CN108883156A - 用干扰素λ治疗丁型肝炎病毒感染 - Google Patents

用干扰素λ治疗丁型肝炎病毒感染 Download PDF

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Abstract

提供了治疗人类患者中的丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法。在一些实施例中，该方法包括给予患者治疗有效量的干扰素λ持续至少四周。

Description

用干扰素λ治疗丁型肝炎病毒感染
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年2月19日提交的美国临时申请号62/297,759的优先权，其全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明提供用于治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染引起的病毒性肝炎的方法，并且因此涉及化学、药物化学、医学、分子生物学以及药理学领域。
背景技术
丁型肝炎病毒(HDV)引起最严重形式的慢性病毒性肝炎，而且没有有效的医学疗法。HDV总是表现为与乙型肝炎病毒(HBV)共同感染。慢性HDV和HBV共同感染使先前存在的HBV相关肝损伤恶化并导致肝硬化、肝功能代偿不全和肝细胞癌。参见，Negro,Cold SpringHarb Perspect Med[冷泉港医学观点],2014,4:a021550；zu Siederdissen,ViscMed,Visc Med[内脏医学],2016,32:86-94；Lau,Hepatology[肝脏病学],1999,30:546-549。与仅感染HBV的患者相比，共同感染HDV和HBV的患者更可能死于肝病并发症。参见，Alavian等人，J Res Med Sci[医学科学研究杂志],2012,17:967-974。
已经描述了干扰素α疗法用于治疗HDV。然而，仅在约30％的患者中实现了使用干扰素α疗法的持续病毒学应答，并且仅少数患者清除了HDV感染。Giersch和Dandri,Journalof Clinical and Translational Hepatology[临床与转化肝脏病学杂志],2015,3:220-229；Bahcecioglu等人，Hepat Mon.[肝炎月刊],2015,15(e):e24366。干扰素α通过由许多不同细胞类型广泛表达的干扰素α受体发出信号来介导其作用。与干扰素α相反，干扰素λ通过不同类型的受体信号传导，干扰素λ受体具有受限的细胞表达模式。干扰素λ还表现出与干扰素α不同的抗病毒活性，部分原因在于干扰素受体的表达中的差异。在聚乙二醇化干扰素α和聚乙二醇化干扰素λ治疗HBV的比较研究(Chan等人，J.Hepatology[肝脏病学杂志],2016,64:1011-1019)中发现，尽管在治疗中点(24周)聚乙二醇化干扰素λ与聚乙二醇化干扰素α相比在病毒血症中产生更明显的下降，在治疗期结束时，聚乙二醇化干扰素α和聚乙二醇化干扰素λ治疗之间没有差异，并且在治疗后，聚乙二醇化干扰素λ治疗组中病毒学反弹更大。接受聚乙二醇化干扰素α治疗四周的HBV/HDV共同感染的小鼠显示HDV-RNA水平2.2对数减少，而接受聚乙二醇化干扰素λ治疗四周的小鼠显示HDV-RNA水平1.5对数减少(Giersch等人，2013)。迄今为止，尚未描述长期聚乙二醇化干扰素λ疗法治疗HDV的功效。仍然存在代理人对治疗HDV感染的持续需求。
发明内容
在一个方面，提供了治疗人类患者中的丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法。在一些实施例中，该方法包括给予患者治疗有效量的干扰素λ至少四周。在一些实施例中，该方法包括给予患者治疗有效量的干扰素λ-1a至少四周。在一些实施例中，该方法包括给予患者治疗有效量的聚乙二醇化干扰素λ(例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)至少四周。
在一些实施例中，将该干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)皮下给予。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以皮下注射形式每周给予。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量给予。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量给予。
在一些实施例中，待治疗的患者患有代偿性肝病，伴有或不伴有肝硬化。在一些实施例中，待治疗的患者患有代偿性肝病，伴有肝硬化。
在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)给予至患者，该疗程延长至少30天、至少60天、至少90天、至少120天、至少150天或至少180天；或至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周或至少24周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)给予至患者至少6个月、至少9个月、至少一年、至少18个月、至少2年或更长时间。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)给予至少48周、至少60周、至少72周、至少84周或至少96周。
