이러스 반응의 지속성을 나타낸다.
도 5. 인터페론 람다를 사용한 ALT 정상화를 나타낸다.
도 6. 표 5와 함께 인터페론 람다에 대한 반응이 지속성이 있음을 나타낸다.
도 7. 인터페론 람다를 사용한 HBsAg 감소를 나타낸다.
도 8. 치료 48주에 반응자의 HDV RNA의 시간 경과.
도 9. 바이러스 반응의 지속성을 추가로 나타낸다.
도 10. ALT 정상화 및 2 log10 이상의 감소 또는 BLQ의 복합 종점을 나타낸다.
도 11. 0% 지속 바이러스 반응(SVR)을 나타내는 PEG INF 알파에 대한 람다의 비교는 PEG INF 알파로 달성되었고, 36% 지속 바이러스 반응(DVR)은 람다로 달성되었다.
I. 정의
본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예의 설명을 목적으로 하며, 제한을 의도하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 하기 특허청구범위에서, 반대의 의도가 명백하지 않는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 참조될 것이다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에서 이러한 정의의 포함은 당 기술분야에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 설명된다. 본원에 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 본원에서 본 발명이 종래 발명에 의해 상기 개시에 앞설 자격이 없는 것으로 인정하는 것으로 해석되어선 안된다.
범위를 포함하는 모든 숫자상의 지정, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 적절한 경우 0.1 또는 1.0의 증분만큼 (+) 또는 (-) 변경되는 근사치이다. 항상 엄격하게 언급된 것은 아니지만, 모든 숫자상의 지정은 용어 "약"이 선행하는 것이 이해되어야 한다.
단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물들을 포함한다.
용어 "투여"는 본 발명의 개시의 화합물, 조성물 또는 제제를 숙주, 예를 들어, 인간에게 도입하는 것을 나타낸다. 본 발명의 개시의 맥락에서, 제제의 한 바람직한 투여 경로는 피하 투여이다. 다른 투여 경로는 정맥 내 투여 및 경구 투여를 포함한다.
용어 "기준선"은 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 요법 과정 전에 수행된 (예를 들어, 바이러스 부하, 대상체 상태, ALT 수준의) 측정치를 나타낸다.
용어 "~를 포함하는"은 화합물, 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지는 않는 것을 의미하고자 한다. 화합물, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우 "~을 필수구성으로 포함하는"은 청구된 발명의 기초적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치는 다른 요소의 배제를 의미할 것이다. 이들 과도적 용어 각각에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "치료 과정" 및 "요법 과정"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 대상체가, 예를 들어, HDV에 감염되고 의학적 개입을 필요로 하는 것으로 진단된 후에 이루어지는 의학적 개입을 나타낸다. 의학적 개입은, 비제한적으로, 약물을 일정 기간 동안, 전형적으로 HDV 감염 환자의 경우 적어도 1개월, 전형적으로 수 개월 또는 다수의 개월 또는 심지어 수 년 동안 투여하는 것을 포함한다.
용어 인간 혈청 또는 혈장 샘플의 "HDV RNA 바이러스 부하" 또는 "바이러스 부하"는 인간 혈청 또는 혈장 샘플의 제공된 양에서 HDV RNA의 양을 나타낸다. HDV RNA는 일반적으로 정량적 실시간 역전사-중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 검정에 의해 검출된다. 이러한 검정에서, 검정 동안 발생한 신호의 양은 샘플 중 HDV RNA의 양에 비례한다. 시험 샘플로부터의 신호는 정량된 델타 간염 RNA 표준물의 희석 계열의 신호와 비교되고, 유전체 카피의 카피 수가 계산된다. 예를 들어, 문헌[Kodani et al., 2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531; Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11]을 참조한다. HDV RNA 바이러스 부하는 혈청(또는 혈장) mL당 RNA 카피로서 보고될 수 있거나, 혈청(또는 혈장) mL당 국제 단위(International Unit; IU)를 사용하여 보고될 수 있다. 문헌[Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays." WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227]을 참조한다. 상업적으로 이용 가능한 검정은 ARUP Laboratories(Salt Lake City, UT)로부터 이용 가능하다. ARUP HDV RNA 검정의 검출 한계는 31 IU/mL인 것으로 보고되었다. Analytik Jena AG(독일)는 RoboGene® HDV RNA 정량화 키트 2.0을 제공하는데, 이는 WHO 표준 참조로 인증된 CE-IVD로서, 항바이러스 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 것이다. RoboGene® 검정의 검출 한계는 6 IU/mL인 것으로 보고된다. 특정 단위 없이 "바이러스 부하"에 대한 언급(예를 들어, "100 미만의 바이러스 부하")은, 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 혈청 mL당 HDV RNA 카피를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, "검출 수준 미만"에 대한 언급은 8 IU/mL 미만을 의미한다.
HDV 수준은 일반적으로 log10 단위를 사용하여 제시된다. HDV RNA 수준은 "mL 당 RNA 카피"의 단위로 또는 "mL 당 국제 단위(IU)"로서 나타낼 수 있다. 문헌[Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays." WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227]을 참조한다. 둘 모두의 단위가 본 명세서에 사용된다. 본원에서 사용되는 "mL 당 HDV RNA 카피"의 언급은(달리 명시되지 않고, 예를 들어, 실시예에 나타낸 바와 같은 임상 실험 결과와 관련된 논의를 포함하지 않는 경우) 기재된 설명 또는 근거의 목적 상 "HDV RNA 카피/mL 또는 HDV IU/mL"를 나타내는 것으로서 읽혀져야 한다. mL 당 특정 양의 HDV RNA 카피가 언급되는 경우, 기재된 설명 및 지지의 목적 상 HDV RNA 카피/mL의 양을 IU/mL의 양으로 전환하기 위하여 1.2의 승수를 적용할 수 있다. 예를 들어, "mL 당 120 HDV RNA 카피"는 "120 카피/mL 또는 100 IU/mL"로서 읽혀져야 한다.
HDV RNA 수준의 변화는 바이러스학의 일반적인 관례에 따라 "log 감소"로서 나타낼 수 있다. 예를 들어, 바이러스 부하에서 1 log10 감소(즉, -1 log10)(예를 들어, 7 log10에서 6 log10로)는 10배 감소이고, 바이러스 부하에서 2 log10 감소(즉, -2 log10)(예를 들어, 7 log10에서 5 log로)는 100배 감소이다. 4 log RNA 카피/mL에서 3 log10 RNA 카피/mL로의 감소는 4 log10 IU/mL에서 3 log10 IU/mL로의 감소와 동등하다.
인간(숙주)와 관련하여 용어 "HDV 감염"은 HDV 감염을 앓고 있다는 사실을 나타낸다. 전형적으로, HDV 감염 인간 숙주는 적어도 약 2 log10 HDV RNA 카피/숙주 혈청 또는 혈장 mL 또는 102 카피의 HDV-RNA/숙주 혈청 또는 혈장 mL, 종종 적어도 약 3 log10 HDV RNA 카피/숙주 혈청 또는 혈장 mL 또는 103 카피의 HDV-RNA/숙주 혈청 또는 혈장 mL, 및 종종, 특히 임의의 요법을 받지 않은 대상체에 대해, 적어도 약 4 log10 HDV RNA 카피/숙주 혈청 또는 혈장 mL 또는 104 카피의 HDV-RNA/숙주 혈청 또는 혈장 mL, 예를 들어, 약 4 log10 HDV RNA 카피/숙주 혈청 또는 혈장 mL 내지 8 log10 HDV RNA 카피/숙주 혈청 또는 혈장 mL 또는 104-108 카피의 HDV-RNA/숙주 혈청 또는 혈장 mL의 HDV RNA의 바이러스 부하를 가질 것이다. 인간 숙주와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "만성 HDV 감염"은 양성 HDV 항체(Ab) 시험 및/또는 qRT-PCR에 의한 검출 가능한 HDV RNA에 의해 문서화된 바와 같이 적어도 6개월 동안 인간 숙주에서 지속된 HDV 감염을 나타낸다. HDV의 진단 및 발병기전은, 예를 들어, 문헌[Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40]에 기재되어 있다.
용어 "정량 하한"은, 진술된 신뢰 한계 내에서 특정 검정에 의해 신뢰성 있게 정량될 수 있는 분석물의 물질의 최저 농도(예를 들어, 바이러스 역가)를 나타낸다.
용어 "대상체", "숙주" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며, 바이러스가 청소된 HDV에 이전에 감염된 대상체를 포함하여 HDV에 감염된 인간을 나타낸다.
용어 "약학적 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, "약학적 조성물"은 멸균되어 있고, 바람직하게는 대상체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유발할 수 있는 오염물이 없다(예를 들어, 약학적 조성물 중 화합물(들)은 의약품 등급임). 약학적 조성물은 경구, 정맥 내, 협측, 직장, 비경구, 복강 내, 피내, 기관 내, 근육 내, 피하, 흡입 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체 또는 대상체들에게 투여되도록 설계될 수 있다.
HDV 바이러스 부하의 "지속된 감소"는 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 이상) 동안 바이러스 부하의 감소(예를 들어, 적어도 1.5 log10 HDV RNA IU/혈청 mL, 적어도 2.0 log10 HDV RNA 카피/혈청 mL 또는 적어도 2.5 log10 HDV RNA IU/혈청 mL의 감소, 또는 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV RNA의 감소)를 의미한다. 지속적인 감소는 치료 과정이 여전히 진행되는 기간 또는 치료 과정이 끝난 후의 기간일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효량"은 제제(예를 들어, 화합물, 억제제 또는 약물)의 구현예의 투여되는 양으로서, 질병, 장애 또는 질환을 어느 정도 치료하는, 예를 들어, 치료될 질병, 즉 감염의 증상 중 하나 이상을 완화시키는 양, 및/또는 치료될 대상체가 갖고 있거나, 발달할 위험이 있는 질병, 즉 감염의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 예방하는 양을 나타낸다.
용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 질병, 장애 또는 질환 및/또는 이의 증상의 약리학적 및/또는 생리적 효과를 감소시키거나 개선시키는 제제로 질병, 장애 또는 질환에 작용하는 것으로 정의된다. 본원에서 사용된 "치료"는 인간 대상체에서 질병의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병에 감염된 것으로 진단되지 않은 것으로 결정된 대상체에서 질병의 발생 위험을 감소시키고/시키거나, (b) 질병의 발달을 저해하고/거나, (c) 질병을 완화시키고, 즉 질병을 퇴행시키고/거나 하나 이상의 질병 증상을 완화시키는 것을 포함한다. "치료"는 또한 심지어 질병 또는 질환의 부재 하에서도 약리학적 효과를 제공하기 위한 억제제의 전달을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료"는 대상체에서 향상된 또는 바람직한 효과(예를 들어, 바이러스 부하의 감소, 질병 증상의 감소 등)를 제공하는 제제의 전달을 포함한다.
HDV RNA 수준과 관련하여 사용되는 용어 "검출가능하지 않은" 또는 "검출 수준 미만" 또는 "BLD"는 HDV RNA 카피가 사용된 검정 방법에 의해 검출될 수 없다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 검정은 정량 RT-PCR이다.
본원에서 사용되는 용어 "지속 바이러스 반응" 또는 "DVR"은 대상체에서 치료 종료 후 1주 이상 이내에 또는 치료 종료 2 내지 12주, 치료 종료 후 12 내지 24주 또는 치료 종료 후 12 내지 48주에 정량 한계 미만(BLQ)의 HDV RNA의 치료 후 반응을 나타낸다.
II. 치료 방법
일 양태에서, 본 발명의 개시는 인터페론 람다 요법을 HDV-감염 대상체에 투여함으로써 HDV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다의 페길화된 형태(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)가 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받는 대상체는 또한 항바이러스 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체(예를 들어, 항-HBV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체)로 치료된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받는 대상체는 또한, 예를 들어, 인터페론 람다 요법의 지속기간 동안 또는 인터페론 람다 요법이 투여되는 기간의 일부 동안 로나파르닙(lonafarnib) 요법 또는 로나파르닙 및 리토나버(ritonavir) 요법으로 치료된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받는 대상체는 항바이러스 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 요법이 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받는 대상체는 로나파르닙 요법 또는 로나파르닙 및 리토나버 요법이 투여되지 않는다.
