KR20180110127A - 인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료 - Google Patents

인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료 Download PDF

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KR20180110127A
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아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

인간 환자에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 적어도 4 주 동안 치료적으로 유효한 양의 인터페론 람다를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

인터페론 람다를 이용한 델타 간염 바이러스 감염의 치료
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은, 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 가출원 제62/297,759호(2016년 2월 19일)에 대해 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 델타 간염 바이러스(HDV) 감염으로 인한 바이러스 간염의 치료 방법을 제공하며, 또한 화학, 의약 화학, 의학, 분자 생물학 및 약리학 분야에 관한 것이다.
델타 간염 바이러스(HDV)는 가장 중증인 형태의 만성 바이러스성 간염을 유발하며, 효과적인 의학 요법은 존재하지 않는다. HDV는 항상 B형 간염 바이러스(HBV)와의 동시 감염(co-infection)으로서 나타난다. 만성 HDV 및 HBV 동시 감염은 기존 HBV 관련 간 손상을 더 악화시켜 간경화, 간 대상부전 및 간세포 암종을 유발한다. 문헌[Negro, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4:a021550]; 문헌[Hoener zu Siederdissen, Visc Med, 2016, 32:86-94]; 문헌[Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549]을 참조한다. HDV와 HBV 둘 다로 동시 감염된 환자는 HBV 단독 감염된 환자에 비하여 간 질환으로부터의 합병증으로 사망할 가능성이 더욱 높다. 문헌[Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974]을 참조한다.
HDV를 치료하기 위한 인터페론 알파 요법이 기술된 바 있다. 그러나, 인터페론 알파 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응은 약 30%의 환자에서만 달성되고, 소수의 환자들에서만 HDV 감염이 완치된다(문헌[Giersch and Dandri, Journal of Clinical and Translational Hepatology, 2015, 3:220-229]; 문헌[Bahcecioglu et al., Hepat Mon., 2015, 15(e):e24366]). 인터페론 알파는, 다수의 상이한 세포 유형에 의해 광범위하게 발현되는 인터페론 알파 수용체를 통한 신호전달에 의해 효과를 발휘한다. 인터페론 알파와는 대조적으로, 인터페론 람다는 상이한 수용체 부류인, 제한된 세포 발현 페턴을 보이는 인터페론 람다 수용체를 통해 신호전달한다. 인터페론 람다는 또한 부분적으로는 인터페론 수용체 발현에서의 차이 때문에 인터페론 알파와는 구별되는 항바이러스 활성을 나타낸다. HBV 치료에 대한, 페길화된 인터페론 알파와 페길화된 인터페론 람다의 비교 연구에서(문헌[Chan et al., J. Hepatology, 2016, 64:1011-1019]), 페길화된 인터페론 람다는 치료 중간 시점(24 주째)에 페길화된 인터페론 알파에 비하여 바이러스혈증에서 더욱 현저한 감소를 제공하였지만, 치료 기간의 종료 시까지 페길화된 인터페론 알파 치료와 페길화된 인터페론 람다 치료 간에 차이가 없었고, 치료 후 페길화된 인터페론 람다 치료군에서 바이러스 반동(virologic rebound)이 더욱 컸음이 발견되었다. 4 주 동안 페길화된 인터페론 알파를 투여받은 HBV/HDV 동시 감염 마우스는 HDV-RNA 수준에서 2.2 log의 감소를 나타낸 반면, 4 주 동안 페길화된 인터페론 람다를 투여받은 마우스는 HDV-RNA 수준에서 1.5 log의 감소를 나타냈다(Giersch et al., 2013). 현재까지, HDV 치료에서 장기간의 페길화된 인터페론 람다 요법의 효능은 기술되어 있지 않다. HDV 감염을 치료하는 제제가 계속해서 요구되고 있다.
일 측면에서, 인간 환자에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 적어도 4 주 동안 치료적으로 유효한 양의 인터페론 람다를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 적어도 4 주 동안 치료적으로 유효한 양의 인터페론 람다-1a를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 적어도 4 주 동안 치료적으로 유효한 양의 페길화된 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 매주 피하 주사로서 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료될 환자는 경화를 동반하거나 동반하지 않는 대상성 간질환을 갖는 환자이다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 경화를 동반하는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 치료 과정 이후에도 적어도 30 일, 적어도 60 일, 적어도 90 일, 적어도 120 일, 적어도 150 일 또는 적어도 180 일; 또는 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주 또는 적어도 24 주 연장하여 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 1 년, 적어도 18 개월, 적어도 2 년, 또는 이 이상 동안 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 적어도 48 주, 적어도 60 주, 적어도 72 주, 적어도 84 주 또는 적어도 96 주 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 적어도 12 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 적어도 24 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 48 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 96 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 만성 HDV 감염 환자는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 적어도 12 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 적어도 24 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 48 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 96 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 만성 HDV 감염 환자는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 적어도 12 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 적어도 24 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 48 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 96 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 만성 HDV 감염 환자는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 적어도 12 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 적어도 24 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 48 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)는 피하 주사로서 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 96 주 동안 만성 HDV 감염 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 만성 HDV 감염 환자는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 본 치료 과정은 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 혈청 100 IU/mL(혈청) 미만의 HDV 바이러스 부하(viral load)를 달성한다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 12 주 동안 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 혈청 100 IU/mL(혈청) 미만으로 유지된다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 24 주 동안 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 혈청 100 IU/mL(혈청) 미만으로 유지된다.
