KR20220139922A - 인터페론 람다로의 코로나바이러스 감염의 치료 - Google Patents

인터페론 람다로의 코로나바이러스 감염의 치료 Download PDF

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coronavirus
sars
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제프리 글렌
잉그리드 충
콜린 히슬롭
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아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

인간 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 치료학적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함한다.

Description

인터페론 람다로의 코로나바이러스 감염의 치료
관련 출원
[0001] 본 출원은 2020년 2월 6일에 출원된 미국 가출원 62/971,194, 2020년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 63/017,614, 2020년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 63/021,552, 2020년 10월 14일에 출원된 미국 가출원 63/091,881 및 2020년 10월 19일에 출원된 미국 가출원 63/093,334 각각에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
서열 목록
[0002] 본 출원은 서열 목록을 함유하며, 이는 사양과 함께 ASCII 형식으로 전자적으로 동시에 제출되고 전체 내용이 참조로 통합된다. 2021년 2월 1일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 097854-1233250-SL.txt이며 크기는 4,784 바이트이다.
분야
[0003] 본 개시내용은 2019-nCoV 바이러스 감염(SARS-CoV-2)을 포함하는 코로나바이러스 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 따라서 화학, 의약 화학, 의학, 분자생물학 및 약리학 분야에 관한 것이다.
배경
[0004] 코로나바이러스(CoV)는 일반적인 감기부터 중동호흡기증후군(MERS-CoV) 및 중증급성호흡기증후군(SARS-CoV)과 같은 더 심각한 질병에 이르기까지 다양한 질병을 일으키는 바이러스의 큰 패밀리이다. 코로나바이러스는 인수공통전염병으로, 이는 동물과 사람 사이에 전염됨을 의미한다. 예를 들어, SARS-CoV는 사향 고양이에서 사람으로, MERS-CoV는 단봉 낙타에서 사람으로 전염된다는 상세한 조사 결과가 나왔다. 몇 가지 알려진 코로나바이러스는 아직 인간을 감염시키지 않은 동물에서 순환하고 있다.
[0005] 신종 코로나바이러스(nCoV)는 SARS-CoV-2와 같이 이전에 인간에서 확인되지 않은 새로운 균주이다. SARS-CoV-2는 상대적으로 높은 전염성과 중증 급성 호흡기 질환을 유발할 가능성으로 인해 전 세계적인 대유행을 일으킨 신종 코로나바이러스이다. 문헌 [Huang C et al. "Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China," Lancet 02 2020; 395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5] 참조. 감염의 일반적인 징후로는 호흡기 증상, 발열, 기침, 숨가쁨, 호흡 곤란, 위장 증상 및 코비드-토우 등을 포함한다. 더 심한 경우 감염은 폐렴, 중증 급성 호흡기 증후군, 신부전 및 심지어 사망을 초래할 수 있다. COVID-19 전염병 전반에 걸쳐 노인 인구에서 더 높은 이환율과 사망률이 지속적으로 관찰되었다. 또한 SARS-CoV-2는 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 다운 증후군, 심장 질환(예컨대, 심부전, 관상동맥 질환 또는 심근병증), 고형 장기 이식으로 인한 면역저하 상태, 비만(심각한 비만 포함), 임신, 겸상 적혈구 질환, 흡연 또는 제2형 당뇨병을 갖는 개체에서 더 높은 이환율 및 사망률을 보인다.
[0006] 현재 외래 환자의 COVID-19 감염 치료에 대해 승인된 치료법은 없다. 문헌 [Cao B et al., "A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19," N. Engl. J. Med. Mar 2020; doi:10.1056/NEJMoa2001282] 참조. 감염 확산을 예방하기 위한 표준 권장 사항에는 정기적인 손 씻기, 기침 및 재채기할 때 입과 코 가리기, 및 고기와 계란 철저히 익히기 등을 포함한다. 또한 기침, 재채기 등 호흡기 질환 증상이 있는 사람과의 긴밀한 접촉을 피하는 것이 좋다.
[0007] SARS-CoV-2와 같이 인수공통전염병으로 인간을 감염시키기 시작한 새로운 형태를 포함하여 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 제제가 계속해서 요구되고 있다.
간략한 요약
[0008] 인터페론 람다는 제한된 세포 발현 패턴을 갖는 인터페론 람다 수용체를 통해 신호를 보낸다. 인터페론 람다는 또한 부분적으로 인터페론 수용체의 발현 차이로 인해 인터페론 알파와 구별되는 항바이러스 활성을 나타낸다. 일 양태에서, 인간 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 치료학적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a(람다)를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함한다.