인터페론 람다
인터페론은 바이러스 복제와 세포 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절하는 폴리펩티드이다. 신호 전달하는 수용체의 유형에 기초하여, 인간 인터페론은 3개의 주요 유형(I형, II형 및 III형)으로 분류되었다. I형 IFN 모두는 IFNAR1 및 IFNAR2 사슬로 구성된 IFN-알파 수용체(IFNAR)로 공지된 특정 세포 표면 수용체 복합체에 결합한다. 인간에서 존재하는 I형 인터페론은 IFN-알파, IFN-베타, IFN-엡실론 및 IFN-오메가이다. II형 IFN은 IFNGR1 및 IFNGR2 사슬로 구성된 IFN-감마 수용체(IFNGR)에 결합한다. 인간에서 II형 인터페론은 IFN-감마이다. III형 인터페론 그룹은 IFN-람다1, IFN-람다2 및 IFN-람다3(각각 IL29, IL28A 및 IL28B로도 언급됨)로 언급되는 3개의 IFN-람다 분자로 구성된다. 이들 IFN은 IL10R2(CRF2-4로도 언급됨) 및 IFNLR1(CRF2-12로도 언급됨)으로 구성된 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "인터페론-람다" 또는 "IFN-λ"는 천연 발생 IFN-λ; 합성 IFN-λ; 유도체화 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ, 글리코실화된 IFN-λ 등); 및 천연 발생 또는 합성 IFN-λ의 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, IFN-λ는 어떤 특성, 예를 들어, 혈청 반감기를 변경하기 위해 유도체화된(예를 들어, 천연 발생 펩티드에 비하여 화학적으로 변형된) IFN-λ의 유도체이다. 이와 같이, 용어 "IFN-λ"는 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-λ("페길화된 IFN-λ") 등을 포함한다. 페길화된 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a), 및 이를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제6,927,040호, 제7,038,032호, 제7,135,170호, 제7,157,559호 및 제8,980,245호; 및 PCT 공보 WO 2005/097165호, WO 2007/012033호, WO 2007/013944호 및 WO 2007/041713호에 논의되어 있으며; 이들 문헌은 모두 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, IFN-λ는 본원에 그 전체 내용이 참조로 포함된 PCT/US2017/018466호에 개시된 IFN-λ이다. 일부 구현예에서, 페길화된 IFN-λ-1a는 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되는 US 7,157,559호에 기재된 구조를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료적 방법에 사용되기 위한 인터페론은 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a), 페길화된 IFN-λ-2 또는 페길화된 IFN-λ-3이다. 일부 구현예에서, 인터페론은 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a)이다.
일부 구현예에서, 페길화된 IFN-λ1은 하기 제시된 아미노산 서열을 갖는다(선은 사슬 내 이황화 결합을 나타냄)[SEQ ID NO:1]:
Figure pct00002
대상체 집단
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 인터페론 람다 요법으로 치료될 대상체는 HDV 감염, 급성 HDV 감염, 또는 만성 HDV 감염을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 양성 HDV 항체(Ab) 시험에 의해 기록된 적어도 6개월의 지속기간의 만성 HDV 감염 및/또는 qRT-PCR에 의한 검출가능한 HDV RNA를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법으로 치료될 대상체는 급성 HDV 감염을 갖는 대상체이며, 신규로 진단되거나, 그렇지 않으면 6개월 초과 동안 대상체에 존재하지 않았다고 생각되는 대상체이다. HDV의 진단 및 발병기전은, 예를 들어, 문헌[Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40]에 기재되어 있다. HDV는 다양한 아형으로 존재하는 것으로 공지되어 있으며; 본원에 기재된 방법은 HDV 아형에 상관없이 모든 HDV 대상체를 치료하는 데 적합하다. 일부 구현예에서, 대상체는 성인(18세 이상)이고, 다른 구현예에서, 대상체는 소아이다.
일부 구현예에서, 치료될 대상체는 혈청 또는 혈장 mL 당 적어도 102 HDV RNA 카피 또는 적어도 102 IU/혈청 또는 혈장 mL, 예를 들어, mL 당 적어도 103 HDV RNA 카피 또는 적어도 103 IU/혈청 또는 혈장 mL, mL 당 적어도 104 HDV RNA 카피 또는 적어도 104 IU/혈청 또는 혈장, mL 당 적어도 105 HDV RNA 카피 또는 적어도 105 IU/혈청 또는 혈장 mL, mL 당 적어도 106 HDV RNA 카피 또는 적어도 106 IU/혈청 또는 혈장 mL, mL 당 적어도 107 HDV RNA 카피 또는 적어도 107 IU/혈청 또는 혈장 mL, 또는 mL 당 적어도 108 HDV RNA 카피 또는 적어도 108 IU/혈청 또는 혈장 mL의 기준선 바이러스 부하를 갖는다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 대상체로부터의 혈청 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 대상체로부터의 혈장 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 부하는 정량 RT-PCR에 의해 측정된다. 혈청 또는 혈장 중 HDV RNA의 정량화를 위한 qRT-PCR 검정은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 당 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 혈청 또는 혈장 mL 당 최대 약 104 HDV RNA 카피 또는 최대 약 104 IU/혈청 또는 혈장 mL인 기준선 바이러스 부하를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 혈청 또는 혈장 mL 당 최대 약 105 HDV RNA 카피 또는 최대 약 105 IU/혈청 또는 혈장 mL인 기준선 바이러스 부하를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 혈청 또는 혈장 mL 당 최대 약 106 HDV RNA 카피 또는 최대 약 106 IU/혈청 또는 혈장 mL인 기준선 바이러스 부하를 갖는다.
일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 대상체로부터의 혈청 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 대상체로부터의 혈장 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 부하는 정량 RT-PCR에 의해 측정된다. 혈청 또는 혈장 중 HDV RNA의 정량화를 위한 qRT-PCR 검정은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 당 분야에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 치료될 대상체는 간 기능장애의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 건강한 대조군(예를 들어, HDV 또는 HBV에 감염되지 않은 대상체)에 대한 정상 파라미터를 벗어난 하나 이상의 간 기능 파라미터를 나타낸다. 일부 구현예에서, 간 기능 파라미터는 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST) 및 프로트롬빈 활성으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 상한(ULN)보다 적어도 2배 더 높은(예를 들어, ULN보다 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 10배 또는 그 초과로 더 높은) 혈청 ALT 수준을 갖는다. 간 기능 파라미터는 당 분야에 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Limdi et al., Postgrad Med J, 2003, 79:307-312]을 참조한다. 이들 간 기능 파라미터를 측정하는 방법은 당 분야에 공지되어 있으며, 또한 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구현예에서, 대상체는 간경변을 갖거나 갖지 않는 보상성 간질환(예를 들어, 차일드-터코트-퓨(Child-Turcotte-Pugh) 분류 시스템에 따라 분류됨)을 갖는다. 차일드-터코트-퓨 분류 시스템이 간질환의 중증도를 분류하는 데 사용되고, 혈청 알부민 수준, 빌리루빈 수준, 프로트롬빈 시간 수준의 국제 표준화된 비율, 복수 형성 및 뇌병증을 평가함으로써 결정되는 것이 당업자에 의해 인지될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 5-6(클래스 A)의 차일드-터코트-퓨 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 1-6의 차일드-터코트-퓨 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 1-2, 또는 1-3, 또는 2-4, 또는 3-4, 또는 2-5, 또는 3-5 또는 2-6의 차일드-터코트-퓨 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간경병을 갖는 보상성 간질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간경병을 갖지 않는 보상성 간질환을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는, 예를 들어, 간 생검, 간 기능 시험, 초음파, 간 정맥압 구배(HVPG) 측정, ALT 수준, 다른 혈액 시험 또는 알부민 수준 중 하나 이상에 의해 결정된 바와 같이 만성 간염으로 진단된다. 일부 구현예에서, 생검은 치료 전 6개월 이내이다. 일부 구현예에서, 생검은 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 18개월 이내이다. 일부 구현예에서, 생검은 치료 전 1일 내지 24개월 이내이다. 일부 구현예에서, 대상체는 스크리닝 전 6개월 이내에 간 생검에 기초한 만성 간염의 증거를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전 24주 이내 및/또는 치료 개시시, 치료 전 24개월 이내, 치료 전 24개월-1개월 이내, 또는 치료 전 12개월 내지 1일 이내에 정상 상한(ULN) 초과의 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준을 갖는다. 다양한 구현예에서, 대상체는 실시예 1에서 하나 이상의 독립적으로 선택되는 적격성 기준을 충족한다.
인터페론 람다 투여 요법
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 1주일에 180 마이크로그램(mcg), 1주일에 120 mcg, 1주일에 110 mcg, 1주일에 100 mcg, 1주일에 90 mcg, 1주일에 80 mcg, 1주일에 120 - 70 mcg, 1주일에 200 - 120 mcg, 1주일에 170 - 130 mcg의 용량으로 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 180 mcg QW의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 1주일에 2회 90 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 3-4일마다 90 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 1주일에 2회 80 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 3-4일마다 80 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 1주일에 2회 100-70 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 3-4일마다 100-70 mcg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 120 mcg QW의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 80 mcg QW의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, HDV 감염에 대해 치료받는 대상체는 치료 과정 동안 인터페론 람다 요법의 투여 요법에서 조정을 받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 이후 용량이 하나 이상의 이전 용량보다 낮은 용량이라는 점에서 인터페론 람다의 용량 감소를 받는다. 일부 구현예에서, 대상체가 허용되지 않는 부작용을 나타내는 경우 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인터페론 람다를 이용한 치료 과정 동안 다수의 용량 감소를 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 제1 투여량(예를 들어, 180 mcg QW의 제1 투여량)에서 치료 8주 전에, 또는 제1 투여량에서 치료 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주 전에 감소되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 제1 투여량(예를 들어, 180 mcg QW의 제1 투여량)에서 치료 9-12주 전에 감소되지 않는다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제1 치료 기간 동안 1주일에 180 마이크로그램의 용량으로 인터페론 람다를 대상체에 투여한 후 제2 치료 기간 동안 1주일에 120 마이크로그램의 용량으로 인터페론 람다를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간에 대한 시간 길이는 제2 치료 기간에 대한 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(즉, 1주일에 180 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제2 치료 기간(즉, 1주일에 120 mcg 용량의 인터페론 람다)보다 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간(즉, 1주일에 120 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 치료 기간(즉, 1주일에 180 mcg 용량의 인터페론 람다)보다 길다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제3 치료 기간 동안 1주일에 110-80 마이크로그램의 용량으로 인터페론 람다를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간에 대한 시간 길이는 제1 및/또는 제2 치료 기간에 대한 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간 및 제1 및/또는 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간(즉, 1주일에 110-80 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 및/또는 제2 치료 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간(즉, 1주일에 80 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 및/또는 제2 치료 기간보다 짧다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제1 치료 기간 동안 1주일에 120 마이크로그램의 용량의 인터페론 람다를 투여한 후 제2 치료 기간 동안 1주일에 110-80 마이크로그램의 용량의 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간에 대한 시간 길이는 제2 치료 기간에 대한 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(즉, 1주일에 120 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제2 치료 기간(즉, 1주일에 80 mcg 용량의 인터페론 람다)보다 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간(즉, 1주일에 80 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 치료 기간(즉, 1주일에 120 mcg 용량의 인터페론 람다)보다 길다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램 QW의 제1 용량, 제2 치료 기간 동안 170-120 마이크로그램 QW의 제2 용량, 및 제3 치료 기간 동안 110-80 마이크로그램 QW의 제3 용량으로 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주, 또는 1-8주, 또는 1-12주의 지속기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속 기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제1 치료 기간 동안 1주일에 160-180 마이크로그램 QW의 제1 용량, 제2 치료 기간 동안 1주일에 170-120 마이크로그램 QW의 제2 용량, 및 제3 치료 기간 동안 1주일에 110-60 마이크로그램 QW의 제3 용량으로 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주, 또는 1-8주, 또는 1-12주의 지속기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속 기간을 갖는다. 용량은 주간 용량과 동일한 마이크로그램의 수로 1주일에 다수의 용량으로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 기간(예를 들어, 제1 치료 기간, 제2 치료 기간 및/또는 제3 치료 기간)은 지속기간이 적어도 1주, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4주 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 치료 기간(예를 들어, 제1 치료 기간, 제2 치료 기간 및/또는 제3 치료 기간)은 지속기간이 적어도 2주, 예를 들어, 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 지속기간이 적어도 8주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 지속기간이 최대 약 4주, 또는 지속기간이 최대 약 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 또는 48주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 지속기간이 최대 약 8주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 지속기간이 최대 약 12주이다.