일부 구현예에서, 치료 과정은 검출 수준 미만의 HDV 바이러스 부하를 달성한다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 12 주 동안 검출 수준 미만으로 유지된다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 24 주 동안 검출 수준 미만으로 유지된다.
일부 구현예에서, 치료 과정은 환자에서 개선된 간 기능을 달성한다. 일부 구현예에서, 개선된 간 기능은 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 프로트롬빈, 알파2-마크로글로불린, 아포지질단백질A1, 합토글로빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈청 마커의 개선이다. 일부 구현예에서, 개선된 간 기능은 간 섬유증에 있어서의 개선이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가의 항바이러스 치료제 또는 항바이러스 제제들을 병용 요법으로서 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 환자에게 적용되는 단독 또는 1차 항바이러스 요법이다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a) 요법은 환자에게 적용되는 단독 또는 1차 항HDV 요법이다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a) 요법은 환자에게 적용되는 단독 또는 1차 항바이러스 요법이다. 일부 구현예에서, 환자는 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다, 예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)에 더하여 항바이러스 치료제 또는 항HDV 치료제 하나 이상을 투여받는다.
본 발명의 이러한 측면들과 기타 측면들, 그리고 구현예들은 이하에 상세히 기술된다.
I. 정의
본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예의 설명을 목적으로 하며, 제한을 의도하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 하기 특허청구범위에서, 반대의 의도가 명백하지 않는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 참조될 것이다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에서 이러한 정의의 포함은 당 기술분야에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 설명된다. 본원에 인용된 모든 기술 문헌 및 특허 공보는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 개시보다 선행일 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되지 않는다.
범위를 포함하여 모든 숫자 표시, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 적절할 경우, 0.1 또는 1.0의 증가분으로 (+) 또는 (-)로 변화되는 근사치이다. 항상 명백하게 언급되지 않더라도 모든 숫자 표시는 그 앞에 용어 "약"이 있는 것으로 이해되어야 한다.
단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥에 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물들을 포함한다.
용어 "투여"는 본 개시 내용의 화합물, 조성물 또는 제제를 호스트, 예컨대 인간에게 도입하는 것을 지칭한다. 본 발명의 내용 중, 제제의 한 바람직한 투여 경로는 피하 투여이다. 다른 경로는 정맥내 투여 및 경구 투여이다.
용어 "기준"은 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 요법 과정 전에 수행된 (예를 들어, 바이러스 부하, 환자 상태, ALT 수준의) 측정치를 지칭한다.
용어 "~를 포함하는"은 화합물, 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지는 않는 것을 의미하고자 한다. 화합물, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 "~으로 본질적으로 이루어진"은 청구된 발명의 기초적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치는 다른 요소의 배제를 의미할 것이다. 이러한 맥락의 용어 각각에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "치료 과정" 및 "요법 과정"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 환자가, 예를 들어 HDV에 감염되고 의학적 개입을 필요로 하는 것으로 진단된 후에 이루어지는 의학적 개입을 지칭한다. 의학적 개입은, 비제한적으로, 약물을 일정 기간 동안, 통상적으로 HDV 감염 환자의 경우 적어도 1 개월, 통상적으로 수 개월 또는 다수의 개월 또는 심지어 수 년 동안 투여하는 것을 포함한다.
용어 인간 혈청 또는 혈장 시료의 "HDV RNA 바이러스 부하" 또는 "바이러스 부하"는, 인간 혈청 또는 혈장 시료의 주어진 양에서 HDV RNA의 양을 지칭한다. HDV RNA는 일반적으로 정량적 실시간 역전사-중합효소 연쇄반응(qRT-PCR) 분석에 의해 검출된다. 이러한 분석에서, 분석 동안 발생한 신호량은 시료 중 HDV RNA의 양에 비례한다. 시험 시료로부터의 신호는, 정량된 델타 간염 RNA 표준물의 희석 계열의 신호와 비교되고, 게놈 카피의 카피 수가 산정된다. 예를 들어, 문헌[Kodani et al., 2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531]; 문헌[Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11]을 참조한다. HDV RNA 바이러스 부하는 혈청(또는 혈장) 1 mL당 RNA 카피로서 보고될 수 있거나, 혈청(또는 혈장) 1 mL당 국제 단위(International Unit; IU)를 사용하여 보고될 수 있다. 문헌[Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays." WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227]을 참조한다. 상업적으로 입수 가능한 분석은 ARUP Laboratories(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재)로부터 구입할 수 있다. ARUP HDV RNA 분석의 검출 한계는 31 IU/mL인 것으로 보고되었다. Analytik Jena AG(독일)는 RoboGene® HDV RNA 정량화 키트 2.0을 제공하는데, 이는 WHO 표준 참조로 인증된 CE-IVD로서, 항바이러스 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 것이다. RoboGene® 분석의 검출 한계는 6 IU/mL인 것으로 보고되었다. 특정 단위 없이 "바이러스 부하"에 대한 언급(예를 들어, "100 미만의 바이러스 부하")은, 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 혈청 1 mL당 HDV RNA 카피를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "검출 수준 미만"에 대한 언급은, 15 IU/mL 미만을 의미한다.
