CN1558763A - 用人单克隆抗体治疗乙型肝炎病毒感染 - Google Patents

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Abstract

公开了一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含两种完全人源化抗HBsAg单克隆抗体19.79和17.1.41的1∶3混合物。还公开了优选的给药方式。该药物组合物可作为单独治疗给药或与其它抗病毒剂联合给药。

Description

用人单克隆抗体治疗乙型肝炎病毒感染
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防乙型肝炎感染的药物组合物，其包含两种人单克隆抗体的混合物。
发明背景
尽管在超过100个国家引入了抗乙型肝炎的普遍接种，但持续性HBV感染仍然是一个世界性的严重问题，其导致了预计一百万的年死亡率(Kane，Lancet 1996；348-696)。接种的效果转化为降低的传染和发病率可能要用数十年。这期间，持续性HBV感染患者需要比目前可用的更好的抗病毒治疗方式。在美国，每年急性HBV感染的新发病例大约有300,000名，其中10％的患者将成为HBV携带者，而其中的50％将发展为慢性肝脏疾病，其发展成为肝细胞癌(HCC)的风险增加(El-Serag和Mason，N Eng J Med 1999；340 745-750)。
乙型肝炎疫苗能有效地预防原发感染，但对已感染患者尚未显示显著的效果。
目前批准两种疗法用于治疗慢性HBV感染：干扰素α-2b(IFNα)(Wong等，Ann Intern Med 1993；119，312-323)和拉米夫定(lamivudine)(Dienstag等，N Eng J Med 1999；341，1256-1263)。由于相对低的应答率，IFNα强烈的副作用和出现拉米夫定抗性株这些原因，使得这两种疗法都只能提供针对疾病的部分解决方案(Liaw等，Hepatology 1999；30，567-572)。
在肝移植后，利用来自HBV免疫患者的人超免疫免疫球蛋白制剂的被动免疫疗法通常被用来预防抗肝脏再感染。将其肌肉内给药给婴儿以预防来自感染母亲的HBV垂直传染。其不能用于治疗慢性患者。
总的来说，血浆源性多克隆抗体的应用具有局限性，因为这些制剂具有易变的活性、有限的可利用性并且存在传递感染性试剂的潜在危险。
相反，单克隆抗体(mAbs)可被持续性生产且其不具有与血浆源性制品相关的感染风险。
以前使用单一人mAb治疗经历肝移植的HBV-感染患者的研究导致出现脱逸突变体(McMahon等，1992 Hepatology 15(5)757-766)。将同一抗体施用于预先用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者，时间为2周，结果显示与HBsAg形成复合体从而降低其在患者体内的水平。治疗3个月后HBsAg水平返回到治疗前水平(Heijtink等，2001 J.Med.Vrrol.64 427-434)。
在另一研究中，开发了直接针对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的不同表位的两种完全人源化单克隆抗体(PCT/IL97/00184和PCT/IL97/00183)。将这些抗体的混合物单独给药到HBV慢性携带者黑猩猩，结果导致了HBsAg水平的即时降低，随后在几天内回复至起始水平(Eren等，2000Hepatology 32 588-596)。
发明概述
根据本发明，药物组合物包含两种、完全人源化、高亲和性的单克隆抗体的组合，所述单克隆抗体直接抗乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的不同表位。