용량 감소를 받는 대상체의 경우, 일부 구현예에서, 제1 용량에서의 치료 기간은 제2의 더 낮은 용량으로 후속 치료 기간을 시작하기 전에 일시 중지되거나 중지된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(예를 들어, 1주일에 180 mcg의 용량)은 제2 치료 기간(에를 들어, 1주일에 120 mcg의 용량)을 시작하기 전에 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 초과의 기간 동안 일시 중지되거나 중지된다.
일부 구현예에서, 대상체는 용량 감소가 있기 전에 적어도 8주 동안 180 마이크로그램 QW의 제1 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 용량 감소가 있기 전에 적어도 8-12주 동안 180 마이크로그램 QW의 제1 용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체가 500/mm3 이상 내지 750/mm3 미만, 또는 400/mm3 이상 내지 650/mm3 미만, 또는 400/mm3 이상 내지 850/mm3 미만의 절대 호중구 수(ANC)를 갖는 경우, 대상체는 제2 치료 기간을 시작할 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 500/mm3 미만의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 투여는 대상체가 1000/mm3 초과의 ANC를 가질때까지 중지된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다. 또 다른 구현예에서, 대상체가 400/mm3 미만의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 투여는 대상체가 750/mm3 초과의 ANC를 가질때까지 중지된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 50,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 대상체는 제2 치료 기간을 시작하거나, 대상체가 25,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 대상체는 치료를 중지할 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 2.5 x 정상 범위 상한(ULN) 초과의 전체 빌리루빈(TBILI) 및 3 x ULN 초과의 직접 빌리루빈(DB)을 갖는 경우, 대상체의 투여는 대상체가 1.5 x ULN 이하의 TBILI를 가질 때까지 중지된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 3 x ULN 초과의 TBILI 및 3 x ULN 초과의 DB를 갖는 경우, 대상체의 투여는 1.5 x ULN 이하의 TBILI가 될 때까지 중단된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 20 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 국제 표준화된 비율(INR)을 갖는 경우, 대상체의 투여는 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 중단된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체가 제2의 시간 동안 20 Х ULN 이상의 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT)(또는 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST))의 절대 호중구 수(ANC) 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여는 중단된 후 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 15-20 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여는 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 투여가 중단된 후 투여는 제2 치료 기간 동안 재개되거나; 대상체가 제2 기간 동안 15-20 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST)의 ANC 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여는 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 투여가 중단된 후 투여가 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 중단 또는 중지 후 투여 재개는 중단 또는 중지 후 1주, 2주, 3주 또는 4주에 재개된다.
일부 구현예에서, 대상체가 15 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여는 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 중단된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체가 제2 시간 동안 15 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST)의 ANC 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여는 중단된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 5ХULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 2 이상의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 치료는 종료될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 10 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 3 이상의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 치료는 종료될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 등급 3 이상의 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여는 사례가 해결되거나 등급 1 이하가 될 때까지 중지된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 등급 3 이상의 제2의 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여는 중단된 후 제3 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
일부 구현예에서, 대상체가 50 mL/min 미만의 크레아티닌 청소 수준을 갖는 경우, 대상체의 치료는 중지된다.
일부 구현예에서, 간쓸개 이상을 기초로 하여 치료 중단, 감소 및/또는 중지에 대한 기준을 충족하는 대상체는 자가면역 마커(항핵 항체[ANA], 항-평활근 항체[예를 들어, 항-SMA], 항-LC1, 항-SLA 간 신장 미세소체 유형 1 및 유형 III 항체[예를 들어, 항-LKM1,3]); C3, C4 및 CH50; 급성 바이러스 간염; 급성 A형 및 E형 간염에 대한 혈청학(IgM); HCV에 대한 PCR, E형 간염(대변 및 혈액); 예를 들어, PCR에 의한 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 또는 단순 헤르페스 바이러스 1 및 2(HSV); 간의 도플러 US와 함께 작용하는 담즙정체; 기존 간질환의 검토(HBV 제외); 알콜 및 아세트아미노펜 및 필요한 경우 남용 약물에 대한 시험에서 병용 약물(들), 또는 약초 약물 및 간독성인 것으로 공지된 물질의 검토; 빌리루빈 수준이 기준선보다 1.5배 초과인 대상체에 대해 도플러를 포함하는 간의 초음파가 수행되어야 함; 임상적으로 가능한 경우, 간 생검이 수행되어야 함; 경피 생검이 금기인 경우 경정맥 생검이 논의될 수 있음; 빌리루빈이 기준선 값으로 복귀될 때까지 간 및 화학 실험실이 매주 수행(최소한 ALT, AST, 빌리루빈, INR, 알칼리성 포스파타제 및 감마-GT를 포함함)되어야 함; HBV DNA 및 HDV RNA는 빌리루빈이 1.5 X ULN 미만이 될 때까지 모니터링되어야 함; 가능한 이후의 바이오마커 분석을 위해 5 ml의 혈청 및 5 ml의 혈장이 수집되어야 함 중 하나 이상을 포함하는 임상 작업을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 임의의 치료 기간 동안 기준선 GGT, ALT/AST 또는 알칼리성 포스파타제에서의 4Х 증가 또는 Bili 1.5 mg/dL 초과, 0.6 초과의 직접 빌리루빈(길버트 증후군이 존재하는 경우)을 갖는 대상체는 "간 보호"에 대해 우르소데옥시콜산을 처방할 수 있다.
특정 구현예에서, 대상체는 또한 B형 간염의 치료를 위해 테노포버 DF 또는 엔테카버가 투여된다.
일부 구현예에서, 단계 0-III 질병을 갖는 대상체(상기 대상체는 기준선에서 11.4 kPa 이하를 갖고, 용량 중단 및 이후 감소 및 중단을 필요로 함)는 다음과 같은 순서로 진행된다: 3.5 g/dL 초과의 Alb 및 1.5 미만의 INR 및 3 mg/dL 미만의 전체 빌리루빈을 갖는 대상체에서, 20Х ULN 초과(1000 IU/mL 초과)의 ALT에서 용량 중단 1을 수행하고, ALT가 10x ULN 미만(500 IU/mL 미만)인 경우에 다음의 더 낮은 람다 용량으로 재시작하고, ALT 20 X ULN(1000 IU/mL 초과)에서 다음 용량 중단 2를 수행하고, 10 X ULN 미만(500 IU/mL 미만)인 경우에 다음의 더 낮은 람다 용량을 재시작하거나, 80 mg 용량에서 빌리루빈이 3.0 mg/dL 이상인 경우 중지한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 약어가 사용된다: AE, 유해 사례; ALT, 알라닌 아미노트랜스페라제; ANC, 절대 호중구 수; AST, 아스파테이트 아미노트랜스페라제; CTCAE, 유해 사례에 대한 공통 용어 기준; DB, 직접 빌리루빈; DILI, 약물 유발성 간 손상; PT, 프로트롬빈 시간; SAE, 심각한 유해 사례; TBILI, 전체 빌리루빈; ULN, 정상 범위의 상한.
치료 지속기간 및 치료 종점
대상체는 소정의 시간, 무기한의 시간 동안 또는 종점에 도달할 때까지 인터페론 람다 요법을 받을 수 있다. 치료는 적어도 2 내지 3개월 동안 매일 계속 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일, 또는 적어도 180일 동안이다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 2년 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 6주, 12주, 18주, 24주, 30주, 36주, 42주, 48주, 60주, 72주, 84주 또는 96주 동안이다. 다른 구현예에서, 치료는 대상체의 남은 생애 동안 또는 의미 있는 치료 이점을 제공하기에 충분히 낮은 수준으로 바이러스를 유지하는 데 투여가 더 이상 효과적이지 않을 때까지 계속된다.
본원의 방법에 따라, 일부 HDV 대상체는 바이러스를 검출 가능하지 않은 수준으로 청소함으로써 본원에 기재된 바와 같은 요법에 반응할 것이다. 일부 구현예에서, HDV RNA 수준이 검출 수준 미만인 대상체의 경우, HDV 수준이 검출 가능한 수준으로 복귀하지 않는 한 그리고 그 때까지 치료가 중지된다. 다른 대상체는 바이러스 부하의 감소 및 증상의 개선을 경험하지만, 바이러스를 검출 가능하지 않은 수준으로 청소하지는 않고 치료적 이점을 제공하는 한 정의된 기간(예를 들어, 약 1년, 약 2년, 약 3년 이상 동안) 동안 요법을 유지할 것이다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 치료 48주 후에 측정하는 경우 대상체에서 적어도 1.5 log10 HDV RNA 카피/혈청 mL의 HDV 바이러스 부하의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 치료 48주 후에 측정하는 경우 대상체에서 적어도 2.0 log10 HDV RNA 카피/혈청 mL의 HDV 바이러스 부하의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 치료 48주 후에 측정하는 경우 대상체에서 적어도 2.5 log10 HDV RNA 카피/혈청 mL의 HDV 바이러스 부하의 감소를 발생시킨다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 치료 과정이 계속 진행되는 동안 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 이상) 동안 지속되는 HDV 바이러스 부하의 지속적인 감소(예를 들어, 적어도 1.5 log10 HDV RNA IU/혈청 mL, 적어도 2.0 log10 HDV RNA 카피/혈청 mL 또는 적어도 2.5 log10 HDV RNA IU/혈청 mL의 감소, 또는 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV RNA의 감소)를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 사용한 치료는 치료 과정이 완료된 후 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 이상) 동안 지속되는 HDV 바이러스 부하의 지속적인 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료 과정은 1,000 카피/mL 미만의 HDV RNA 수준(예를 들어, 혈청 HDV RNA 수준 또는 혈장 HDV RNA 수준)을 발생시킨다. 일부 구현예에서, HDV RNA 수준은 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 1년 이상 동안 1,000 카피/mL 미만으로 유지된다. 일부 구현예에서, 치료 과정은 100 카피/mL 미만의 HDV RNA 수준(예를 들어, 혈청 HDV RNA 수준 또는 혈장 HDV RNA 수준)을 발생시킨다. 일부 구현예에서, HDV RNA 수준은 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 1년 이상 동안 100 카피/mL 미만으로 유지된다. 문구 "미만으로 유지"는 일정 기간 동안, 예를 들어, 1개월(또는 또 다른 특정 시간)에 초기 측정 값(예를 들어, 100 카피/mL 또는 100 IU/mL) 미만으로 남아 있음을 나타내고, 초기 측정 값의 결정 후 적어도 1개월(또는 또 다른 특정 시간)에 수행된 바이러스 부하 측정이 초기 값보다 높지 않은 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 특정 시간 동안 인터페론 람다 요법을 받지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 특정 시간 동안 임의의 항-HDV 치료를 받지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 요법은 HDV RNA 수준이 3 log10 HDV RNA 카피/mL 미만(1,000 카피/mL 미만)이 될때까지, 또는 때때로 HDV RNA 수준이 2 log10 HDV RNA 카피/mL 미만(100 카피/mL 미만)이 될 때까지, 또는 검출 수준 미만일때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 요법은 바이러스 부하가 허용 가능한 낮은 수준(예를 들어, 검출 가능하지 않은 수준)으로 떨어진 후 일정 기간(예를 들어, 1 내지 3개월 또는 그 초과) 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 요법은 HDV 바이러스 부하가 검출 가능하지 않은 수준까지 감소될 때까지 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 치료 과정 동안 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV 바이러스 부하의 감소를 나타내고, 대상체는 치료 종료 후 적어도 12주 동안 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV 바이러스 부하의 감소를 유지한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 치료 과정 동안 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV 바이러스 부하의 감소를 나타내고, 대상체는 치료 종료 후 적어도 24주 동안 검출 가능하지 않은 수준으로의 HDV 바이러스 부하의 감소를 유지한다.