[0009] 일부 구현예에서, 방법은 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간 동안 페길화된 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 제1 치료 기간, 제2 치료 기간 및 제3 치료 기간 동안 페길화된 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 제2 치료 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간보다 길다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 동일한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주의 지속기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8 - 12주 또는 1 - 8주 또는 2 - 12주의 지속 기간을 갖는다. 어떤 경우에는 제1 치료 기간은 적어도 1주일이다. 일부 경우에는 페길화된 인터페론 람다가 주 1회 투여된다. 일부 경우에, 페길화된 인터페론 람다가 주 2회 투여된다.
[0010] 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다-1a는 주 1회(QW) 180 마이크로그램의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 페길화된 인터페론 람다-1a는 120 마이크로그램의 용량으로 QW 투여된다. 일부 구현예에서 (i) 160 - 180 마이크로그램의 페길화된 인터페론 람다-1a가 제1 치료 기간 동안 주당 투여되고, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 150 - 170 마이크로그램이 투여되고; 또는 (ii) 제1 치료 기간 동안 주당 180 마이크로그램, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 120 - 170 마이크로그램이 투여되고, 여기서 (i) 및 (ii) 각각에 대한 용량은 주 당 1회 초과로 나누어질 수 있다.
[0011] 일부 구현예에서, 방법은 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램의 용량으로 QW 투여한 다음 제2 치료 기간 동안 120 마이크로그램의 용량으로 QW 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 120 마이크로그램의 용량으로 QW 투여한 다음 제2 치료 기간 동안 80 마이크로그램의 용량으로 QW 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 페길화된 인터페론 람다-1a를 제3 치료 기간 동안 80 마이크로그램의 용량으로 QW 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램의 용량으로 QW 투여한 다음 제2 치료 기간 동안 120 마이크로그램의 용량으로 QW 투여한 후 제3 치료 기간 동안 60 - 110 마이크로그램의 용량으로 QW 투여하는 것을 포함한다.
[0012] 일부 구현예에서, 방법은 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램의 제1 용량으로 QW 투여한 다음 제2 치료 기간 동안 120 마이크로그램의 제2 용량으로 QW 투여한 후 제3 치료 기간 동안 80 - 110 마이크로그램의 제3 용량으로 QW 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주의 지속기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8 - 12주 또는 1 - 8주 또는 2 - 12주의 지속 기간을 갖는다.
[0013] 일부 구현예에서, 코로나바이러스 감염의 증상은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 폐렴(예를 들어, 염증이 있는 폐 및 공기에서 혈액으로 산소가 이동하는 작은 주머니가 물로 채워져 있음), 열, 기침, 숨가쁨 및 근육 통증. 다른 증상으로는 착란, 두통, 인후통을 포함할 수 있다.
[0014] 일부 구현예에서, 치료는 적어도 2.0 log10 코로나바이러스 RNA 복사체/mL 혈청의 대상체에서 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 검출 수준 미만인 코로나바이러스 바이러스 로드를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에, 대상체는 정상 상한치(ULN)를 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 가지며, 치료 과정은 대상체에서 혈청 ALT 수준을 ULN보다 낮은 수준으로 개선시킬 수 있다.
[0015] 일부 구현예에서, 치료 전에 대상체는 mL 샘플당 최대 약 104개의 코로나바이러스 RNA 복사체의 기준선 바이러스 로드를 갖는다.
[0016] 일부 구현예에서, 낮은 바이러스 로드를 갖는 대상체는 치료 후 48주 및 24주에 더 높은 백분율의 BLQ 반응을 갖는다.
[0017] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 180 μg 치료군에서 반응률은 높은 기준선 바이러스 로드(> 6 log) 대 낮은 기준선 바이러스 로드(≤ 6 log)를 갖는 대상체 간에 상이하였다. 일 구현예에서, 높은 기준선 바이러스 로드 대 낮은 기준선 바이러스 로드를 각각 갖는 대상체의 38 - 43% 및 33 - 40%가 48주에 코로나바이러스 RNA 수준 BLQ에 도달하였다.
[0018] 다른 양태 및 구현예가 본 개시내용 전반에 걸쳐 기술된다.
도면의 간단한 설명
[0019] 도 1은 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 페길화된 인터페론 람다로 SARS-CoV-2에 감염된 인간 일차 기도 상피 세포의 치료에 대한 평가를 나타낸다.