在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少12周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少24周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续48周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续96周。在一些实施例中，患有慢性HDV感染的患者患有代偿性肝病。
在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少12周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少24周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续48周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)以120微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续96周。在一些实施例中，患有慢性HDV感染的患者患有代偿性肝病。
在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少12周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少24周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续48周。在一些实施例中，将干扰素λ(例如，干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续96周。在一些实施例中，患有慢性HDV感染的患者患有代偿性肝病。
在一些实施例中，将聚乙二醇化干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少12周。在一些实施例中，将聚乙二醇化干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者至少24周。在一些实施例中，将聚乙二醇化干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续48周。在一些实施例中，将聚乙二醇化干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ-1a)以180微克/周的剂量以皮下注射形式给予患有慢性HDV感染的患者持续96周。在一些实施例中，患有慢性HDV感染的患者患有代偿性肝病。
在一些实施例中，该疗程导致HDV病毒载量低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清。在一些实施例中，在治疗结束后，HDV病毒载量保持低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清持续至少12周。在一些实施例中，在治疗结束后，HDV病毒载量保持低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清持续至少24周。
在一些实施例中，该疗程导致低于检测水平的HDV病毒载量。在一些实施例中，HDV病毒载量在治疗结束后保持低于检测水平持续至少12周。在一些实施例中，HDV病毒载量在治疗结束后保持低于检测水平持续至少24周。
在一些实施例中，该疗程导致患者中改善的肝功能。在一些实施例中，改善的肝功能是选自下组的一种或多种血清标志物的改善，该组由以下组成：血清白蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、凝血酶原、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A1、触珠蛋白、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。在一些实施例中，改善的肝功能是肝纤维化的改善。
在一些实施例中，该方法还包括给予患者另外的抗病毒治疗剂或药剂作为共疗法。在一些实施例中，干扰素λ疗法是给予患者的唯一或主要抗病毒疗法。在一些实施例中，干扰素λ(例如聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)疗法是给予患者的唯一或主要抗HDV疗法。在一些实施例中，干扰素λ(例如，聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)疗法是给予患者的唯一或主要抗病毒疗法。在一些实施例中，除干扰素λ(例如聚乙二醇化干扰素λ，例如聚乙二醇化干扰素λ-1a)外，患者还接受一种或多种抗病毒剂或抗HDV治疗剂。
本发明的这些和其他发面和实施例在以下更详细地描述。
发明详细描述
I.定义
因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限定，所以本文所使用的术语仅是出于描述具体实施例的目的，而不旨在是限制性的。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。在本说明书和以下权利要求书中，将参考应定义为具有下列含义的大量术语，除非明显是相反的意图。在一些情况下，为了清楚和/或为了便于参考而在本文中定义了具有通常理解的含义的术语，并且在本文中包括这些定义不应被解释为表示与本领域中通常理解的术语的定义之间的实质性差异。
