BR112021003204A2 - tratamento da infecção por vírus da hepatite delta com interferon lambda - Google Patents
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Abstract
tratamento da infecção por vírus da hepatite delta com interferon lambda métodos de tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite delta (hdv) em um indivíduo humano são fornecidos. em algumas modalidades, o método compreende a administração subcutânea ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de interferon lambda-1a peguilado por pelo menos 48 semanas.
Description
[0001] A presente invenção fornece métodos para o tratamento da hepatite viral resultante a partir da infecção pelo vírus da hepatite delta (HDV) e, portanto, se refere aos campos da química, química medicinal, medicina, biologia molecular e farmacologia.
[0002] Este pedido reivindica prioridade para os pedidos provisórios nº 62/831.548 (depositado em 9 de abril de 2019), nº 62/823.530 (depositado em 25 de março de 2019) e nº 62/721.763 (depositado em 23 de agosto de 2018), cada um dos quais é incorporado pelo presente documento por referência.
[0003] A cópia oficial da listagem de sequências é submetida eletronicamente por meio de EFS-Web como uma listagem de sequência formatada em ASCII com um arquivo chamado 097854-1152075- 002410PC_SL.TXT, criado em 8 de agosto de 2019, com 1,97 MB e depositado simultaneamente com o relatório descritivo. A listagem de sequência contida neste documento formatado em ASCII faz parte do relatório descritivo e é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0004] O vírus da hepatite delta (HDV) causa a forma mais grave de hepatite viral crônica. O HDV se apresenta como uma coinfecção com o vírus da hepatite B (HBV). A coinfecção crônica por HDV e HBV agrava o dano hepático preexistente relacionado ao HBV e leva à cirrose hepática, descompensação hepática e carcinoma hepatocelular. Consultar, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4: a021550; Höner zu Siederdissen, Visc Med, 2016,
32:86-94; Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549. Os indivíduos co-infectados com HDV e HBV têm maior probabilidade de morrer de complicações por doença hepática em comparação com indivíduos infectados apenas com o HBV. Consultar, Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974.
[0005] A terapia com interferon alfa para o tratamento do HDV foi descrita. Em um estudo Hep-Net International Delta Intervention Trial 1 (HIDIT- 1), publicado em 2011, verificou-se que 28% dos indivíduos que receberam terapia com interferon alfa-2a peguilado apresentaram depuração do HDV RNA 24 semanas após o final do tratamento. Wedemeyer et al., N Engl J Med, 2011, 364:322-331. No entanto, um acompanhamento de longo prazo de cinco anos de indivíduos tratados no estudo HIDIT-1 descobriu que mais de 50% dos indivíduos exibiram recidiva de HDV RNA tardia. Heidrich et al., Hepatology, 2014, 60:87-97.
[0006] Em contraste com o interferon alfa, que medeia seus efeitos por meio da sinalização por meio de receptores de interferon alfa amplamente expressos por muitos tipos de células diferentes, o interferon lambda sinaliza por meio de uma classe diferente de receptores (os receptores de interferon lambda) que possuem um padrão de expressão de células restrito. O interferon lambda também exibe atividades antivirais distintas do interferon alfa, devido em parte às diferenças na expressão dos receptores de interferon. Em um estudo comparativo de interferon alfa peguilado e um interferon lambda peguilado para o tratamento de HBV (Chan et al., J. Hepatology, 2016, 64: 1011-1019), verificou-se que embora o interferon lambda peguilado produzisse declínios mais pronunciados em viremia em comparação com interferon alfa peguilado no ponto médio do tratamento (24 semanas), no final do período de tratamento não houve diferença entre o tratamento com interferon alfa peguilado e interferon lambda peguilado, e pós-tratamento houve um maior rebote virológico no grupo de tratamento com interferon lambda peguilado. Camundongos coinfectados com HBV/HDV recebendo interferon alfa peguilado por quatro semanas exibiram uma redução de 2,2 log nos níveis de HDV-RNA, enquanto camundongos recebendo interferon lambda peguilado por quatro semanas exibiram uma redução de 1,5 log nos níveis de HDV-RNA (Giersch et al., 2013).
[0007] Até o momento, a eficácia da terapia com interferon lambda peguilado de longo prazo para o tratamento de HDV não foi descrita. Continua a haver uma necessidade contínua de agentes para tratar a infecção por HDV.
[0008] Em um aspecto, são fornecidos métodos de tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite delta (HDV) em um indivíduo humano. Em algumas modalidades, o método compreende a administração subcutânea ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de interferon lambda-1a peguilado por pelo menos 48 semanas.
[0009] Em algumas modalidades, o interferon lambda-1a peguilado é administrado na dose de 180 microgramas uma vez por semana (QW). Em algumas modalidades, o interferon lambda-1a peguilado é administrado na dose de 120 microgramas QW. Em algumas modalidades (i) 160-180 microgramas de interferon lambda-1a peguilado é administrado por semana para um primeiro período de tratamento e, em seguida, 150-70 microgramas por semana para um segundo período de tratamento; ou (ii) 180 microgramas por semana para um primeiro período de tratamento e depois entre 170-120 microgramas por semana para um segundo período de tratamento, em que as doses para cada um dentre (i) e (ii) podem ser divididas em mais de uma dose por semana.
[0010] Em algumas modalidades, o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma dose de 180 microgramas QW para um primeiro período de tratamento e, em seguida, a uma dose de 120 microgramas QW para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma dose de 120 microgramas QW para um primeiro período de tratamento e, em seguida, a uma dose de 80 microgramas QW para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento é mais longo do que o segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é mais longo do que o primeiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento e o segundo período de tratamento têm o mesmo período de tempo. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de pelo menos 8 semanas. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de 8-12 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma dose de 80 microgramas QW para um terceiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma dose de 180 microgramas QW por um primeiro período de tratamento e, em seguida, a uma dose de 120 microgramas QW por um segundo período de tratamento seguido pela administração de uma dose de 60 microgramas-110 microgramas QW para um terceiro período de tratamento.
[0011] Em algumas modalidades, o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma primeira dose de 180 microgramas QW por um primeiro período de tratamento, a uma segunda dose de 120 microgramas QW por um segundo período de tratamento e a uma terceira dose de 110- 80 microgramas QW para um terceiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de pelo menos 8 semanas. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de 8 a 12 semanas ou 1 a 8 semanas ou 2 a 12 semanas.
[0012] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da carga viral de HDV no indivíduo de pelo menos 2,0 log HDV RNA IU/mL de soro. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma carga viral de HDV que está abaixo do nível de detecção. Em algumas modalidades,
antes do início do tratamento, o indivíduo tem um nível de alanina aminotransferase (ALT) sérico que está acima do limite superior do normal (ULN) e o curso do tratamento resulta em uma melhora no nível de ALT sérico no indivíduo para um nível que está dentro do ULN.
[0013] Em algumas modalidades, antes do tratamento, o indivíduo tem uma carga viral de linha de base de até cerca de 10 4 cópias de HDV RNA por mL de soro ou plasma.
[0014] Em algumas modalidades, os indivíduos tendo uma carga viral baixa têm uma porcentagem maior de resposta BLQ em 48 semanas e 24 semanas após o tratamento.
[0015] Em uma modalidade, o grupo de tratamento Lambda 180 μg, as taxas de resposta diferiram entre os indivíduos com carga viral de linha de base alta (> 4 logs) em função da baixa (≤4 logs). Em uma modalidade, na semana 48, 38-43% e 33-40% dos indivíduos com cargas virais de linha de base altas em função das baixas, respectivamente, atingiram os níveis de HDV RNA DE BLQ . Em outra modalidade, na semana 72, a diferença entre estes dois grupos tornou-se mais proeminente, com 50-60% dos indivíduos na carga viral de linha de base baixa atingindo BLQ em função de 25-29% na carga viral de linha de base alta atingindo este ponto final.
[0016] Em uma modalidade, na semana 48, 25-29% e 33-40% dos indivíduos com cargas virais de linha de base altas em função de baixas, respectivamente, atingiram níveis indetectáveis de HDV RNA. Em uma modalidade, na semana 72, houve diferença entre esses dois grupos que eram consistentes com a medida de 48 semanas, com 33-40% dos indivíduos com carga viral de base baixa atingindo BLQ em função de 25-29% na reunião de carga viral de base alta este ponto final.
[0017] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar ao indivíduo um nucleosídeo ou análogo de nucleotídeo. Em algumas modalidades, o nucleosídeo ou análogo de nucleotídeo é lamuvidina, adefovir, telbivudina, entecavir ou tenofovir.
[0018] Em algumas modalidades, o indivíduo compensou a doença hepática com ou sem cirrose. Em algumas modalidades, o indivíduo compensou a doença hepática com cirrose.
[0019] Outros aspectos e modalidades são divulgadas infra.
[0020] A FIG. 1. O interferon lambda demonstra declínio rápido no HDV RNA na semana 24. A mudança média no log do HDV RNA é mostrada até a semana 24.
[0021] A FIG. 2. O interferon lambda demonstra declínio rápido no HDV RNA na semana 48. A mudança média no log do HDV RNA é mostrada até a semana 48. A tabela inserida mostra o número e a porcentagem de indivíduos tendo 2 log10 declínio no HDV RNA e número e porcentagem de indivíduos tendo um nível de HDV RNA abaixo do limite de quantificação nas semanas 4, 8, 12, 24 e 48.
[0022] A FIG. 3. O interferon lambda a 180 mcg resulta em taxas de resposta mais altas em comparação com o interferon lambda a 120 mcg. O gráfico mostra o declínio de HDV RNA médio até a semana 48 para indivíduos tratados com 180 mcg ou 120 mcg de interferon lambda. A tabela inserida mostra o declínio logarítmico médio no HDV RNA, o número e a porcentagem de indivíduos tendo declínio de 2 log10 no HDV RNA e número e porcentagem de indivíduos com um nível de HDV RNA abaixo do limite de quantificação, nas doses de 120 mcg e 180 mcg.
[0023] A FIG. 4. Demonstra a durabilidade da resposta virológica.
[0024] A FIG. 5. Demonstra normalização de ALT com interferon lambda.
[0025] A FIG. 6. Demonstra em conjunto com a Tabela 5 que a resposta ao Interferon lambda é durável.
[0026] A FIG. 7. Demonstra redução de HBsAg com Interferon lambda.
[0027] A FIG. 8. Decurso do tempo de HDV RNA de respondentes na semana 48 de tratamento
[0028] A FIG. 9. Demonstra ainda a durabilidade da resposta virológica.
[0029] A FIG. 10. Demonstra um ponto final do composto de normalização de ALT e ≥ 2 log10 declínio ou BLQ.
[0030] A FIG. 11. Uma comparação de Lambda com PEG INF alfa demonstrando uma resposta virológica sustentada de 0% (SVR) alcançada com PEG INF alfa e uma resposta virológica durável de 36% (DVR) alcançada com Lambda.
[0031] A terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante, porque o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas. A menos que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a qual esta invenção pertence. Neste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a vários termos que devem ser definidos como tendo os mesmos significados, exceto quando uma intenção contrária ficar evidente. Em alguns casos, os termos com significados comumente compreendidos são definidos no presente documento para maior clareza e/ou para referência imediata, e a inclusão de tais definições no presente documento não devem ser interpretada como representando uma diferença substancial em relação à definição do termo conforme geralmente compreendido na técnica.
[0032] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferenciais são descritos agora. Todas as publicações de patente e técnicas citadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direito de anteceder tal divulgação em virtude da invenção anterior.
[0033] Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração e peso molecular, incluindo faixas, são aproximações que são variadas (+) ou (-) por incrementos de 0,1 ou 1,0, conforme for adequado. Deve-se compreender, embora nem sempre explicitamente declarado, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de".
[0034] As formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto declare claramente de outro modo. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um composto” inclui uma pluralidade de compostos.
[0035] O termo "administrar" refere-se à introdução de um composto, uma composição ou um agente da presente divulgação em um hospedeiro, como um ser humano. No contexto da presente divulgação, uma via preferencial de administração dos agentes é a administração subcutânea. Outras vias de administração incluem administração intravenosa e administração oral.
[0036] O termo "linha de base", a menos que especificado de outra maneira ou aparente do contexto, refere-se a uma medição (de, por exemplo, carga viral, condição do indivíduo, nível de ALT) feita antes de um curso de terapia.
[0037] O termo “compreender” se destina a significar que os compostos, composições e métodos incluem os elementos citados, mas não excluindo outros. “Consistir essencialmente em”, quando usado para definir compostos, composições e métodos, significa que exclui outros elementos que substancialmente afetariam as características básicas e inovadoras da invenção reivindicada. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.
[0038] Os termos "curso de tratamento" e "curso de terapia" são usados indistintamente neste documento e se referem às intervenções médicas feitas depois que um indivíduo é diagnosticado, por exemplo, como sendo infectado com HDV e necessitando de intervenção médica. As intervenções médicas incluem, sem limitação, a administração de medicamentos por um período de tempo, normalmente, para indivíduos infectados com HDV, pelo menos um e normalmente vários ou muitos meses ou mesmo anos.
[0039] O termo “carga viral de HDV RNA” ou “carga viral” de uma amostra de soro ou plasma humano refere-se à quantidade de HDV RNA em uma determinada quantidade de uma amostra de soro ou plasma humano. O HDV RNA é geralmente detectado por ensaios quantitativos de reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real (qRT-PCR). Em tais ensaios, a quantidade de sinal gerado durante o ensaio é proporcional à quantidade de HDV RNA na amostra. O sinal da amostra de teste é comparado ao de uma série de diluições de um padrão de Hepatite Delta RNA quantificado e um número de cópias de cópias do genoma é calculado. Consultar, por exemplo, Kodani et al., 2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531; Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11. A carga viral de HDV RNA pode ser relatada como cópias de RNA por mL de soro (ou plasma) ou usando Unidades Internacionais (IU) por mL de soro (ou plasma). Consultar, Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays.” WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227. Um ensaio comercialmente disponível está disponível em ARUP Laboratories (Salt Lake City, UT). O limite de detecção para o ensaio
ARUP HDV RNA foi relatado como sendo 31 IU/mL. Analytik Jena AG (Alemanha) oferece o Kit RoboGene® HDV RNA Quantification 2.0, que é certificado CE-IVD com referências padrão da OMS para avaliar a resposta ao tratamento antiviral. O limite de detecção para o ensaio RoboGene® é de 6 IU/mL. A referência a uma "carga viral" sem unidades especificadas (por exemplo, "uma carga viral menor que 100") refere-se a cópias de HDV RNA por mL de soro, a menos que indicado de outra maneira ou aparente do contexto. A menos que indicado de outra maneira, a referência a "abaixo do nível de detecção" significa abaixo de 8 IU/mL.
[0040] Os níveis de HDV são geralmente apresentados em unidades log10. Os níveis de HDV RNA podem ser apresentados em unidades de “cópias de RNA por mL” ou como “Unidades Internacionais (UI) por mL”. Consultar, Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays.” WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227. Ambas as unidades são usadas neste relatório descritivo. Conforme usado neste documento, a citação de "cópias de HDV RNA por mL" (quando não especificado de outra forma e não incluindo discussões relacionadas aos resultados de ensaios clínicos, por exemplo, conforme apresentado nos exemplos) deve ser lida, para fins de descrição ou base escrita, como referindo-se a “cópias de HDV RNA/mL ou HDV IU/mL”. Quando uma quantidade específica de cópias de HDV RNA por mL é citada, um multiplicador de 1,2 pode ser aplicado, para fins de descrição escrita e suporte, para converter a quantidade de cópias de HDV RNA/mL para a quantidade de IU/mL. Por exemplo, “120 cópias de HDV RNA por mL" deve ser lido como "120 cópias/mL ou 100 IU/mL."