[0020] 도 2a-2c는 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 마우스에서 SARS-CoV-2 MA 감염에 대한 예방 및 개입 전략의 평가를 나타낸다. 도 2a는 본 개시내용의 양태에 따라 peg-IFN-λ1으로 24시간 동안 전처리한 후 SARS-CoV-2 WT로 감염시킨 인간 일차 기도 상피 세포를 나타낸다. 감염 후 48시간부터 정단 세척액의 감염성 바이러스를 적정하였다. 렘데시비르(RDV)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 점선은 검출 한계를 나타낸다. 검출되지 않은 샘플은 검출 한계의 절반에서 플롯팅된다. 이 연구는 두 명의 독특한 인간 공여자로부터의 세포에서 반복되었다. 도 2b 및 도 2c는 12주령 암컷 BALB/c 마우스를 예방학적(주황색) 또는 치료학적(보라색) 2μg peg-IFN-λ1 또는 비히클(회색)로 피하 처리하고, 본 개시내용의 양태에 따른 SARS-CoV-2 MA로 감염시킨 결과를 보여준다. 도 2b는 폐 바이러스 역가를 보여준다; 점선은 검출 한계를 나타낸다. 도 2c는 비갑개 바이러스 역가를 보여준다; 점선은 검출 한계를 나타낸다. 선은 평균을 나타내고 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 별표는 p<0.05를 나타낸다.
[0021] 도 3a - 3h는 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 실시예 6의 시험 참가자들 사이에서 시간 경과에 따른 바이러스 로드(SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL로 측정됨)의 감소를 나타낸다. 도 3a는 주사 다음 날의 바이러스 로드를 나타낸다. 평균 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드는 7일차(p=0.081) 및 0일차(p=0.11)에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 처리 그룹에서 더 낮았다. 도 3b는 주사 후 며칠 동안 바이러스 로드의 log 감소를 나타낸다. RNA 바이러스 로드의 평균 log 감소는 5일차 이후부터 플라시보로 처리된 환자보다 페길화된 인터페론 람다로 처리된 환자에서 유의하게 더 컸다. 며칠 동안 평균 바이러스 로드 감소 차이의 통계적 유의성은 다음과 같다: 3일, p=0.14; 5일, p=0.013; 7일, p=0.004; 및 14일 p=0.048. 도 3c는 페길화된 인터페론 처리(n=19) 그룹 및 플라시보 그룹(n=16)에서 주사 후 며칠 동안의 바이러스 로드를 나타내며, 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL를 초과하는 대상체로 계층화된다. 평균 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드는 7일차(p=0.017)에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 처리 그룹에서 유의하게 더 낮았다. 도 3d는 페길화된 인터페론 처리 그룹(n=19) 및 플라시보 그룹(n=16)에서 주사 후 며칠 동안의 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드의 평균 log 감소를 나타내며, 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL를 초과하는 대상체로 계층화된다. 며칠 동안 평균 바이러스 로드 감소 차이의 통계적 유의성은 다음과 같다: 3일, p=0.042; 5일, p=0.029; 7일, p=0.004; 및 14일 p=0.039. 도 3e는 페길화된 인터페론 처리(n=11) 그룹 및 플라시보 그룹(n=14)에서 주사 후 며칠 동안의 바이러스 로드를 나타내며, 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL 미만인 대상체로 계층화된다. 7일차 평균 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드의 차이는 비교적 작았다(p=0.79). 도 3f는 페길화된 인터페론 처리(n=11) 그룹 및 플라시보 그룹(n=14)에서 주사 후 며칠 동안의 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드의 평균 log 감소를 나타내며, 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL 미만인 대상체로 계층화된다. SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드의 평균 log 감소는 7일차(p=0.20)에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 처리 그룹에서 유의하게 더 낮았다. 도 3g는 페길화된 인터페론 처리 그룹 및 플라시보 그룹에서 주사 후 며칠 동안의 바이러스 로드를 나타내며, 검출가능한 기준선 바이러스 로드를 갖는 대상체에 의해 계층화된다. 도 3h는 페길화된 인터페론 처리 그룹 및 플라시보 그룹에서 주사 후 며칠 동안의 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드의 평균 log 감소를 나타내며, 검출가능한 기준선 바이러스 로드를 갖는 대상체에 의해 계층화된다.
[0022] 도 4는 본 개시내용의 양태에 따른 log IU/mL의 모든 기준선 바이러스 로드에 대한 플라시보 그룹과 비교하여 페길화된 인터페론 람다 그룹의 기준선 바이러스 로드에 따른 7일까지의 제거 확률을 나타낸다.