虽然类似或等效于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法、装置和材料。本文引证的所有技术以及专利出版物通过引用以其全部内容并入本文。本文没有任何内容应解释为承认本发明无权由于先前发明而早于这些披露内容。
所有数字表达，例如pH、温度、时间、浓度和分子量(包括范围)都是近似值，其视情况而定以0.1或1.0的增量变化(+)或(-)。应当理解的是，尽管不总是明确陈述，在所有数字表达前面加上术语“约”。
单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。因此，例如，提及的“化合物”包括多种化合物。
术语“给予”是指将本披露的化合物、组合物、或药剂引入宿主(如人类)中。在本发明的上下文中，该药剂的一种优选给予途径是皮下给予。其他途径是静脉给予和口服给予。
除非另有说明或从上下文明显可见，术语“基线”是指在疗程之前进行的测量(例如，病毒载量、患者状况、ALT水平的测量)。
术语“包含”旨在表示化合物、组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他。当用于定义化合物、组合物和方法时，“基本上由……组成”应意指排除将显著影响要求保护的发明的基本和新颖特征的其他元素。由这些过渡术语各自所定义的实施例在本发明的范围内。
术语“疗程(course of treatment和course of therapy)”在本文中可互换使用，并且是指在患者被诊断后(例如被HDV感染并且需要医学干预)进行的医疗干预。医学干预包括但不限于，典型地，对于HDV感染的患者给予药物持续一段时间(持续至少一次并且通常为若干个月或很多月或甚至数年)。
术语，人类血清或血浆样品的“HDV RNA病毒载量”或“病毒载量”是指在在给定量的人类血清或血浆样品中HDV RNA的量。通常通过定量实时逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)测定检测HDV RNA。在此类测定中，在测定过程中产生的信号量与样品中HDV RNA的量成比例。将来自测试样品的信号与量化的丁型肝炎RNA标准品的稀释系列的信号进行比较，并且计算基因组拷贝的拷贝数。参见例如，Kodani等人，2013，J.Virol.Methods[病毒学方法杂志]，193(2)，531：Karatayli等人，2014，J.Clin.Virol[临床病毒学杂志]，60(1)，11。可将HDV RNA病毒载量以RNA拷贝/mL血清(或血浆)或使用国际单位(IU)/mL血清(血浆)进行报告。参见Chudy等人，2013，Collaborative Study to establish a World HealthOrganization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleicacid amplification technique(NAT)-based assays[合作研究以建立基于核酸扩增技术(NAT)的测定丁型肝炎病毒RNA的世界卫生组织国际标准]。WHO生物标准化专家委员会WHO/BS/2013.2227。可商购的测定可从ARUP实验室(ARUP Laboratories)(盐湖城，犹他州)获得。已经报道ARUP HDV RNA测定的检测限为31IU/mL。耶拿分析仪器股份公司(AnalytikJena AG)(德国)提供HDV RNA定量试剂盒2.0，该试剂盒通过CE-IVD认证，并附有WHO标准参考文献，以评定对抗病毒治疗的应答。已经报道测定的检测限为6IU/mL。除非另有说明或从上下文中显而易见，提及的没有特定单位的“病毒载量”(例如，“小于100的病毒载量”)是指HDV RNA/mL血清的拷贝。除非另有规定，提及的否则低于检测水平意指低于15IU/mL。
一般使用log10单位表示HDV水平，遵循病毒学的正常惯例。HDV RNA水平能以“RNA拷贝/mL”或“国际单位(IU)/mL”为单位表示。参见Chudy等人，2013，Collaborative Studyto establish a World Health Organization International standard for hepatitisD virus RNA for nucleic acid amplification technique(NAT)-based assays[合作研究以建立基于核酸扩增技术(NAT)的测定丁型肝炎病毒RNA的世界卫生组织国际标准]。WHO生物标准化专家委员会WHO/BS/2013.2227。这两个单位在本说明书中使用。如本文所用，出于书面描述或基础的目的，应将“HDV RNA拷贝/mL”(当不另外指明且不包括与临床试验结果有关的讨论，例如如实例中所呈现的)的列举读作涉及“HDV RNA拷贝/mL或[替代性地]HDV IU/mL。”在列举每mL的HDV RNA拷贝的特定数量的情况下，出于书面描述和支持的目的，可以应用1.2的乘数将HDV RNA拷贝/mL的量转换为IU/mL的量。例如，“120HDV RNA拷贝/mL”应该被读作“120拷贝/mL或100IU/mL”。