일부 구현예에서, 대상체의 HDV 역가는 치료 과정 동안 기준선 미만으로 떨어지기 전에 기준선으로부터 상승한다. 일부 구현예에서, 대상체의 HDV 수준은 기준선의 150% 초과 또는 기준선의 200% 초과로 상승한다. 일부 구현예에서, 역가의 상승은 기준선의 25-50%, 또는 기준선의 25-100%, 또는 기준선의 50-200%이다. 일부 구현예에서, 역가의 상승은 요법 개시 후 2주 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, 대상체의 상승된 HDV 역가는 치료 개시 2주 이내 또는 3주 이내에 기준선 미만으로 떨어진다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 하나 이상의 간 기능 파라미터에서 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 개선된 간 기능은 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST), 프로트롬빈, 알파2-마크로글로불린, 아포지질단백질A1, 합토글로빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT)와 같은 하나 이상의 혈청 마커(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 마커)의 개선이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 간 섬유증의 개선(예를 들어, 조직학적 분석을 이용한 생검, 일시적 탄성초음파(transient ultrasound elastography)(예를 들어, FibroScan) 또는 자기 공명 탄성법(magnetic resonance elastography)에 의해 평가됨)을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료는 치료 개시 전과 비교하여 대상체에서 하나 이상의 간 기능 파라미터에서의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 100% 또는 5 내지 50%, 또는 10 내지 80%, 또는 50 내지 100%의 개선(예를 들어, 혈청 마커(들)에서의 개선 또는 간 섬유증에서의 개선)을 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 HDV 또는 HBV로 감염되지 않은 건강한 대조군 대상체의 수준으로 하나 이상의 간 기능 파라미터의 개선(예를 들어, 혈청 마커(들)에서의 개선 또는 간 섬유증에서의 개선)을 발생시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 상한 내인 수준으로의 혈청 ALT 수준의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 치료 개시시 기준선 수준에 비해 및/또는 대상체의 HDV 바이러스 부하를 감소시키는 데 효과적인 치료를 받지 않은 유사하게 감염된 대상체에 비해 HBV 바이러스 부하에서 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료는 HBV 바이러스 부하에서 적어도 1 log10의 감소를 발생시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 실시예 1에 기재된 하나 이상의 파라미터에서 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체는 HDV 및/또는 HBV 바이러스 부하의 감소를 나타낸다. 치료 전에, 대상체의 HDV 및/또는 HBV 바이러스 부하를 측정하여 기준선 바이러스 부하를 결정한다. 치료 기간 후(예를 들어, 치료 12주 후), 대상체의 바이러스 부하는 기준선에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 치료 기간 후(예를 들어, 치료 12주 후), 대상체의 바이러스 부하는 기준선에 비해, 예를 들어, 매우 낮은 수준 또는 검출 가능하지 않은 수준으로 실질적으로 감소된다. 일부 구현예에서, 치료는 HBV 바이러스 부하의 적어도 2 log10 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 HBsAg 수준의 감소 또는 HBsAg 항원의 청소의 개선을 나타낸다. 치료 전, 대상체의 HBsAg 수준을 측정하여 기준선을 결정한다. 치료 기간 후(예를 들어, 치료 12주 후), 대상체의 HBsAg 수준은 기준선에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 항-HB 항체의 존재를 나타낸다.
일 구현예에서, 180 μg의 인터페론 람다로 치료되는 대상체 집단에서, 반응률은 높은(4 log10 초과) 대 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체 사이에서 상이하였다. 일 구현예에서, 48주에, 높은 대 낮은 기준선 바이러스 부하를 각각 갖는 대상체의 38-43% 및 33-40%가 BLQ인 HDV RNA에 도달하였다. 또 다른 구현예에서, 72주에, 이들 2개의 그룹 사이의 차이는 더 현저해졌고, 낮은 기준선 바이러스 부하의 대상체의 50-60%가 BLQ에 도달한 것에 비해 높은 기준선 바이러스 부하에서의 25-29%가 상기 종점을 충족시켰다.
일 구현예에서, 대상체는 치료에서 약 11% 내지 약 14%의 가능성으로 ALT 수준이 정상화된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 치료의 약 12.1% 내지 약 42.4%의 가능성으로 HDV RNA가 2 log10 이상 감소한다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 치료의 15/1% 내지 약 39.4%의 가능성으로 BLQ인 HDV RNA가 발생한다. 또 다른 구현예에서, 치료 48주에 약 -1.18 log10 HDV RNA 내지 약 -2.35 log10 HDV RNA의 바이러스 부하 감소가 관찰된다. 일부 구현예에서, 대상체는 투여 동안보다 마지막 투여 후 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성할 가능성이 증가하고, 일부 예에서, 마지막 투여는 투여 4주 내지 48주 사이이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 치료의 약 36-45%의 가능성으로 180 mcg/주 투여시 투여 후 24주에 ALT 정상화가 발생한다. 일 구현예에서, 대상체는 대상체의 약 26-36%가 치료 동안 제2 용량으로 감소할 가능성; 투여 중단될 약 5-9%의 가능성, 또는 치료 중지될 약 21-26%의 가능성을 갖는다.
일 구현예에서, 180 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율은 용량 감소(약 30-36%), 중단(약 7-9%) 및 치료 중지(약 21-24%) 중 하나 이상을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 120 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율은 용량 감소(약 26-30%), 중단(약 5-9%) 및 치료 중지(약 24-26%) 중 하나 이상을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log10 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 38-43%는 48주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하였다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 25-29%는 치료 후 24주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하였다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 33-40%는 48주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하였다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 50-60%는 치료 후 24주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하였다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log10 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 25-29%는 48주 및 치료 후 24주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA 수준을 달성하였다. 또 다른 구현예에서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 33-40%는 48주 및 치료 후 24주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA 수준을 달성하였다.
또 다른 구현예에서, 마지막 투여 후, 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 16-21%는 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 21-29%는 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%는 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 5-7%는 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상이었다. 또 다른 구현예에서, 마지막 투여 후 24주에, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 16-21%는 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%는 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 26-36%는 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%는 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상이다. 또 다른 구현예에서, 마지막 투여 후, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%는 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 50-64%는 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 14-18%는 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 14-18%는 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상이다. 또 다른 구현예에서, 마지막 투여 후 24주에, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%는 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%는 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%는 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 29-36%는 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상이다.
항바이러스 공동 요법
일부 구현예에서, 본 발명의 개시에 따른 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체, HBV 감염을 치료하는 데 사용되는 화합물 및 기타 제제와 같은 하나 이상의 다른 항바이러스 제제로 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 HBV의 치료에 사용되는 항바이러스 제제로 치료된다. 인터페론을 제외하고 현재 승인된 항-HBV 약물은 역전사효소를 억제하며, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체이다. 이들 약물은 HBV에 대해 효과적이지만 HDV가 복제하는 데 필요한 HBsAg를 청소하지 않기 때문에 HDV에 대해 효과적이지 않다. 현재 승인된 항-HBV 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체는 라미부딘(Epivir-HBV®, Zeffix® 또는 Heptodin®), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil)(Hepsera®), 엔테카버(entecavir)(Baraclude®), 텔비부딘(Tyzeka® 또는 Sebivo®), 클레부딘(clevudine)(한국/아시아), 테노포버(Viread® 또는 Vemlidy®)를 포함한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 비제한적인 예로, 라무비딘, 아데포버, 텔비부딘, 엔테카버, 테노포버 또는 클레부딘이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인터페론 람다 요법의 개시 전에 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 요법을 받고 있는다. 일부 구현예에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 요법은 인터페론 람도 요법 시작시에 또는 인터페론 람다 요법의 과정 동안 개시된다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 로나파르닙으로 치료된다. HDV의 치료를 위한 로나파르닙 요법은 본원에 참조로서 포함되는 US 2017/0042862호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 하루에 50-200 mg의 전체 일일 용량, 예를 들어, 하루에 50 mg, 하루에 75 mg, 하루에 100 mg, 하루에 150 mg, 또는 하루에 200 mg의 로나파르닙 요법을 받는다. 로나파르닙 요법은 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 25 mg BID, 50 mg BID, 75 mg BID, 100 mg BID, 50 mg QD, 75 mg QD 또는 100 mg QD의 용량으로 로나파르닙 요법을 받는다. 일부 구현예에서, 로나파르닙 요법은 인터페론 람다 요법 시작시에 또는 인터페론 람다 요법의 과정 동안 개시된다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 로나파르닙 및 리토나버 또는 코비시스타트(cobicistat)와 같은 CYP3A 억제제 공동 요법으로 치료된다. 일부 구현예에서, CYP3A 억제제는 리토나버이다. 로나파르닙 및 리토나버 공동 요법은 본원에 참조로서 포함되는 WO 2015/168648호 및 WO 2017/079009호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 하루에 50-200 mg의 로나파르닙(예를 들어, 하루에 50 mg, 하루에 75 mg, 하루에 100 mg, 하루에 150 mg, 또는 하루에 200 mg의 로나파르닙) 및 하루에 100-200 mg의 리토나버(예를 들어, 하루에 100 mg, 하루에 150 mg, 또는 하루에 200 mg의 리토나버)의 전체 일일 용량으로 로나파르닙-리토나버 공동 요법을 받는다. 로나파르닙-리토나버 공동 요법은 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 투여받는 대상체는 또한 25 mg BID, 50 mg BID, 75 mg BID, 100 mg BID, 50 mg QD, 75 mg QD 또는 100 mg QD의 용량의 로나파르닙, 및 50 mg BID 또는 100 mg BID의 용량의 리토나버가 투여된다. 일부 구현예에서, 로나파르닙-리토나버 공동 요법은 인터페론 람다 요법 시작시에 또는 인터페론 람다 요법의 과정 동안 개시된다.
인터페론 람다 요법을 받고 있는 HDV 감염된 대상체에게 유익한 효과로 투여될 수 있는 다른 치료 화합물은 티아졸리드(thiazolide); 프로테아제 억제제; 중합효소 억제제; 헬리카제 억제제; 클래스 C CpG 톨-유사 수용체 7 및/또는 9 길항제; 양친매성 헬릭스 파괴제 또는 NS4B 억제제; 스타틴 또는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제; 면역조절제; 항-염증제; 제2 프레닐화 억제제; 사이클로필린 억제제; 및 알파-글루코시다제 억제제를 포함한다.
다양한 구현예에서, 인터페론 람다는 표준 뉴클레오시드 HBV 약물뿐만 아니라 US 2017/0042862호에 기재된 유망한 새로운 항-HDV 요법, 예를 들어, 최적 치료 효능을 위해 리토나버와 같은 부스팅 제제와 조합하여 선택적으로 투여되는 로나파르닙 요법으로 투여된다. 다른 항-HBV 또는 HDV 약물과 조합하여 투여되는 경우, 의사는 본 발명에 따라, 예를 들어, 180, 120 또는 80 mcg/일의 시작 용량과 함께 80-180 mcg의 일반적 범위 내의 임의의 일일 용량으로 인터페론 람다의 투여를 개시할 수 있다. 파키스탄 출신의 일부 대상체는 가능하게는 빌리루빈 수송에 영향을 미치는 유전자의 유전적 변이로 인해 본원에 기재된 바와 같은 인터페론 람다 요법으로부터 바람직하지 않은 부작용(높은 빌리루빈 수준)을 나타냈으며, 의사는 먼저 다른 치료 요법을 추구하고 어쨌든 상기 부작용의 출현에 대해 이들을 제거하기 위해 투여가 중지되거나 감소되는 것을 보장하기 위해 상기 대상체를 면밀히 모니터링하길 원할 수 있다.