[0023] 도 5a - 5c는 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 실시예 6의 시험 참가자 중 주사 후 며칠 동안의 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성인 환자의 비율을 나타낸다. 도 5a는 모든 환자에 걸쳐 주사 후 일당 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성인 환자의 비율을 나타낸다. 그래프에서 매일의 인터페론 람다 그룹이 왼쪽에, 플라시보 그룹이 오른쪽에 표시되어 있다. 음성 판정을 받은 환자의 비율은 7일차에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 그룹에서 유의하게 더 컸다(p=0.15). 도 5b는 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL를 초과하는 환자에 대한 주사 후 일당 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성인 환자의 비율을 나타낸다. 그래프에서 각 날에 인터페론 람다 그룹이 왼쪽에, 플라시보 그룹이 오른쪽에 표시되어 있다. 음성 판정을 받은 환자의 비율은 7일차에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 그룹에서 유의하게 더 컸다(p=0.013). 도 5c는 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL 미만인 환자에 대한 주사 후 일당 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성인 환자의 비율을 나타낸다. 각 날에 인터페론 람다 그룹이 왼쪽에, 플라시보 그룹이 오른쪽에 표시되어 있다. 음성 판정을 받은 환자의 비율은 7일차에 플라시보 그룹보다 페길화된 인터페론 람다 그룹에서 유의하게 더 컸다(p=0.40). 도 5d는 주사 후 0, 3, 7 및 14일차에 양성 항-SARS-CoV-2 S 단백질 IgG 항체를 갖는 환자의 비율을 나타내며, 106 복사체/mL 초과 또는 미만의 기준선 바이러스 로드 및 처리군에 의해 계층화된다. 그래프에서 각 날의 인터페론 람다 그룹이 왼쪽에, 플라시보 그룹이 오른쪽에 표시되어 있다.
[0024] 도 6은 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 페길화된 인터페론 람다 그룹 및 플라시보 그룹을 비교하여, 기준선 바이러스 로드가 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL를 초과하는 실시예 6의 시험에서 참가자 간의 그룹별 제거 시간을 나타낸다. log-순위 테스트를 사용하여 곡선을 비교하고 각 그룹에 대해 95%CI에서 제거까지의 중앙값 시간을 나타낸다.
[0025] 도 7a는 본 개시내용의 다양한 양태에 따라 시간 경과에 따른 증상 범주 및 처리 그룹에 의한 증상 경중도를 나타낸다. 페길화된 인터페론 람다 및 플라시보 그룹에 대해 무증상, 경증, 중등도 또는 중증 증상을 보고한 참가자의 비율이 제시된다. 그래프에서 각 날에 중등도 등급은 각 막대의 위에서 아래로 무증상, 경증, 중등도 및 중증이다. 인터페론 람다 그룹과 플라시보 그룹 둘 모두 7일차에 중증 증상은 보고되지 않았다. 플라시보 그룹에서는 10일차와 14일차에 중등도 또는 중증 증상이 보고되지 않았다. 증상은 범주로 그룹화되었으며 범주에서 모든 증상의 가장 심각한 순위가 각 날에 각 참가자에 대해 사용되었다. 시간 경과 따라 두 그룹 모두에서 증상이 감소하였으며(p<0.0001), 전반적인 증상(p=0.11) 차이 또는 그룹 간 증상 감소(p=0.32)에 차이가 없었다.
[0026] 도 7b는 본 개시내용의 다양한 양태에 따라 날짜 및 그룹으로 계층화된, 38℃ 초과의 발열을 갖는 실시예 6의 시험에서 참가자의 비율을 나타낸다. 그래프에서 각 날의 온도는 각 막대의 위에서 아래로 <38, 38-39 및 39-40이다. 인터페론 람다 그룹에서는 0일, 0.5일, 4일 및 6일차에 38-39일의 온도가 관찰되었고 플라시보 그룹에서는 모든 날에 관찰되었다. 인터페론 람다 그룹에서는 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 및 14일차에 39-40도의 온도가 관찰되었고 플라시보 그룹에서는 아무 날도 관찰되지 않았다.
[0027] 도 8a - 8c는 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 처리 군에 의한 시간 경과에 따른 실험실 값을 나타낸다. 도 8a - 8c에 예시된 각 값에 있어서, 정상 실험실 범위는 점선으로 표시되고, 각 시점의 왼쪽 열은 인터페론 람다 군 환자를 나타내고, 각 시점의 오른쪽 열은 플라시보군 환자를 나타낸다. 혈액, 간 및 염증 마커의 중앙값(IQR)은 0, 3, 7 및 14일차에 표시된다. 도 8a는 혈액학적 마커에 대한 실험실 값을 나타낸다. 그래프 각각에서 각 날의 인터페론 람다 그룹 데이터는 왼쪽에, 플라시보 그룹 데이터는 오른쪽에 표시되어 있다. 도 8a에서 WBC는 백혈구를 의미하고; 호중구는 절대 호중구 수를 나타내며; 림프구는 절대 림프구 수를 나타낸다. 도 8b는 간 마커에 대한 실험실 값을 나타낸다. 도 8b에서, ALT는 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 나타내고; AST는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제를 의미하며; ALP는 알칼리성 포스파타제를 나타낸다. 도 8c는 염증 마커에 대한 실험실 값을 나타낸다. 도 8c에서, CRP는 c-반응성 단백질을 나타내고; LDH는 락테이트 탈수소효소를 나타낸다.