遵循病毒学的正常惯例，HDV RNA水平的变化可以表示为“对数减少”。例如，病毒载量的1对数减少(即，-1log)(例如，从7对数至6对数)是10倍减少，并且病毒载量的2对数减少(及，-2log)(例如，从7对数至5对数)是100倍减少。从4对数RNA拷贝/mL至3对数RNA拷贝/mL的减少相当于从4对数IU/mL至3对数IU/mL的减少。
关于人类(宿主)的术语“HDV感染”是指宿主患有HDV感染的事实。典型地，HDV感染的人类宿主将具有如下的HDV RNA的病毒载量：至少约2对数HDV RNA拷贝/mL的宿主血清或血浆或者102拷贝的HDV-RNA/mL的宿主血清或血浆，通常至少约3对数HDV RNA拷贝/mL的宿主血清或血浆或者103拷贝的HDV-RNA/mL的宿主血清或血浆，以及通常特别地，对于没有任何疗法的患者，至少约4对数HDV RNA拷贝/mL的宿主血清或血浆或者104拷贝的HDV-RNA/mL的宿主血清或血浆，如约4对数HDV RNA拷贝/mL的宿主血清或血浆至8对数HDV RNA拷贝/mL的宿主血清或血浆或者104-108拷贝的HDV-RNA/mL的宿主血清或血浆。如本文使用的，关于人类宿主的术语“慢性HDV感染”是指如通过阳性HDV抗体(Ab)测试和/或经由qRT-PCR可检测到的HDV RNA记录的，已经在人类宿主中持续至少6个月的HDV感染。HDV的诊断和发病机理描述于例如Wedemeyer等人，Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol[自然评论：胃肠病学与肝脏病学]，2010，7:31-40中。
术语“定量下限”是指被分析物的物质的最低浓度(例如，病毒滴度)，其可通过特定测定在所述置信限度内可靠地定量。
术语“患者”、“宿主”或“受试者”可互换使用并是指被HDV感染的人类，包括先前被HDV感染的患者，在该患者中病毒已清除。
术语“药物组合物”意指涵盖适合给予至受试者的组合物。一般而言，“药物组合物”是无菌的，并且优选地没有能够在受试者内引起不希望的应答的污染物(例如，药物组合物中的一种或多种化合物是药物级的)。药物组合物可以被设计为经由很多不同给予途径给予至对其有需要的受试者或患者，这些给予途径包括口服、静脉内、口腔、直肠、肠胃外、腹膜内、皮肤内、气管内、肌肉内、皮下、吸入等。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指被给予的药剂(例如化合物、抑制剂、或药物)的实施例的量，该量将在某种程度上治疗疾病、障碍、或病症，例如减轻所治疗疾病(即，感染)的一种或多种症状，和/或该量将在一定程度上预防受试者患有或有发展风险的疾病(即，感染)的一种或多种症状。
术语“治疗(treatment、treating和treat)”被定义为用药剂作用于疾病、障碍或病症，以减少或改善疾病、障碍或病症的药理学和/或生理学作用和/或其症状。如本文所使用的“治疗”覆盖了人类受试者中疾病的任何治疗，并且包括：(a)降低在被确定为易患疾病但尚未诊断为被该疾病感染的受试者中发病的风险，(b)阻止该病症的发展和/或(c)减轻该疾病，即，引起该疾病的消退和/或减轻一种或多种疾病症状。“治疗”也意指涵盖递送抑制剂以提供药理学作用，甚至在没有疾病或病症的情况下。例如，“治疗”涵盖递送药剂，其提供在受试者中增强的或令人满意的作用(例如，减少病毒载量、减少疾病症状等)。
关于HDV RNA水平使用的术语“检测不到的”或“低于检测水平”意指通过使用的测定方法学没有检测到HDV RNA拷贝。在一些实施例中，该测定是定量RT-PCR。
II.治疗方法
在一个方面，提供了治疗HDV感染的方法，其中通过给予干扰素λ治疗HDV感染的患者。在一些实施例中，给予聚乙二醇化形式的干扰素λ。在一些实施例中，接受干扰素λ疗法(例如，聚乙二醇化干扰素λ疗法)的患者也用抗病毒核苷酸或核苷类似物(例如，抗HBV核苷酸或核苷类似物)治疗。
在另一个方面，提供了治疗HBV的方法，其中通过给予干扰素λ治疗HBV感染的患者。在一些实施例中，给予聚乙二醇化形式的干扰素λ。在一些实施例中，接受干扰素λ疗法(例如，聚乙二醇化干扰素λ疗法)的HBV感染的患者也用抗病毒核苷酸或核苷类似物(例如，抗HBV核苷酸或核苷类似物)治疗。在一些实施例中，感染HBV的患者不伴有HDV共同感染。
干扰素λ疗法
干扰素是抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的多肽。人类干扰素基于它们发出信号的受体类型分为三种主要类型(I型、II型和III型)。所有I型IFN都与称为IFN-α受体(IFNAR)的特定细胞表面受体复合物结合，该特定细胞表面受体复合物由IFNAR1和IFNAR2链组成。存在于人类的I型干扰素是IFN-α、IFN-β、IFN-ε和IFN-ω。将II型IFN与由IFNGR1和IFNGR2链组成的IFN-γ受体(IFNGR)结合。人类中的II型干扰素是IFN-γ。III型干扰素组由三种称为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3(也分别称为IL29、IL28A和IL28B)的IFN-λ分子组成。这些IFN通过由IL10R2(也称为CRF2-4)和IFNLR1(也称为CRF2-12)组成的受体复合物发出信号。