HDV 수준은 일반적으로 바이러스학의 일반적인 관례에 따라 log10 단위를 사용하여 나타낸다. HDV RNA 수준은 "mL 당 RNA 카피"의 단위로 또는 "mL 당 국제 단위(IU)"로서 나타낼 수 있다. 문헌[Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays. WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227] 참조. 두 단위 모두 본 명세서에 사용된다. 본원에서 사용된 "mL 당 HDV RNA 카피"의 언급은(달리 명시되지 않고 예를 들어, 실시예에 나타낸 바와 같은 임상 실험 결과와 관련된 논의를 포함하지 않는 경우) 기재된 설명 또는 근거의 목적 상 "HDV RNA 카피/mL 또는 [대안으로] HDV IU/mL"를 지칭하는 것으로서 읽혀져야 한다. mL 당 특정 양의 HDV RNA 카피가 언급되어 있는 경우, 기재된 설명 및 지지의 목적 상 HDV RNA 카피/mL의 양을 IU/mL의 양으로 전환하기 위하여 1.2의 승수를 적용할 수 있다. 예를 들어, "mL 당 120 HDV RNA 카피"는 "120 카피/mL 또는 100 IU/mL"로서 읽혀져야 한다.
HDV RNA 수준의 변화는 바이러스학의 일반적인 관례에 따라 "log 감소"로서 나타낼 수 있다. 예를 들어, 바이러스 부하에서 1 log 감소(즉, -1 log)(예를 들어, 7 log에서 6 log로)는 10 배 감소이고, 바이러스 부하에서 2 log 감소(즉, -2 log)(예를 들어, 7 log에서 5 log로)는 100 배 감소이다. 4 log RNA 카피/mL에서 3 log RNA 카피/mL로의 감소는 4 log IU/mL에서 3 log IU/mL로의 감소와 동등하다.
용어 "HBV 감염"은 B형 간염(HBV) 감염을 지칭한다. HDV 감염이 HBV로 또한 감염된 개체에서만 발생할 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, HDV 감염을 갖는 인간 호스트는 또한 HBV 감염을 가질 것이다. HBV 감염의 진단은 HBV 혈청 표지자, 예컨대 B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 코어 IgM 항체(항-HBc IgM)의 존재, 및/또는 HBV DNA의 존재에 기초할 수 있다. HBV 혈청 표지자 및 HBV DNA의 검출 및 정량화 방법은 당 기술분야에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Liu et al., 2015, World J Gastroenterol 21:11954-11963] 참조. 일부 구현예에서, HDV 감염 및 HBV 감염을 갖는 인간 호스트는 적어도 약 2 log HBV DNA 카피/mL(호스트 혈청 또는 혈장) 또는 102 카피의 HBV-DNA/mL(호스트 혈청 또는 혈장), 종종 적어도 약 3 log HBV DNA 카피/mL(호스트 혈청 또는 혈장) 또는 103 카피의 HBV-DNA/mL(호스트 혈청 또는 혈장), 또는 적어도 약 4 log HBV DNA 카피/mL(호스트 혈청 또는 혈장) 또는 104 카피의 HBV-DNA/mL(호스트 혈청 또는 혈장)의 HBV 바이러스 부하를 가질 것이다.
용어 "정량 하한"은, 진술된 신뢰 한계 내에서 특정 분석에 의해 신뢰성 있게 정량될 수 있는 분석물의 성분의 최저 농도(예를 들어, 바이러스 역가)를 지칭한다.
용어 "환자", "호스트" 또는 "피험체"는 상호교환적으로 사용되며, 바이러스가 제거된 HDV에 이전에 감염된 환자를 포함하여 HDV에 감염된 인간을 지칭한다.
용어 "제약 조성물"은 피험체에 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, "제약 조성물"은 멸균되어 있고, 바람직하게는 피험체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유발할 수 있는 오염물이 없다(예를 들어, 제약 조성물 중 화합물(들)은 의약품 등급임). 제약 조성물은 경구, 정맥내, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내, 근육내, 피하, 흡입 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해 제약 조성물을 필요로 하는 피험체 또는 환자에게 투여되도록 고안될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 제제(예를 들어, 화합물, 억제제 또는 약물)의 구현예의 투여되는 양으로서, 질환, 장애 또는 상태를 어느 정도 치료하는, 예를 들어 치료될 질환, 즉 감염의 증상 중 하나 이상을 완화시키는 양, 및/또는 치료될 피험체가 갖고 있거나, 진행될 위험이 있는 질환, 즉 감염의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 예방하는 양을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 질환, 장애 또는 상태 및/또는 그의 증상의 약리학적 및/또는 생리적 효과를 감소시키거나 개선시키는 제제로 질환, 장애 또는 상태에 작용하는 것으로 정의된다. 본원에서 사용된 "치료"는 인간 피험체에서 질환의 임의의 치료를 커버하며, (a) 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환에 감염된 것으로 진단되지 않은 것으로 결정된 피험체에서 질환의 발생 위험을 감소시키고, (b) 질환의 발달을 저해하고/거나, (c) 질환을 완화시키고, 즉 질환을 퇴행시키고/거나 하나 이상의 질환 증상을 완화시키는 것을 포함한다. "치료"는 또한 심지어 질환 또는 증상의 부재 하에서도 약리학적 효과를 제공하기 위한 억제제의 전달을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료"는 피험체에서 강화된 또는 바람직한 효과(예를 들어, 바이러스 부하의 감소, 질환 증상의 감소 등)를 제공하는 제제의 전달을 포함한다.
HDV RNA 수준과 관련하여 사용된 용어 "검출 불가능한" 또는 "검출 수준 미만"은 HDV RNA 카피가 사용된 분석 방법에 의해 검출될 수 없다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 분석은 정량 RT-PCR이다.