[0028] 도 9는 본 개시내용의 다양한 양태에 따른 실시예 7에 기술된 시험에 대한 이벤트 일정을 보여준다. 소변 임심 테스트(* 표시)는 가임기 여성에게 시행된다. 안전 실험실 테스트(**로 표시)에는 CBC, AST, ALT, ALP, 크레아티닌, 전해질, 아밀라제/리파제, 빌리루빈, 알부민, 무작위 글루코스 테스트가 포함된다. 사이토카인 및 염증성 마커(***로 표시)에는 포르틴, 락테이트 탈수소효소, D 다이머, C 반응성 단백질, 크레아틴 키나제가 포함된다. 혈장에 대한 연구 샘플(****로 표시됨)은 향후 사용을 위해 수집 및 보관된다. 유전자 검사용 샘플(IFNL4), 말초혈액단핵구(PBMC) 검체 및 건조 혈액 검체(각각 *****로 표시)의 수집은 동의한 자의 선택 사항이다.
상세한 설명
I. 정의
[0029] 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하려는 의도는 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서, 반대 의도가 명백하지 않는 한 다음 의미를 갖는 것으로 정의될 다수의 용어가 참조될 것이다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에 이러한 정의를 포함하는 것이 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
[0030] 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 기재된다. 본원에 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[0031] 범위를 포함하여 pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량과 같은 모든 숫자 지정은 적절한 경우 0.1 또는 1.0의 증분으로 (+) 또는 (-) 변화되는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만 모든 숫자 지정이 "약"이라는 용어가 앞에 온다는 것이 이해되어야 한다.
[0032] 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물들을 포함한다.
[0033] 용어 "투여"는 본 개시내용의 화합물, 조성물 또는 제제를 인간과 같은 숙주에 도입하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 작용제의 한 바람직한 투여 경로는 피하 투여이다. 다른 투여 경로는 정맥내 투여 및 경구 투여를 포함한다.
[0034] "기준선"이라는 용어는 달리 명시되거나 문맥상 명백하지 않는 한 치료 과정 전에 이루어진 측정(예를 들어, 바이러스 로드, 대상체 상태, ALT 수준)을 나타낸다.
[0035] 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하도록 의도된다. 화합물, 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때 "필수적 요소로 하여 구성되는"은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미칠 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전이 용어 각각에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내에 있다.
[0036] "치료 과정" 및 "요법 과정"이라는 용어는 상호교환가능하게 사용되며, 대상체가 예를 들어, 코로나바이러스에 감염되어 의학적 개입이 필요한 것으로 진단된 후 이루어진 의학적 개입을 나타낸다. 의학적 개입은 비제한적으로 일정 기간 동안, 전형적으로 코로나바이러스 감염된 대상체에 있어서 적어도 1년 및 전형적으로 수개월 또는 많은 개월 또는 심지어 수년 동안의 약물 투여를 포함한다.
[0037] 본 개시내용의 맥락에서 인간(숙주)에 대한 "코로나바이러스 감염" 및 "COVID-19 감염"이라는 용어는 숙주가 각각 코로나바이러스 감염 및 SARS-CoV-2 감염으로 고통받고 있다는 점을 나타낸다 일반적으로 코로나바이러스에 감염된 인간 숙주는 중증 그룹에서 밀리리터당 약 2 log10 복사체 및 밀리리터당 10 log10 복사체; 중증 그룹에서 밀리리터 당 약 1 log10 복사체 및 밀리리터 당 15 log10 복사체; 중증 그룹에서 밀리리터 당 3 log10 복사체 및 밀리리터 당 5 log10 복사체; 중증 그룹에서 밀리리터 당 4 log10 복사체 및 밀리리터 당 7.5 log10 복사체; 중증 그룹에서 밀리리터 당 2 log10 복사체 및 밀리리터 당 8 log10 복사체의 코로나바이러스의 바이러스 로드를 가질 것이다. 샘플은 인후 면봉, 비인두 면봉, 가래 또는 기관 흡인물, 소변 대변 및 혈액 샘플에서 얻을 수 있다.