根据本发明的一个实施方案，药物组合物(表示为HBV-AbXTL)包含作为活性成分的混合物以及药用载体，所述混合物为人单克隆抗体19.79.5及其保留了抗体的抗原结合特性的片段和人单克隆抗体17.1.41及其保留了抗体的抗原结合特性的片段的混合物。分泌抗体19.79.5的杂交瘤细胞系保藏在欧洲动物细胞保藏中心(ECACC)，保藏号为96052168，而分泌抗体17.1.41的杂交瘤细胞系保藏在ECACC，保藏号为96052169。PCT/IL97/00184和PCT/IL97/00183中所公开的序列进一步表征了抗体19.79.5和17.1.41。保留了抗体的抗原结合特性的片段可以是，例如，通过使用现有技术中已知并详尽描述的酶来消化完全抗体而获得的Fab或F(ab)2片段。可通过利用标准试验如RIA、ELISA或FACS分析检测抗体与特定抗原决定簇的结合来测定抗体的抗原特性。
本发明的另一个方面是抗体混合物的多种预防性和治疗性应用。根据本发明的这一方面，包含抗体混合物的药物组合物可被用于治疗慢性乙肝患者，其是通过对该患者给药治疗有效量的能够结合HBVsAg的抗体或其片段的混合物，所述治疗有效量是能够有效缓解HBV感染症状或降低个体的循环病毒颗粒数量的用量。评估HBV感染症状缓解的方法可包括，作为非限制性实例，通过测定酶丙氨酸氨基转移酶(enzyme alanineaminotransferase)(ATL)水平或通过检测血清转变即HBeAg的消失或通过检测肝脏活体解剖和用本领域中众所周知的方法测定组织纤维样变性水平来进行肝功能检测。例如通过利用PCR来测定HBV DNA水平或通过测定血液中HBsAg水平可确定循环病毒颗粒的数量。
在本发明的一个实施方案中，给予药物组合物的剂量范围为0.26mg至80mg。优选为10mg或40mg。
在本发明的优选实施方案中，药物组合物包含各抗体19.79.5和17.1.41，比率大约为1∶3。
除抗体混合物外，本发明的药物组合物任选地还可包含载体，所述载体选自本领域中已知的任一种载体。所述载体的一个实例为脂质体。本发明的药物组合物还可包含本质上已知的各种稀释剂和佐剂。
本发明的组合物可采用多种给药方式来给药，包括静脉内、肌肉和皮下给药。
本发明的药物组合物可以与其它抗病毒剂联合给药。这类抗病毒剂可包括，作为非限制性实例：干扰素、抗乙型肝炎单克隆抗体、抗乙型肝炎多克隆抗体、核苷类似物、DNA聚合酶抑制剂和治疗性疫苗。在这种联合治疗情形中，抗体可以与抗病毒剂同时给药，或顺序地在用抗病毒剂治疗之前或之后给药。
本发明的药物组合物还可用于，例如作为如下情况的预防性治疗：HBV感染的母亲所生育的新生儿或接触病毒的保健工作者或用于肝移植受体以消除移植肝脏可能的复发性HBV感染。
附图简述
图1：用单剂量HBV-AbXTL混合物输注的2名患者的HBsAg和HBV-DNA血清水平。HBV-AbXTL混合物在时间点0给药。时间范围未按比例。A：303号患者，剂量0.26mg，Ab∶Ag克分子比＝1∶14；B：310号患者，剂量39mg，Ab∶Ag克分子比＝1∶2。
HBV-DNA——■—— HBsAg---●---
图2：多次输注HBV-AbXTL混合物的4名患者的HBsAg和HBV-DNA血清水平。HBV-AbXTL混合物在时间点(天)0，8，15和22给药；箭头指示给药时间。A：303号患者，剂量4×10mg；B：308号患者，剂量4×20mg；C：105号患者，剂量4×40mg；D：301号患者，剂量4×80mg；
HBV-DNA——■——HBsAg---●---
图3：多次输注HBV-AbXTL混合物的4名患者的HBsAg和抗-HBsAg抗体血清水平。HBV-AbXTL混合物在时间点(天)0，8，15和22给药；箭头指示给药时间。A：303号患者，剂量4×10mg；B：308号患者，剂量4×20mg；C：105号患者，剂量4×40mg；D：301号患者，剂量4×80mg；
HBsAg——■——抗-HBsAg抗体---●---
目前参考下述实施例，其是以例证方式提供而不是意图限制本发明。
实施例
材料和方法
病毒学和免疫学试验
血清HBsAg水平。利用纯化的HBsAg制剂(Bio-Hep-B，BiotechnologyGeneral，Ness-Ziona，以色列)作为标准，通过改良的自动化免疫试验(IMX系统，Abbott GmbH Diagnostika)测定HBsAg水平。
血清抗-HBs水平。通过AUSAB RIA测定抗-HBs水平，并将其与用于抗-HBs的WHO参考相比较。抗-HBs的参考血清获自CLB，Red CrossBlood Transfusion Service，荷兰。