[0041] Alterações nos níveis de HDV RNA podem ser representados como uma “redução logarítmica” seguindo as convenções normais de virologia. Por exemplo, uma redução de 1 log 10 (ou seja, -1 log10) na carga viral (por exemplo, de 7 log10 para 6 log10) é uma redução de 10 vezes e uma redução de 2 log10 (ou seja, -2 log10) na carga viral (por exemplo, de 7 log10 a 5 log) é uma redução de 100 vezes. Uma redução de 4 log de cópias de RNA/mL para 3 log10 de cópias de RNA/mL é equivalente a uma redução de 4 log10 IU/mL para 3 log10 IU/mL.
[0042] O termo "infecção por HDV" em relação a um ser humano (hospedeiro) refere-se ao fato de que o hospedeiro está sofrendo de infecção por HDV. Normalmente, um hospedeiro humano infectado por HDV terá uma carga viral de HDV RNA de pelo menos cerca de 2 log 10 cópias de HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro ou 102 cópias de HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro, frequentemente em menos cerca de 3 log 10 cópias HDV RNA/ml de soro do hospedeiro ou de plasma ou 10 3 cópias do HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro e, muitas vezes, especialmente para não indivíduos em qualquer terapia, pelo menos, cerca de 4 log10 cópias HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro ou 104 cópias de HDV RNA/ mL de soro ou plasma do hospedeiro, como cerca de 4 log 10 cópias de HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro a 8 log 10 cópias de HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro ou 104-108 cópias de HDV RNA/mL de soro ou plasma do hospedeiro. Conforme usado neste documento, o termo "infecção crônica por HDV" em relação a um hospedeiro humano refere-se a uma infecção por HDV que persistiu no hospedeiro humano por pelo menos 6 meses, conforme documentado por um teste de anticorpo HDV (Ab) positivo e/ou HDV RNA detectável por qRT-PCR. O diagnóstico e a patogênese do HDV são descritos, por exemplo, em Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40.
[0043] O termo "limite inferior de quantificação" refere-se à concentração mais baixa de uma substância de analito (por exemplo, um título viral) que pode ser quantificada de forma confiável por um ensaio específico dentro de um limite de confiança estabelecido.
[0044] Os termos “indivíduo”, “hospedeiro” ou “sujeito” são usados indistintamente e referem-se a um ser humano infectado com HDV,
incluindo indivíduos previamente infectados com HDV nos quais o vírus foi eliminado.
[0045] O termo "composição farmacêutica" pretende abranger uma composição adequada para administração a um indivíduo. Em geral, uma composto farmacêutica é estéril e, preferencialmente, isenta de contaminantes que têm capacidade para elicitar uma resposta indesejável dentro do indivíduo (por exemplo, o(s) composto(s) na composição farmacêutica são de grau farmacêutico). As composições farmacêuticas podem ser projetadas para administração a indivíduos ou pacientes que necessitam das mesmas através de várias vias de administração diferentes, incluindo oral, intravenosa, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutânea, inalatória e similares.
[0046] Uma “redução sustentada” da carga viral de HDV significa uma redução da carga viral (por exemplo, uma redução de pelo menos 1,5 log10 HDV RNA IU/mL de soro, pelo menos 2,0 log10 cópias de HDV RNA/mL de soro ou pelo menos 2,5 log10 HDV RNA IU/mL de soro, ou uma diminuição no HDV RNA para níveis indetectáveis) por um período de tempo (por exemplo, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano ou mais). A redução sustentada pode ser um período de tempo durante o qual o curso do tratamento ainda está em andamento ou um período de tempo após o término do curso do tratamento.
[0047] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado neste documento, refere-se à quantidade de uma modalidade do agente (por exemplo, um composto, agente inibidor ou fármaco) sendo administrado que tratará, até certo ponto, uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, aliviar um ou mais dos sintomas da doença, ou seja, infecção, sendo tratado e/ou aquela quantidade que irá prevenir, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença, ou seja, infecção, que o indivíduo sendo tratado tem ou está em risco de desenvolver.
[0048] Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar" são definidos como agindo sobre uma doença, distúrbio ou condição com um agente para reduzir ou melhorar os efeitos farmacológicos e/ou fisiológicos da doença, distúrbio ou condição e/ou seus sintomas. "Tratamento", conforme usado neste documento, cobre qualquer tratamento de uma doença em um indivíduo humano e inclui: (a) reduzir o risco de ocorrência da doença em um indivíduo determinado a ser predisposto à doença, mas ainda não diagnosticado como infectado com a doença, (b) impedir o desenvolvimento da doença e/ou (c) aliviar a doença, ou seja, causando a regressão da doença e/ou aliviando um ou mais sintomas da doença. "Tratamento" também se destina a abranger a administração de um agente inibidor para fornecer um efeito farmacológico, mesmo na ausência de uma doença ou condição. Por exemplo, "tratamento" abrange a administração de um agente que fornece efeitos aumentados ou desejáveis no indivíduo (por exemplo, redução da carga viral, redução dos sintomas da doença, etc.).
[0049] Os termos "indetectável" ou "abaixo do nível de detecção" ou "BLD", conforme usado com referência aos níveis de HDV RNA, significa que nenhuma cópia de HDV RNA pode ser detectada pela metodologia de ensaio empregada. Em algumas modalidades, o ensaio é RT-PCR quantitativo.
[0050] O termo "resposta virológica durável" ou "DVR", conforme usado neste documento, refere-se à resposta pós-tratamento em um indivíduo de HDV RNA abaixo do limite de quantificação (BLQ) dentro de uma ou mais semanas após o final do tratamento, ou entre 2-12 semanas após o final do tratamento, entre 12 e 24 semanas após o final do tratamento, ou entre 12-48 semanas após o final do tratamento. II. MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0051] Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos de tratamento de infecção por HDV pela administração de terapia de interferon lambda a um Indivíduo infectado por HDV. Em algumas modalidades, uma forma peguilada de interferon lambda (por exemplo, interferon lambda-1a peguilado) é administrada. Em algumas modalidades, os indivíduos que recebem terapia com interferon lambda (por exemplo, terapia com interferon lambda peguilado) também são tratados com um nucleosídeo antiviral ou análogo de nucleotídeo (por exemplo, um nucleotídeo anti-HBV ou análogo de nucleosídeo). Em algumas modalidades, os indivíduos que recebem terapia com interferon lambda (por exemplo, terapia com interferon lambda peguilado) também são tratados com terapia com lonafarnibe ou lonafarnibe e ritonavir, por exemplo, durante a terapia com interferon lambda ou durante uma parte do tempo que a terapia com interferon lambda é administrada. Em algumas modalidades, os indivíduos que recebem terapia com interferon lambda (por exemplo, terapia com interferon lambda peguilado) não recebem uma terapia de nucleosídeo antiviral ou análogo de nucleotídeo. Em algumas modalidades, os indivíduos que recebem terapia com interferon lambda (por exemplo, terapia com interferon lambda peguilado) não recebem terapia com lonafarnibe ou terapia com lonafarnibe e ritonavir. Interferon Lambda
[0052] Os interferons são polipeptídeos que inibem a replicação viral e a proliferação celular e modulam a resposta imune. Com base no tipo de receptor por meio do qual eles sinalizam, os interferons humanos foram classificados em três tipos principais (Tipos I, II e III). Todos os IFNs do tipo I se ligam a um complexo receptor de superfície celular específico conhecido como receptor IFN-alfa (IFNAR), que consiste nas cadeias IFNAR1 e IFNAR2. Os interferons tipo I presentes em humanos são IFN-alfa, IFN-beta, IFN-epsilon e IFN-ômega. Os IFNs do tipo II ligam-se ao receptor IFN-gama (IFNGR), que consiste nas cadeias IFNGR1 e IFNGR2. O interferon tipo II em humanos é IFN-gama. O grupo de interferon tipo III consiste em três moléculas IFN-lambda denominadas IFN-lambda1, IFN-lambda2 e IFN-lambda3 (também denominadas IL29, IL28A e IL28B, respectivamente). Esses IFNs sinalizam por meio de um complexo de receptor que consiste em IL10R2 (também chamado de CRF2-4) e IFNLR1 (também chamado de CRF2-12).
[0053] O termo "interferon-lambda" ou "IFN-λ", conforme usado neste documento, inclui IFN-λ de ocorrência natural; IFN-λ sintético; IFN-λ derivatizado (por exemplo, IFN-λ PEGuilado, IFN-λ glicosilado e similares); e análogos de IFN-λ de ocorrência natural ou sintético. Em algumas modalidades, um IFN-λ é um derivado de IFN-λ que é derivatizado (por exemplo, quimicamente modificado em relação ao peptídeo de ocorrência natural) para alterar certas propriedades, como meia-vida de soro. Como tal, o termo "IFN-λ" inclui IFN-λ derivatizado com polietilenoglicol ("IFN-λ PEGuilado ") e similares. O IFN-λ PEGuilado (por exemplo, IFN-λ-1a PEGuilado) e os métodos para fazer o mesmo são discutidos, por exemplo, nas Patentes U.S. nº 6.927.040, 7.038.032, 7.135.170, 7.157.559 e 8.980.245; e publicação PCT nº WO 2005/097165, WO 2007/012033, WO 2007/013944 e WO 2007/041713; todos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o IFN-λ é um IFN-λ conforme divulgado em PCT/US2017/018466, que é incorporado por referência neste documento em sua totalidade. Em algumas modalidades, o IFN-λ-1a peguilado tem a estrutura descrita em U.S. 7.157.559, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0054] Em algumas modalidades, um interferon para uso em um método terapêutico conforme descrito neste documento é um IFN-λ1 peguilado (por exemplo, IFN-λ-1a peguilado), IFN-λ-2 peguilado ou IFN-λ-3 peguilado. Em algumas modalidades, o interferon é IFN-λ1 peguilado (por exemplo, IFN-λ-1a peguilado).
[0055] Em algumas modalidades, IFN-λ1 peguilado tem a sequência de aminoácidos mostrada abaixo (as linhas mostram ligações dissulfeto intracadeia) [SEQ ID NO: 1]:
População Sujeita
[0056] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado com terapia com interferon lambda, conforme descrito neste documento é um indivíduo que tem uma infecção por HDV, uma infecção aguda por HDV, ou uma infecção crônica por HDV. Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado tem uma infecção crônica por HDV de pelo menos 6 meses de duração documentada por um teste de anticorpo HDV positivo (Ab) e/ou HDV RNA detectável por qRT-PCR. Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado com um método terapêutico conforme descrito neste documento é um indivíduo com uma infecção aguda por HDV, uma que foi recentemente diagnosticada ou de outra maneira que se acredita não ter existido no indivíduo por mais de seis meses. O diagnóstico e a patogênese do HDV são descritos, por exemplo, em Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40. O HDV é conhecido por existir em uma variedade de subtipos; os métodos conforme descrito neste documentos são adequados para o tratamento de todos os indivíduos com HDV, independentemente do subtipo de HDV. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto (18 anos ou mais) e em outras modalidades, o indivíduo é pediátrico.
[0057] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado tem uma carga viral de linha de base de pelo menos 10 2 cópias de HDV RNA por mL de soro ou plasma ou pelo menos 10 2 IU/mL de soro ou plasma, por exemplo, pelo menos 103 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 10 3 IU/mL de soro ou plasma, pelo menos 104 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 104 IU/mL de soro ou plasma, pelo menos 105 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 105 IU/mL soro ou plasma, pelo menos 106 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 106 IU/mL de soro ou plasma, pelo menos 107 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 10 7 IU/mL de soro ou plasma, ou pelo menos 108 cópias de HDV RNA por mL ou pelo menos 10 8 UI/mL de soro ou plasma. Em algumas modalidades, a carga viral de HDV é medida usando amostras de soro do indivíduo. Em algumas modalidades, a carga viral de HDV é medida usando amostras de plasma do Indivíduo. Em algumas modalidades, a carga viral é medida por RT-PCR quantitativo. Os ensaios qRT-PCR para quantificação de HDV RNA em soro ou plasma são conhecidos no estado da técnica, por exemplo, conforme descrito acima. Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado tem uma carga viral de linha de base que é de até cerca de 104 cópias de HDV RNA por mL de soro ou plasma ou até cerca de 10 4 IU/mL de soro ou plasma. Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado tem uma carga viral de linha de base que é de até cerca de 105 cópias de HDV RNA por mL de soro ou plasma ou até cerca de 10 5 IU/mL de soro ou plasma. Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado tem uma carga viral de linha de base que é de até cerca de 106 cópias de HDV RNA por mL de soro ou plasma ou até cerca de 106 IU/mL de soro ou plasma.
[0058] Em algumas modalidades, a carga viral de HDV é medida usando amostras de soro do indivíduo. Em algumas modalidades, a carga viral de HDV é medida usando amostras de plasma do Indivíduo. Em algumas modalidades, a carga viral é medida por RT-PCR quantitativo. Os ensaios qRT- PCR para quantificação de HDV RNA em soro ou plasma são conhecidos no estado da técnica, por exemplo, conforme descrito acima.
[0059] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado exibe um ou mais sintomas de disfunção hepática. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe um ou mais parâmetros de função hepática que estão fora dos parâmetros normais para um controle saudável (por exemplo, um indivíduo que não está infectado com HDV ou HBV). Em algumas modalidades, o parâmetro de função hepática é selecionado a partir do grupo que consiste em albumina do soro, bilirrubina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e atividade da protrombina. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de ALT de soro que é pelo menos duas vezes maior do que o limite superior do normal (ULN) (por exemplo, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, em pelo menos 5 vezes, pelo menos 6 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 10 vezes ou superior ao ULN). Os parâmetros da função hepática são descritos na técnica. Consultar, por exemplo, Limdi et al., Postgrad Med J, 2003, 79:307-312. Os métodos de medição destes parâmetros da função hepática são conhecidos na técnica e também estão disponíveis comercialmente.
[0060] Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença hepática compensada (por exemplo, conforme classificado de acordo com o Sistema de Classificação Child-Turcotte-Pugh) com ou sem cirrose hepática. Será reconhecido por um versado na técnica que o Sistema de Classificação Child-Turcotte-Pugh é usado para classificar a gravidade da doença hepática e é determinado avaliando os níveis de albumina do soro, níveis de bilirrubina, razão normalizada internacional de níveis de tempo de protrombina, formação de ascite e encefalopatia. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de Child-Turcotte-Pugh de 5-6 (classe A). Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação Child-Turcotte-Pugh de 1-6. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de Child-Turcotte-Pugh de 1-2, ou 1-3, ou 2-4, ou 3-4, ou 2-5, ou 3-5 ou 2-6. Em algumas modalidades, o indivíduo compensou a doença hepática com cirrose hepática. Em algumas modalidades, o indivíduo compensou a doença hepática sem cirrose hepática.
[0061] Em algumas modalidades, o indivíduo é diagnosticado com hepatite crônica conforme determinado por, por exemplo, um ou mais dentre os seguintes: biópsia hepática, teste de função hepática, ultrassom,
medição de gradiente de pressão venosa hepática (HVPG), nível de ALT, outros exames de sangue ou albumina nível. Em algumas modalidades, a biópsia ocorre nos 6 meses antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a biópsia ocorre dentro de 18 meses antes do início do tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, a biópsia é de 1 dia a 24 meses antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem evidência de hepatite crônica com base em uma biópsia hepática 6 meses antes da varredura. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de alanina aminotransferase (ALT) sérica que está acima do limite superior do normal (ULN) dentro de 24 semanas antes do início do tratamento e/ou no início do tratamento, dentro de 24 meses antes do início do tratamento, 24 meses-1 mês antes do início do tratamento, ou dentro de 12 meses a 1 dia antes do início do tratamento. Em várias modalidades, o indivíduo atende a um ou mais critérios de elegibilidade selecionados independentemente no Exemplo 1. Regimes de dosagem de interferon lambda
[0062] Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende a administração ao indivíduo com interferon lambda (por exemplo, interferon lambda-1a peguilado) a uma dose de 180 microgramas (mcg) por semana, 120 mcg por semana, 110 mcg por semana, 100 mcg por semana, 90 mcg por semana, 80 mcg por semana, 120-70 mcg por semana, 200-120 mcg por semana, 170-130 mcg por semana. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 180 mcg QW. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado a uma dose de 90 mcg duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 90 mcg a cada 3-4 dias. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado a uma dose de 80 mcg duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 80 mcg a cada 3-4 dias. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado a uma dose de 100-70 mcg duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 100-70 mcg a cada 3-4 dias. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 120 mcg QW. Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado em uma dose de 80 mcg QW.