제형 및 투여
인터페론 람다는 임의의 치료적으로 적절한 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 정맥 내 또는 피하 투여에 의한 투여용으로 제형화된다. 전신 및 국소 투여 경로를 포함하는 약물 전달에 적합한 다른 경로가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다는 피하 투여(예를 들어, 피하 주사)에 의해 투여된다. 주사 부위는 넓적다리, 복부, 상완 부분 또는 위쪽 엉덩이 부분의 주사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다)는 인터페론 람다 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 보존제, 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 또는 폴록사머) 또는 착색제(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염료, 무기 색소 및 천연 착색제)를 포함하는 약학적 제형으로 제공된다. 다양한 약학적으로 허용되는 부형제는 당 분야에 공지되어 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 각각이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 포함하는 다양한 간행물에 충분히 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다는 원하는 경우 가용화제, 등장제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 갖는 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비수성 용매에 인터페론 람다를 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 주사용 제조물로 제형화될 수 있다. 주사 또는 정맥 내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 생리식염수 또는 또 다른 약학적으로 허용되는 담체 중의 용액으로서 조성물에 포함될 수 있다. 인터페론 람다의 단위 용량 형태에 대한 적절한 양의 활성 약학적 성분이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다 1a와 같은 인터페론 람다 1) 또는 이의 유사체는 본원에 참조로 포함되는 다음 특허 공보 중 하나에 기재된 바와 같이 제형화되고/되거나, 투여되고/되거나, 변형된다: 미국 특허 번호 6,927,040호, 7,038,032호, 7,135,170호, 7,157,559호 및 8,980,245호, US 2009/0326204호, US 2010/0222266호, US 2011/0172170호 또는 US 2012/0036590호.
III. 실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되지만, 청구된 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. 페길화된 인터페론 람다로 HDV 대상체를 치료하기 위한 임상 연구 프로토콜
본 실시예는 만성 HDV 감염을 갖는 대상체에서 페길화된 인터페론 람다 단일요법의 안전성, 내약성 및 약역학을 평가하기 위한 2상 임상 연구 프로토콜을 설명한다.
표 1. 프로토콜 시놉시스
Figure pct00003
전체 48주 치료 기간 전체에 걸쳐 전체 연구 약물 용량의 적어도 80%를 받고, HDV 바이러스 부하 데이터가 1일(기준선) 및 치료 종료(48주) 연구 방문에 대해 이용 가능한 대상체 코호트로부터의 적어도 1명의 대상체는 프로토콜에 설명된 바와 같은 하나 이상의 종점에서 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 기준선과 비교하여 치료 종료시 HDV 바이러스 부하의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 기준선과 비교하여 치료 종료시 HBV 바이러스 부하의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 HDV 바이러스를 실질적으로, 예를 들어, 치료 종료 후 12주에 측정된 검출 가능하지 않은 수준으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 기준선과 비교하여 치료 종료시 HBsAg 수준의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 HBsAg 항원의 개선된 청소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에 정상 상한(ULN)을 초과하는 혈청 ALT를 갖는 대상체는 ULN 내의 수준으로 혈청 ALT 수준의 개선을 나타낸다.
실시예 2. HDV를 치료하기 위한 페길화된 인터페론 람다 단일요법
본 실시예는 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 수행된 2상 페길화된 인터페론 람다-1a(LIMT) 임상 연구로부터 24주의 중간 데이터를 설명한다.
배경: 전 세계적으로 1,500-2,000만명의 사람들이 델타 간염(HDV) 및 B형 간염(HBV) 바이러스에 감염된다. 인터페론(IFN) 또는 페길화된(PEG) IFN-알파는 만성 HDV를 갖는 대상체에서 시험되었다. 대상체의 최대 25%가 HDV PCR 음성이 될 수 있지만, 요법이 중단되고 내약성 프로파일이 만족스럽지 않은 후 대부분 재발된다. PEG IFN 람다-1a("람다")는 타입 III IFN이다. 람다의 더 제한된 수용체 분포에 기초하여, 람다는 HDV 반응을 유도할 수 있지만, IFN-알파보다 더 적은 부작용을 갖는 것이 가정된다. LIMT HDV는 경화증을 포함하는 만성 HDV 감염을 갖는 대상체에서의 람다의 첫 번째 연구이다.
만성 HDV를 갖는 대상체에서 48주 동안 매주 투여되는 람다 120 또는 180 μg 피하 주사의 무작위화 개방형 임상 연구. 주요 포함 기준은 qPCR에 의한 양성 HDV RNA, 10xULN 미만의 상승된 ALT, 보상성 간질환 및 90,000 세포/μL 이상의 혈소판이었다. HDV RNA(Robogene 2.0, LLOQ 14 IU/mL), ALT, 빌리루빈 및 다른 파라미터는 각각의 방문에서 평가되었다. 테노포버 또는 엔테카버는 기준선(BL)에서 시작되어 연구 종료때까지 계속되었다. 1차 종점은 HDV 바이러스 부하의 기준선으로부터의 변화였다.
전체 33명의 대상체가 등록되었다. 람다(120 μg 또는 180 μg)의 피하 주사를 만성 HDV를 갖는 대상체에서 48주 동안 매주 투여하였다. 16명의 대상체를 람다 180 μg/주로 무작위화하고, 17명의 대상체를 120 μg/주로 무작위화하였다. 대상체에 대한 기준선에서의 특징적 중간값이 하기 표 2에 제시된다. 파키스탄 카라치(Karachi) 지역에서 간 관련 SAE의 증가된 빈도(7/15 [46.7%] 대상체에서 관찰됨)로 인해, 카라치 지역에서 180 mcg/주로 무작위화된 6명의 대상체는 모두 120 mcg/주로 감소시켰다(첫 번째 투여 전). 투여 요법에서의 이들 변화의 결과로서, 본원에 제시된 효능 및 안전성 평가를 위해, 대상체는 무작위화 치료 그룹이 아닌 이들의 시작 람다 용량으로 분류된다: 람다 180 mcg("180 용량")의 14/33 대상체 및 람다 120 mcg("120 용량")의 19/33 대상체.
표 2. 기준선 특징
Figure pct00004
중간 분석 시점에, 모든 대상체는 적어도 요법 4주에 도달하였으며, 일부 대상체는 요법 8, 12 또는 24주에 도달하였다. 도 1은 인터페론 람다로 치료된 대상체가 HDV RNA의 급격한 감소를 나타낸 것을 제시한다. 하기 표 3에 제시된 바와 같이, 요법 24주에 도달한 대상체에 경우, 50%가 HDV RNA에서 2.0 이상의 감소를 달성하였다. 대상체의 40%는 HDV PCR 음성이었다. 경증 내지 중등증의 두통, 발열, 피로 및 근육통이 가장 일반적으로 보고된 AE였다. 프로토콜 순응 용량 감소(12%), 중단(12%) 및 치료 중지(15%)는 주로 간 AE(ALT 발적 및/또는 고빌리루빈혈증)로 인한 것이었다. ALT 발적 및 간 기능 이상은 일반적으로 HDV 바이러스 부하 감소와 관련이 있었다. 임상적 보상실패(decompensation)의 사례는 관찰되지 않았다.
표 3. 항-HDV 활성
Figure pct00005
이러한 중간 분석은 매주 람다(120 μg 또는 180 μg)가 HDV에 대해 항바이러스 활성을 가지며, 일부 대상체가 이미 요법 8주에 PCR 음성이 된 것을 나타낸다. 람다는 치료 24주에 과거 PEG-알파와 동등한 항-HDV 활성을 나타낸다. 또한, 람다 요법은 대부분의 대상체에서 잘 용인되었다.
실시예 3. HDV를 치료하기 위한 페길화된 인터페론 람다 단일요법
본 실시예는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 2상 페길화된 인터페론 람다-1a(LIMT) 임상 연구로부터의 48주에서의 치료 종료 데이터를 설명한다. 대상체에 대한 방법 및 기준선 특징은 상기 실시예 2 및 표 2에 설명되어 있다.
33명의 대상체 중 23명이 48주(치료 종료)에 도달하였고, 10명의 대상체가 치료를 중지하였다. 도 2에 제시된 바와 같이, 인터페론 람다로 치료되는 대상체는 HDV RNA에서 급격한 감소를 나타내었다. 33명의 대상체 중, 20명(60.6%)은 48주에 반응자였으며, 이는 HDV RNA의 2 log10 이상의 감소 또는 정량 한계 미만 또는 검출 한계 미만(BLQ/BLD)의 HDV RNA로 정의된다. BLQ의 경우, 정량 한계는 14 IU/mL였다. BLD의 경우, 검출 한계는 8 IU/mL였다. HDV RNA 데이터는 또한 하기 표 4에 제시된다. 인터페론 람다의 항-HDV 활성은 페길화된 인터페론-알파에 대한 과거 데이터와 동등하다.
표 4. 치료 종료(48주) 항-HDV 활성
Figure pct00006
도 3에 제시된 바와 같이, 180 mcg 람다 용량으로 치료된 대상체는 프로토콜 순응 용량 감소에 관계 없이 120 mcg 람다 용량으로 치료된 대상체보다 더 높은 반응률을 나타내었다. 180 mcg 인터페론 람다로 치료된 대상체의 경우, 120 mcg 인터페론 람다로 치료된 대상체에 대한 -1.18 log10 HDV RNA에 비해 48주에 -2.35 log10 HDV RNA의 평균 감소가 있었다. 180 mcg 치료 그룹에서 더 많은 수의 대상체가 HDV RNA에서 2 log10 이상의 감소(6명의 대상체, 37.5%)를 나타내었고, HDV RNA BLD/BLQ(5명의 대상체, 31.2%)를 가졌다. 요약하면, 인터페론 람다 치료는 잘 용인되며, 페길화된 인터페론 알파와 동등한 항-HDV 활성을 나타낸다.
실시예 4. LIMT HDV 연구로부터의 연구 종료 결과: 만성 델타 간염 바이러스 감염을 갖는 대상체에서 페길화된 인터페론 람다 단일요법을 이용한 치료 후 24주에서의 36%의 지속 바이러스 반응.
배경: 델타 간염 바이러스(HDV) 감염은 인간 바이러스 간염의 가장 공격적인 형태를 유발한다. 승인된 요법은 없다. HDV 감염의 전 세계 유병률은 1,500-2,000만명이다. PEG IFN-람다-1a(람다)는 이전에 PEG IFN-알파(알파)에 비해 더 적은 혈구감소증, 독감-유사 및 정신과적 증상으로 HBV 및 HCV 대상체에서 3000 초과의 우수한 내약성 프로파일을 나타내었다. 본 연구인 LIMT는 HDV를 갖는 대상체에서 인터페론 람다 단일요법("람다")의 안전성 및 효능을 평가하도록 설계되었다.
이는 만성 HDV를 갖는 대상체에서 48주에 이어 치료 후 24주 동안의 람다 120 또는 180 μg의 매주 SC 주사의 무작위화 개방형 임상 연구였다.
포함 기준은 qPCR(Robogene® 2.0, BLQ 14 IU/mL)에 의한 양성 HDV RNA, 10ХULN 미만의 ALT, 및 보상성 간질환을 포함하였다. 테노포버 또는 엔테카버를 기준선(BL)에서 시작하였다.
본 연구에서, 33명의 대상체를 람다 180 μg(N=14) 또는 120 μg(N=19)으로 무작위화하였다. BL 평균 값: HDV RNA 4.1 log10 IU/mL(SD±1.4); ALT 106 IU/L(35-364) 및 빌리루빈 0.5 mg/dL(0.2-1.2). 하기 표 5 참조.
표 5. 48주 치료 및 치료 후 24주; 기준선에서 바이러스 부하에 의한 HDV RNA 반응(BLQ)(람다 180 mcg 그룹); 및 기준선에서 바이러스 부하에 의한 HDV RNA 반응(검출 가능하지 않음)(람다 180 mcg 그룹).
Figure pct00007
48주에, 람다 180 mcg 그룹의 대상체의 36%-45%는 LLOQ(BLQ) 미만의 HDV RNA 수준을 가졌다. BLQ의 HDV RNA 수준을 갖는 이들 대상체의 비율은 기준선에서 높은 대 낮은 바이러스 부하를 갖는 대상체 사이에서 동등하였다(38% [3/8] 및 33% [2/6] 각각)(표 5).
투여 후 24주에, BLQ 비율은 람다 180 mcg 그룹에 대한 EOT에서 동일하게 유지되었으며(36-45%), 기준선에서 높은 대 낮은 바이러스 부하를 갖는 대상체 사이에서 EOT에서의 결과가 전반적으로 동등하였다(25% [2/8] 및 50% [3/6]) 각각)(표 5).
람다 180 mcg/주 치료 후, 대상체의 29-36%(전체 대상체 4/14, 완료된 대상체 4/11)는 48주뿐만 아니라 투여 후 24주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA를 보고하였으며(표 8), 이는 람다에 대한 바이러스 반응의 지속성을 추가로 입증한다.