II. 치료 방법
일 양태에서, HDV에 감염된 환자가 인터페론 람다 투여에 의해 치료되는, HDV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다의 페길화된 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 치료 받는 환자는 또한 항바이러스 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 항HBV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체)로 치료된다.
다른 양태에서, HBV에 감염된 환자가 인터페론 람다 투여에 의해 치료되는, HBV의 치료를 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다의 페길화된 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 치료 받는 HBV 감염 환자는 또한 항바이러스 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 항HBV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체)로 치료된다. 일부 구현예에서, HBV에 감염된 환자는 HDV에는 동시 감염되지 않은 환자이다.
인터페론 람다 요법
인터페론은 바이러스 복제와 세포내 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절하는 폴리펩티드이다. 신호 전달하는 수용체의 유형에 따라, 인간 인터페론은 3 개의 주요 유형(I형, II형 및 III형)으로 분류된다. I형 IFN 모두는, IFNAR1 및 IFNAR2 사슬로 이루어진 IFN-알파 수용체(IFNAR)로 알려진, 특이 세포 표면 수용체 복합체에 결합한다. 인간에서 나타나는 I형 인터페론은 IFN-알파, IFN-베타, IFN-엡실론 및 IFN-오메가이다. II형 IFN은, IFNGR1 및 IFNGR2 사슬로 이루어진 IFN-감마 수용체(IFNGR)에 결합한다. 인간에서 II형 인터페론은 IFN-감마이다. III형 인터페론군은 IFN-람다1, IFN-람다2 및 IFN-람다3(각각 IL29, IL28A 및 IL28B로도 칭함)로 칭하는 3 개의 IFN-람다 분자로 이루어져 있다. 이러한 IFN들은 IL10R2(CRF2-4로도 칭함) 및 IFNLR1(CRF2-12로도 칭함)으로 이루어진 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "인터페론-람다" 또는 "IFN-λ"는, 자연 발생 IFN-λ; 합성 IFN-λ; 유도체화 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ 및 글리코실화된 IFN-λ 등); 그리고 자연 발생 또는 합성 IFN-λ의 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, IFN-λ는 어떤 특성, 예컨대 혈청 반감기를 변경하기 위해 유도체화된(예를 들어, 자연 발생 펩티드에 비하여 화학적으로 변형된) IFN-λ의 유도체이다. 따라서, 용어 "IFN-λ"는, 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-λ("페길화된 IFN-λ") 등을 포함한다. 페길화된 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a)와, 이를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제6,927,040호, 제7,038,032호, 제7,135,170호, 제7,157,559호 및 제8,980,245호; 그리고 PCT 공보 WO 2005/097165, WO 2007/012033, WO 2007/013944 및 WO 2007/041713에 논의되어 있으며; 이들 문헌은 모두 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에 있어서, 페길화된 IFN-λ-1a는 본원에 그 전체 내용이 참조로 포함된 미국 특허 제7,157,559호에 기술된 구조를 가진다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 치료적 방법에 사용되기 위한 인터페론은 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a), 페길화된 IFN-λ-2 또는 페길화된 IFN-λ-3이다.
일부 구현예에서, 페길화된 IFN-λ1은 이하에 나타낸 아미노산 서열을 가진다(선은 사슬 내 이황화 결합을 나타냄):
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환자 집단
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 인터페론 람다 요법으로 치료될 환자는 만성 HDV 감염을 갖는 환자이다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 양성 HDV 항체(Ab) 시험에 의해 기록된 적어도 6 개월의 기간의 만성 HDV 감염 및/또는 qRT-PCR에 의한 검출가능한 HDV RNA를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법으로 치료될 환자는 급성 HDV 감염을 갖는 환자이며, 신규로 진단되거나, 6 개월 초과 동안 환자로 존재하지 않았다고 믿어지는 환자이다. HDV의 진단 및 발병기전은, 예를 들어 문헌[Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31~40]에 기재되어 있다. HDV는 다양한 아형으로 존재하는 것으로 공지되어 있으며; 본원에 기재된 방법은 HDV 아형에 상관없이 모든 HDV 환자를 치료하는 데 적합하다. 일부 구현예에서, 환자는 성인(18 세 이상)이다.
일부 구현예에서, 치료될 환자의 기준 바이러스 부하는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 102 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 102 IU, 예를 들어, 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 103 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 103 IU, 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 104 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 104 IU, 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 105 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 105 IU, 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 106 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 106 IU, 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 107 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 107 IU, 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 108 HDV RNA 카피 또는 혈청이나 혈장 1 mL당 적어도 108 IU이다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 환자로부터의 혈청 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, HDV 바이러스 부하는 환자로부터의 혈장 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 부하는 정량 RT-PCR에 의해 측정된다. 혈청 또는 혈장 중 HDV RNA의 정량화를 위한 qRT-PCR 분석은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이, 당 기술분야에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 치료될 환자는 간 기능 장애의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 건강한 대조군(예를 들어, HDV 또는 HBV에 감염되지 않은 피험체)에 대한 정상 파라미터를 벗어난 하나 이상의 간 기능 파라미터를 나타낸다. 일부 구현예에서, 간 기능 파라미터는 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 프로트롬빈 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 정상 상한(ULN)보다 적어도 2 배 더 높은(예를 들어, ULN보다 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 4 배, 적어도 5 배, 적어도 6 배, 적어도 7 배, 적어도 8 배, 적어도 10 배 또는 그 이상 더 높은) 혈청 ALT 수준을 갖는다. 간 기능 파라미터는 당 기술분야에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Limdi et al., Postgrad Med J, 2003, 79:307-312] 참조. 이러한 간 기능 파라미터의 측정 방법은 당 기술분야에 공지되어 있으며, 또한 상업적으로 입수가능하다.