[0063] Em algumas modalidades, um indivíduo em tratamento para infecção por HDV recebe um ajuste no regime de dosagem da terapia com interferon lambda durante o curso do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe uma redução de dose de interferon lambda, em que uma ou mais doses posteriores é uma dose mais baixa do que uma ou mais doses anteriores. Em algumas modalidades, uma dose é reduzida se o indivíduo exibir efeitos colaterais inaceitáveis. Em algumas modalidades, um indivíduo pode receber múltiplas reduções de dose durante o curso do tratamento com interferon lambda. Em algumas modalidades, a dosagem administrada ao indivíduo não é reduzida antes de 8 semanas de tratamento na primeira dosagem (por exemplo, em uma primeira dosagem de 180 mcg QW), ou antes de 1 semana, ou 2 semanas, ou 3 semanas, ou 4 semanas, ou 5 semanas, ou 6 semanas, ou 7 semanas de tratamento na primeira dosagem. Em algumas modalidades, a dosagem administrada ao indivíduo não é reduzida antes de 9-12 semanas de tratamento na primeira dosagem (por exemplo, em uma primeira dosagem de 180 mcg QW).
[0064] Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende a administração ao interferon lambda em uma dose de 180 microgramas por semana durante um primeiro período de tratamento, seguido pela administração ao interferon lambda em uma dose de 120 microgramas por semana para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o período de tempo para o primeiro período de tratamento é o mesmo que o período de tempo para o segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento e o segundo período de tratamento são diferentes períodos de tempo. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 180 mcg por semana) é mais longo do que o segundo período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 120 mcg por semana). Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 120 mcg por semana) é mais longo do que o primeiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 180 mcg por semana). Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende ainda a administração ao indivíduo com interferon lambda em uma dose de 110-80 microgramas por semana para um terceiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o período de tempo para o terceiro período de tratamento é o mesmo que o período de tempo para o primeiro e/ou segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o terceiro período de tratamento e o primeiro e/ou segundo período de tratamento têm diferentes comprimentos de tempo. Em algumas modalidades, o terceiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 110-80 mcg por semana) é mais longo do que o primeiro e/ou segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o terceiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 80 mcg por semana) é mais curto do que o primeiro e/ou segundo período de tratamento.
[0065] Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende a administração ao interferon lambda em uma dose de 120 microgramas por semana durante um primeiro período de tratamento, seguido pela administração ao interferon lambda em uma dose de 110-110 microgramas por semana para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o período de tempo para o primeiro período de tratamento é o mesmo que o período de tempo para o segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento e o segundo período de tratamento são diferentes períodos de tempo. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 120 mcg por semana) é mais longo do que o segundo período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 80 mcg por semana). Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 80 mcg por semana) é mais longo do que o primeiro período de tratamento (ou seja, interferon lambda a uma dose de 120 mcg por semana).
[0066] Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende a administração de interferon lambda em uma primeira dose de 180 microgramas QW para um primeiro período de tratamento, em uma segunda dose de 170-120 microgramas QW para um segundo período de tratamento e em uma terceira dose de 110- 80 microgramas QW para um terceiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de pelo menos 8 semanas, ou de 1 a 8 semanas, ou de 1 a 12 semanas. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de 8-12 semanas.
[0067] Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda compreende a administração de interferon lambda em uma primeira dose de 160 – 180 microgramas por semana para um primeiro período de tratamento, em uma segunda dose de 170-120 microgramas por semana para um segundo período de tratamento e em uma terceira dose de 110- 60 microgramas por semana para um terceiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de pelo menos 8 semanas, ou de 1 a 8 semanas, ou de 1 a 12 semanas. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento tem uma duração de 8-12 semanas. As doses podem ser administradas em doses múltiplas por semana com o número de microgramas igualando a dose semanal.
[0068] Em algumas modalidades, um período de tratamento (por exemplo, um primeiro período de tratamento, segundo período de tratamento e/ou terceiro período de tratamento) tem pelo menos 1 semana de duração, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4 semanas ou mais. Em algumas modalidades, um período de tratamento (por exemplo, um primeiro período de tratamento,
segundo período de tratamento e/ou terceiro período de tratamento) tem pelo menos 2 semanas de duração, por exemplo, pelo menos 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 semanas ou mais. Em algumas modalidades, um período de tratamento é de pelo menos 8 semanas de duração. Em algumas modalidades, um período de tratamento é de até cerca de 4 semanas de duração ou até cerca de 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ou 48 semanas de duração. Em algumas modalidades, um período de tratamento é de até cerca de 8 semanas de duração. Em algumas modalidades, um período de tratamento é de até cerca de 8 semanas de duração.
[0069] Para um indivíduo que recebe uma redução de dose, em algumas modalidades, um período de tratamento em uma primeira dose é pausado ou interrompido antes de iniciar um período de tratamento subsequente em uma segunda dose mais baixa. Por exemplo, em algumas modalidades, um primeiro período de tratamento (por exemplo, a uma dose de 180 mcg por semana) é pausado ou interrompido por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas ou mais antes de iniciar um segundo período de tratamento (por exemplo, a uma dose de 120 mcg por semana).
[0070] Em algumas modalidades, é administrada a um indivíduo uma primeira dose de 180 microgramas QW por pelo menos 8 semanas antes que haja uma redução da dose. Em algumas modalidades, é administrada a um indivíduo uma primeira dose de 180 microgramas QW por pelo menos 8-12 semanas antes que haja uma redução da dose.
[0071] Em algumas modalidades, se o indivíduo tiver uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) entre ≥ a 500/mm 3 e <750/mm3, ou entre ≥ a 400/mm3 e <650/mm3, ou entre ≥ a 400/mm3 e <850 /mm3, o indivíduo iniciará o segundo período de tratamento.
[0072] Em algumas modalidades, se o indivíduo tem um ANC de <500/mm3, a dosagem do indivíduo irá parar até que o indivíduo tenha um ANC de > 1000/mm3 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento. Em outra modalidade, se o indivíduo tem um ANC de <400/mm3, a dosagem do indivíduo irá parar até que o indivíduo tenha um ANC de > 750/mm3 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0073] Em algumas modalidades, se o indivíduo tiver um nível de plaquetas de <50.000, então o indivíduo começará o segundo período de tratamento ou se um indivíduo tiver um nível de plaquetas de <25.000, então o Indivíduo interromperá o tratamento.
[0074] Em algumas modalidades, se o indivíduo tem uma bilirrubina total (TBILI)> 2,5 x limite superior da faixa normal (ULN) e bilirrubina direta (DB)> 3 x ULN, a dosagem do Indivíduo irá parar até que o Indivíduo tenha um TBILI ≤ 1,5 x ULN e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0075] Em algumas modalidades, se o indivíduo tem um TBILI> 3 x ULN e DB> 3 x ULN, a dosagem do indivíduo será interrompida até TBILI ≤1,5 x ULN e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0076] Em algumas modalidades, se o indivíduo tiver um ALT (ou AST) ≥ 20 × ULN e TBILI e/ou razão normalizada internacional (INR) <Grau 2, a dosagem do indivíduo será interrompida até ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomado para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, se o indivíduo tem uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de alanina aminotransferase (ALT) (ou aspartato aminotransferase (AST)) ≥ 20 x ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2 para uma segunda vez, a dosagem do indivíduo será interrompido e, em seguida, a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0077] Em algumas modalidades, se o Indivíduo tiver um ALT (ou AST) ≥ 15-20 × ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2, a dosagem do Indivíduo será interrompida até ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomada para um segundo tratamento período; ou se o Indivíduo tem um ANC de ALT (ou
AST) ≥ 15-20 × ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2 pela segunda vez, a dosagem do Indivíduo irá interromper a dosagem até ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomado para um segundo período de tratamento.
[0078] Em algumas modalidades, o reinício da dose após uma interrupção ou parada é retomado uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas após a interrupção na parada.
[0079] Em algumas modalidades, se o indivíduo tiver um ALT (ou AST) ≥ 15 × ULN e TBILI e/ou INR<Grau 2, a dosagem do indivíduo será interrompida até ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomado para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, se o indivíduo tem uma contagem ANC de ALT (ou AST)) ≥ 15 x ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2 para uma segunda vez, a dosagem do indivíduo será interrompido e, em seguida, a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0080] Em algumas modalidades, se o Indivíduo tiver um ALT (ou AST) ≥ 5 × ULN e TBILI e/ou INR ≥ Grau 2, o tratamento do Indivíduo será encerrado.
[0081] Em algumas modalidades, se o Indivíduo tiver um ALT (ou AST) ≥ 10 × ULN e TBILI e/ou INR ≥ Grau 3, o tratamento do Indivíduo será encerrado.
[0082] Em algumas modalidades, se o indivíduo experimentar um evento adverso ≥ Grau 3, a dosagem do indivíduo será interrompida até que o evento seja resolvido ou seja ≤ um Grau 1 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
[0083] Em algumas modalidades, se o Indivíduo experimentar um segundo evento adverso de ≥ Grau 3, a dosagem do Indivíduo será interrompida e, em seguida, retomará a dosagem para um terceiro período de tratamento.
[0084] Em algumas modalidades, se um Indivíduo tem um nível de depuração da creatinina de <50 mL/min, o tratamento do Indivíduo é descontinuado.
[0085] Em algumas modalidades, os indivíduos que atendem aos critérios para interrupção, redução e/ou descontinuação do tratamento, com base em anormalidades hepatobiliares, podem ter uma investigação clínica que inclui um ou mais dentre os seguintes: marcadores autoimunes (anticorpo antinuclear [ANA], anti- anticorpo de músculo liso [por exemplo, anti-SMA], anti- LC1, microssoma de rim de fígado anti-SLA tipo 1 e anticorpo tipo III [por exemplo, anti-LKM1,3]); C3, C4 e CH50; hepatite viral aguda; Sorologias para hepatite A e E aguda (IgM); PCR para HCV, hepatite E (fezes e sangue); citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV) ou vírus Herpes simplex 1 e 2 (HSV), por exemplo, por PCR; a colestase é tratada com US Doppler do fígado; revisão de doença hepática preexistente (excluindo HBV); revisão de medicação (s) concomitante (s), ou medicamentos fitoterápicos e substâncias sabidamente hepatotóxicas, testes para álcool e paracetamol e drogas de abuso, se indicado; ultrassonografia do fígado deve ser realizada, incluindo doppler, para indivíduos com um nível de bilirrubina maior que 1,5 vezes o valor basal; se clinicamente viável, uma biópsia hepática deve ser realizada; quando uma biópsia percutânea é contraindicada, uma biópsia transjugular pode ser discutida; os laboratórios de fígado e química devem ser realizados semanalmente (incluindo no mínimo ALT, AST, bilirrubina, INR, fosfatases alcalinas e gama-GT) até que a bilirrubina retorne ao valor basal; O DNA do VHB e o RNA do VHD devem ser monitorados semanalmente até Bili <1,5 × ULN; 5 ml de soro mais 5 ml de plasma devem ser coletados para possível análise posterior do biomarcador.
[0086] Em certas modalidades, os indivíduos com um aumento de 4 × na linha de base GGT, ALT/AST ou fosfatases alcalinas ou> Bili 1,5 mg/dL, Bilirrubina direta> 0,6 (se a Síndrome de Gilbert estiver presente) durante qualquer período de tratamento, pode ser prescrito ácido ursodeoxicólico para “Proteção hepática”.
[0087] Em certas modalidades, o Indivíduo também recebe Tenofovir DF ou entecavir para o tratamento da hepatite B.
[0088] Em algumas modalidades, indivíduos com doença de Estágio 0-III, em que o Indivíduo tem um valor ≤ 11,4 kPa na linha de base e requer uma interrupção da dose, então as reduções e as descontinuações são na sequência como segue: em indivíduos com Alb> 3,5 g/dL e INR <1,5 e bilirrubina total <3 mg/dL, então a interrupção da dose 1 em ALT> 20 × ULN (> 1000 IU/mL) e reinicie na próxima dose lambda mais baixa quando ALT <10x ULN (<500 IU/mL), e próxima interrupção de dose 2 em ALT 20 × ULN (> 1000 IU/mL), então reinicie na próxima dose lambda mais baixa quando ALT <10 × ULN (<500 IU/mL) ou pare se na dose de 80 mg a bilirrubina é 3,0 mg/dL ou maior.
[0089] Conforme usado neste documento, as seguintes abreviaturas são usadas: AE, evento adverso; ALT, alanina aminotransferase; ANC, contagem absoluta de neutrófilos; AST, aspartato aminotransferase; CTCAE, Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos; DB, bilirrubina direta; DILI, lesão hepática induzida por fármacos; PT, tempo de protrombina; SAE, evento adverso sério; TBILI, bilirrubina total; ULN, limite superior da faixa normal. Duração do tratamento e pontos finais do tratamento
[0090] Os indivíduos podem receber terapia com interferon lambda por um tempo predeterminado, um tempo indefinido ou até que um ponto final seja alcançado. O tratamento pode ser continuado em uma base diária contínua por pelo menos dois a três meses. Em algumas modalidades, a terapia é para pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 90 dias, pelo menos 120 dias, pelo menos 150 dias ou pelo menos 180 dias. Em algumas modalidades, o tratamento é continuado por pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos um ano, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, ou pelo menos 2 anos. Em algumas modalidades, a terapia é de pelo menos 6 semanas, 12 semanas, 18 semanas, 24 semanas, 30 semanas, 36 semanas, 42 semanas, 48 semanas, 60 semanas, 72 semanas, 84 semanas ou 96 semanas. Em outras modalidades, o tratamento é continuado pelo resto da vida do indivíduo ou até que a administração não seja mais eficaz em manter o vírus em um nível suficientemente baixo para fornecer um benefício terapêutico significativo.
[0091] De acordo com os métodos conforme descrito neste documentos, alguns Indivíduos com HDV responderão à terapia como conforme descrito neste documento limpando o vírus a níveis indetectáveis. Em algumas modalidades, para indivíduos nos quais os níveis de HDV RNA estão abaixo do nível de detecção, o tratamento é suspenso a menos e até que os níveis de HDV voltem aos níveis detectáveis. Outros indivíduos experimentarão uma redução na carga viral e melhora dos sintomas, mas não limparão o vírus a níveis indetectáveis, mas permanecerão em terapia por um período de tempo definido (por exemplo, por cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, ou mais) ou contanto que forneça benefício terapêutico.
[0092] Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com interferon lambda resulta em uma redução da carga viral de HDV no Indivíduo de pelo menos 1,5 log10 cópias de HDV RNA/mL de soro quando medido após 48 semanas de tratamento.