람다 180 μg에 대한 지속 바이러스 반응(치료 후 24주에 DVR=BLQ)의 ITT 비율(14명 중 5명, 36%)은 알파 180 μg를 사용한 비검출성(0%)에 대한 과거의 비율과 유리하게 비교된다(Wedemeyer, 2019). 낮은 BL 바이러스 부하(VL) 대상체(4 log10 이하)에서의 50% DVR이 람다 180 mcg QW로 입증되었다.
일반적인 치료 중 AE는 경증 내지 중등증의 독감-유사 증상 및 상승된 트랜스아미나제 수준을 포함하였다. 이전에 알파로 치료된 대상체는 람다에 대한 유의하게 더 적은 부작용을 나타내었다. 파키스탄 코호트에서 황달 사례 및 빌리루빈 상승의 증가된 발생률이 관찰되었다. 어떤 대상체도 보상실패의 증상을 나타내지 않았고, 모두 용량 감소 또는 용량 중지에 유리하게 반응하였다. ALT 및 빌리루빈 역학의 DILIsym® 모델링은 관찰된 빌리루빈 상승에 대한 수송체 기반 메커니즘을 나타낸다.
람다 180 μg은 알파 180 mcg에 대한 과거 데이터에 비해 더 나은 내약성과 함께 더 나은 항바이러스 활성을 가졌다. 지속적인 BLQ 바이러스 반응이 람다 180 mcg를 이용한 치료 후 24주에 관찰되었다.
도 4는 람다 180 및 120 mcg QW 둘 모두를 사용한 치료 후 24주(72주)에서의 지속적인 바이러스 반응(DVR)을 나타낸다. 지속 바이러스 반응(DVR)은 HDV RNA BLQ의 치료 후 24주 반응으로 정의되었다. HDV RNA의 2 log10 감소는 HDV 바이러스 부하의 임상적으로 의미 있는 감소일 수 있으며, 이는 개선된 생존으로 이어질 수 있는 것으로 생각된다(Farci et al 2004). PEG IFN 알파는 48주에 23%의 검출 가능하지 않은 HDV RNA를 나타냈으며, 환자의 0%가 치료 후 24주에 검출 가능하지 않은 상태로 남아 있는다.
놀랍게도, 본원에 제시된 것은 람다를 이용한 치료가 약 36 내지 45% 지속 반응의 개선된 비율을 가지며 이는 알파로 획득 가능한 약 25% 반응보다 낫다는 것이다. 도 9 및 표 6은 치료 48주 후에 BLQ를 달성한 람다로 치료된 대상체의 36-45%가 치료 후 24주에 HDV RNA BLQ를 유지한다는 것을 추가로 입증한다.
람다 180 mcg/주 그룹의 대상체는 48주에 50-64%가 HDV RNA에서 기준선으로부터 2 log10 초과의 감소를 나타내었다. 마지막 투여 후 24주에, 36-45%는 HDV RNA에서 기준선으로부터 2 log10 초과의 감소를 나타냈으며(도 9 및 표 6), 이는 임상적으로 의미가 있다.
람다 120 mcg/주로 치료된 대상체는 180 mcg/주 그룹에서 관찰된 반응률에 비해 EOT 및 마지막 투여 후 24주의 반응률이 더 낮았다. 그러나, EOT의 반응률은 치료 외 추적조사에서도 유지되었다. 72주에, 120 mcg/주 그룹의 대상체의 16-21%(3/19)는 HDV RNA BLQ를 나타내었고, 11-14%(2/19)는 기준선으로부터 HDV RNA의 2 log10 초과의 감소를 나타내었다(도 9 및 표 6).
48주에, 람다 180 mcg/주 및 120 mcg/주 용량으로 치료된 대상체의 14-18% 및 11-14%가 각각 ALT 정상화를 나타내었다. 마지막 투여 후 24주에, 이들 숫자는 각각 36-45% 및 26-36%로 개선되었다.
프로토콜 순응 용량 감소(대상체의 26-36%), 중단(대상체의 3-15%) 및 치료 중지(대상체의 21-26%)의 대다수는 간쓸개 실험실 이상(ALT, AST, GGT 및/또는 빌리루빈 증가)과 관련이 있었다. 연구 약물 치료를 중지한 8명(24.2%)의 대상체 중, 5명(62.5%)은 파키스탄의 카라치 지역 출신이었으며, 이는 잠재적 약리유전학 및/또는 환경적 요인에 기인할 수 있었다. 임상적 보상실패의 사례는 관찰되지 않았다. 180 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율은 용량 감소(약 12-35%), 중단(약 7-15%) 및 치료 중지(약 15-21%) 중 하나 이상을 갖는다.
120 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율은 용량 감소(약 12-35%), 중단(약 7-15%) 및 치료 중지(약 15-21%) 중 하나 이상을 갖는다.
도 10 및 표 6은 대상체가 치료 후 24주에 ALT 정상화 및 2 log10 이상의 감소의 복합 종점을 달성하는 것을 입증하며, 이는 또한 임상적으로 의미가 있다. 또한, 복합 종점을 달성한 대상체의 비율은 치료가 중단된 후에도 증가하며, 이는 람다를 이용한 HDV 치료의 이점에 대한 놀라운 발견을 입증한다. 람다 180 mcg/주 그룹에서 ALT 정상화와 2 log10 이상의 기준선으로부터의 바이러스 부하 감소 또는 HDV RNA BLQ에 의해 정의되는 HDV RNA 반응을 조합하는 경우, 48주에 대상체의 14-18% 및 72주에 대상체의 29-36%가 복합 반응을 달성하였다. 람다 120 mcg/주 그룹의 경우, 48주 및 72주에서의 복합 반응률은 각각 5-7% 및 11-14%였다. 일부 대상체에서, 기준선 측정으로부터의 ALT 발적(예를 들어, 일시적 증가)이 발생하였으며, 여기서 발적은 기준선, 치료 측정 종료, 또는 정상 상한 중 하나 이상의 4X이다. 이러한 연구에서, 대상체의 약 24-32%는 기준선 측정으로부터 ALT 발적을 가졌다. 치료 종점으로부터 측정시, 대상체의 12-16%가 발적하였다. 기준선으로부터 측정하거나 48주에 치료 종료로부터 측정시 발적을 경험한 모든 대상체 중, 44-92% 대상체가 발적 후에 ALT 정상화를 경험하였다. 일부 구현예에서, 일시적인 ALT 증가는 이전 수준 또는 기준선보다 약 300-1100% 높다.
표 6: 지속 바이러스 반응 및 ALT 정상화 및 HDV RNA 감소
Figure pct00008
람다 180 μg 처리 그룹에서, 반응률은 높은(4 log10 초과) 대 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체 사이에서 상이하였다. 48주에, 높은 대 낮은 기준선 바이러스 부하를 각각 갖는 대상체의 38-43% 및 33-40%가 BLQ인 HDV RNA에 도달하였다. 72주에, 이들 2개의 그룹 사이의 차이는 더 현저해졌고, 낮은 기준선 바이러스 부하의 대상체의 50-60%가 BLQ에 도달한 것에 비해 높은 기준선 바이러스 부하에서의 25-29%가 상기 종점을 충족시켰다(표 6).
48주에, 높은 대 낮은 기준선 바이러스 부하를 각각 갖는 대상체의 25-29% 및 33-40%가 HDV RNA의 검출 가능하지 않은 수준에 도달하였다. 72주에, 이들 2개의 그룹 사이에 차이가 있었고 이는 48주 측정과 일치하였으며, 낮은 기준선 바이러스 부하의 대상체의 33-40%가 BLQ에 도달한 것에 비해 높은 기준선 바이러스 부하에서의 25-29%가 상기 종점을 충족하였다(표 6).
치료 후 상기 반응을 유지시키는 것은 대상체의 면역 반응이 바이러스 복제에 대한 제어를 획득한 것을 나타낼 수 있다. 놀랍게도, 이전 HDV 연구에서 보고된 페길화된 인터페론 알파-2a의 것(Myr203 연구에서 0%)에 비해 치료 후 24주에 람다 180 mcg QW에 대해 29%의 검출 가능하지 않은 HDV RNA를 갖는 환자의 더 높은 백분율이 관찰된다.
도 5는 람다를 이용한 ALT 정상화를 입증한다. 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 정상화는 간 건강 개선의 신호이다. ALT 정상화는 람다 180 mcg QW 및 람다 120 mcg QW로 각각 치료된 대상체의 14% 및 11%에서 치료 종료시에 관찰되었다. ALT 정상화는 치료 후 24주(72주)에 계속 증가하였다.
도 4 및 6 및 표 7 및 8은 치료 동안의 용량 감소(180 mcg에서 120 mcg 또는 120 mcg에서 80 mcg)에도 불구하고 람다 180 mcg QW가 람다 120 mcg QW 용량에 비해 더 큰 HDV RNA 감소를 발생시키는 것을 입증한다.
표 7.
Figure pct00009
도 7은 람다 치료가 일부 대상체에서 HBsAg에서 1 log10 초과의 감소를 발생시키는 것을 입증한다. HBsAg 수준은 치료 후 일부 대상체에서 계속 감소한다. 더 낮은 HBsAg 수준은 HBeAg 손실 및 HBV 감염성을 반영할 수 있다.
도 8은 치료 48주에 반응자의 HDV RNA를 입증한다. 반응자는 48주에 2 Log10 이상의 HDV RNA 감소 또는 정량 한계 미만(BLQ)로 정의된다.
표 8은 연구 동안 대상체의 소인(disposition)을 제시한다. 예를 들어, 19명의 대상체는 120 mcg 용량으로 시작되었고, 14명의 대상체는 180 mcg 용량으로 시작되었다. 그러나, 14명의 대상체는 72주까지 120 mcg 용량으로, 11명의 180 mcg 용량으로 연구에 남아 있었다. 여기서. 일부 데이터는 등록 및 시작 대상체 수(치료 의도로 수정됨)(표 8에서 "N"으로 표시됨)로 계산되며, 일부 데이터는 표 8에서 "연구에 남아 있는"(프로토콜 순응) 수를 참조로 하여 계산된다.
표 8. 연구 대상체 소인
Figure pct00010
표 9는 본 연구에서 람다 치료를 이용하여 독감-유사 및 정신과적 증상이 주로 등급 1임을 제시한다. 혈구감소증 및 저혈소판증(저혈소판증이 없었음)은 과거의 페길화된 인터페론 알파 사용에 비해 훨씬 덜 빈번하였다. 연구에서 람다를 사용하여 더 경미하고 더 적은 독감-유사 및 정신과적 증상이 있었으며, 저혈소판증 사례는 없었다. 용량 감소 또는 치료 중지시 상승된 빌리루빈 및 정상화된 ALT 수준이 있었다.
표 9. 람다를 이용한 증상은 페길화된 인터페론 알파에 비해 덜 중증이었다(더 낮은 등급)
Figure pct00011
표 10. 유해 사례
Figure pct00012
표 10은 본 연구에서 알파를 이용한 이전 연구와 비교하여 람다를 이용하여 더 경미한 독감-유사 및 정신과적 증상이 있었음을 제시한다. 용량 감소 또는 치료 중지시 저혈소판증 사례 및 조혈 성장 인자의 사용은 없었고, 상승된 빌리루빈 및 정상화된 ALT 수준이 있었다. 176명의 HBV 감염된 대상체(LIRA-B)에서 2상 연구에서 람다 대 알파의 헤드 투 헤드(head to head) 연구에서, 관심 임상 사례(체질 증상, 신경학 사례, 독감-유사 증상, 근골격 증상, 및 정신과적 사례)의 전체 빈도는 람다 180-μg 그룹(50.0%)에서보다 알파 그룹(72.3%)에서 더 높았다.
임상 실험실 시험 이상은 알파 그룹에 비해 람다 180-μg 그룹에서 ALT, AST 및 빌리루빈의 증가된 빈도(등급 1에서 4 및 등급 3/4); 및 람다 180-μg 그룹에 비해 알파 그룹에서 혈구감소증, 특히 백혈구감소증, 호중구감소증 및 저혈소판증의 증가된 빈도(등급 1에서 4)로 람다 및 알파의 공지된 안전성 프로파일과 일치하였다. 알파와 같은 다른 인터페론과 비교하는 경우 람다에서 더 경미하고 더 적은 독감-유사 및 정신과적 증상이 관찰되었다. 저혈소판증 사례는 보고되지 않았으며, 조혈 성장 인자도 사용되지 않았다. 상승된 빌리루빈, ALT 및/또는 AST 수준의 사례의 경우, 모든 발생은 용량 감소 또는 치료 중지 후 정상화되었다.