如本文所用，术语“干扰素-λ”或“IFN-λ”包括天然存在的IFN-λ；合成的IFN-λ；衍生的IFN-λ(例如，聚乙二醇化IFN-λ、糖基化的IFN-λ等)；以及天然存在或合成的IFN-λ的类似物。在一些实施例中，IFN-λ是被衍生化(例如相对于天然存在的肽进行化学修饰)以改变某些特性(如血清半衰期)的IFN-λ的衍生物。如此，术语“IFN-λ”包括用聚乙二醇衍生的IFN-λ(“聚乙二醇化IFN-λ”)等。聚乙二醇化IFN-λ(例如聚乙二醇化IFN-λ-1a)及其制备方法在例如美国专利号6,927,040、7,038,032、7,135,170、7,157,559和8,980,245；以及PCT公开号WO 2005/097165、WO 2007/012033、WO 2007/013944和WO 2007/041713中进行了讨论；其通过引用以其全部内容并入本文。在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-λ-1a具有U.S.7,157,559中描述的结构，其通过引用以其全部内容并入本文。
在一些实施例中，用于如本文所述的治疗方法的干扰素是聚乙二醇化IFN-λ1(例如聚乙二醇化IFN-λ-1a)、聚乙二醇化IFN-λ-2或聚乙二醇化IFN-λ-3。
在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-λ1具有如下所示的氨基酸序列(线显示链内二硫键)：
患者群体
在一些实施例中，待用如本文描述的干扰素λ疗法治疗的患者是患有慢性HDV感染的患者。在一些实施例中，待治疗的患者在通过阳性HDV抗体(Ab)测试记录期间具有至少6个月的慢性HDV感染，和/或通过qRT-PCR可检测的HDV RNA。在一些实施例中，用本文描述的治疗方法治疗的患者是患有急性HDV感染的患者，该急性HDV感染是新诊断的或以其他方式被认为在患者中存在超过六个月。HDV的诊断和发病机理描述于例如Wedemeyer等人，Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol[自然评论：胃肠病学与肝脏病学]，2010，7:31-40中。已知HDV以各种亚型存在；本文描述的方法适用于治疗所有HDV患者，而不管HDV亚型。在一些实施例中，该患者是成人(18岁或以上)。
在一些实施例中，待治疗的患者具有基线病毒载量为每mL血清或血浆至少102HDVRNA拷贝或至少102IU/mL血清或血浆，例如每mL至少103HDV RNA拷贝或至少103IU/mL血清或血浆、每mL至少104HDV RNA拷贝或至少104IU/mL血清或血浆、每mL至少105HDV RNA拷贝或至少105IU/mL血清或血浆、每mL至少106HDV RNA拷贝或至少106IU/mL血清或血浆、每mL至少107HDV RNA拷贝或至少107IU/mL血清或血浆、或每mL至少108HDV RNA拷贝或至少108IU/mL血清或血浆。在一些实施例中，使用来自患者的血清样品测量HDV病毒载量。在一些实施例中，使用来自患者的血浆样品测量HDV病毒载量。在一些实施例中，通过定量RT-PCR测量病毒载量。用于定量血清或血浆中HDV RNA的qRT-PCR测定在本领域是已知的，例如以上描述。
在一些实施例中，待治疗的患者表现出肝功能障碍的一种或多种症状。在一些实施例中，患者表现出一个或多个肝功能参数，该参数在健康对照(例如，未被HDV或HBV感染的受试者)的正常参数之外。在一些实施例中，肝功能参数选自下组，该组由以下组成：血清白蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和凝血酶原活性。在一些实施例中，该患者具有比正常上限(ULN)高至少两倍(例如，比ULN高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少10倍或更高)的血清ALT水平。本领域描述了肝功能参数。参见例如，Limdi等人，Postgrad Med J[研究生医学杂志]，2003，79:307-312。测量这些肝功能参数的方法是本领域已知的并且也是可商购的。
在一些实施例中，患者具有代偿性肝病(例如，根据Child-Turcotte-Pugh分级分类)，伴有或不伴有肝硬化。本领域普通技术人员将认识到Child-Turcotte-Pugh分级用于对肝病的严重程度进行分类，并通过评估血清白蛋白水平、胆红素水平、凝血酶原时间水平的国际标准化比率、腹水形成和脑病来确定。在一些实施例中，患者的Child-Turcotte-Pugh评分为5-6(A类)。在一些实施例中，患者患有代偿性肝病，伴有肝硬化。在一些实施例中，患者患有代偿性肝病，不伴有肝硬化。
在一些实施例中，患者在治疗前6个月内通过肝脏活组织检查确定患有慢性肝炎。在一些实施例中，患者在筛选前6个月内具有基于肝脏活组织检查的慢性肝炎的证据。在一些实施例中，患者在治疗前和/或治疗开始前24周内具有高于正常上限(ULN)的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。在各种实施例中，患者满足实例1中的一个或多个独立选择的资格标准。
治疗持续时间和治疗终点
患者可以接受干扰素λ疗法持续预定时间、无限期或直至达到终点。在连续每日基础上，治疗可持续至少两个月至三个月。在一些实施例中，该疗法持续至少30天、至少60天、至少90天、至少120天、至少150天或至少180天。在一些实施例中，治疗持续至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少一年、至少15个月、至少18个月或至少2年。在一些实施例中，疗法持续至少6周、12周、18周、24周、30周、36周、42周、48周、60周、72周、84周或96周。在其他实施例中，继续治疗持续患者的余生或直至给予不再有效地将病毒维持在足够低的水平以提供有意义的治疗益处。