[0093] Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com interferon lambda resulta em uma redução da carga viral de HDV no Indivíduo de pelo menos 2,0 log10 cópias de HDV RNA/mL de soro quando medido após 48 semanas de tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com interferon lambda resulta em uma redução da carga viral de HDV no Indivíduo de pelo menos 2,5 log10 cópias de HDV RNA/mL de soro quando medido após 48 semanas de tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento com terapia interferon lambda resulta em uma redução sustentada da carga viral de HDV (por exemplo, uma redução de pelo menos 1,5 log10 HDV RNA IU/mL de soro, pelo menos 2,0 log10 cópias de HDV RNA/mL de soro ou pelo menos 2,5 log10 HDV RNA IU/mL de soro, ou uma redução no HDV RNA para níveis indetectáveis) que é sustentado por um período de tempo (
por exemplo, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano ou mais) enquanto o curso de tratamento ainda está em andamento. Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com interferon lambda resulta em uma redução sustentada da carga viral de HDV que é sustentada por um período de tempo (por exemplo, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano ou mais) após o curso do tratamento ser finalizado. Em algumas modalidades, o curso do tratamento resulta em níveis de HDV RNA (por exemplo, níveis séricos de HDV RNA ou níveis de HDV RNA do plasma) abaixo de 1.000 cópias/mL. Em algumas modalidades, os níveis de HDV RNA permanecem abaixo de 1.000 cópias/mL por pelo menos um mês, pelo menos três meses, pelo menos um ano ou mais. Em algumas modalidades, o curso do tratamento resulta em níveis de HDV RNA (por exemplo, níveis séricos de HDV RNA ou níveis de HDV RNA do plasma) abaixo de 100 cópias/mL. Em algumas modalidades, os níveis de HDV RNA permanecem abaixo de 100 cópias/mL por pelo menos um mês, pelo menos três meses, pelo menos um ano ou mais. A frase "permanece abaixo" refere-se a permanecer abaixo de um valor medido inicial (por exemplo, 100 cópias/mL ou 100 IU/mL) por um período de tempo, por exemplo, em 1 mês (ou outro tempo especificado) uma medição de carga viral feita pelo menos 1 mês (ou em outro momento especificado) após a determinação do valor medido inicial não é maior do que o valor inicial. Em algumas modalidades, o Indivíduo não recebe terapia com interferon lambda durante o tempo especificado. Em algumas modalidades, o Indivíduo não recebe nenhum tratamento anti-HDV durante o tempo especificado.
[0094] Em algumas modalidades, a terapia divulgada neste documento é continuada por um período de tempo até que os níveis de HDV RNA estejam abaixo de 3 log10 cópias de HDV RNA/mL (abaixo de 1.000 cópias/mL), ou às vezes até que os níveis de HDV RNA estejam abaixo de 2 log10 cópias de HDV RNA /mL (abaixo de 100 cópias/mL) ou abaixo do nível de detecção. Em algumas modalidades, a terapia é continuada por um período de tempo (como 1 a 3 meses ou mais) após a carga viral ter caído para níveis aceitavelmente baixos (por exemplo, níveis indetectáveis). Em algumas modalidades, a terapia é continuada até que a carga viral de HDV seja reduzida a níveis indetectáveis.
[0095] Em algumas modalidades, um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma redução na carga viral de HDV para níveis indetectáveis durante o curso do tratamento e o Indivíduo mantém a redução na carga viral de HDV para níveis indetectáveis por pelo menos 12 semanas após o final de tratamento. Em algumas modalidades, um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma redução na carga viral de HDV para níveis indetectáveis durante o curso do tratamento e o Indivíduo mantém a redução na carga viral de HDV para níveis indetectáveis por pelo menos 24 semanas após o final de tratamento.
[0096] Em algumas modalidades, o título de HDV do Indivíduo aumenta da linha de base antes de cair abaixo da linha de base durante o curso do tratamento. Em algumas modalidades, o nível de HDV do Indivíduo aumenta para mais de 150% da linha de base ou mais de 200% da linha de base. Em algumas modalidades, o aumento no título é entre 25-50% da linha de base, ou 25-100% da linha de base ou 50-200% da linha de base. Em algumas modalidades, o aumento no título ocorre dentro de 2 semanas após o início da terapia. Em algumas modalidades, a titulação de HDV alta do indivíduo cai para abaixo da linha de base dentro de 2 semanas, ou em 3 semanas, após o início da terapia.
[0097] Em algumas modalidades, um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma melhoria em um ou mais parâmetros da função hepática. Em algumas modalidades, a função hepática melhorada é uma melhoria em um ou mais marcadores séricos (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais marcadores), como albumina do soro, bilirrubina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), protrombina, alfa2-macroglobulina, apolipoproteínaA1, haptoglobina, gama-glutamil transpeptidase (GGT). Em algumas modalidades,
um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma melhora na fibrose hepática (por exemplo, conforme avaliado por biópsia com análise histológica, elastografia por ultrassom transiente (por exemplo, FibroScan) ou elastografia por ressonância magnética). Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma melhoria de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 100% ou entre 5-50%, ou entre 10-80%, ou entre 50-100% de melhora em um ou mais parâmetros da função hepática (por exemplo, uma melhora no (s) marcador (es) sérico (s) ou um melhora na fibrose hepática) no Indivíduo em comparação com antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma melhora em um ou mais parâmetros da função hepática (por exemplo, uma melhora no (s) marcador (es) sérico (s) ou uma melhora na fibrose hepática) para o nível de um Indivíduo de controle saudável que não está infectado com HDV ou HBV. Em algumas modalidades, o Indivíduo exibe uma melhora nos níveis de ALT séricos a um nível que está dentro do limite superior do normal.
[0098] Em algumas modalidades, um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma redução na carga viral de HBV em comparação com o nível de linha de base no início do tratamento e/ou em comparação com um Indivíduo infectado de forma similar que não recebeu tratamento eficaz para reduzir a carga viral de HDV do Indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pelo menos 1 log10 na carga viral de HBV.
[0099] Em algumas modalidades, um Indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos neste documento exibe uma melhora em um ou mais parâmetros descritos no Exemplo 1. Em algumas modalidades, os Indivíduos tratados de acordo com os métodos da invenção exibem uma redução na carga viral de HDV e/ou HBV. Antes do tratamento, a carga viral de HDV e/ou HBV do Indivíduo é medida para determinar a carga viral de linha de base. Após um período de tratamento (por exemplo, após 12 semanas de tratamento), a carga viral do indivíduo é reduzida em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, após um período de tratamento (por exemplo, após 12 semanas de tratamento), a carga viral do Indivíduo é substancialmente reduzida em comparação com a linha de base, como em níveis muito baixos ou em um nível indetectável. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pelo menos 2 log 10 da carga viral de HBV. Em algumas modalidades, os Indivíduos tratados de acordo com os métodos descritos neste documento exibem uma redução nos níveis de HBsAg ou uma melhoria na depuração do antígeno HBsAg. Antes do tratamento, o nível de HBsAg do Indivíduo é medido para determinar uma linha de base. Após um período de tratamento (por exemplo, após 12 semanas de tratamento), o nível de HBsAg do Indivíduo é reduzido em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, os Indivíduos tratados de acordo com os métodos descritos neste documento exibem a presença de anticorpo anti- HBs.
[0100] Em uma modalidade, em uma população de indivíduos tratados com 180 μg de interferon lambda, as taxas de resposta diferiram entre os indivíduos com carga viral de linha de base alta (> 4 log 10) em função de baixa (≤4 log10). Em uma modalidade, na semana 48, 38-43% e 33-40% dos indivíduos com cargas virais de linha de base altas em funão das baixas, respectivamente, atingiram os níveis de HDV RNA DE BLQ . Em outra modalidade, na semana 72, a diferença entre estes dois grupos tornou-se mais proeminente, com 50-60% dos indivíduos na carga viral de linha de base baixa atingindo BLQ em função de 25-29% na carga viral de linha de base alta atingindo este ponto final.
[0101] Em uma modalidade, o Indivíduo tem uma chance de entre cerca de 11% a cerca de 14% no tratamento, resultando na normalização dos níveis de ALT. Em outra modalidade, um indivíduo tem cerca de 12,1% a cerca de 42,4% de chance de o tratamento resultar no declínio de 2 log 10 ou maior no HDV RNA. Em outra modalidade, um indivíduo tem uma chance de 15/1% a cerca de 39,4% do tratamento resultar no HDV RNA sendo BLQ. Em outra modalidade, um declínio da carga viral entre cerca de -1,18 log10 de HDV RNA e cerca de -2,35 log10 de HDV RNA é observado em 48 semanas de tratamento. Em uma modalidade, o Indivíduo tem uma chance aumentada de atingir a normalização de ALT e um declínio >2log10 após uma última administração que durante a administração e, em alguns casos, a última administração é entre a semana 4 e a semana 48 de administração. Em outra modalidade, um indivíduo tem uma chance de cerca de 36-45% do tratamento resultar na normalização de ALT em 24 semanas após a dosagem quando administrado 180 mcg/semana. Em uma modalidade, o indivíduo tem uma chance de entre cerca de 26-36% do indivíduo ter uma redução para uma segunda dose durante o tratamento; entre cerca de 5-9% de chance de ter uma interrupção da dose, ou entre cerca de 21-26% de chance de interromper o tratamento.
[0102] Em uma modalidade, a porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 180 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 30-36%), interrupções (cerca de 7-9%) e descontinuações do tratamento (cerca de 21-24%). Em outra modalidade, a porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 120 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 26-36%), interrupções (cerca de 5-9%) e descontinuações do tratamento (cerca de 24- 26%). Em outra modalidade, em que 38-43% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base alta (> 4 log 10) alcançaram níveis de HDV RNA DE BLQ em 48 semanas. Em outra modalidade, em que 25-29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base alta (> 4 log 10) alcançaram níveis de HDV RNA DE BLQ em 48 semanas. Em outra modalidade, em que 33-40% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base baixa (≤ 4 log10) alcançaram níveis de HDV RNA DE BLQ em 48 semanas. Em outra modalidade, em que 50-60% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base baixa (≤ 4 log10) alcançaram níveis de HDV RNA DE BLQ em 48 semanas. Em outra modalidade, 25-29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinham uma carga viral de linha de base alta (> 4 log10) alcançaram níveis indetectáveis de HDV RNA na semana 48 e 24 semanas após o tratamento. Em outra modalidade, 33-40% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinham uma carga viral de linha de base baixa (≤ 4 log10) alcançaram níveis indetectáveis de HDV RNA na semana 48 e 24 semanas após o tratamento.
[0103] Em outra modalidade, após uma última dose, um ou mais dentre: 16-21% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA DE BLQ ; : 21- 29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log10; 11-14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 5-7% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio >2 log10. Em outra modalidade, após 24 semanas uma última dose, um ou mais dentre: 16-21% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA DE BLQ ; : 11- 14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log10; 26-36% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 11-14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio >2 log10. Em outra modalidade, após uma última dose, um ou mais dentre: 36- 45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA DE BLQ ; : 50-64% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio ≥2 log10; 14-18% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 14-18% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio ≥2 log10. Em outra modalidade, após 24 semanas uma última dose, um ou mais dentre: 36-45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA DE BLQ : 36-45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log 10; 36-45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 29-36% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio >2 log10. Coterapia antiviral
[0104] Em algumas modalidades, um Indivíduo a quem é administrada terapia com interferon lambda de acordo com a presente divulgação também pode ser tratado com um ou mais outros agentes antivirais, tais como nucleosídeos e análogos de nucleotídeos, compostos usados para tratar infecções por HBV e outros agentes.
[0105] Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda é tratado com um agente antiviral que é usado para o tratamento de HBV. Os medicamentos anti-HBV atualmente aprovados, com exceção dos interferons, inibem a transcriptase reversa e são nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos. Esses medicamentos, embora eficazes contra o HBV, não são eficazes contra o HDV, pois não eliminam o HBsAg, que o HDV precisa se replicar. Análogos de nucleosídeo/nucleotídeo anti-HBV atualmente aprovados incluem lamivudina (Epivir-HBV®, Zeffix® ou Heptodin®), adefovir dipivoxil (Hepsera®), entecavir (Baraclude®), telbivudina (Tyzeka® ou Sebivo®), clevudina (Coréia/Ásia), tenofovir (Viread® ou Vemlidy®). Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda também recebe um nucleosídeo ou análogos de nucleotídeo, tais como, mas não se limitando a, lamuvidina, adefovir, telbivudina, entecavir, tenofovir ou clevudina. Em algumas modalidades, o Indivíduo está recebendo terapia de nucleosídeo ou nucleotídeo análogo antes do início da terapia com interferon lambda. Em algumas modalidades, a terapia com nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos é iniciada no início da terapia com interferon lambda ou durante o curso da terapia com interferon lambda.
[0106] Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda é tratado com lonafarnibe. A terapia com lonafarnibe para o tratamento de HDV é divulgada em U.S. 2017/0042862, incorporada neste documento por referência. Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda também recebe terapia com lonafarnibe em uma dose diária total de 50-200 mg por dia, por exemplo, 50 mg por dia, 75 mg por dia, 100 mg por dia, 150 mg por dia, ou 200 mg por dia. A terapia com lonafarnibe pode ser administrada uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID). Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda também recebe terapia de lonafarnibe em uma dose de 25 mg BID, 50 mg BID, 75 mg BID, 100 mg BID, 50 mg QD, 75 mg QD ou 100 mg QD. Em algumas modalidades, a terapia com lonafarnibe é iniciada no início da terapia com interferon lambda ou durante o curso da terapia com interferon lambda.
[0107] Em algumas modalidades, um indivíduo que recebe terapia com interferon lambda é tratado com lonafarnibe e co-terapia com inibidor de CYP3A, como ritonavir ou cobicistate. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP3A é ritonavir. A co-terapia com lonafarnibe e ritonavir é divulgada no WO 2015/168648 e no WO 2017/079009, incorporada neste documento por referência. Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda também recebe co-terapia lonafarnibe-ritonavir em uma dose diária total de 50-200 mg de lonafarnibe por dia (por exemplo, 50 mg por dia, 75 mg por dia, 100 mg por dia, 150 mg por dia ou 200 mg por dia de lonafarnibe) e 100-200 mg de ritonavir por dia (por exemplo, 100 mg por dia, 150 mg por dia ou 200 mg por dia de ritonavir). A coterapia com lonafarnibe- ritonavir pode ser administrada uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID). Em algumas modalidades, um Indivíduo que recebe terapia com interferon lambda também recebe lonafarnibe em uma dose de 25 mg BID, 50 mg BID, 75 mg BID, 100 mg BID, 50 mg QD, 75 mg QD ou 100 mg QD, e ritonavir na dose de 50 mg BID ou 100 mg BID. Em algumas modalidades, a terapia com lonafarnibe-ritonavir é iniciada no início da terapia com interferon lambda ou durante o curso da terapia com interferon lambda.
[0108] Outros compostos terapêuticos que podem ser administrados com efeito benéfico a um indivíduo infectado por HDV que está recebendo terapia com interferon lambda incluem um tiazolida; um inibidor de protease; um inibidor da polimerase; um inibidor de helicase; um receptor tipo toll de classe C CpG 7 e/ou antagonista 9; um disruptor de hélice anfipático ou inibidor NS4B; uma estatina ou outro inibidor da HMG CoA redutase; um imunomodulador; um antiinflamatório; um segundo inibidor de prenilação; um inibidor de ciclofilina; e um inibidor da alfa-glucosidase.