일부 구현예에서, 환자는 간경화를 동반하거나 동반하지 않고 (예를 들어, 차일드-투르코트-푸 분류 체계(Child-Turcotte-Pugh Classification System)에 따라 분류되는 바와 같은) 대상성 간질환을 갖는 환자이다. 차일드-투르코트-푸 분류 체계는 간질환의 심각도를 분류하는 데 사용되고, 혈청 알부민 수준, 빌리루빈 수준, 프로트롬빈 시간 수준의 국제 표준화 비율, 복수 생성 및 뇌병증을 평가함으로써 결정됨을 당업자는 인지할 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 차일드-투르코트-푸 스코어가 5 내지 6이다(A군). 일부 구현예에서, 환자는 간경화를 동반하는 대상성 간질환을 갖는 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 간경화를 동반하지 않는 대상성 간질환을 갖는 환자이다.
일부 구현예에서, 환자는 치료 전 6 개월 이내에 간 생검에 의해 확인된 바에 따르면 만성 간염으로 진단된다. 일부 구현예에서, 환자는 스크리닝 전 6 개월 이내의 간 생검에 따라 만성 간염의 징후를 보인다. 일부 구현예에서, 환자는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) 수준이 치료 전 24 주 이내 및/또는 치료 개시 시의 정상 상한치(ULN)를 초과한다. 다양한 구현예에서, 환자는 실시예 1에서 독립적으로 선택된 적격성 기준 하나 이상을 충족시킨다.
치료 지속기간 및 치료의 종점
환자는 인터페론 람다 요법을 미리 정해진 시간 동안, 정해지지 않은 시간 동안, 또는 종점에 도달할 때까지 받을 수 있다. 치료는 지속적으로 매일 적어도 2 개월 내지 적어도 3 개월 동안 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 30 일, 적어도 60 일, 적어도 90 일, 적어도 120 일, 적어도 150 일 또는 적어도 180 일 동안이다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 9 개월, 적어도 10 개월, 적어도 11 개월, 적어도 1 년, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 또는 적어도 2 년 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 6 주, 12 주, 18 주, 24 주, 30 주, 36 주, 42 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주 또는 96 주 동안이다. 다른 구현예에서, 치료는 환자의 남은 일생 동안, 또는 투여가 유의미한 치료적 이익을 제공하기에 충분히 낮은 수준으로 바이러스를 유지하는 데 더 이상 유효하지 않을 때까지 계속된다.
본 발명의 방법에 따르면, 일부 HDV 환자는 바이러스를 검출 불가능한 수준으로 제거함으로써 본원에 기술된 바와 같은 요법에 반응할 것이고, 이후 치료는, HDV 수준이 검출 가능한 수준으로 되돌아가지 않는 한, 그리고 되돌아갈 때까지 연기될 수 있다. 다른 환자들은 바이러스 부하의 감소와 증상의 개선을 겪게 될 것이지만, 바이러스는 검출 불가능한 수준까지 제거되지 않을 것이고, 한정된 기간 동안(예를 들어, 약 1 년 동안 또는 약 2 년 동안), 또는 치료적 이익이 제공되는 한 "장기 요법" 대상자로 남게 될 것이다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 8 주의 치료 후에 측정했을 때 환자에서 적어도 1.5 log HDV RNA 카피/mL(혈청)의 HDV 바이러스 부하의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 8 주의 치료 후에 측정했을 때 환자에서 적어도 2.0 log HDV RNA 카피/mL(혈청)의 HDV 바이러스 부하의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 이용한 치료는 8 주의 치료 후에 측정했을 때 환자에서 적어도 2.5 log HDV RNA 카피/mL(혈청)의 HDV 바이러스 부하의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법에 의한 치료는 그 치료 과정이 여전히 진행 중인 동안 일정 기간(예를 들어, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 이상) 동안 지속되는, HDV 바이러스 부하의 지속적 감소(예를 들어, 적어도 1.5 log HDV RNA 카피/mL(혈청), 적어도 2.0 log HDV RNA 카피/mL(혈청) 또는 적어도 2.5 log HDV RNA 카피/mL(혈청)의 감소, 또는 HDV RNA의 검출 불가능한 수준으로의 감소)를 달성한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법에 의한 치료는, 치료 과정이 종료된 후 일정 기간(예를 들어, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 이상) 동안 지속되는, HDV 바이러스 부하의 지속적 감소를 달성한다. 일부 구현예에서, 치료 과정이 여전히 진행되는 동안 HDV RNA의 감소된 수준은 일정 기간(예를 들어, 1 개월, 3 개월, 1 년 또는 그 이상) 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 치료 과정은 1,000 카피/mL 미만의 HDV RNA 수준(예를 들어, 혈청 HDV RNA 수준 또는 혈장 HDV RNA 수준)을 초래한다. 일부 구현예에서, HDV RNA 수준은 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 1 년 또는 그 이상 동안 1,000 카피/mL 미만으로 남아 있는다. 일부 구현예에서, 치료 과정은 100 카피/mL 미만의 HDV RNA 수준(예를 들어, 혈청 HDV RNA 수준 또는 혈장 HDV RNA 수준)을 초래한다. 