根据本发明的方法，一些HDV患者通常通过将病毒清除至检测不到的水平来响应本文描述的疗法，在这之后除非可以中止治疗，并且直至HDV水平回到可检测的水平。其他患者将经历病毒载量的减少和症状的改善，但不会将病毒清除至检测不到的水平，但会继续进行“长期疗法”持续定义的一段时间(例如，持续约1年或持续约2年)或只要它提供治疗益处。
在一些实施例中，当在8周的治疗后测量时，用干扰素λ疗法的治疗导致患者中至少1.5对数HDV RNA拷贝/mL血清的HDV病毒载量的减少。在一些实施例中，当在8周的治疗后测量时，用干扰素λ疗法的治疗导致患者中至少2.0对数HDV RNA拷贝/mL血清的HDV病毒载量的减少。在一些实施例中，当在8周的治疗后测量时，用干扰素λ疗法的治疗导致患者中至少2.5对数HDV RNA拷贝/mL血清的HDV病毒载量的减少。
在一些实施例中，用干扰素λ疗法治疗导致HDV病毒载量的持续减少(例如，降低至少1.5对数HDV RNA拷贝/mL血清、至少2.0对数HDV RNA拷贝/mL血清或至少2.5对数HDV RNA拷贝/mL血清、或降低HDV RNA降低至不可检测水平)，这会维持一段时间(例如，1个月、3个月、6个月、1年或更长时间)同时疗程仍在进行中。在一些实施例中，用干扰素λ疗法治疗导致HDV病毒载量的持续减少，这会在疗程结束之后维持一段时间(例如，1个月、3个月、6个月、1年或更长时间)。在一些实施例中，该疗程导致HDV RNA水平(例如，血清HDV RNA水平或血浆HDV RNA水平)低于1,000拷贝/mL。在一些实施例中，HDV RNA水平保持低于1,000拷贝/mL持续至少一个月、至少三个月、至少一年或更长时间。在一些实施例中，该疗程导致HDVRNA水平(例如，血清HDV RNA水平或血浆HDV RNA水平)低于100拷贝/mL。在一些实施例中，HDV RNA水平保持低于100拷贝/mL持续至少一个月、至少三个月、至少一年或更长时间。短语“保持低于”初始测量值(例如，100拷贝/mL或100IU/mL)持续1个月(或另一个指定时间)意指在确定初始测量的值后至少1个月(或在另一个指定时间)测量的病毒载量测量值不高于初始值。在一些实施例中，在指定时间内，患者不接受干扰素λ疗法。在一些实施例中，在指定时间内，患者不接受任何抗HDV治疗。
在一些实施例中，将如本文披露的疗法继续一段时间直至HDV RNA水平低于3对数HDV RNA拷贝/mL(低于1,000拷贝/mL)，或有时直至HDV RNA水平低于2对数HDV RNA拷贝/mL(低于100拷贝/mL)或低于检测水平。在一些情况下，在病毒载量降至可接受的低水平(例如，检测不到的水平)之后，可以将疗法继续持续一段时间(如1至3个月或更长时间)。在一些实施例中，将疗法继续直至HDV病毒载量减少至检测不到的水平。
在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者在疗程中表现出HDV病毒载量降低至不可检测的水平，并且患者在治疗结束后维持HDV病毒载量降低至不可检测的水平持续至少12周。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者在疗程中表现出HDV病毒载量降低至不可检测的水平，并且患者在治疗结束后维持HDV病毒载量降低至不可检测的水平持续至少24周。
在一些实施例中，患者的HDV滴度在疗程中在降至基线以下之前从基线上升。在一些实施例中，患者的HDV水平升高至超过基线的150％，或超过基线的200％。在一些实施例中，滴度的升高发生在疗法开始后2周内。在一些实施例中，患者的升高的HDV滴度在开始疗法的2周内或3周内降至基线以下。
在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者表现出在一个或多个肝功能参数中的改善。在一些实施例中，改善的肝功能是在一种或多种血清标志物(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种或更多种标志物)中的改善，例如，血清白蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、凝血酶原、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A1、触珠蛋白、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者表现出在肝纤维化中的改善(例如，通过组织学分析的活组织检查、瞬时超声弹性成像(例如，FibroScan)或磁共振弹性成像评估)。在一些实施例中，治疗导致与治疗开始之前相比，患者中的一个或多个肝功能参数中的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多的改善(例如，一种或多种血清标记物的改善或肝纤维化的改善)。在一些实施例中，治疗导致一个或多个肝功能参数(例如，一种或多种血清标记物的改善或肝纤维化的改善)改善至没有被HDV或HBV感染的健康对照受试者的水平。在一些实施例中，患者表现出血清ALT水平改善至正常上限内的水平。
在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者与治疗开始时的基线水平相比，和/或与未接受有效降低患者HDV病毒载量的治疗的类似感染患者相比表现出HBV病毒载量的降低。在一些实施例中，治疗导致HBV病毒载量的至少1对数的减少。