[0109] Em várias modalidades, o interferon lambda é administrado com medicamentos de HBV de nucleosídeo padrão, bem como a nova terapia promissora anti-HDV descrita em U.S. 2017/0042862, por exemplo, terapia de lonafarnibe, opcionalmente administrada em combinação com um agente de reforço, como ritonavir, para eficácia terapêutica ideal. Quando administrado em combinação com outros fármacos anti-HBV ou HDV, o médico pode, de acordo com a invenção, iniciar a dosagem de interferon lambda em qualquer dose diária na faixa geral de 80-180 mcg, com doses iniciais de, por exemplo, 180, 120 ou 80 mcg/dia. Alguns indivíduos de origem paquistanesa exibiram efeitos colaterais indesejados ( níveis de bilirrubina altos) da terapia com interferon lambda conforme descrito neste documento, possivelmente devido a variações genéticas nos genes que afetam o transporte de bilirrubina, e o médico pode desejar seguir outros regimes de tratamento primeiro e, em qualquer caso, monitorar esses indivíduos atentamente para o aparecimento de tais efeitos colaterais para garantir que a dosagem seja descontinuada ou reduzida para eliminá-los. Formulação e Administração
[0110] O interferon lambda pode ser formulado para administração por qualquer via terapeuticamente apropriada. Em algumas modalidades, o interferon lambda é formulado para administração por administração intravenosa ou subcutânea. Podem ser utilizadas outras vias adequadas para administrar o fármaco, incluindo vias de administração sistêmica e localizada.
[0111] Em algumas modalidades, o interferon lambda é administrado por administração subcutânea (por exemplo, injeção subcutânea). Os locais de injeção incluem, porém sem limitação, injeção na coxa, abdome, região de braço superior ou região das nádegas superior.
[0112] Em modalidades, interferon lambda (por exemplo, interferon lambda peguilado) é fornecido como uma formulação farmacêutica compreendendo o interferon lambda e um ou mais excipientes, tais como conservantes, surfactantes (por exemplo, um polissorbato ou um poloxâmero) ou corantes (por exemplo, corantes farmaceuticamente aceitáveis, pigmentos inorgânicos e corantes naturais). Uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis é conhecida na técnica. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos em uma variedade de publicações incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice de Pharmacy,” 20a edição, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; e Handbook de
Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Pharmaceutical Assoc., cada uma das quais está incorporada ao presente documento a título de referência.
[0113] Em algumas modalidades, o interferon lambda pode ser formulado em uma preparação para injeção, dissolvendo, suspendendo ou emulsionando o interferon lambda em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleos vegetais ou outros similares, glicerídeos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propileno glicol; e se desejado, com aditivos convencionais, tais como solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, estabilizantes e conservantes. As formas de dosagem unitária para injeção ou administração intravenosa podem compreender em uma composição como uma solução em água estéril, solução salina normal ou outro veículo farmaceuticamente aceitável. Quantidades apropriadas do ingrediente farmacêutico ativo para formas de dosagem unitária de interferon lambda são fornecidas neste documento.
[0114] Em algumas modalidades, o interferon lambda (por exemplo, um interferon lambda 1, como o interferon lambda 1a) ou um análogo do mesmo é formulado e/ou administrado e/ou modificado conforme descrito em uma das seguintes publicações de patentes, incorporadas neste documento por referência: Patentes U.S. nº6.927.040, 7.038.032, 7.135.170, 7.157.559 e
8.980.245, U.S. 2009/0326204, US 2010/0222266, U.S. 2011/0172170 ou US 2012/0036590. III. EXEMPLOS
[0115] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada. Exemplo 1: Protocolo de estudo clínico para tratar indivíduos com HDV com interferon lambda peguilado
[0116] Este exemplo descreve um protocolo de estudo clínico de Fase 2 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacodinâmica da monoterapia com interferon lambda peguilado em indivíduos com infecção crônica por HDV.
Tabela 1. Sinopse do protocolo Produto Interferon peguilado lambda-1a (PEG-IFN-) Fase de estudo Fase 2 Indicação Infecção viral por hepatite D crônica Objetivos • Para avaliar a segurança e tolerabilidade do tratamento com 2 níveis de dose de Lambda em um 48- período de tratamento de semana • Para avaliar a razão de indivíduos com HDV RNA indetectável 12 semanas após o final do tratamento • Para avaliar o efeito do tratamento com 2 níveis de dose de Lambda no seguinte: • Níveis de HDV • Níveis de ALT • Níveis de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) • Para avaliar os efeitos do tratamento com Lambda nos parâmetros imunológicos • Parâmetros de histologia hepática Projeto de estudo Estudo randomizado e aberto do Lambda 120 ou 180 g injeção subcutânea (SC) semanalmente por 48 semanas em indivíduos com infecção crônica por HDV.
Os indivíduos também tomarão um análogo de nucleos (t) ídeo (NUC) anti- HBV desde a consulta inicial (Dia 1) até o final do estudo.
Visitas clínicas no início (Dia 1), Semanas 1, 4 e a cada 4 semanas até a Semana 48. A DP/eficácia do Lambda será avaliada pela medição das cargas virais de HDV e HBV, sorologias virais.
A segurança e tolerabilidade do Lambda serão avaliadas por monitoramento de AE, testes laboratoriais clínicos, exames físicos, sinais vitais, peso corporal e medicamentos concomitantes.
Todos os indivíduos inscritos serão acompanhados por um período adicional de 24 semanas sem tratamento.
Todas as visitas de acompanhamento mensais incluirão avaliações de carga viral (HDV e HBV), HbsAg quantitativo (qHBsAg) e todas as medidas de segurança listadas acima.
População do Trinta e três Indivíduos, 16-17 em cada grupo de tratamento estudo e número de (120 ou 180g diariamente) com infecção crônica por HDV indivíduos RNA detectável por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) serão registrados.
Os indivíduos que descontinuaram o estudo antes da Semana 12 por razões diferentes de um evento adverso (AE) podem ser substituídos mediante aprovação do patrocinador.
Produto de teste, Interferon lambda-1a peguilado (PEG-IFN-) (Lambda), 120 dose e método de ou 180 g, administração S.C. semanal administração Duração do 48 semanas tratamento Avaliação Os pontos finais incluem o seguinte: • Razão de indivíduos com HDV RNA indetectável 12 semanas após EOT (SVR-12) • Alteração da linha de base na carga viral de HDV na semana 48 (EOT) Os pontos finais adicionais de PD/eficácia incluem: • Razão de indivíduos com HDV RNA indetectável 12 semanas após EOT (SVR-24) • Alteração da linha de base na carga viral de HDV • Alteração da linha de base na carga viral de HBV
• Alteração dos níveis de base de HBsAg • Depuração de HBsAg • Alteração da linha de base no Fibroscan • Melhora da biópsia hepática desde a linha de base até a semana 72 (EOFU) Os pontos finais de segurança incluem: • AEs e SAEs emergentes de tratamento • AEs e SAEs relacionados ao tratamento emergentes do tratamento • AEs que levam à descontinuação precoce do tratamento do estudo • AEs que levam à redução da dose • Alterações emergentes do tratamento nos achados laboratoriais clínicos • Alterações emergentes do tratamento nos sinais vitais • Alterações emergentes do tratamento nos achados do
ECG • Alterações emergentes do tratamento nos resultados do exame físico • Uso de medicamentos concomitantes durante o estudo
[0117] Pelo menos um indivíduo da coorte de indivíduos que recebem pelo menos 80% da dose total do medicamento em estudo ao longo de todo o período de tratamento de 48 semanas e para os quais os dados de carga viral de HDV estão disponíveis para o Dia 1 (linha de base) e final das visitas do estudo de tratamento (semana 48) mostram melhora em um ou mais pontos finais, conforme descrito no protocolo. Em algumas modalidades, um indivíduo exibe uma redução na carga viral de HDV no final do tratamento em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, um indivíduo exibe uma redução na carga viral de HBV no final do tratamento em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, a terapia com interferon lambda reduz substancialmente o vírus de HDV, tal como a um nível indetectável, conforme medido 12 semanas após o final do tratamento. Em algumas modalidades, um indivíduo exibe uma redução no nível de HBsAg no final do tratamento em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, um indivíduo exibe uma depuração melhorada do antígeno HBsAg. Em algumas modalidades, um indivíduo exibe uma redução no nível de alanina aminotransferase (ALT). Em algumas modalidades, um indivíduo com um ALT do soro que está acima do limite superior do normal (ULN) antes do início do tratamento exibe uma melhora no nível de ALT sérico para um nível que está dentro do ULN. Exemplo 2: Monoterapia com interferon lambda peguilado para tratar
[0118] Este exemplo descreve dados provisórios em 24 semanas de um estudo clínico de interferon lambda-1a peguilado (LIMT) de fase 2 conduzido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 1.
[0119] Antecedentes Globalmente, 15-20 milhões de pessoas estão coinfectadas com os vírus da hepatite delta (HDV) e da hepatite B (HBV). O interferon (IFN) ou o IFN-alfa peguilado (PEG) foram testados em indivíduos com HDV crônico. Até 25% dos indivíduos podem se tornar negativos por PCR para HDV, mas a maioria recai após a terapia ser descontinuada e o perfil de tolerabilidade é insatisfatório. PEG IFN lambda-1a ("Lambda") é um IFN Tipo III. Com base na distribuição mais limitada do receptor do Lambda, postula-se que o Lambda pode induzir respostas ao HDV, mas com menos efeitos colaterais do que o IFN-alfa. LIMT HDV é o primeiro estudo de Lambda em indivíduos com infecção crônica por HDV, incluindo cirróticos.
[0120] Estudo randomizado e aberto de Lambda 120 ou 180 μg injeções subcutâneas administradas semanalmente por 48 semanas em indivíduos com HDV crônico. Os principais critérios de inclusão foram: HDV RNA positivo por qPCR, ALT alto <10xULN, doença hepática compensada e plaquetas ≥90.000 células/μL. HDV RNA (Robogene 2.0, LLOQ 14 IU/mL), ALT, bilirrubina e outros parâmetros foram avaliados em cada visita. Tenofovir ou entecavir foram iniciados na linha de base (BL) e continuados até o final do estudo. O ponto final primário foi a alteração da carga viral de HDV desde a linha de base.
[0121] Um total de 33 indivíduos foram inscritos. As injeções subcutâneas de Lambda (120 µg ou 180 µg) foram administradas semanalmente durante 48 semanas em indivíduos com HDV crônico. 16 indivíduos foram randomizados para Lambda 180 μg/semana e 17 indivíduos foram randomizados para 120 μg/semana. Os valores característicos medianos na linha de base para os indivíduos são mostrados na Tabela 2 abaixo. Devido ao aumento da frequência de SAEs relacionados ao fígado no local de Karachi, Paquistão (observado em 7/15 [46,7%] indivíduos), os 6 indivíduos randomizados a 180 mcg/semana no local de Karachi foram todos reduzidos para 120 mcg/semana ( antes da primeira dose). Como resultado dessas alterações nos regimes de dosagem, para a avaliação de eficácia e segurança apresentadas neste documento, os indivíduos são categorizados por sua dose inicial de Lambda, em vez do grupo de tratamento de randomização: 14/33 indivíduos em Lambda 180 mcg (“dose 180”) e 19/33 indivíduos em Lambda 120 mcg (“dose 120 ”). Tabela 2. Características de linha de base Valores de características medianas Valores N 33 Idade, anos (faixa) 36 (20,63) Macho, n (%) 22 (66,7%) Raça, n (%) Branco 13 (39,4%) Preto 1 (3,0%) Das ilhas do pacífico 4 (12,1%)
Valores de características medianas Valores outros 15 (45,5%) BMI, kg/m2 (variação 24,7 (14,0, 37,1) HDV-RNA, log10 IU/mL (faixa) 4,4 (2,4, 5,9) ALT, U/mL (faixa)1 84 (35, 364) Plaquetas, x109/L (faixa) 170 (95, 281) Albumina, g/dL (faixa) 4,4 (3,7, 5,2) INR 1,2 (1,0, 1,5) Bilirrubina, mg/dL (faixa)2 0,5 (0,2, 1,2) 1Faixa normal para ALT = 10-35 U/ml (feminino); 10-50 U/ml (masculino) 2Faixa normal para bilirrubina = 0-1,2 mg/dL
[0122] No momento da análise intermediária, todos os indivíduos atingiram pelo menos a semana 4 de terapia e alguns indivíduos atingiram a semana 8, 12 ou 24 de terapia. A FIG. 1 mostra que os indivíduos tratados com interferon lambda demonstraram um rápido declínio no HDV RNA. Conforme mostrado na Tabela 3 abaixo, para os indivíduos que atingiram a semana 24 de terapia, 50% alcançaram ≥ 2,0 declínio no HDV RNA. 40% dos indivíduos eram negativos por PCR para HDV. Cefaleia leve a moderada, pirexia, fadiga e mialgia foram os AEs mais comumente relatados. As reduções de dose por protocolo (12%), interrupções (12%) e descontinuações do tratamento (15%) foram principalmente devido a AEs hepáticos (surtos de ALT e/ou hiperbilirrubinemia). Os surtos de ALT e as anormalidades da função hepática foram geralmente correlacionadas com o declínio da carga viral de HDV. Não foram observados casos de descompensação clínica. Tabela 3 Atividade anti-HDV Semana N ≥ 2 log10 declínio Negativo por PCR 4 33 7 (21,2%) 3 (9,1%) 8 32 12 (36,4%) 5 (15,6%)
12 23 9 (39,1%) 4 (17,4%) 24 10 5 (50,0%) 4 (40,0%)
[0123] Esta análise provisória indica que o Lambda semanal-120 μg ou 180 μg-tem atividade antiviral contra o HDV, com alguns indivíduos já se tornando PCR-negativos na Semana 8 de terapia. Lambda demonstra atividade anti-HDV comparável ao histórico de PEG-alfa em 24 semanas de tratamento. Além disso, a terapia Lambda foi bem tolerada na maioria dos indivíduos. Exemplo 3: Monoterapia com interferon lambda peguilado para tratar
[0124] Este exemplo descreve os dados de final de tratamento em 48 semanas de um estudo clínico de interferon peguilado lambda-1a (LIMT) de fase 2 descrito no Exemplo 1 e Exemplo 2. Métodos e características de linha de base para os indivíduos são descritos no Exemplo 2 e Tabela 2 acima.
[0125] 23 dos 33 indivíduos alcançaram a semana 48 (final do tratamento) e 10 indivíduos descontinuaram o tratamento. Como mostrado na FIG. 2, indivíduos tratados com interferon lambda demonstraram um rápido declínio no HDV RNA. Dos 33 indivíduos, 20 (60,6%) responderam na semana 48, definida como ≥ 2log10 de declínio no RNA do HDV RNA do HDV RNA abaixo do limite de quantificação ou abaixo do limite de detecção (BLQ/BLD). Para BLQ, o limite de quantificação foi de 14 IU/mL. Para BLD, o limite de detecção foi de 8 IU/mL. Os dados de HDV RNA também são mostrados na Tabela 4 abaixo. A atividade anti-HDV do interferon lambda é comparável aos dados históricos do interferon alfa peguilado. Tabela 4 Final do tratamento (semana 48) Atividade anti-HDV Semana Declínio de VL ≥ 2 log10 declínio # BLQ/BLD* (%) Médio 4 -1,09 4 (12,1%) 5 (15,1%) 8 -1,58 9 (27,3%) 9 (27,3%) 12 -1,76 11 (33,3%) 10 (30,3%)
Semana Declínio de VL ≥ 2 log10 declínio # BLQ/BLD* (%) Médio 16 -1,76 11 (33,3%) 13 (39,4%) 20 -1,42 12 (36,4%) 11 (33,3%) 24 -1,69 14 (42,4%) 11 (33,3%) 28 -1,90 11 (33,3%) 9 (27,3%) 32 -1,85 11 (33,3%) 8 (24,2%) 36 -1,95 12 (36,4%) 9 (27,3%) 40 -2,04 13 (39,4%) 10 (30,3%) 44 -2,08 14 (42,4%) 9 (27,3%) 48 (Final) -1,96 12 (36,4%) 8 (24,2%) *BLQ = abaixo do limite de quantificação (14 IU/mL); BLD = abaixo do limite de detecção (8 IU/mL)
[0126] Como mostrado na FIG. 3, verificou-se que os indivíduos que foram tratados com a dose lambda de 180 mcg demonstraram uma taxa de resposta mais alta do que os Indivíduos que foram tratados com a dose de lambda de 120 mcg, independentemente das reduções de dose por protocolo. Para indivíduos tratados com 180 mcg de interferon lambda, houve um declínio médio de -2,35 log10 de HDV RNA na Semana 48, em comparação com -1,18 log10 de HDV RNA para indivíduos tratados com 120 mcg de interferon lambda. Um número maior de indivíduos no grupo de tratamento de 180 mcg exibiu um declínio ≥ 2 log10 de HDV RNA (6 indivíduos, 37,5%) e tinha BLD/BLQ de HDV RNA (5 indivíduos, 31,2%). Em resumo, o tratamento com interferon lambda é bem tolerado e demonstra atividade anti-HDV comparável ao interferon alfa peguilado.