일부 구현예에서, HDV RNA 수준은 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 1 년 또는 그 이상 동안 100 카피/mL 미만으로 남아 있는다. 1 개월(또는 기타 명시된 시간) 동안 초기 측정 값(예를 들어, 100 카피/mL 또는 100 IU/mL) "미만으로 남아 있는다"라는 구절은 초기 측정 값의 측정 후 적어도 1 개월(또는 또 다른 명시된 시간) 후에 취한 바이러스 부하 측정이 초기 값보다 높지 않다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 명시된 시간 동안 인터페론 람다 요법을 받지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 명시된 시간 동안 어떠한 항-HDV 치료도 받지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 요법은, HDV RNA 수준이 3 log HDV RNA 카피/mL 미만(1,000 카피/mL 미만)일 때까지, 또는 때때로 HDV RNA 수준이 2 log HDV RNA 카피/mL 미만(100 카피/mL 미만) 또는 검출 수준 미만일 때까지 일정 기간 동안 계속된다. 일부 경우에 요법은 바이러스 부하가 허용가능하게 낮은 수준(예를 들어, 검출 불가능한 수준)으로 저하된 후에 일정 기간(예컨대, 1 내지 3 개월 또는 그 이상) 동안 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 요법은 HDV 바이러스 부하가 검출 불가능한 수준으로 감소될 때까지 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 치료 과정 동안 HDV 바이러스 부하에서 검출 불가능한 수준으로의 감소를 나타내고, 환자는 HDV 바이러스 부하에서 검출 불가능한 수준으로의 감소를 치료 종료 후 적어도 12 주 동안 유지한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 치료 과정 동안 HDV 바이러스 부하에서 검출 불가능한 수준으로의 감소를 나타내고, 환자는 HDV 바이러스 부하에서 검출 불가능한 수준으로의 감소를 치료 종료 후 적어도 24 주 동안 유지한다.
일부 구현예에서, 환자의 HDV 역가는 치료 과정 동안 기준으로부터 상승 후 기준 이하로 떨어진다. 일부 구현예에서, 환자의 HDV 수준은 기준의 150% 초과 또는 기준의 200% 초과로 상승한다. 일부 구현예에서, 역가의 상승은 요법 개시 후 2 주 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, 환자의 상승된 HDV 역가는 요법 개시의 2 주 이내 또는 3 주 이내에 기준 미만으로 떨어진다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 하나 이상의 간 기능 매개변수에서의 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 개선된 간 기능은 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST), 프로트롬빈, 알파2-마크로글로불린, 아포지질단백질A1, 합토글로빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)와 같은, 하나 이상의 혈청 마커(예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개 또는 그 이상의 마커)의 개선이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 (예를 들어, 조직학 분석에 의한 생검, 일시 초음파 탄성검사(예를 들어, FibroScan) 또는 자기공명 탄성검사에 의해 평가되는 바와 같이) 간 섬유증의 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료는, 치료 개시 전에 비하여, 환자에서 하나 이상의 간 기능 매개변수에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 그 이상의 개선(예를 들어, 혈청 마커(들)의 개선 또는 간 섬유증의 개선)을 달성한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 간 기능 매개변수의, HDV 또는 HBV에 감염되지 않은 건강한 대조군 피험체 수준으로의 개선(예를 들어, 혈청 마커(들)의 개선 또는 간 섬유증의 개선)을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자는 혈청 중 ALT 수준의, 정상 상한치 이내 수준으로의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라서 치료된 환자는, 치료 개시 시의 기준 수준에 비하여, 그리고/또는 환자의 HDV 바이러스 부하 감소를 위한 효과적인 치료를 받지 않는 유사하게 감염된 환자에 비하여, HBV 바이러스 부하의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료는 HBV 바이러스 부하에서 적어도 1 log의 감소를 달성한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라서 치료된 환자는 실시예 1에 기술된 하나 이상의 매개변수에서 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 치료된 환자는 HDV 및/또는 HBV 바이러스 부하의 감소를 나타낸다. 치료 전, 환자의 HDV 및/또는 HBV 바이러스 부하는 기준 바이러스 부하를 결정하기 위해 측정된다. 일정 치료 기간 후(예를 들어, 12 주의 치료 후), 환자의 바이러스 부하는 기준에 비하여 감소한다. 일부 구현예에서, 일정 치료 기간 후(예를 들어, 12 주의 치료 후), 환자의 바이러스 부하는 기준에 비하여, 예컨대 매우 낮은 수준 또는 검출 불가능한 수준까지 상당히 감소한다. 일부 구현예에서, 치료는 HBV 바이러스 부하의 적어도 2 log의 감소를 달성한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 HBsAg 수준의 감소 또는 HBsAg 항원 제거의 개선을 나타낸다. 치료 전, 환자의 HBsAg 수준은 기준을 결정하기 위해 측정된다. 일정 치료 기간 후(예를 들어, 12 주의 치료 후), 환자의 HBsAg 수준은 기준에 비하여 감소한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 환자는 항 HBs 항체의 존재를 나타낸다.