血清HBV-DNA水平。通过按照制造商的说明书利用Amplicor HBVMontiorTM测试(Hoffman-La Roche Inc.Roche Diagnostics，Branchburg，N.J，美国)的HBV-DNA PCR来分析患者血清中的HBV-DNA水平。
制备HBV-AbXTL
如下制备每剂HBV-AbXTL：在250ml普通盐溶液中，以各抗体间约1∶3的比例(即，对于每mg的抗体19.79.5，加入大约3mg的抗体17.1.41)稀释两种抗体19.79.5和17.1.41。
实施例1
首先在未治疗的慢性乙肝感染患者的剂量增加(单剂量)IA期研究来检测HBV-AbXTL(Galun等，2000 Hepatology 32(4 Pt.2)：221A页)。在研究中登记全部15名患者，对每名患者施以单剂量HBV-AbXTL。剂量范围为0.26至40mg。剂量水平是基于根据抗体与抗原(Ab∶Ag)的克分子比(表1)。静脉内输注给药HBV-AbXTL2～8小时。
                          表1：IA期患者的治疗前临床特征
  患者   组   剂量(mg)   Ab∶Ag克分子比   ALT(U/L)   HBsAg(μg/ml) HBV-DNA(拷贝数/ml)
  301   I   0.26     1∶700     106     5.5   1.7×107
  302   I   0.26     1∶600     10     3.7   3.5×107
  304   I   0.26     1∶800     59     6.2   7.1×106
  303   II   0.26     1∶14     15     0.1   2.1×105
  305   II   4.7     1∶450     54     85   3.2×1010
  101   II   0.32     1∶400     134     4.1   3.0×103
  306   III   8.9     1∶70     61     18.2   1.8×109
  307   III   1.5     1∶90     75     2.9   1.8×102
  102   III   0.26     1∶30     27     0.2   7.0×106
  308   IV   30     1∶30     19     29.7   6.5×109
  309   IV   0.47     1∶20     186     0.4   5.6×106
  103   IV   3.7     1∶10     79     1.4   1.2×107
  310   V   39     1∶2     46     2.8   8.5×106
  201   V   40     1∶2     60     1.9   6.3×105
  311   V   40     1∶3.5     102     4.8   3.1×107
在输注开始后不久，可检测到HBsAg和HBV-DNA水平降低，但只在施以高Ab∶Ag比抗体的患者中观察到。在第五组中(Ab∶Ag克分子比为1∶2)的HBsAg水平降至无法检测到的水平，然后在输注开始后24小时开始升高，仅在输注8天后就达到治疗前的水平(图1)。在HBV-AbXTL输注开始后，HBV-DNA水平也降低，而在1天后达到治疗前的水平。HBV-DNA水平的降低在1～3个数量级之间。报道的最常见副作用是在6名患者(40％)中观察到轻微肌痛。
实施例2
随后，进行慢性乙肝感染患者的多剂量，剂量增加IB期研究，登记12名患者，每4个连续剂量组3名患者(表2)。对每名患者每周施以4次HBV-AbXTL输注，每次输注剂量范围为10至80mg。静脉输注进行2或4小时。
             表2：1B期患者的治疗前临床特征
患者 组 剂量(mg) ALT(U/L) HBsAg(μg/ml) HBV-DNA(拷贝数/ml)
  303   I   4×10     14     0.02   2.0×105
  101   I   4×10     123     3.2   4.6×103
  304   I   4×10     69     4.4   4.0×103
  102   II   4×20     56     0.2   2.2×107