Exemplo 4: Resultados do final do estudo do estudo LIMT HDV: Resposta virológica durável de 36% em 24 semanas após o tratamento com monoterapia com interferon lambda peguilado em indivíduos com infecção pelo vírus da hepatite delta crônica.
[0127] Antecedentes A infecção pelo vírus da hepatite delta (HDV) leva à forma mais agressiva de hepatite viral humana. Não há terapia aprovada. A prevalência mundial da infecção por HDV é de 15-20 milhões. O PEG IFN-lambda-1a (Lambda) demonstrou anteriormente um bom perfil de tolerabilidade em> 3000 indivíduos com HBV e HCV, com menos citopenias, sintomas similares aos da gripe e psiquiátricos em comparação com o PEG IFN-alfa (Alfa). Este estudo, LIMT, foi desenhado para avaliar a segurança e eficácia da monoterapia com interferon lambda (”Lambda”) em indivíduos com HDV.
[0128] Este foi um estudo aberto e randomizado de Lambda 120 ou 180 μg, injeções S.C. semanais por 48 semanas, seguido por 24 semanas pós-tratamento em indivíduos com HDV crônico.
[0129] Os critérios de inclusão incluíram v positivo por qPCR (Robogene® 2.0, BLQ 14 IU/mL), ALT <10 × ULN e doença hepática compensada. Tenofovir ou entecavir foram iniciados na linha de base (BL).
[0130] Neste estudo, 33 indivíduos foram randomizados para Lambda 180 μg (N = 14) ou 120 μg (N = 19). Valores médios de BL: HDV RNA 4,1 log10 IU/mL (SD ± 1,4); ALT 106 IU/L (35-364) e bilirrubina 0,5 mg/dL (0,2- 1,2). Consulte a Tabela 5 abaixo.
Tabela 5 Tratamento de 48 semanas e pós-tratamento de 24 semanas; Resposta de HDV RNA (BLQ) por carga viral na linha de base (grupo Lambda 180 mcg) ; e Resposta de HDV RNA (indetectável) por carga viral na linha de base (grupo Lambda 180 mcg) 48 semanas 24 semanas Em Tratamento Pós tratamento Seman a Média ≥ 2 Log 48 ≥ 2 Log 10 Dos Log10 Declíni BL Indetectáv BL Indetectáv N Declíni e Declíni o ou Q el Q el o ou o de BLQ
RNA 9/14 5/14 4/14 7/14 5/14 4/14 14** Todo 64% 36% 29% 50% 36% 29% s 11** 9/11 5/11 4/11 7/11 5/11 4/11 * 82% 45% 36% 64% 45% 36% 7/8 3/8 2/8 4/8 2/8 2/8 8** carga 88% 38% 25% 50% 25% 25% viral de linha 7/7 3/7 2/7 4/7 2/7 2/7 7*** de 100% 43% 29% 57% 29% 29% 180 base -2,3 μg alta 2/6 2/6 2/6 3/6 3/6 2/6 6** carga 33% 33% 33% 50% 50% 33% viral de linha 2/4 2/5 2/5 3/5 3/5 2/5 de 4*** 50% 40% 40% 60% 60% 40% base Baixa * *carga viral de linha de base Baixa= HDV RNA ≤ 4 log10 IU/mL **Todos os indivíduos em ensaio naquela dose inicial ***Todos os indivíduos que completaram o ensaio e não descontinuaram a dosagem
[0131] Na semana 48, 36%-45% (dos indivíduos no grupo Lambda 180 mcg tinham um nível de HDV RNA abaixo do LLOQ (BLQ). A razão desses indivíduos com um nível de HDV RNA de BLQ foi comparável entre aqueles com uma carga viral alta em função de baixa na linha de base (38% [3/8] e 33% [2/6], respectivamente) (Tabela 5).
[0132] Na semana 24 pós-dosagem, a taxa de BLQ permaneceu a mesma que no EOT para o grupo Lambda 180 mcg (36-45%) e foi globalmente comparável aos resultados no EOT entre aqueles com carga viral alta em função de baixa na linha de base (25% [2/8] e 50% [3/6]), respectivamente) (Tabela 5).
[0133] Após o tratamento Lambda 180 mcg/semana, 29-36% (4/14 indivíduos no total, 4/11 indivíduos concluídos) dos indivíduos relataram HDV RNA indetectável na semana 48, bem como na semana 24 pós-dosagem (Tabela 8), demonstrando ainda mais a durabilidade da resposta virológica ao Lambda.
[0134] As taxas ITT de resposta virológica durável (DVR = BLQ em 24 semanas pós-tratamento) para Lambda 180μg (5 de 14, 36%) se comparam favoravelmente às taxas históricas de indetectabilidade com Alfa 180 μg (0%) (Wedemeyer, 2019). 50% de DVR em indivíduos com carga viral de BL (VL) baixa (≤ 4 log10) foram demonstrados com Lambda 180 mcg QW.
[0135] Os AEs comuns durante o tratamento incluíram sintomas similares aos da gripe leves a moderados e níveis elevados de transaminases. Os indivíduos previamente tratados com Alfa notaram significativamente menos efeitos colaterais com Lambda. Casos de icterícia e aumento da incidência de elevações da bilirrubina foram observados na coorte do Paquistão. Nenhum indivíduo apresentou sintomas de descompensação e todos responderam favoravelmente à redução ou descontinuação da dose. A modelagem DILIsym® da dinâmica de ALT e bilirrubina indica um mecanismo baseado em transportador para as elevações de bilirrubina observadas.
[0136] Lambda 180 μg teve melhor atividade antiviral com melhor tolerabilidade, em comparação com dados históricos para Alfa 180 mcg. Respostas virológicas de BLQ duráveis foram observadas 24 semanas após o tratamento com Lambda 180 mcg.
[0137] A FIG. 4 demonstra respostas virológicas duráveis (DVR) às 24 semanas pós-tratamento (Semana 72) com Lambda 180 e 120 mcg QW. As respostas virológicas duráveis (DVR) foram definidas como respostas 24 semanas pós-tratamento de HDV RNA de BLQ. Acredita-se que um declínio de 2 log10 no HDV RNA pode ser uma redução clinicamente significativa na carga viral do HDV, o que poderia levar a uma sobrevida melhorada (Farci et al 2004). O PEG IFN alfa demonstrou 23% de HDV RNA indetectável na semana 48, com 0% dos pacientes permanecendo indetectáveis 24 semanas após o tratamento.
[0138] Surpreendentemente, o que é mostrado neste documento é que o tratamento com Lambda tem uma taxa melhorada entre cerca de 36- 45% de resposta durável, que é melhor do que a resposta de cerca de 25% obtida com alfa. A FIG. 9 e a Tabela 6 demonstram ainda que 36-45% dos indivíduos tratados com lambda que alcançaram BLQ após 48 semanas de tratamento mantêm HDV RNA de BLQ em 24 semanas após o tratamento.
[0139] Os indivíduos no grupo Lambda 180 mcg/semana, 50- 64% na semana 48, demonstraram declínio> 2 log 10 da linha de base no HDV RNA. Na semana 24 após a última dose, 36-45% demonstraram um declínio> 2 log10 da linha de base no HDV RNA (Fig. 9 e Tabela 6), o que é clinicamente significativo.
[0140] Os indivíduos tratados com Lambda 120 mcg/semana, as taxas de resposta no EOT e na semana 24 após a última dose foram menores em comparação com as taxas de resposta observadas no grupo de 180 mcg/semana. No entanto, as taxas de resposta no EOT foram mantidas no acompanhamento fora do tratamento também. Na Semana 72, 16-21% (3/19) dos indivíduos no grupo de 120 mcg/semana demonstraram um HDV RNA de e 11-14% (2/19) demonstraram> 2 log10 declínio no HDV RNA da linha de base (Fig. 9 e Tabela 6).
[0141] Na semana 48, 14-18% e 11-14% dos indivíduos tratados com a dose Lambda 180 mcg/semana e 120 mcg/semana, respectivamente,
apresentaram normalização de ALT. Na semana 24 após a última dose, esses números melhoraram para 36-45% e 26-36%, respectivamente.
[0142] A maioria das reduções de dose por protocolo (26-36% dos indivíduos), interrupções (3-15% dos indivíduos) e descontinuações do tratamento (21-26% dos indivíduos), a maioria foi relacionada a anormalidades laboratoriais hepatobiliares (ALT, AST, GGT e/ou aumentos da bilirrubina). Dos 8 (24,2%) indivíduos que descontinuaram o tratamento medicamentoso do estudo, 5 (62,5%) eram de Karachi, Paquistão, o que pode ser atribuído a potenciais fatores farmacogenômicos e/ou ambientais. Não foram observados casos de descompensação clínica. A porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 180 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 12-35%), interrupções (cerca de 7-15%) e descontinuações do tratamento (cerca de 15-21%).
[0143] A porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 120 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 12-35%), interrupções (cerca de 7-15%) e descontinuações do tratamento (cerca de 15-21%).
[0144] A FIG. 10 e a Tabela 6 demonstram que os indivíduos atingem o ponto final do composto de normalização de ALT e um declínio ≥ 2 log10 em 24 semanas após o tratamento, o que também é clinicamente significativo. Além disso, a razão de indivíduos que atingiram o ponto final do composto aumenta mesmo após a interrupção do tratamento, demonstrando uma descoberta surpreendente do benefício do tratamento para HDV com Lambda. Ao combinar a normalização de ALT com a resposta de HDV RNA, definida por um declínio da carga viral da linha de base de ≥ 2 log 10 ou um HDV RNA de BLQ, no grupo Lambda 180 mcg/semana, 14-18% dos indivíduos nas semanas 48 e 29-36% dos indivíduos na semana 72 alcançaram a resposta composta. Para o grupo Lambda 120 mcg/semana, as taxas de resposta do composto nas Semanas 48 e 72 foram 5-7% e 11-14%, respectivamente. Em alguns indivíduos, ocorreu um surto de ALT a partir de uma medição de linha de base (por exemplo, um aumento transitório), em que um surto é 4X de um ou mais dentre: uma linha de base, a partir de uma medição de final de tratamento ou do limite superior do normal.
Neste estudo, cerca de 24-32% dos indivíduos tiveram um surto de ALT desde a medição da linha de base.
Conforme medido a partir do final do tratamento, 12-16% dos indivíduos tiveram surto.
De todos os indivíduos que experimentaram um surto, medido a partir de uma linha de base ou medido a partir do final do tratamento em 48 semanas, 44-92% dos indivíduos experimentaram normalização de ALT após o surto.
Em algumas modalidades, os aumentos de ALT transitórios estão entre cerca de 300-1100% acima do nível anterior ou de uma linha de base.
Tabela 6: Resposta virológica durável e normalização de ALT e declínio de HDV RNA Semana 48 Semana 72 Dose BLQ ≥ 2 Normali Normali BLQ ≥2lo Normali Normali (mcg/s log10 zação zação g 10 zação zação emana) declí de ALT de ALT declí de ALT de ALT * nio + ≥ 2 nio + ≥2 log10 log10 declínio declínio 120** 19/3 4/19 2/19 1/19 19/3 2/19 19/05 2/19 (16 (21%) (11%) (5%) (16 (11% (26%) (11%) %) %) ) 120*** 14/0 14/04 2/14 1/14 14/0 2/14 14/05 2/14 3 (29%) (14%) (7%) 3 (14% (36%) (14%) (21 (21 ) %) %) 180** 14/0 14/07 2/14 2/14 14/0 14/05 14/05 14/04 5 (50%) (14%) (14%) 5 (36% (36%) (29%) (36 (36 ) %) %) 180*** 5/11 7/11 2/11 2/11 5/11 5/11 5/11 4/11 (45 (64%) (18%) (18%) (45 (45% (45%) (36%) %) %) ) Dose inicial.
Devido ao aumento da frequência de SAEs relacionados ao fígado no local de Karachi, Paquistão (observado em 7/15 [46,7%] indivíduos), os 6 indivíduos randomizados a 180 mcg/semana no local de Karachi foram todos reduzidos para 120 mcg/semana ( antes da primeira dose, quando possível). Como resultado dessas alterações nos regimes de dosagem, para a avaliação de eficácia e segurança apresentadas neste documento, os indivíduos são categorizados por sua dose inicial de Lambda, em vez do grupo de tratamento de randomização: 14/33 indivíduos em Lambda 180 mcg e 19/33 indivíduos em Lambda 120 mcg. *Dose inicial ** Todos os Indivíduos em ensaio ***Todos os indivíduos que completaram o ensaio e não descontinuaram a dosagem
[0145] O grupo de tratamento Lambda 180 μg, as taxas de resposta diferiram entre os indivíduos com carga viral de linha de base alta (> 4 log10) em função da baixa (≤4 log10). Na semana 48, 38-43% e 33-40% dos indivíduos com cargas virais de linha de base altas em função das baixas, respectivamente, atingiram os níveis de HDV RNA DE BLQ . Na semana 72, a diferença entre estes dois grupos tornou-se mais proeminente, com 50-60% dos indivíduos na carga viral de linha de base baixa atingindo BLQ em função de 25-29% na carga viral de linha de base alta atingindo este ponto final (Tabela 6).
[0146] Na semana 48, 25-29% e 33-40% dos indivíduos com cargas virais basais altas em função de baixas, respectivamente, atingiram níveis indetectáveis de RNA de HDV. Na semana 72, houve diferença entre esses dois grupos que eram consistentes com a medida de 48 semanas, com 33-40% dos indivíduos com carga viral de base baixa atingindo BLQ em função de 25-29% na reunião de carga viral de base alta este ponto final (Tabela 6).
[0147] A manutenção desta resposta pós-tratamento pode indicar que a resposta imune de um indivíduo ganha controle sobre a replicação viral. Surpreendentemente, é observada uma percentagem mais alta de pacientes com HDV RNA indetectável de 29% para Lambda 180 mcg QW
24 semanas após o tratamento em comparação com o interferon alfa-2a peguilado relatado num estudo HDV anterior (0% no estudo Myr203).
[0148] A FIG. 5 demonstra a normalização de ALT com Lambda. A normalização da alanina aminotransferase (ALT) é um sinal de melhora na saúde hepática. A normalização de ALT foi observada no final do tratamento em 14% e 11% dos indivíduos tratados com Lambda 180 mcg QW e Lambda 120 mcg QW, respectivamente. A normalização de ALT continuou a aumentar 24 semanas após o tratamento (Semana 72).