在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者表现出在一个或多个实例1中描述的参数中的改善。在一些实施例中，根据本发明的方法治疗的患者表现出HDV和/或HBV病毒载量的降低。在治疗之前，测量患者的HDV和/或HBV病毒载量以确定基线病毒载量。在治疗一段时间后(例如，治疗12周后)，与基线相比，患者的病毒载量降低。在一些实施例中，在治疗一段时间后(例如，在治疗12周后)，与基线相比患者的病毒载量显著降低，例如降至非常低的水平或不可检测的水平。在一些实施例中，治疗导致HBV病毒载量的至少2对数的减少。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者表现出HBsAg水平降低或HBsAg抗原清除率改善。在治疗之前，测量患者的HBsAg水平以确定基线。在治疗一段时间后(例如，治疗12周后)，与基线相比，患者的HBsAg水平降低。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的患者表现出抗HBs抗体的存在。
剂量上升和剂量下降
在一些实施例中，正在治疗HDV感染的患者在疗程中接受干扰素λ疗法的给药方案的调整。在一些实施例中，患者接受逐步上升的干扰素λ的给药方案，其中一个或多个后续剂量是比一个或多个较早剂量更高的剂量。在一些实施例中，逐步上升的给药方案可以增加患者对药物的耐受性并使副作用最小化。在一些实施例中，剂量逐步上升包括以120微克/周的剂量给予干扰素λ持续第一治疗期，然后以180微克/周的剂量给予干扰素λ持续第二治疗期。在一些实施例中，第一治疗期的时间长度与第二治疗期的时间长度相同。在一些实施例中，第一治疗期和第二治疗期是不同的时间长度。在一些实施例中，剂量上升进一步包含给予一个或多个另外剂量的干扰素λ持续一个或多个另外的治疗期。
在一些实施例中，患者接受剂量减少的干扰素λ，其中一个或多个后续剂量是比一个或多个较早剂量更少的剂量。在一些实施例中，如果患者表现出不可接受的副作用，则处方剂量减少。在一些实施例中，干扰素λ疗法包括以180微克/周的剂量给予干扰素λ持续第一治疗期，然后以120微克/周的剂量给予干扰素λ持续第二治疗期。在一些实施例中，干扰素λ疗法包括以120微克/周的剂量给予干扰素λ持续第一治疗期，然后以80微克/周的剂量给予干扰素λ持续第二治疗期。在一些实施例中，第一治疗期的时间长度与第二治疗期的时间长度相同。在一些实施例中，第一治疗期和第二治疗期是不同的时间长度。
配制和给药
干扰素λ可以以任何治疗适当的剂量给予。在一些实施例中，将干扰素λ以80微克(mcg)QW的剂量给予。在一些实施例中，将干扰素λ以120mcg QW的剂量给予。在一些实施例中，将干扰素λ以180mcg QW的剂量给予。
干扰素λ可以配制用于通过任何治疗合适的途径给予。在一些实施例中，配制干扰素λ用于通过静脉或皮下给予来给予。可以使用适用于药物递送的其他途径，包括全身和局部给予途径。
在某些实施例中，干扰素λ通过皮下注射给予，包括但不限于在大腿或腹部注射。本发明提供药物配制品，其中根据本发明通过将其溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(如植物油或其他相似的油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯)中，来制备干扰素λ用于注射；并且如果需要的话，与常规添加剂(如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起。用于注射或静脉给予的单位剂型可以作为溶液在无菌水、生理盐水或另外的药学上可接受的载体中包含在组合物中。本文提供了单位剂型的干扰素λ的适当量的活性药物成分。
在一些实施例中，如以下专利公开之一所述配制和/或给予和/或修饰干扰素λ(例如干扰素λ1，例如干扰素λ1a)或其类似物，其通过引用并入本文：美国专利号6,927,040、7,038,032、7,135,170、7,157,559、和8,980,245、US 2009/0326204、US 2010/0222266、US2011/0172170或US 2012/0036590。
III.实例
提供以下实例以说明但不限制要求保护的本发明。
实例1.用聚乙二醇化干扰素λ治疗HDV患者的方案概要
此实例描述了用于评估聚乙二醇化干扰素λ单一疗法在患有慢性HDV感染的患者中的安全性、耐受性和药效动力学的2期研究临床研究方案。
表1
来自在整个48周的治疗期内接受总研究药物剂量的至少80％的并且其HDV病毒载量数据在研究访问的第1天(基线)和治疗结束(第48周)可得的一组患者中的至少一名患者显示如方案中描述的一个或多个终点的改善。在一些实施例中，患者与基线相比在治疗结束时表现出HDV病毒载量的降低。在一些实施例中，患者与基线相比在治疗结束时表现出HBV病毒载量的降低。在一些实施例中，干扰素λ疗法显著降低HDV病毒，例如在治疗结束后12周测量的将至不可检测的水平。在一些实施例中，患者与基线相比在治疗结束时表现出HBsAg水平的降低。在一些实施例中，患者表现HBsAg抗原的改善的清除。
实例2.用聚乙二醇化干扰素λ单一疗法治疗HDV
在该研究中，患有慢性HDV感染的患者被随机分配至皮下每周注射120mcg或180mcg聚乙二醇化干扰素λ1-a治疗48周的组。迄今为止，一名登记的患者已经达到治疗8周(患者1)。8周治疗期间患者的HDV RNA水平从基线的变化作为干扰素λ疗法的结果总结于以下表2中。
表2
随访 HDV RNA定量(PCR)(IU/mL)
基线 426
第1周 893
第2周 25
第4周 19
第8周 <15
如表2所示，在HDV RNA水平初始增加后，患者的HDV病毒载量降低至低于测定的定量下限(<15IU/mL)的水平。