  302   II   4×20     49     2.7   4.0×106
  308   II   4×20     94     9.4   7.0×108
  202   III   4×40     19     41.4   4.0×1089
  105   III   4×40     47     1.7   6.0×103
  203   III   4×40     38     1.5   5.0×106
  301   IV   4×80     137     4.6   3.0×106
  311   IV   4×80     120     5.2   3.0×105
  106   IV   4×80     87     0.93   2.0×107
第一组患者已接受每周4次每次10mg的输注。三名患者中的两名患者在给药后HBsAg水平立即降至无法检测到的水平，而在下次输注前几乎回到原始水平。在每次给药后都观察到相似的情况，这导致重复给药期间HBsAg水平呈现递减趋势。在注射后24小时，在一名患者中仍然检测不到HBsAg水平，但在另两名患者中则开始升高。相似地，经过输注，HBV-DNA水平降低了3个对数，且每次给药观察到递减。在每次输注后这些水平保持24小时无法检测(图2)。
第二组患者接受每周4次，每次20mg HBV-ABXTL输注(图2B)。在这三名患者中，同样观察到HBsAg水平降至无法检测的这一相似情况。HBV-DNA水平也降低了1～4个对数。第三组接受40mg HBV-ABXTL的每周4次输注，第四组接受每次80mg HBV-AbXTL的每周4次输注。这些给药在HBsAg和HBV-DNA动力学上显示出类似的效果(图2C，D)。在所有病例中，HBV-DNA显著地降低，HBsAg在输注后立即降至检测不到的水平。
抗体被充分耐受：未出现严重的副作用，仅在一名患者(8％)中报道了肌痛。最普遍的副作用为血尿和轻微的胸痛，12名患者中的3名(25％)出现了上述各副作用。没有免疫复合物疾病(immune complex disease)的证据。
在对IB期患者进行了每周4次的输注后，我们已追踪了HBV-AbXTL水平。与HBsAg水平相比，抗-HB(乙型肝炎)抗体水平增高和降低的动力学具有相反的模式。在所有患者中，每次输注后，抗-HB抗体水平增高并达到一个峰值，然后在下次给药前回落到治疗前水平(图3)。在以40mg和80mg重复剂量给药的患者中，抗-HB抗体水平的降低稍较缓慢。
实施例3
在随后的研究中，将HBV-AbXTL与拉米夫定联合给药。拉米夫定的给药剂量为100mg/天(用于治疗慢性乙肝病毒感染的拉米夫定推荐剂量)，而HBV-AbXTL的静脉给药剂量为10mg或40mg。
表3中所示为这些具体剂量的制剂。
                表3：HBV-AbXTL中HBV-Ab 17.1.41和HBV-Ab 19.79.5的量
    总mAb  HBV-Ab 17.1.41(2mg/ml) HBV-Ab 19.79.5(1.25mg/ml)
  (mg)   (IU)     mL     mg   IU     mL   mg   IU
  10   9.310     3.8     7.6   4.560     1.9   2.38   4.750
  40   37.240     15.2     30.4   18.240     7.6   9.50   19.000
按照下述剂量方案对患者进行治疗：
A.HBV-AbXTL以每周10mg给药4周，随后以每4周10mg给药48周加上拉米夫定以每日一次100mg给药64周。
B.HBV-AbXTL以每周40mg给药4周，随后以每4周10mg给药48周加上拉米夫定以每日一次100mg给药64周。
C.HBV-AbXTL以每周40mg给药4周，随后以每4周40mg给药48周加上拉米夫定以每日一次100mg给药64周。
D.HBV-AbXTL以每周三次，每次40mg给药2周，随后以每周一次40mg给药2周，随后以每4周10mg给药48周加上拉米夫定以每日一次100mg给药64周。
E.HBV-AbXTL以每周三次，每次40mg给药2周，随后以每周一次40mg给药2周，随后以每4周40mg给药48周加上拉米夫定以每日一次100mg给药64周。