[0149] As FIGS. 4 e 6 e as Tabelas 7 e 8 demonstram que Lambda 180 mcg QW resulta em maior declínio do HDV RNA em comparação com a dose de Lambda 120 mcg QW, apesar das reduções de dose durante o tratamento (180 mcg a 120 mcg ou 120 mcg a 80 mcg). Tabela 7 Semana 48 Semana 72 2 Log10 Declínio 2 Log10 Declínio Dose* BLQ BLQ ou BLQ ou BLQ 120 mcg 3/19 5/19 3/19 4/19 ** 16% 26% 16% 21% 120 3/14 5/14 3/14 4/14 mcg*** 21% 36% 21$ 29% 180 5/14 9/14 5/14 5/14 mcg** 36% 64% 36% 36% 180 5/11 9/11 5/11 5/11 mcg*** 45% 82% 45% 45% *Dose inicial. Devido ao aumento da frequência de SAEs relacionados ao fígado no local de Karachi, Paquistão (observado em 7/15 indivíduos), os 6 indivíduos randomizados a 180 mcg/semana no local de Karachi foram todos reduzidos para 120 mcg/semana ( antes da primeira dose, quando possível). Como resultado dessas alterações nos regimes de dosagem, para a avaliação de eficácia e segurança apresentadas neste documento, os indivíduos são categorizados por sua dose inicial de Lambda, em vez do grupo de tratamento de randomização: 14/33 indivíduos em Lambda 180 mcg e 19/33 indivíduos em Lambda 120 mcg. ** Todos os Indivíduos em ensaio ***Todos os indivíduos que completaram o ensaio e não descontinuaram a dosagem
[0150] A FIG. 7 demonstra que os resultados do tratamento Lambda em alguns indivíduos mostram um declínio> 1 log 10 no HBsAg. Os níveis de HBsAg continuam a diminuir para alguns indivíduos após o tratamento. Níveis de HBsAg mais baixos podem refletir a perda de HBeAg e infecciosidade de HBV.
[0151] A FIG. 8 demonstram que o HDV RNA de respondedores na semana 48 de tratamento. Os respondentes são definidos como declínio de HDV RNA ≥ 2 Log10 ou Abaixo do Limite de Quantificação (BLQ) na Semana
48.
[0152] A Tabela 8 mostra a disposição dos indivíduos durante o estudo. Por exemplo, 19 indivíduos foram iniciados na dose de 120 mcg e 14 indivíduos na dose de 180 mcg. No entanto, 14 indivíduos permaneceram no estudo até a semana 72 na dose de 120 mcg e 11 na dose de 180 mcg. Nest documento, alguns dados são calculados com o número do indivíduo inscrito e iniciado (intenção de tratar modificada) (indicado em "N" na Tabela 8) e alguns dados são calculados com referência ao número "Restante no Estudo" (Por Protocolo) na Tabela 8
Tabela 8 Disposições do Indivíduo de estudo Dose N Reduç Desconti Interru Concluí Perma Carg Carg * ões de nuação pção do na neceu a a dose da dose da Dose no viral dose Inicial estud alta viral o baixa 120 - 19 5 5 1 9 14 - mcg 180 6 14 5 3 2 6 11 8 mcg *Dose inicial (veja acima)
[0153] A Tabela 9 mostra que, com o tratamento Lambda neste estudo, os sintomas similares aos da gripe e psiquiátricos são predominantemente de grau 1. As citopenias e trombocitopenias (não houve trombocitopenias) foram muito menos frequentes em comparação com o uso histórico de interferon alfa peguilado. Houve menos sintomas similares aos da gripe e psiquiátricos com Lambda no estudo e não houve eventos de trombocitopenia. Havia níveis elevados de bilirrubina e ALT normalizados com a redução da dose ou descontinuação do tratamento. Tabela 9 Os sintomas com Lambda são menos severos (grau inferior) em comparação com interferon alfa peguilado % Relatório de
AE Indivíduos Sintomas similares 97% (32/33) aos da gripea Sintomas 3% (1/33) psiquiátricosb Citopenia 15% (5/33) Trombocitopenia 0% (0/33)
Bilirrubina altac, d 30% (10/33)
ALTd alto 27% (9/33) aSintomas similares aos da gripe: pirexia, tosse, dor de garganta, coriza/nariz entupido, mialgia/artralgia, dor de cabeça, astenia, vômito, diarreia bSintomas psiquiátricos: depressão, irritabilidade, insônia c11 de 18 eventos vividos por 4 indivíduos no local do Paquistão dLabs normalizados após redução da dose ou descontinuação do tratamento Tabela 10 Eventos adversos
Classificação Evento adverso Número de indivíduos experimentando Grau de AE (N = 33)
Gr Gr 2 Gr Gr 1 3 4
Constitucional fadiga, astenia 10 2 - -
Tipo de gripe pirexia, calafrios, dor no 5 1 - - peito, tipo gripe
Neurológico tontura, dor de cabeça 13 6 2 -
Musculoesquelético artralgia, mialgia, dor nas 15 5 1 - costas, dor musculoesquelética
Psiquiátrico depressão, irritabilidade, 1 - - - insônia
Hematológico contagem de neutrófilos 1 1 - 1 diminuída
Anormalidades de aumento de 2 1 11 1 laboratório bilirrubina/ALT/AST/GGT
[0154] A Tabela 10 mostra que, neste estudo, houve sintomas similares aos da gripe e psiquiátricos mais leves com Lambda em comparação com estudos anteriores com alfa. Não houve eventos de trombocitopenia, nenhum uso de fatores de crescimento hematopoéticos e níveis elevados de bilirrubina e ALT normalizados com a redução da dose ou descontinuação do tratamento. Em um estudo frente a frente de Lambda em função de Alfa em um estudo de Fase 2 em 176 indivíduos infectados com HBV (LIRA-B), a frequência geral de eventos de interesse clínico (sintomas constitucionais, eventos neurológicos, sintomas similares aos da gripe, sintomas musculoesqueléticos, e eventos psiquiátricos) foi maior no grupo alfa (72,3%) do que no grupo Lambda 180-μg (50,0%).
[0155] As anomalias dos testes laboratoriais clínicos foram consistentes com os perfis de segurança conhecidos de Lambda e alfa, com frequências aumentadas de ALT, AST e bilirrubina (Grau 1 a 4 e Grau 3/4) no grupo Lambda 180-μg em comparação com o grupo alfa; e aumento da frequência de citopenias, particularmente leucopenia, neutropenia e trombocitopenia (Grau 1 a 4) no grupo alfa em comparação com o grupo Lambda 180-μg. Foram observados sintomas psiquiátricos e similares a gripe mais suaves e menores no Lambda quando comparado com outros interferons como o Alfa. Nenhum evento de trombocitopenia foi relatado, e nenhum fator de crescimento hematopoético foi usado. Para eventos de níveis elevados de bilirrubina, ALT e/ou AST, todas as ocorrências normalizaram após a redução da dose ou descontinuação do tratamento.
[0156] Os eventos adversos relatados por indivíduos no grupo Lambda 180 mcg/semana foram mais graves para AEs constitucionais (fadiga, astenia) e neurológicos (tontura, dor de cabeça), mas menos graves para anormalidades laboratoriais (aumento da bilirrubina, ALT, AST, GGT ou INR;
DILI; albumina sanguínea diminuída; LFT anormal) quando comparado com o grupo Lambda 120 mcg/semana.
Consultar as Tabelas 11 e 12. Tabela 11: Eventos adversos emergentes do tratamento de interesse especial, por gravidade máxima e classificação (grupos de dose lambda combinados [180 mcg e 120 mcg]) Classificação Evento adverso Número de Indivíduos que experimentam AE, por gravidade máxima (N = 33) G1 G2 G3 G4 Constitucional fadiga, astenia 10 (30,3) 3 (9,1) - - Gripe tipo 1 tipo influenza 5 (15,2) 1 (3,0) - - Neurológico tontura, dor de cabeça 13 (39,4) 6 (18,2) 2 (6,1) - Musculoesquel artralgia, mialgia, dor nas 15 (45,5) 5 (15,2) 1 (3,0) - ético costas, dor musculoesquelética Psiquiátrico depressão, irritabilidade, 1 (3,0) - - - insônia Hematológico contagem de neutrófilos 1 (3,0) 1 (3,0) - 1 (3,0) diminuída bilirrubina aumentada, Anormalidades ALT, AST, GGT ou INR; 2 (6,1) 1 (3,0) 11 (33,3) 1 (3,0) de laboratório DILI; albumina sanguínea diminuída; LFT anormal Abreviações: AE = evento adverso; ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; DILI = lesão hepática induzida por medicamentos; GGT = gama-glutamil transferase; INR = razão normalizada internacional; LFT = teste de função hepática.
Tabela 12: Eventos adversos emergentes do tratamento de interesse especial, por gravidade máxima e classificação (grupo de dose lambda 180 mcg) Classificação Evento adverso Número de Indivíduos que experimentam AE, por gravidade máxima (N = 14) G1 G2 G3 G4 Constitucional fadiga, astenia 6 (42,9) 3 (21,4) - - Gripe tipo 1 tipo influenza 1 (7,1) - - - Neurológico tontura, dor de cabeça 5 (35,7) 6 (42,9) 1 (7,1) - Musculoesquel artralgia, mialgia, dor nas 7 (50,0) 2 (14,3) 1 (7,1) - ético costas, dor musculoesquelética Psiquiátrico depressão, irritabilidade, 1 (7,1) - - - insônia Hematológico contagem de neutrófilos - 1 (7,1) - 1 (7,1) diminuída bilirrubina aumentada, Anormalidades ALT, AST, GGT ou INR; - - 5 (35,7) 1 (7,1) de laboratório DILI; albumina sanguínea diminuída; LFT anormal Abreviações: AE = evento adverso; ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; DILI = lesão hepática induzida por medicamentos; GGT = gama-glutamil transferase; INR = razão normalizada internacional; LFT = teste de função hepática.
[0157] No estudo, houve uma maior incidência de hiperbilirrubinemia na coorte do Paquistão. Por exemplo, os parâmetros a seguir eram diferentes de outras coortes, hiperbilirrubinemia em 4/15 (27%) do Paquistão em função de 2/18 (11%) da coorte não paquistanesa; icterícia observada em 3/15 (20%) de indivíduos paquistaneses contra 0/18 (0%) de indivíduos não paquistaneses; incidência/gravidade em coorte não paquistanesa consistente com dados Lambda e Alfa anteriores em HBV. Ou seja, os indivíduos com elevações de bilirrubina não apresentaram sinais ou sintomas de descompensação e os níveis de bilirrubina responderam à redução/interrupção da dose e os indivíduos exibiram função hepática (TP) normal durante os períodos de elevação da bilirrubina
[0158] Em resumo, dos 24 Indivíduos que alcançaram a semana 48: Grupo 120 μg (N = 14) teve um declínio de HDV RNA médio = 1,5 log 10; um declínio ≥2 log10 em 6 de 14 (42,9%); Grupo 180 μg (N = 10) teve um declínio de HDV RNA médio = 2,4 log10; e um declínio ≥2 log10 em 6 de 10 (60,0%). Lambda foi bem tolerado no geral e aumento da incidência de icterícia clínica e elevações da bilirrubina foram observados na coorte do Paquistão. Isso levou a uma taxa de conclusão do estudo inferior à esperada (9 de 15, 60%) para o local do Paquistão, mas nenhum dos indivíduos com elevações na bilirrubina apresentou sintomas de descompensação. Todos responderam favoravelmente à redução ou descontinuação da dose.
[0159] A dose de Lambda 180 mcg/semana forneceu maior eficácia do que a dose de Lambda 120 mcg/semana, independentemente das interrupções ou reduções da dose durante o tratamento ou da dose. Cerca de 35-45% dos indivíduos com a dose de 180 mcg/semana reduzida para a dose de 120 mg. Cerca de 7-9% dos indivíduos na dose de 180 mcg/semana, dose reduzida duas vezes.
[0160] Após 48 semanas de tratamento Lambda 180 mcg/semana, 36-45% dos indivíduos alcançaram um nível de HDV RNA de BLQ (29-36% indetectável) e 50% demonstraram um declínio> 2 log 10 da linha de base em HDV RNA.
[0161] Nas 24 semanas pós-dosagem (por exemplo, após a dose final ou última), esta resposta virológica foi mantida, com 36-45% dos indivíduos evidenciando um nível de HDV RNA DE BLQ (29% indetectável) com o tratamento Lambda 180 mcg/semana.
[0162] Em comparação, um estudo recente usando o mesmo ensaio RoboGene (Kit 2.0) para medir o HDV RNA para a eficácia de Myrcludex B em combinação com PEG-IFNα em indivíduos com coinfecção crônica por HBV/HDV, relatou 13% (2/15) de indivíduos com HDV RNA indetectável na semana 48 e 0% nas 24 semanas pós-dosagem (72 semanas). (Wedemeyer et al, 2019), ILC 2019; GS-13
[0163] Para indivíduos no grupo Lambda 180 mcg/semana, 36- 45% relataram normalização de ALT 24 semanas após a dosagem, uma tendência observada em estudos anteriores conduzidos com Lambda em indivíduos com HBV e HCV, presumivelmente relacionada aos efeitos imunomoduladores do Lambda nas células efetoras do hospedeiro, resultando em aumentos transitórios de ALT durante o tratamento, seguido de normalização pós-tratamento. Além disso, 29-36% dos indivíduos preencheram os critérios de resposta combinados de normalização de ALT e HDV RNA de BLQ ou um declínio da linha de base de> 2 log10 na dose de 180 mcg/semana.
[0164] Na semana 48, 7 de 33 indivíduos tiveram uma recuperação de mais de 1 log10de aumento de uma medição anterior dos níveis de HDV RNA durante o período de 48 semanas. Nenhum dos 7 indivíduos que se recuperaram encontrou o BLQ no final de 48 semanas. 21% dos indivíduos que se recuperaram não responderam. 29% dos indivíduos que se recuperaram foram iniciados na dose de 180 mcg.
[0165] Lambda PK foi caracterizado após administração SC de dose única e múltipla de Lambda em indivíduos saudáveis e pacientes com HCV (Tabela 12). O tempo médio para a concentração máxima (Tmax) variou de 8,00 a 25,1 horas (variação de 1–120 horas). Após a administração de dose única de Lambda 180 μg, os valores de concentração observada máxima da média geométrica (Cmax) (coeficiente de variação [% CV]) variaram de 1,06 (102) a 2,41 (177) ng/mL. Após administração de doses múltiplas, a média geométrica Cmax (% CV) foi de 1,54 (86,0) ng/mL, demonstrando acúmulo modesto. A área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero extrapolado ao tempo infinito (AUCinf) (% CV) após a administração SC de dose única de Lambda 180 μg a indivíduos saudáveis e pacientes com HCV variou de 116,9 (73,1) a 221 (59) ng × h/mL. Em geral, os valores de exposição (área sob a curva de concentração-tempo [AUC] e Cmax) foram aproximadamente forneceis à dose na faixa de dose de 80 a 240 μg. A meia- vida de eliminação terminal média (desvio padrão [SD]) (T½) variou de 50,43 (20,47) a 74,0 (42,7) horas. Tabela 12: Parâmetros farmacocinéticos Lambda Parâmetros PK Parâmetro PK Valores Tmax Faixa de 8,00 a 25,1 h (1–120 h) Mediana (faixa) Cmax Dose única: 1,06 (102) a 2,41 (177) ng/mL Média geométrica (% CV) Dose múltipla: 1,54 (86,0) ng/mL AUCinf Dose única de 180 μg para indivíduos saudáveis ou Média geométrica (% CV) pacientes com HCV: 116,9 (73,1) a 221 (59) ngμh/mL T½ 50,43 (20,47) a 74,0 (42,7) h Média (SD)
[0166] A modelagem PK da população demonstrou que o peso corporal afeta a depuração, consistente com a alometria padrão; no entanto, embora o peso corporal tenha um efeito significativo na depuração, o efeito é pequeno em comparação com a variabilidade interindividual geral e, portanto,
não garante a dosagem baseada no peso. Os resultados preliminares mostraram que a insuficiência renal aumenta a exposição; Cmax e AUC foram aproximadamente 13% e 20% maiores, respectivamente, em indivíduos com comprometimento leve e aproximadamente 2 vezes maiores nos grupos de disfunção renal moderada, disfunção renal grave e doença renal em estágio final (ESRD) em comparação com indivíduos com função renal normal. Os resultados clínicos preliminares sugerem que após a administração de uma dose única de 180μg, Lambda é um inibidor leve de CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4, e um inibidor moderado de CYP2C19 e CYP2D6.