[0038] 알려진 코로나바이러스 분리물에는 SARS-CoV-2("코로나바이러스 2019-nCoV" 및 "2019-nCoV"라고도 함, COVID-19를 유발하는 2019년에 확인된 새로운 코로나바이러스) 및 이의 변이체(예를 들어, 501.V2 변종, B.1.1.248 변종, 클러스터 5 변종 및 B.1.1.7 20I/501Y.V1 변종), 개 코로나바이러스, 개 장 코로나바이러스(균주 INSAVC-1), 개 장 코로나바이러스(균주 K378), 고양이 코로나바이러스, 고양이 장 코로나바이러스(균주 79-1683), 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV), 인간 코로나바이러스 229E, 돼지 유행성 설사 바이러스 , 돼지 유행성 설사 바이러스(균주 Br1/87), 돼지 유행성 설사 바이러스(균주 CV777), 전염성 위장염 바이러스, 돼지 호흡기 코로나바이러스, 돼지 전염성 위장염 코로나바이러스(STRAIN FS772/70), 돼지 전염성 위장염 코로나바이러스(균주 밀러), 돼지 전염성 위장염 코로나바이러스(균주 Neb72-RT), 돼지 전염성 위장염 코로나바이러스(STRAIN PURDUE), 소 코로나바이러스, 소 코로나바이러스(균주 F15), 소 코로나바이러스(균주 G95), 소 코로나바이러스(균주 L9), 소 코로나바이러스(균주 LSU-94LSS-051), 소 코로나바이러스(균주 LY-138), 소 코로나바이러스(균주 MEBUS), 소 코로나바이러스(균주 OK-0514-3), 소 코로나바이러스(균주 온타리오), 소 코로나바이러스(균주 퀘벡), 소 코로나바이러스(균주 백신), 소 장내 코로나바이러스(균주 98TXSF-110-ENT), 개 호흡기 코로나바이러스, 닭 장내 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린 간염 바이러스, 뮤린 코로나바이러스(균주 DVIM), 뮤린 간염 바이러스(균주 A59), 뮤린 간염 바이러스(균주 JHM), 뮤린 간염 바이러스(균주 S), 뮤린 간염 바이러스 균주 1, 뮤린 간염 바이러스 균주 2, 뮤린 간염 바이러스 균주 3, 뮤린 간염 바이러스 균주 4, 뮤린 간염 바이러스 균주 ML-11, 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스, 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스(균주 67N), 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스(균주 IAF-404), 푸피노시스 바이러스 래트 코로나바이러스, 래트 코로나바이러스(균주 681), 래트 코로나바이러스(균주 NJ), 래트 시알로다크리오아데니티스(sialodacryoadenitis) 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스 터키 코로나바이러스(균주 인디아나), 터키 코로나바이러스(균주 미네소타), 터키 코로나바이러스(균주 NC95), 조류 감염성 기관지염 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 6/82), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 아르칸사스(Arkansas) 99), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 뷰데테(Beaudette) CK), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 뷰데테 M42), 조류 감염성 기관지염 바이러스 (균주 뷰데테 US), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 뷰데테), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 D1466), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 D274), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 D3896), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 D41), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 DE072), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 GRAY), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 H120), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 H52), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 KB8523), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 M41), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 PORTUGAL/322/82), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 SAIB20), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 UK/123/82), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 UK/142/86), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 UK/167/84), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 UK/183/66), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 UK/68/84), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 V18/91), 조류 감염성 기관지염 바이러스(균주 Vic S), 조류 감염성 후두기관염 바이러스, SARS 코로나바이러스, SARS 코로나바이러스, 베이징 ZY-2003, SARS 코로나바이러스 BJ01, SARS 코로나바이러스 BJ02, SARS 코로나바이러스 BJ03, SARS 코로나바이러스 BJ04, SARS 코로나바이러스 CUHK-Su10, SARS 코로나바이러스 CUHK-W1, SARS 코로나바이러스 프랑크푸르트 1, SARS 코로나바이러스 GZ01, SARS 코로나바이러스 HKU-39849, SARS 코로나바이러스 홍콩 ZY-2003, SARS 코로나바이러스 Hong Kong/03/2003, SARS 코로나바이러스 HSR 1, SARS 코로나바이러스 Sin2500, SARS 코로나바이러스 Sin2677, SARS 코로나바이러스 Sin2679, SARS 코로나바이러스 Sin2748, SARS 코로나바이러스 Sin2774, SARS 코로나바이러스 대만, SARS 코로나바이러스 대만 JC-2003, SARS 코로나바이러스 대만 TC1, SARS 코로나바이러스 대만 TC2, SARS 코로나바이러스 Tor2, SARS 코로나바이러스 TW1, SARS 코로나바이러스 TWC, SARS 코로나바이러스 얼바니, SARS 코로나바이러스 베트남, SARS 코로나바이러스 ZJ-HZ01, SARS 코로나바이러스 ZJ01, 분류되지 않은 코로나바이러스, 소 호흡기 코로나바이러스(균주 98TXSF-110-LUN), 인간 장내 코로나바이러스 4408, 장 코로나바이러스, 말 코로나바이러스 및 말 코로나바이러스 NC99를 포함한다.