람다 180 mcg/주 그룹의 대상체에 의해 보고된 유해 사례는 람다 120 mcg/주 그룹과 비교하는 경우 체질(피로, 무력증) 및 신경학(어지러움, 두통) AE에 대해 더 심각했지만, 실험실 이상(증가된 빌리루빈, ALT, AST, GGT 또는 INR; DILI; 감소된 혈액 알부민; 비정상적인 LFT)에 대해 덜 심각했다. 표 11 및 12 참조.
표 11: 최대 중증도 및 분류에 의한 특수한 관심의 치료로 인한 유해 사례(조합된 람다 용량 그룹 [180 mcg 및 120 mcg])
Figure pct00013
표 12: 최대 중증도 및 분류에 의한 특수한 관심의 치료로 인한 유해 사례(람다 180 mcg 용량 그룹)
Figure pct00014
본 연구에서, 파키스탄 코호트에서 고빌리루빈혈증의 더 높은 발생률이 있었다. 예를 들어, 다음 파라미터는 파키스탄인의 4/15(27%) 대 비-파키스탄인 코호트의 2/18(11%)에서의 고빌리루빈혈증; 파키스탄인 대상체의 3/15(20%) 대 비-파키스탄인 대상체의 0/18(0%)에서 관찰된 황달; HBV의 이전 람다 및 알파 데이터와 일치하는 비-파키스탄인 코호트에서의 발생률/중증도와 같이 다른 코호트에서 상이하였다. 즉, 빌리루빈 상승을 갖는 대상체는 보상실패 징후 또는 증상을 경험하지 않았고, 빌리루빈 수준은 용량 감소/중단에 반응성이었고, 대상체는 빌리루빈 상승 기간에 걸쳐 정상 간 기능(PT)을 나타내었다.
요약하면, 48주에 도달한 24명의 대상체 중: 120 μg 그룹(N=14)은 평균 HDV RNA 감소 = 1.5 log10를 가졌고; 14명 중 6명(42.9%)은 2 log10 이상 감소였고; 180 μg 그룹(N=10)은 평균 HDV RNA 감소 = 2.4 log10를 가졌고; 10명 중 6명(60.0%)은 2 log10 이상 감소였다. 람다는 전반적으로 잘 용인되었으며, 파키스탄인 코호트에서 임상 황달 및 빌리루빈 상승의 증가된 발생이 관찰되었다. 이는 파키스탄 지역에서 예상 연구 완료율보다 낮았지만(15명 중 9명, 60%), 빌리루빈 상승을 갖는 대상체 중 누구도 보상실패의 증상을 나타내지 않았다. 모두 용량 감소 또는 용량 중지에 호의적으로 반응하였다.
람다 180 mcg/주 용량은 치료 동안의 용량 중단 또는 감소 또는 용량 중지에 관계 없이 람다 120 mcg/주 용량보다 더 큰 효능을 제공하였다. 180 mcg/주 용량의 대상체의 약 35-45%가 120 mg 용량으로 감소하였다. 180 mcg/주 용량의 대상체의 약 7-9%는 용량이 2회 감소하였다.
람다 180 mcg/주 치료 48주 후, 대상체의 36-45%는 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하였으며(29-36%는 검출 가능하지 않음), 50%는 HDV RNA에서 기준선으로부터의 2 log10 초과의 감소를 나타내었다.
투여 후 24주(예를 들어, 최종 또는 마지막 용량 후)에서, 이러한 바이러스 반응이 유지되었으며, 대상체의 36-45%는 람다 180 mcg/주 치료로 BLQ인 HDV RNA 수준을 나타내었다(29%는 검출 가능하지 않음).
이에 비해, 만성 HBV/HDV 공동 감염을 갖는 대상체에서 PEG-IFNα와 조합된 Myrcludex B의 효능에 대해 HDV RNA를 측정하기 위해 동일한 RoboGene 검정(Kit 2.0)을 사용한 최근의 연구는 48주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA를 갖는 대상체의 13%(2/15) 및 투여 후 24주(72주)에서 0%를 보고하였다. (Wedemeyer et al, 2019), ILC 2019; GS-13
람다 180 mcg/주 그룹의 대상체의 경우, 36-45%는 투여 후 24주에 ALT 정상화를 보고하였으며, 이는 치료 동안 일시적인 ALT 증가에 이어 치료 후 정상화를 발생시키는 아마도 숙주 효과기 세포에 대한 람다의 면역 조절 효과와 관련된 HBV 및 HCV를 갖는 대상체에서 람다로 수행된 이전 연구에서 관찰된 경향이다. 또한, 대상체의 29-36%는 180 mcg/주 용량에서 ALT 정상화 및 HDV RNA BLQ 또는 2 log10 초과의 기준선으로부터의 감소의 조합된 반응 기준을 충족하였다.
48주에, 33명의 대상체 중 7명이 48주 기간 동안 HDV RNA 수준의 이전 측정으로부터 1 log10 초과의 증가로 반등하였다. 반등한 7명의 대상체 중 어느 누구도 48주 말에 BLQ를 충족하는 것으로 밝혀지지 않았다. 반등한 대상체의 21%는 반응자가 아니었다. 반등하는 대상체의 29%는 180 mcg 용량으로 시작되었다.
람다 PK는 건강한 대상체 및 HCV를 갖는 환자에서 람다의 단일 용량 및 다중 용량 SC 투여 후 특성규명되었다(표 12). 최대 농도(Tmax)까지의 중간 시간은 8.00 내지 25.1 시간 범위(범위, 1-120시간)였다. 람다 180 μg의 단일 용량 투여 후, 기하 평균 최대 관찰 농도(Cmax)(변동 계수 [%CV]) 값은 1.06 (102) 내지 2.41 (177) ng/mL 범위였다. 다중 용량 투여 후, 기하 평균 Cmax(%CV)는 1.54(86.0) ng/mL였으며, 이는 적당한 축적을 나타낸다. 건강한 대상체 및 HCV를 갖는 환자로의 람다 180 μg의 단일 용량 SC 투여 후 0시간으로부터 무한 시간까지 외삽된 농도-시간 곡선하 면적(AUCinf)(%CV)은 116.9 (73.1) 내지 221 (59) ngХh/mL 범위였다. 일반적으로, 노출 값(농도-시간 곡선하 면적 [AUC] 및 Cmax)은 80 내지 240 μg 용량 범위에서 대략적으로 용량 비례하였다. 평균(표준 편차 [SD]) 최종 제거 반감기(T½)는 50.43 (20.47) 내지 74.0 (42.7) 시간 범위였다.
표 12: 람다 약동학 파라미터 PK 파라미터
Figure pct00015
집단 PK 모델링은 체중이 표준 대비성장측정법과 일치하게 청소율에 영향을 미친다는 것을 입증했으나; 체중이 청소율에 유의한 영향을 미치는 반면, 전체 대상체간 변동성에 비해 효과는 작고, 따라서 체중 기반 투여를 보장하지 않는다. 예비 결과에 따르면 신장 손상이 노출을 증가시키는 것으로 나타났고; Cmax 및 AUC는 경미한 장애를 갖는 대상체에서 각각 대략 13% 및 20% 더 컸고, 정상 신장 기능을 갖는 대상체에 비해 중등증 신장 기능장애, 중증 신장 기능장애 및 말기 신장 질환(ESRD) 그룹에서 대략 2배 더 컸다. 예비 임상 결과는 단일 180 μg 용량 투여 후 람다가 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP3A4의 약한 억제제 및 CYP2C19 및 CYP2D6의 적당한 억제제임을 시사한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로서 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 지시된 것처럼 참조로서 본원에 포함되며, 간행물이 인용하는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명이 특정 양태, 구현예 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 상기 양태, 구현예 및 선택적 특징의 변형, 개선 및 변화가 당업자에 의해 의지될 수 있으며, 상기 변형, 개선 및 변화는 본 발명의 개시의 범위 내인 것으로 고려됨이 이해되어야 한다.
본 발명은 본원에 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 전반적인 개시 내용에 포함되는 더 좁은 종 및 하위속 그룹(subgeneric grouping) 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군과 관련하여 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원의 하위군과 관련하여 기술됨을 인식할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> EIGER BIOPHARMACEUTICALS, INC. <120> TREATMENT OF HEPATITIS DELTA VIRUS INFECTION WITH INTERFERON LAMBDA <130> 097854-1152075-002410PC <150> 62/721,763 <151> 2018-08-23 <150> 62/823,530 <151> 2019-03-25 <150> 62/831,548 <151> 2019-04-09 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 176 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Met Lys Pro Thr Thr Thr Gly Lys Gly Cys His Ile Gly Arg Phe Lys 1 5 10 15 Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Ala Ser Phe Lys Lys Ala Arg Asp Ala 20 25 30 Leu Glu Glu Ser Leu Lys Leu Lys Asn Trp Ser Cys Ser Ser Pro Val 35 40 45 Phe Pro Gly Asn Trp Asp Leu Arg Leu Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro 50 55 60 Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala 65 70 75 80 Ala Ala Gly Pro Ala Leu Glu Asp Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr 85 90 95 Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu Gln Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro 100 105 110 Thr Ala Gly Pro Arg Pro Arg Gly Arg Leu His His Trp Leu His Arg 115 120 125 Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Ala Gly Cys Leu Glu Ala Ser 130 135 140 Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg Asp Leu Lys Tyr Val 145 150 155 160 Ala Asp Gly Asn Leu Ser Leu Arg Thr Ser Thr His Pro Glu Ser Thr 165 170 175

Claims (80)

  1. 인간 대상체에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 HDV 바이러스 부하의 지속적인 감소에 도달하거나 HDV RNA가 검출 가능하지 않은 수준으로 감소하는 것 중 하나 이상이 될 때까지 치료적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에 피하 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 적어도 12주, 또는 24주, 또는 36주, 또는 48주, 또는 54주, 또는 12주 내지 96주 동안 투여되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 1주일에 1회(QW) 180 마이크로그램 또는 1주일에 2회 90마이크로그램; 또는 1주일에 2회 80마이크로그램 또는 1주일에 180 마이크로그램의 용량으로 투여되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 120 마이크로그램 QW 또는 1주일에 2회 60 마이크로그램, 또는 1주일에 2회 70 마이크로그램, 또는 1주일에 120 마이크로그램의 용량으로 투여되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법이 (i) 제1 치료 기간 동안 1주일에 160-180 마이크로그램의 페길화된 인터페론 람다-1a 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 150-70 마이크로그램; 또는 (ii) 제1 치료 기간 동안 1주일에 180 마이크로그램 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 170-120 마이크로그램을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) 및 (ii) 각각에 대한 용량이 1주일에 하나 초과의 용량으로 나뉠 수 있는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 대상체가 제1 치료 기간의 종료시에 500/mm3 이상 내지 750/mm3 미만, 또는 400/mm3 이상 내지 650/mm3 미만, 또는 400/mm3 이상 내지 850/mm3 미만의 절대 호중구 수(ANC)를 갖는 경우, 제2 치료 기간 동안 대상체에 페길화된 인터페론 람다-1a가 투여되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 대상체가 500/mm3 미만의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 투여는 ANC가 1000/mm3 초과가 될 때까지 중지된 후, 투여는 제2 치료 기간 동안 재개되거나, 대상체가 400/mm3 미만의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 투여가 ANC가 750/mm3 초과가 될 때까지 투여를 중단한 후, 투여가 제2 치료 기간 동안 재개되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 대상체가 50,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 제2 치료 기간 동안 대상체에 페길화된 인터페론 람다-1a가 투여되거나; 대상체가 25,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 대상체가 치료 중단되는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 대상체가 15-20 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST) 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여가 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 투여가 중단된 후 투여가 제2 치료 기간 동안 재개되거나; 대상체가 제2 기간 동안 15-20 Х ULN 이상의 ALT(또는 AST)의 ANC 및 등급 2 미만의 TBILI 및/또는 INR을 갖는 경우, 대상체의 투여가 10 X ULN 미만의 ALT/AST가 될 때까지 투여가 중단된 후 투여가 제2 치료 기간 동안 재개되는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 대상체가 등급 3 이상의 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여가 사례가 해결되거나 등급 1 이하가 될 때까지 중단된 후, 투여가 제2 치료 기간 동안 재개되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대상체가 등급 3 이상의 제2 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여가 중단된 후, 유해 사례가 해결되거나 제3 치료 기간 동안 1 등급만큼 개선된 후에 투여가 재개되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 방법이 제1 치료 기간 동안 1주일에 120 마이크로그램 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 80 마이크로그램; 또는 제1 치료 기간 동안 1주일에 180-120 마이크로그램 및 이후 제2 치료 기간 동안 1주일에 120-80 마이크로그램의 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함하며, 상기 용량이 1주일에 하나 초과의 용량으로 나뉠 수 있는 방법.