[0167] Todas as publicações e patentes citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência e são incorporadas neste documento por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas.
[0168] Deve ser entendido que, embora a presente invenção tenha sido especificamente divulgada por certos aspectos, modalidades e características opcionais, modificação, melhoria e variação de tais aspectos, modalidades e recursos opcionais podem ser utilizados por aqueles versados na técnica, e que tais modificações, melhorias e variações são consideradas dentro do escopo desta divulgação.
[0169] As invenções foram descritas neste documento ampla e genericamente. Cada uma das espécies mais restritas e agrupamentos subgenéricos que caem dentro da divulgação genérica também fazem parte da invenção. Além disso, onde as características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção também é assim descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.
Claims (80)
1. Método de tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite delta (HDV) em um indivíduo humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração subcutânea ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de interferon lambda-1a peguilado até que uma ou mais de uma redução sustentada da carga viral de HDV seja alcançada ou uma redução no HDV RNA para níveis indetectáveis.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o interferon lambda-1a peguilado é administrado por pelo menos 12 semanas, ou 24 semanas, ou 36 semanas, ou 48 semanas, ou 54 semanas, ou entre 12 semanas e 96 semanas.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o interferon lambda-1a peguilado é administrado em uma dose de 180 microgramas uma vez por semana (QW) ou 90 microgramas duas vezes por semana; ou 80 microgramas duas vezes por semana, ou 180 microgramas por semana.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o interferon lambda-1a peguilado é administrado em uma dose de 120 microgramas QW, ou 60 microgramas duas vezes por semana, ou 70 microgramas duas vezes por semana, ou 120 microgramas por semana.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar (i) 160-180 microgramas de interferon lambda-1a peguilado por semana para um primeiro período de tratamento e, em seguida, 150-70 microgramas por semana para um segundo período de tratamento; ou (ii) 180 microgramas por semana para um primeiro período de tratamento e depois entre 170-120 microgramas por semana para um segundo período de tratamento, em que as doses para cada um dentre (i) e (ii) podem ser divididas em mais de uma dose por semana.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se o Indivíduo tem uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) entre ≥ a 500 /mm3 e <750/mm3, ou entre ≥ a 400/mm3 e <650/mm3, ou entre ≥ a 400/mm3 e <850/mm3 no final do primeiro período de tratamento, o indivíduo receberá interferon lambda-1a peguilado para o segundo período de tratamento.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que se o indivíduo tem um ANC de <500/mm 3, uma dosagem do indivíduo será interrompida até que o ANC seja > 1000/mm3 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento, ou se o indivíduo tiver um ANC de <400/mm3, uma dosagem do indivíduo será interrompida até que o ANC seja >750/mm3 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que se o indivíduo tem um nível de plaquetas <50.000, o indivíduo receberá interferon lambda-1a peguilado para o segundo período de tratamento; ou se um indivíduo tem um nível de plaquetas de <25.000; o indivíduo irá interromper o tratamento.
9. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que se o indivíduo tem um ALT (ou AST) ≥ 15 - 20 × ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2, a dosagem do indivíduo será interrompida até que ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento; ou se o Indivíduo tem um ANC de ALT (ou AST) ≥ 15 - 20 × ULN e TBILI e/ou INR <Grau 2 pela segunda vez, a dosagem do indivíduo será interrompida até ALT/AST <10XULN e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
10. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que se o indivíduo experimentar um evento adverso ≥ Grau 3, a dosagem do indivíduo será interrompida até que o evento seja resolvido ou seja ≤ um Grau 1 e então a dosagem será retomada para um segundo período de tratamento.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que se o indivíduo experimentar um segundo evento adverso de ≥ Grau 3, a dosagem do indivíduo será interrompida e então a dosagem será retomada após o evento adverso ter resolvido ou melhorado em um Grau para um terceiro período de tratamento.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a 120 microgramas por semana para um primeiro período de tratamento e, em seguida, 80 microgramas por semana para um segundo período de tratamento; ou 180-120 microgramas por semana para um primeiro período de tratamento e depois 120-80 microgramas por semana para um segundo período de tratamento, em que as doses podem ser divididas em mais de uma dose por semana.
13. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o primeiro período de tratamento é mais longo que o segundo período de tratamento, ou o segundo período de tratamento é mais longo que o primeiro período de tratamento, ou o primeiro período de tratamento e o segundo período de tratamento são do mesmo período de tempo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o primeiro período de tratamento tem uma duração de pelo menos 1 semana, ou pelo menos 2 semanas, ou pelo menos 6 semanas, ou pelo menos 8 semanas.
15. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro período de tratamento tem uma duração de 8 a 12 semanas.
16. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda administrar o interferon lambda-1a peguilado entre 80 microgramas - 120 microgramas por semana para um terceiro período de tratamento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar o interferon lambda-1a peguilado a uma primeira dose de 180 microgramas por para um primeiro período de tratamento, a uma segunda dose de 170-120 microgramas por semana para um segundo período de tratamento, e em uma terceira dose de 120-80 microgramas por semana para um terceiro período de tratamento.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o primeiro período de tratamento tem uma duração de 1 a 12, ou 2 a 18, ou 4 a 8, ou 1 a 4, ou 6 a 12 semanas.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução da carga viral de HDV no indivíduo de pelo menos 2,0 log HDV RNA IU/mL de soro.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma carga viral de HDV que está abaixo do nível de detecção.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que antes do início do tratamento, o indivíduo tem um nível de alanina aminotransferase (ALT) de soro que está acima do limite superior do normal (ULN) e o curso do tratamento resulta em uma melhora no nível de ALT de soro no indivíduo para um nível que está dentro do ULN.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda administrar ao indivíduo um análogo de nucleosídeo ou análogo de nucleotídeo.
23. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o análogo de nucleosídeo ou análogo de nucleotídeo é lamuvidina, adefovir, telbivudina, entecavir ou tenofovir.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o indivíduo compensou a doença hepática com ou sem cirrose.
25. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o indivíduo compensou a doença hepática com cirrose.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que antes do tratamento, o indivíduo tem uma carga viral de linha de base de até cerca de 104 cópias de RNA de HDV por mL de soro ou plasma.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que uma resposta virológica durável (DVR) é observada no indivíduo após a administração.
28. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a DVR é de cerca de 16 a cerca de 45%, ou entre cerca de 36 a cerca de 45%.
29. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a DVR é observada no indivíduo a partir de cerca da semana 1 a cerca da semana 24 após o tratamento.
30. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração de interferon lambda-1a peguilado causa sintomas mais leves e/ou menos semelhantes aos da gripe em comparação com o tratamento com interferon alfa.
31. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que um nível de bilirrubina alto e/ou um nível de ALT identificado no indivíduo normaliza após a redução da dose.
32. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma chance de cerca de 11 % a cerca de 14% de que os níveis de ALT irão normalizar durante o tratamento.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em um declínio do RNA de HDV no indivíduo de ≥ 2 Log10.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em um declínio > 1 log10 no HBsAg no indivíduo.
35. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que os níveis de HBsAg do indivíduo continuam a diminuir após o tratamento.
36. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um declínio médio entre -1,63 e -2,35 log10 de RNA de HDV é observado no indivíduo em 48 semanas de tratamento.
37. Método de tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite delta (HDV), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a partir de cerca de 80 a cerca de 240 μg de interferon lambda-1a peguilado por semana durante pelo menos quatro semanas, em que entre 1 dia e 24 semanas após a última administração os indivíduos têm um resposta virológica durável (DVR).
38. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que DVR compreende uma ou mais das respostas pós-tratamento de HDV RNA de BLQ; um declínio de 2 log10 ou maior no HDV RNA; um declínio de HDV 2 log10 ou maior na carga viral; normalização ALT; normalização de ALT mais um declínio> 2 log10 ou um declínio da carga viral clinicamente significativo.
39. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o declínio da carga viral compreende entre -1,09 e -2,08 ou entre - 1,63 log10 e -2,3 log10.
40. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que um indivíduo tem cerca de 12,1% a cerca de 42,4% de chance de o tratamento resultar no declínio de 2 log10 ou maior no HDV RNA.
41. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que um indivíduo tem uma chance de 15,1% a cerca de 39,4% do tratamento resultar no HDV RNA sendo BLQ.
42. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que um declínio da carga viral entre cerca de -1,18 log10 de HDV RNA e cerca de -2,35 log10 de HDV RNA é observado em 48 semanas de tratamento.
43. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma chance aumentada de alcançar a normalização de ALT e um declínio > 2log10 após uma última administração durante a administração.
44. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a última administração é entre a semana 4 e a semana 48 de administração.
45. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um indivíduo tem uma chance de cerca de 36 - 45% do tratamento resultar na normalização de ALT em 24 semanas após a dosagem quando administrado 180 mcg/semana.
46. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que aumentos de ALT transitórios ocorrem durante o tratamento seguido de normalização pós- tratamento.
47. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que os aumentos de ALT transitórios estão entre cerca de 300 - 1100% acima do nível anterior ou de uma linha de base.
48. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um indivíduo tem uma chance entre cerca de 26-36% de reduzir para uma segunda dose durante o tratamento; entre cerca de 5 - 9% de chance de ter uma interrupção da dose, ou entre cerca de 21 - 26% de chance de interromper o tratamento.
49. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que as reduções, interrupções e descontinuações são principalmente devido a eventos adversos hepáticos.
50. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 180 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 30-36%), interrupções (cerca de 7-9%) e descontinuações do tratamento (cerca de 21-24%).
51. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a porcentagem de indivíduos sendo administrados a dose de 120 mcg/semana tem um ou mais dentre os seguintes: reduções de dose (cerca de 26-36%), interrupções (cerca de 5-9%) e descontinuações do tratamento (cerca de 24-26%).
52. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 38 - 43% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base alta (> 4 log10) alcançaram níveis de HDV RNA de BLQ em 48 semanas.
53. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 25 - 29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base alta (> 4 log 10 ) alcançaram níveis de HDV RNA de BLQ 24 semanas após o tratamento.
54. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 33 - 40% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base baixa (≤ 4 log 10 ) alcançaram níveis de HDV RNA de BLQ em 48 semanas.
55. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 50 - 60% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral de linha de base baixa (≤ 4 log10) alcançaram níveis de HDV RNA de BLQ 24 semanas após o tratamento.
56. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 25-29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral basal alta (> 4 logs) alcançaram níveis indetectáveis de HDV RNA na semana 48 e 24 semanas após tratamento.
57. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 33-40% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana e após uma última administração que tinha uma carga viral basal baixa (≤4 log10) alcançaram níveis indetectáveis de HDV RNA na semana 48 e 24 semanas após tratamento.
58. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, após uma última dose, um ou mais dentre: 16 - 21% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA de BLQ: 21 - 29% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log10; 11 - 14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 5 - 7% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 120 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio ≥2 log10.
59. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 24 semanas após uma última dose um ou mais dentre: 16 - 21% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA de BLQ: 11 - 14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log10; 26 - 36% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 11 - 14% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio ≥2 log10.
60. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, após uma última dose, um ou mais dentre: 36 - 45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA de BLQ: 50 - 64% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio ≥2 log10; 14 - 18% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 14 - 18% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio ≥2 log10.
61. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 24 semanas após uma última dose um ou mais dentre: 36 - 45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram os níveis de HDV RNA de BLQ; 36 - 45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram um declínio >2 log10; 36 - 45% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT; 29 - 36% dos indivíduos que receberam uma dose inicial de 180 microgramas por semana alcançaram a normalização de ALT + declínio >2 log10.
62. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma classificação de Child-Turcotte-Pugh de linha de base de 5-6 (classe A), ou 1 - 2, ou 1 - 3, ou 2 - 4, ou 3 - 4, ou 2- 5 ou 3 - 5 ou 2 - 6.
63. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi diagnosticado com hepatite por um ou mais dentre: biópsia hepática, teste de função hepática, ultrassom, medição de gradiente de pressão venosa hepática (HVPG), nível de ALT, outros exames de sangue ou nível de albumina.
64. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o nível de alanina aminotransferase (ALT) de soro é determinado dentro de 24 semanas antes do tratamento, no início do tratamento, dentro de 24 meses, 24 meses - 1 mês, ou dentro de 12 meses a 1 dia antes do tratamento.
65. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a titulação de HDV do indivíduo aumenta a partir da linha de base para uma titulação de HDV alta antes de cair abaixo da linha de base durante o curso do tratamento, em que o nível de HDV do indivíduo aumenta para mais de 10%, mais de 25%, mais de 50 %, mais de 75%, mais de 100%, mais de 150%, ou mais de 200% da linha de base, ou entre cerca de 25 - 50% de uma linha de base, ou de 25 - 100% da linha de base, ou de 50 a 200 % da linha de base.
66. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o aumento na titulação de HDV do indivíduo ocorre dentro de 2 semanas após o início da terapia.
67. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a titulação de HDV alta do indivíduo cai para abaixo da linha de base dentro de 2 semanas, ou em 3 semanas, após o início da terapia.
68. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma melhora em um ou mais parâmetros da função hepática, em que a função hepática melhorada é uma melhora em um ou mais marcadores de soro.
69. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que um ou mais parâmetros de função hepática incluem um ou mais de albumina de soro, bilirrubina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST),
protrombina, alfa2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina ou gama- glutamil transpeptidase (GGT).
70. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma melhora na fibrose hepática após o tratamento ou durante o tratamento.
71. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a fibrose hepática é avaliada por um ou mais dentre os seguintes: biópsia com análise histológica, elastografia de ultrassom transitória ou elastografia por ressonância magnética.
72. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a melhora na fibrose hepática é de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, entre 5 - 40%, entre 10 - 50, 50 - 100% melhorado.
73. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a melhora é medida em parâmetros funcionais, em que os parâmetros funcionais são um ou mais dentre uma melhora no (s) marcador (es) de soro ou uma melhora na fibrose hepática) em comparação com uma linha de base.
74. Método, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que a linha de base é uma ou mais de no início do tratamento, em outro ponto durante o curso do tratamento ou em comparação com um indivíduo saudável.
75. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se um indivíduo tem um aumento maior que um log 10 nos níveis de HDV RNA durante o tratamento, conforme medido a partir de uma linha de base, o indivíduo descontinua o tratamento por uma semana, duas, semanas, três, semanas ou até o indivíduo ter estabilizado a carga viral de HDV em um nível de linha de base.
76. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que após o início do tratamento, o indivíduo tem cerca de 24-32% de chance de ter um surto de ALT a partir de uma medição de linha de base; ou 12 - 16% conforme medido a partir do final do tratamento.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que um surto é um aumento transitório que é ≥ 4x: um valor de linha de base, um valor de final de tratamento ou do limite superior do normal.
78. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que 44-92% dos indivíduos experimentaram normalização de ALT após o surto, em que o surto é medido a partir de uma linha de base ou medido a partir do final do tratamento.
79. Método, de acordo com a reivindicação 1 a, caracterizado pelo fato de que antes do início do tratamento, o indivíduo tem um nível de alanina aminotransferase (ALT) de soro que está acima do limite superior do normal (ULN) e o curso do tratamento resulta em uma melhora no nível de ALT de soro no indivíduo para um nível que está dentro do ULN.
80. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a biópsia ocorre nos 6 meses anteriores ao tratamento; nos 18 meses anteriores ao tratamento; dentro de 1 dia a 24 meses antes do tratamento.
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