Claims (23)

1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的混合物和药用载体，所述混合物为人单克隆抗体19.79.5及其保留了所述抗体的抗原结合特性的片段和人单克隆抗体17.1.41及其保留了所述抗体的抗原结合特性的片段。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抗体浓度范围为0.26至80mg。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抗体浓度为10mg。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抗体浓度为40mg。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述人单克隆抗体19.79.5与所述人单克隆抗体17.1.41之间的毫克浓度比约为1∶3。
6.根据权利要求3的药物组合物，其包含2.38mg的所述人单克隆抗体19.79.5和7.6mg的所述人单克隆抗体17.1.41。
7.根据权利要求4的药物组合物，其包含9.5mg的所述人单克隆抗体19.79.5和30.5mg的所述人单克隆抗体17.1.41。
8.根据权利要求1-7中任一项的药物组合物用于治疗乙型肝炎(HBV)感染。
9.根据权利要求1-7中任一项的药物组合物用于预防乙型肝炎感染。
10.根据权利要求1-7中任一项的药物组合物与抗病毒剂联合用于治疗或预防HBV感染的应用。
11.根据权利要求10的药物组合物的应用，其中所述抗病毒剂选自干扰素，抗乙型肝炎单克隆抗体，抗乙型肝炎多克隆抗体，核苷类似物，DNA聚合酶抑制剂和治疗性疫苗。
12.根据权利要求10的药物组合物的应用，其中所述抗病毒剂为拉米夫定。
13.一种用于治疗HBV感染的方法，其包含对需要的个体给药根据权利要求1-7任一项的药物组合物。
14.一种用于预防HBV感染的方法，其包含对个体给药根据权利要求1-7任一项的药物组合物以预防被治疗的HBV个体的进一步感染。
15.一种用于治疗HBV感染的方法，其包含与抗病毒剂联合对需要的个体给药根据权利要求1-7任一项的药物组合物。
16.根据权利要求15的用于治疗HBV感染的方法，其中所述抗病毒剂选自干扰素，抗乙型肝炎单克隆抗体，抗乙型肝炎多克隆抗体，核苷类似物，DNA聚合酶抑制剂和治疗性疫苗。
17.根据权利要求16的用于治疗HBV感染的方法，其中所述抗病毒剂为拉米夫定。
18.根据权利要求15-17任一项的用于治疗HBV感染的方法，其中所述药物组合物联合治疗有效量的抗病毒剂以每周1或3次给药4周来给药，然后每4周1次给药48周。
19.根据权利要求18的用于治疗HBV感染的方法，其中所述抗病毒剂为拉米夫定。
20.根据权利要求19的用于治疗HBV感染的方法，其中以100mg剂量每日1次给药拉米夫定。
21.根据权利要求13-20任一项的用于治疗或预防HBV感染的方法，其中所述药物组合物以皮下注射方式给药。
22.根据权利要求13-20任一项的用于治疗或预防HBV感染的方法，其中所述药物组合物以肌肉注射方式给药。
23.根据权利要求13-20任一项的用于治疗或预防HBV感染的方法，其中所述药物组合物以静脉内注射方式给药。
CNA018236928A 2001-10-04 2001-10-04 用人单克隆抗体治疗乙型肝炎病毒感染 Pending CN1558763A (zh)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757492A (zh) * 2011-04-26 2012-10-31 中国人民解放军第二军医大学 全人乙肝表面蛋白单克隆抗体及其在制备预防hbv感染药物中的用途
CN105001325A (zh) * 2015-07-31 2015-10-28 北京泰诺迪生物科技有限公司 一种全人源抗乙肝病毒中和抗体及其制备方法与应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9292111B2 (en) 1998-01-26 2016-03-22 Apple Inc. Gesturing with a multipoint sensing device
US8479122B2 (en) 2004-07-30 2013-07-02 Apple Inc. Gestures for touch sensitive input devices
CA2594922A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind or neutralize hepatitis b virus
US7785595B2 (en) 2005-04-18 2010-08-31 Yeda Research And Development Company Limited Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations
KR20090056537A (ko) * 2007-11-30 2009-06-03 주식회사 녹십자 Ｂ형 간염 바이러스 중화능을 갖는 항체를 유효성분으로포함하는 ｂ형 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료용조성물
KR101771309B1 (ko) * 2015-07-24 2017-08-24 재단법인 목암생명과학연구소 B형 간염 바이러스의 ｃｃｃＤＮＡ 형성 억제용 약학 조성물
WO2017114812A1 (en) * 2015-12-29 2017-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and an interferon
EP3519443A4 (en) * 2016-09-30 2020-06-10 Baylor College of Medicine CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY WITH REDUCED CYTOTOXICITY FOR VIRAL DISEASE

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118625A0 (en) * 1996-06-11 1996-10-16 Xtl Biopharmaceuticals Limited Anti HBV antibodies
IL118626A0 (en) * 1996-06-11 1996-10-16 Xtl Biopharmaceuticals Limited Anti HBV antibody
EP0893124A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Pharmzeutische Kombinationspräparate enthaltend humane monoklonale Antikörper zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und eine Virostatisch wirksame Substanz

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757492A (zh) * 2011-04-26 2012-10-31 中国人民解放军第二军医大学 全人乙肝表面蛋白单克隆抗体及其在制备预防hbv感染药物中的用途
CN105001325A (zh) * 2015-07-31 2015-10-28 北京泰诺迪生物科技有限公司 一种全人源抗乙肝病毒中和抗体及其制备方法与应用

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