용량 증가 및 용량 감소
일부 구현예에서, HDV 감염에 대하여 치료 중인 환자는 치료 과정 동안 인터페론 람다 요법의 투약계획을 조정 받는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 후기 용량이 하나 이상의 초기 용량보다 더 크다는 점에서, 환자는 인터페론 람다의 투여량을 증가시키는 투약계획(escalating dosage regimen)을 수령한다. 일부 구현예에서, 투여량을 증가시키는 투약계획은 약물에 대한 환자의 내성을 증가시킬 수 있으며, 부작용을 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 용량 증가는, 1차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여한 다음, 2차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 치료 기간의 시간 길이는 2차 치료 기간의 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 1차 치료 기간과 2차 치료 기간은 시간 길이가 상이하다. 일부 구현예에서, 용량 증가는, 1 회 이상의 추가 치료 기간 동안 추가 용량의 인터페론 람다를 1 회 이상 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 후기 용량이 하나 이상의 초기 용량보다 더 작다는 점에서, 환자는 인터페론 람다의 용량 감소를 수령한다. 일부 구현예에서, 환자가 허용 불가능한 부작용을 나타낼 경우, 용량 감소 처방을 받는다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 1차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여한 다음, 2차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 1차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여한 다음, 2차 치료 기간 동안 인터페론 람다를 1 주당 80 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 치료 기간의 시간 길이는 2차 치료 기간의 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 1차 치료 기간과 2차 치료 기간은 시간 길이가 상이하다.
제제화 및 투여
인터페론 람다는 임의의 치료적으로 적절한 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 80 마이크로그램(mcg) QW의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 120 mcg QW의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 180 mcg QW의 용량으로 투여된다.
인터페론 람다는 치료적으로 적절한 임의의 경로를 통한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 정맥내 투여 또는 피하 투여를 통한 투여를 위해 제제화된다. 전신 투여 경로 및 국소 투여 경로를 포함하는, 약물 전달에 적합한 다른 경로가 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 인터페론 람다는 대퇴부 또는 복부 주사를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌, 피하 주사를 통해 투여된다. 본 발명은 인터페론 람다가 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 함께 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 본 발명에 따른 주사용 제제로 제제화될 수 있는 제약 제제를 제공한다. 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 생리 식염수 또는 또 다른 약학적으로 허용가능한 담체 중 용액으로서 조성물을 포함할 수 있다. 인터페론 람다의 단위 투여 형태를 위한 활성 제약 성분의 적절한 양이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다 1, 예컨대 인터페론 람다 1a) 또는 이의 유사체는 본원에 참고로 포함된 이하 특허 공보들: 미국 특허 제6,927,040호, 제7,038,032호, 제7,135,170호, 제7,157,559호 및 제8,980,245호, 미국 특허출원 US 2009/0326204, US 2010/0222266, US 2011/0172170 또는 US 2012/0036590 중 하나에 기술되어 있는 바와 같이 제제화되고/거나 투여되고/거나 변형된다.
III 실시예
이하 실시예들은 본원에 청구된 발명을 예시하기 위하여 제공된 것이지, 한정하기 위하여 제공된 것은 아니다.
실시예 1. HDV 환자를 페길화된 인터페론 람다로 치료하기 위한 프로토콜 시놉시스
본 실시예는, 만성 HDV 감염 환자에서 페길화된 인터페론 람다 단일요법의 안전성, 내약성 및 약력학을 평가하기 위한 제2기 임상 연구 프로토콜을 기술하고 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
전체 48-주 치료 기간에 걸친 전체 연구 약물 용량의 적어도 80%를 투여 받고 HDV 바이러스 부하 데이터는 1 일(기준) 및 치료 종결(48 주) 연구 방문으로부터 입수가능한 환자 집단으로부터 적어도 1 명의 환자는 프로토콜에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종점에서의 개선을 나타내었다. 일부 구현예에서, 환자는 기준에 비하여 치료 마지막에 HDV 바이러스 부하의 감소를 나타내었다. 일부 구현예에서, 환자는 기준에 비하여 치료 마지막에 HBV 바이러스 부하의 감소를 나타내었다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 HDV 바이러스 수준을 치료 종료 후 12 주째에 측정되는 바와 같이 상당히, 예컨대 검출 불가능한 수준으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료 종료 시 환자는 기준에 비하여 HBsAg 수준의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 HBsAg 항원의 개선된 제거를 나타낸다.
실시예 2: 페길화된 인터페론 람다 단일요법을 이용한 HDV의 치료
본 연구에서, 만성 HDV 감염 환자는, 48 주 동안 매주 피하 주사로서, 120 mcg 또는 180 mcg의 페길화된 인터페론 람다 1-a를 이용한 치료에, 무작위로 배정된다. 현재까지, 등록된 환자 1 명이 8 주의 치료에 도달하였다(환자 1). 8 주의 치료를 통한, 환자의 HDV RNA 수준에서 기준으로부터의 변화를 인터페론 람다 요법의 결과로서 아래 표 2에 요약하였다.
방문 HDV RNA 정량 결과(PCR)(IU/mL)
기준 426
1 주째 893
2 주째 25
4 주째 19
8 주째 <15
표 2에 나타낸 바와 같이, HDV RNA 수준의 초기 증가 이후 환자의 HDV 바이러스 부하는 분석을 위한 정량 하한 미만의 수준(< 15 IU/mL)으로 감소하였다.