[0039] "정량의 하한"이라는 용어는 명시된 신뢰 한계 내에서 특정 검정에 의해 안정적으로 정량화될 수 있는 분석 물질의 최저 농도(예를 들어, 바이러스 역가)를 나타낸다.
[0040] "대상체", "숙주" 또는 "대상체"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 바이러스가 제거된 이전에 코로나바이러스에 감염된 대상체를 포함하여 코로나바이러스에 감염된 인간을 지칭한다.
[0041] 용어 "약학적 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, "약학적 조성물"은 무균이고, 바람직하게는 대상체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유발할 수 있는 오염물을 함유하지 않는다(예를 들어, 약학적 조성물 중의 화합물(들)은 약학 등급임). 약학적 조성물은 경구, 정맥내, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내, 근육내, 피하, 흡입 등을 포함한 다수의 다양한 투여 경로를 통해 이를 필요로 하는 대상체 또는 대상체에게 투여하도록 설계될 수 있다.
[0042] 코로나바이러스 바이러스 로드의 "지속적인 감소"는 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 이상, 영원히 또는 후속 코로나바이러스 감염까지) 동안 바이러스 로드(예를 들어, 샘플 중 적어도 0.5 log10 복사체/ml 코로나바이러스 감소, 샘플 중 적어도 1 log10 복사체/ml 코로나바이러스 감소, 샘플 중 적어도 1.5 log10 복사체/ml 코로나바이러스, 샘플 중 적어도 2.0 log10 복사체/ml 코로나바이러스 또는 샘플 중 적어도 2.5 log10 복사체/ml 코로나바이러스, 또는 검출할 수 없는 수준으로의 코로나바이러스 감소)의 감소를 의미한다. 지속적인 감소는 치료 과정이 여전히 진행 중인 기간 또는 치료 과정이 완료된 후 기간일 수 있다.
[0043] 본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 질병, 장애 또는 병태를 어느 정도로 치료하고, 예를 들어, 질병 즉, 치료 중인 감염의 하나 이상의 증상을 완화시킬 투여되는 제제(예를 들어, 화합물, 억제제 또는 약물)의 구현예의 양 및/또는 치료중인 대상체가 발병되거나 발병 위험이 있는 질환, 즉 감염의 증상의 하나 이상을 어느 정도로 예방하는 양을 나타낸다.
[0044] "치료", "치료하는" 및 "치료하다"라는 용어는 질병, 장애 또는 병태의 약리학적 및/또는 생리학적 효과 및/또는 이의 증상을 감소 또는 개선하기 위한 제제로 질병, 장애 또는 병태에 작용하는 것으로 정의된다. 본원에 사용된 "치료"는 인간 대상체의 질병의 모든 치료를 포함하며, (a) 질병에 취약하나 아직은 질병에 감염된 것으로 진단되지 않은 것으로 결정된 대상체에서 질병 발병 위험을 감소시키고/거나 (b) 질병의 발병을 방해하고/거나 (c) 질병을 경감시키고, 예를 들어, 질병의 퇴행을 유발하고/하거나 하나 이상의 질병 증상을 경감시키는 것을 포함한다. "치료"는 또한 질병 또는 병태의 부재하에도 약리학적 효과를 제공하기 위한 억제제의 전달을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료"는 대상체에서 향상되거나 바람직한 효과(예를 들어, 바이러스 로드의 감소, 질병 증상의 감소 등)를 제공하는 제제의 전달을 포함한다.
[0045] 코로나바이러스 RNA 수준과 관련하여 사용되는 "검출할 수 없는" 또는 "검출 수준 미만" 또는 "BLD"라는 용어는 사용된 검정 방법으로 코로나바이러스 RNA 복사체를 검출할 수 없음을 의미한다. 일부 구현예에서, 검정은 정량적 RT-PCR이다.
[0046] 본원에 사용된 용어 "지속적인 바이러스 반응" 또는 "DVR"은 치료 종료 후 1주 이상 이내에 또는 치료 종료 2-12주에서, 치료 종료 후 12주에서 24주 사이, 1일 내지 2주; 또는 치료 종료 후 12-48주에 정량 하한 미만(BLQ)의 코로나바이러스 RNA의 대상체에서 처리후 반응을 나타낸다.
II. 치료 방법
[0047] 일 양태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스-감염된 대상체에게 인터페론 람다 요법제를 투여함으로써 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 페길화된 형태의 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)가 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받고 있는 대상체는 또한 항바이러스 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체(예를 들어, 항-HBV 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체)로 치료된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다 요법)을 받은 대상체는 항바이러스 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 요법을 투여받지 않는다.