***
在本说明书中引用的所有出版物和专利都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利被确切地并单独地指示为通过引用结合，并且通过引用并入本文从而结合引用的出版物披露和描述这些方法和/或材料。
应该理解，虽然本发明已通过某些方面、实施例、和可选特征进行了具体公开，但是本领域技术人员可以采取对此类方面、实施例和可选特征的修改、改进和变化，并且此类修改、改进和变化被认为是在本披露的范围内。
本文已经宽泛地和概括地对本发明进行了说明。落在总披露内容之内的更窄的种类和亚属的分类中的每个也形成了本发明中的一部分。此外，当本发明的特征或方面以马库什组(Markush group)描述时，本领域技术人员应意识到本发明还由此描述马库什组的任何单个个体或亚组个体。

Claims (23)

1.一种治疗人类患者中的丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的干扰素λ持续至少四周。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有代偿性肝病，伴有或不伴有肝硬化。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述患者患有代偿性肝病，伴有肝硬化。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述干扰素λ是聚乙二醇化的。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述干扰素λ是聚乙二醇化干扰素λ-1a。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述干扰素λ以120微克/周的剂量给予。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述干扰素λ以180微克/周的剂量给予。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述干扰素λ皮下给予。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中给予所述干扰素λ持续至少6个月。
10.如权利要求9所述的方法，其中给予所述干扰素λ持续至少48周。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中疗程导致HDV病毒载量低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述HDV病毒载量在治疗结束后保持低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清持续至少12周。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述HDV病毒载量在治疗结束后保持低于100拷贝/mL血清或低于100IU/mL血清持续至少24周。
14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疗程导致HDV病毒载量低于检测水平。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述HDV病毒载量在治疗结束后保持低于检测水平持续至少12周。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述HDV病毒载量在治疗结束后保持低于检测水平持续至少24周。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在治疗开始之前，所述患者具有高于正常上限(ULN)的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，并且所述疗程导致所述患者中血清ALT水平改善至在ULN内的水平。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中与治疗开始时所述患者的基线HBV病毒载量相比，所述疗程导致所述患者中的HBV病毒载量降低。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述疗程导致所述患者中改善的肝功能。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述改善的肝功能是选自下组的一种或多种血清标志物的改善，该组由以下组成：血清白蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、凝血酶原、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A1、触珠蛋白、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述改善的肝功能是肝纤维化的改善。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述方法还包括给予所述患者另一种抗病毒剂或抗HDV剂。
23.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中干扰素λ是唯一或主要的抗病毒治疗或唯一或主要的抗HDV治疗。
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