* * *
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되기 위하여 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 본원에 참고로 포함되고, 간행물이 인용된 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 기술하기 위하여 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 특정 측면, 구현예 및 임의의 특성에 의해 구체적으로 개시되었지만, 이러한 측면, 구현예 및 임의의 특성의 변형, 개선 및 변경이 당업자에 의해 재분류될 수 있고, 이러한 변형, 개선 및 변경은 본 개시 내용의 범위 내에 존재하는 것으로 생각된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 본원에 광범위하고 일반적으로 기술되었다. 또한, 일반적인 개시내에 속하는 더 좁은 종 및 아속군 각각도 본 발명의 부분을 형성한다. 또한, 본 발명의 특성 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 군의 면에서 설명될 경우, 당업자는, 그렇게 함으로써 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 군의 면에서 기술된다는 것을 인지할 것이다.

Claims (23)

  1. 인간 환자에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법으로서, 적어도 4 주 동안 치료적으로 유효한 양의 인터페론 람다를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 경화를 동반하거나 동반하지 않는 대상성 간질환이 발병한 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 환자는 경화를 동반하는 대상성 간질환이 발병한 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 인터페론 람다는 페길화된 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 인터페론 람다는 페길화된 인터페론 람다-1a인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 람다는 1 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 람다는 1 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 람다는 피하 투여되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 람다는 적어도 6 개월 동안 투여되는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 인터페론 람다는 적어도 48 주 동안 투여되는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 과정은 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 100 IU/mL(혈청) 미만의 HDV 바이러스 부하를 달성하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 12 주 동안 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 100 IU/mL(혈청) 미만으로 유지되는 것인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 24 주 동안 100 카피/mL(혈청) 미만 또는 100 IU/mL(혈청) 미만으로 유지되는 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 과정은 검출 수준 미만의 HDV 바이러스 부하를 달성하는 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 12 주 동안 검출 수준 미만으로 유지되는 것인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, HDV 바이러스 부하는 치료 종료 후 적어도 24 주 동안 검출 수준 미만으로 유지되는 것인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 개시 전 환자의 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) 수준은 정상 상한치(ULN)를 초과하고, 치료 과정은 환자의 혈청 ALT 수준을 ULN 이내의 수준으로의 개선을 달성하는 것인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 과정은 치료 개시 시 환자의 기준 HBV 바이러스 부하에 비해, 환자의 HBV 바이러스 부하의 감소를 달성하는 것인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 과정은 환자에서 개선된 간 기능을 달성하는 것인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 개선된 간 기능은 혈청 알부민, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 프로트롬빈, 알파2-마크로글로불린, 아포지질단백질A1, 합토글로빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈청 마커의 개선인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 개선된 간 기능은 간 섬유증의 개선인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 또 다른 항바이러스 제제 또는 항HDV 제제를 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 람다는 단독 또는 1차 항바이러스 치료제이거나, 단독 또는 1차 항HDV 치료제인, 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021034101A1 (ko) * 2019-08-21 2021-02-25 한국과학기술원 신규 인터페론 람다 변이체 및 이의 제조방법

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
KR102514971B1 (ko) 2015-04-21 2023-03-27 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
PL3416675T3 (pl) 2016-02-19 2021-10-11 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu delta za pomocą interferonu lambda
GB201621728D0 (en) 2016-12-20 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl Methods
CA3109955A1 (en) * 2018-08-23 2020-02-27 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection with interferon lambda
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
CA3156679A1 (en) * 2019-10-16 2022-04-22 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS DELTA VIRUS INFECTIONS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1294888B1 (en) 2000-06-30 2007-04-25 ZymoGenetics, Inc. Interferon-like protein zcyto21
US7038032B2 (en) 2001-04-20 2006-05-02 Zymogenetics, Inc. Cytokine protein family
WO2004037995A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Zymogenetics, Inc. Methods for treating viral infection using il-28 and il-29
ATE388963T1 (de) 2003-08-07 2008-03-15 Zymogenetics Inc Homogene herstellungen von il-29
WO2005097165A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Zymogenetics, Inc. Il-28 and il-29 cysteine mutants for treating viral infection
CA2625208A1 (en) 2005-10-04 2007-04-12 Zymogenetics, Inc. Production and purification of il-29
JP2010504909A (ja) 2006-09-14 2010-02-18 メドジェニクス・メディカル・イスラエル・リミテッド 長期持続性の医薬製剤
WO2009124309A2 (en) 2008-04-04 2009-10-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vaccines and immunotherapeutics using il-28 and compositions and methods of using the same
WO2011088126A2 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of viral infection with prenyltransferase inhibitors
US9579377B2 (en) * 2011-06-14 2017-02-28 Globeimmune, Inc. Yeast-based compositions and methods for the treatment or prevention of hepatitis delta virus infection
CA2846092A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology Peg-interferon lambda 1 conjugates
US8454947B1 (en) 2012-03-01 2013-06-04 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology PEG-interferon lambda 1 conjugates
SG11201501255PA (en) * 2012-08-30 2015-03-30 Replicor Inc Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d infections
JP2015536950A (ja) * 2012-11-02 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． Ｔｅｃファミリーキナーゼ阻害剤アジュバント療法
DK3137078T3 (da) * 2014-05-01 2019-06-11 Eiger Biopharmaceuticals Inc Behandling af hepatitis delta-virusinfektion
DK3370723T3 (da) * 2015-11-04 2021-01-25 Eiger Biopharmaceuticals Inc Behandling af hepatitis delta-virusinfektion
PL3416675T3 (pl) 2016-02-19 2021-10-11 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu delta za pomocą interferonu lambda
CA3109955A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection with interferon lambda

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021034101A1 (ko) * 2019-08-21 2021-02-25 한국과학기술원 신규 인터페론 람다 변이체 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
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EP3416675A1 (en) 2018-12-26

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