  13. 제5항 또는 제12항에 있어서, 제1 치료 기간이 제2 치료 기간보다 길거나, 제2 치료 기간이 제1 치료 기간보다 길거나, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간이 동일한 시간의 길이인 방법.
  14. 제5항 또는 제12항에 있어서, 제1 치료 기간이 적어도 1주, 또는 적어도 2주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 8주의 지속 기간을 갖는 방법.
  15. 제5항에 있어서, 제1 치료 기간이 8-12주의 지속 기간을 갖는 방법.
  16. 제5항에 있어서, 상기 방법이 제3 치료 기간 동안 1주일에 80 마이크로그램 내지 120 마이크로그램의 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 방법이 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램의 제1 용량, 제2 치료 기간 동안 1주일에 170-120 마이크로그램의 제2 용량, 및 제3 치료 기간 동안 1주일에 120-80 마이크로그램의 제3 용량으로 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제1 치료 기간이 1 내지 12주, 또는 2 내지 18주, 또는 4 내지 8주, 또는 1 내지 4주, 또는 6 내지 12주의 지속 기간을 갖는 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 대상체에서 적어도 2.0 log HDV RNA IU/혈청 mL의 HDV 바이러스 부하의 감소를 발생시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 검출 수준 미만인 HDV 바이러스 부하를 발생시키는 방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 개시 전에, 대상체가 정상 상한(ULN)을 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준을 갖고, 치료 과정이 대상체의 혈청 ALT 수준을 ULN 내의 수준으로 개선시키는 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체가 라무비딘(lamuvidine), 아데포버(adefovir), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카버(entecavir) 또는 테노포버(tenofovir)인 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 경화증을 갖거나 갖지 않는 보상성 간질환을 갖는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 대상체가 경화증을 갖는 보상성 간질환을 갖는 방법.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 전에, 대상체가 혈청 또는 혈장 mL 당 최대 약 104 HDV RNA 카피의 기준선 바이러스 부하를 갖는 방법.
  27. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 투여 후 대상체에서 지속 바이러스 반응(DVR)이 관찰되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, DVR이 약 16 내지 약 45%, 또는 약 36 내지 약 45%인 방법.
  29. 제27항에 있어서, DVR이 치료 후 약 1주 내지 약 24주에 대상체에서 관찰되는 방법.
  30. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a의 투여가 인터페론 알파를 이용한 치료와 비교하여 더 경미하고/하거나 더 적은 독감-유사 및 정신과적 증상을 유발하는 방법.
  31. 제5항 또는 제12항에 있어서, 대상체에서 확인된 상승된 빌리루빈 수준 및/또는 ALT 수준이 용량 감소시 정상화되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체가 치료 동안 ALT 수준이 정상화될 가능성이 약 11% 내지 약 14%인 방법.
  33. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 대상체에서 2 Log10 이상의 HDV RNA 감소를 발생시키는 방법.
  34. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 대상체에서 HBsAg의 1 log10 초과의 감소를 발생시키는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 대상체의 HBsAg 수준이 치료 후 계속 감소하는 방법.
  36. 제3항에 있어서, 치료 48주에 -1.63 내지 -2.35 log10 HDV RNA의 평균 감소가 대상체에서 관찰되는 방법.
  37. 적어도 4주 동안 1주일에 약 80 내지 약 240 μg의 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여하는 것을 포함하는 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법으로서, 마지막 투여 후 1일 내지 24주 사이에 대상체가 지속 바이러스 반응(DVR)을 갖는 방법.
  38. 제37항에 있어서, DVR이 HDV RNA의 2 log10 이상의 감소; 바이러스 부하의 HDV 2 log10 이상의 감소; ALT 정상화; ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소, 또는 임상적으로 의미 있는 바이러스 부하 감소의 HDV RNA BLQ의 치료 후 반응 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 바이러스 부하 감소가 -1.09 내지 -2.08 또는 -1.63 log10 내지 -2.3 log10을 포함하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 대상체가 치료의 약 12.1% 내지 약 42.4%의 가능성으로 HDV RNA의 2 log10 이상의 감소를 발생시키는 방법.
  41. 제38항에 있어서, 대상체가 치료의 15.1% 내지 약 39.4%의 가능성으로 BLQ인 HDV RNA를 발생시키는 방법.
  42. 제38항에 있어서, 치료 48주에 약 -1.18 log10 HDV RNA 내지 약 -2.35 log10 HDV RNA의 바이러스 부하 감소가 관찰되는 방법.
  43. 제38항에 있어서, 대상체가 투여 동안보다 마지막 투여 후 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성할 가능성이 증가되는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 마지막 투여가 투여 4주 내지 48주인 방법.
  45. 제1항에 있어서, 대상체가 치료의 약 36-45%의 가능성으로 180 mcg/주 투여시 투여 후 24주에 ALT 정상화를 발생시키는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 일시적인 ALT 증가가 치료 동안 발생하고 이어서 치료 후 정상화되는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 일시적인 ALT 증가가 이전 수준 또는 기준선보다 약 300 내지 1100% 높은 방법.
  48. 제1항에 있어서, 대상체가 치료 동안 제2 용량으로 감소할 약 26-36%의 가능성; 투여 중단될 약 5-9%의 가능성, 또는 치료 중지될 약 21-26%의 가능성을 갖는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 감소, 중단 및 중지가 주로 간 유해 사례로 인한 것인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 180 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율이 용량 감소(약 30-36%), 중단(약 7-9%) 및 치료 중지(약 21-24%) 중 하나 이상을 갖는 방법.
  51. 제48항에 있어서, 120 mcg/주 용량이 투여되는 대상체의 백분율이 용량 감소(약 26-30%), 중단(약 5-9%) 및 치료 중지(약 24-26%) 중 하나 이상을 갖는 방법.
  52. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log10 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 38-43%가 48주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  53. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log10 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 25-29%가 치료 후 24주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  54. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 33-40%가 48주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  55. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 50-60%가 치료 후 24주에 BLQ의 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  56. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 높은(4 log 초과) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 25-29%가 48주 및 치료 후 24주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  57. 제1항에 있어서, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받고, 마지막 투여 후에 낮은(4 log10 이하) 기준선 바이러스 부하를 갖는 대상체의 33-40%가 48주 및 치료 후 24주에 검출 가능하지 않은 HDV RNA 수준을 달성하는 방법.
  58. 제1항에 있어서, 마지막 투여 후, 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 16-21%가 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 주당 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 21-29%가 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%가 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 120 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 5-7%가 ALT 정상화 및 2 log10 이상의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상인 방법.
  59. 제1항에 있어서, 마지막 투여 후 24주에, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 16-21%가 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%가 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 26-36%가 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 11-14%가 ALT 정상화 및 2 log10 이상의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상인 방법.
  60. 제1항에 있어서, 마지막 투여 후, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%가 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 50-64%가 2 log10 이상의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 14-18%가 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 14-18%가 ALT 정상화 및 2 log10 이상의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상인 방법.
  61. 제1항에 있어서, 마지막 투여 후 24주에, 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%가 BLQ인 HDV RNA 수준을 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%가 2 log10 초과의 감소를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 36-45%가 ALT 정상화를 달성하고; 1주일에 180 마이크로그램의 시작 용량을 투여받은 대상체의 29-36%가 ALT 정상화 및 2 log10 초과의 감소를 달성하는 것 중 하나 이상인 방법.
  62. 제1항에 있어서, 대상체가 5-6(클래스 A), 또는 1-2, 또는 1-3, 또는 2-4, 또는 3-4, 또는 2-5, 또는 3-5 또는 2-6의 기준선 차일드-터코트-퓨(Child-Turcotte-Pugh) 스코어를 갖는 방법.
  63. 제1항에 있어서, 대상체가 간 생검, 간 기능 검사, 초음파, 간 정맥압 구배(HVPG) 측정, ALT 수준, 기타 혈액 검사, 또는 알부민 수준 중 하나 이상에 의해 간염으로 진단된 방법.
  64. 제63항에 있어서, 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준이 치료 전 24주 이내, 치료 개시시, 치료 전 24개월, 24개월 내지 1개월 이내, 또는 12개월 내지 1일 이내에 결정되는 방법.
  65. 제1항에 있어서, 대상체의 HDV 역가가 치료 과정 동안 기준선 미만으로 떨어지기 전에 기준선에서 상승된 HDV 역가로 상승하고, 여기서 대상체의 HDV 수준이 기준선의 10% 초과, 25% 초과, 50% 초과, 75% 초과, 100% 초과, 150% 초과 또는 200% 초과, 또는 기준선의 약 25-50%, 또는 기준선의 25-100%, 또는 기준선의 50-200%로 상승하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 대상체의 HDV 역가의 상승이 요법 개시 후 2주 이내에 발생하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 대상체의 상승된 HDV 역가가 요법 개시 2주 이내 또는 3주 이내에 기준선 미만으로 떨어지는 방법.
  68. 제69항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 간 기능 파라미터에서 개선을 나타내고, 개선된 간 기능이 하나 이상의 혈청 마커의 개선인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 하나 이상의 간 기능 파라미터가 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST), 프로트롬빈, 알파2-마크로글로불린, 아포지질단백질 A1, 합토글로빈, 또는 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  70. 제1항에 있어서, 대상체가 치료 후 또는 치료 동안 간 섬유증의 개선을 나타내는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 간 섬유증이 조직학적 분석을 이용한 생검, 일시적 탄성초음파(transient ultrasound elastography) 또는 자기 공명 탄성법(magnetic resonance elastography) 중 하나 이상에 의해 평가되는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 간 섬유증의 개선이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 5 내지 40%, 10 내지 50, 50 내지 100% 개선인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 개선이 기능 파라미터에 의해 측정되고, 상기 기능 파라미터가 기준선과 비교하여 혈청 마커(들)의 개선 또는 간 섬유증의 개선 중 하나 이상인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 기준선이 치료 개시시, 치료 과정 동안의 다른 시점에서 또는 건강한 대상체와 비교되는 것 중 하나 이상인 방법.
  75. 제1항에 있어서, 대상체가 기준선으로부터 측정시 치료 동안 HDV RNA 수준에서 1 log10 초과의 증가를 갖는 경우, 1주, 2주, 3주 동안 또는 대상체에서 HDV 바이러스 부하가 기준선 수준까지 안정화될 때까지 대상체의 치료를 중지하는 방법.
  76. 제1항에 있어서, 치료가 시작된 후, 대상체가 기준선 측정으로부터 ALT 발적(flare)을 가질 가능성이 약 24-32%이거나; 치료 종료로부터 측정시 12-16%인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 발적이 기준선 값, 치료 종료 값 또는 정상 상한의 4x 이상인 일시적 증가인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 44-92%의 대상체가 발적 후 ALT 정상화를 경험하고, 상기 발적이 기준선으로부터 측정되거나 치료 종료로부터 측정되는 방법.
  79. 제1항에 있어서, 치료 개시 전에, 대상체가 정상 상한(ULN)을 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 수준을 갖고, 치료 과정이 대상체의 혈청 ALT 수준을 ULN 내의 수준으로 개선시키는 방법.
  80. 제63항에 있어서, 생검이 치료 전 6개월 이내; 치료 전 18개월 이내; 치료 전 1일 내지 24개월 이내에 수행되는 방법.
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