인터페론 람다
[0048] 인터페론은 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 폴리펩티드이다. 인터페론은 바이러스 감염에 대한 타고난 면역 반응의 일부로 생성되어 항바이러스, 항증식 및 면역 조절 특성을 가진 광범위한 유전자 숙주의 유도를 구동한다. 신호를 전달하는 수용체의 유형에 기초하여 인간 인터페론은 3가지 주요 유형(타입 I, II 및 III)으로 분류되었다. 타입 I 및 타입 III IFN 둘 모두는 JAK-STAT 경로를 통해 신호를 보내 유사한 항바이러스 활성으로 ISG 유도를 구동하지만, 조직 분포가 상이한 별개의 수용체를 사용하기 때문에 전신 효과가 현저하게 다르다. 모든 타입 I IFN은 IFNAR1 및 IFNAR2 사슬로 구성된 IFN-알파 수용체(IFNAR)로 알려진 특정 세포 표면 수용체 복합체에 결합한다. 인간에 존재하는 타입 I 인터페론은 IFN-알파, IFN-베타, IFN-엡실론 및 IFN-오메가이다. 타입 I IFN 수용체는 신체의 모든 세포에서 고도로 발현된다. 타입 II IFN은 IFNGR1 및 IFNGR2 사슬로 구성된 IFN-감마 수용체(IFNGR)에 결합한다. 인간의 타입 II 인터페론은 IFN-감마이다. 타입 III 인터페론 그룹은 IFN-람다1, IFN-람다2 및 IFN-람다3(각각 IL29, IL28A 및 IL28B라고도 함)이라고 하는 3개의 IFN-람다 분자를 포함한다. 이러한 IFN은 IL10R2(CRF2-4라고도 함) 및 IFNLR1(CRF2-12라고도 함)으로 구성된 수용체 복합체를 통해 신호를 보낸다. 타입 III IFN은 IFN-알파 및 IFN-베타와 유사한 항바이러스 상태를 나타내지만, 폐, 간 및 장의 상피 세포에 제한된 높은 발현 수준과 조혈 및 중추 신경계 세포에서 매우 제한된 발현을 갖는 별개의 수용체 복합체를 사용한다. 문헌 [Syedbasha M & Egli A, "Interferon Lambda: Modulating Immunity in Infectious Diseases," Front. Immunol. 2017; 8:119, doi:10.3389/fimmu.2017.00119] 참조. 더 제한된 수용체 발현 프로파일은 더 적은 전신 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, 인터페론-람다는 타입 I 인터페론 처리에서 볼 수 있는 바와 같이 사이토카인 폭풍 증후군을 촉진할 위험 없이 마우스의 호흡기 바이러스 감염을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
[0049] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인터페론-람다" 또는 "IFN-λ"는 자연 발생 IFN-λ; 합성 IFN-λ; 유도체화된 IFN-λ (예를 들어, 페길화된 IFN-λ, 글리코실화된 IFN-λ 등등); 및 자연 발생 또는 합성 IFN-λ의 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, IFN-λ는 혈청 반감기와 같은 특정 특성을 변경하기 위해 유도체화된(예를 들어, 천연 발생 펩티드에 비해 화학적으로 변형된) IFN-λ의 유도체이다. 이와 같이, "IFN-λ"라는 용어는 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-λ("PEG화된 IFN-λ") 등을 포함한다. PEG화된 IFN-λ(예를 들어, PEG화된 IFN-λ-1a) 및 이를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,927,040, 7,038,032, 7,135,170, 7,157,559, 및 8,980,245 및 PCT 공개 번호 WO 2005/097165, WO 2007/012033, WO 2007/013944 및 WO 2007/041713에 논의되며; 이들 모두는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 일부 구현예에서, IFN-λ는 PCT/US2017/018466에 개시된 바와 같은 IFN-λ이며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 페길화된 IFN-λ-1a는 US 7,157,559에 기재된 구조를 가지며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. IFN-λ은 폐 상피에서 IFN-λ 수용체의 높은 발현으로 인해 급성 호흡기 질환에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
[0050] 본 개시내용에 기재된 바와 같이, IFN-λ은 COVID-19 환자를 포함하여 SARS-CoV-2 감염의 치료학적 치료로서 효과적이다. 이론에 얽매이지 않고, IFN-λ의 효과는 폐, 장 및 간에서 IFN-λ 수용체의 높은 발현에 기인하는 것으로 여겨진다. 이는 COVID-19 환자에서 기록된 장 및 간 침범과 일치한다. 일부 구현예에서, 이러한 치료학적 치료는 COVID-19를 갖는 환자에서 사이토카인 폭풍 증후군의 감소된 발병률 또는 증상(강도 또는 종류)의 이점을 제공한다. 이것은 조혈 세포에 람다 수용체가 없는 것과 일치한다. 문헌 [Zhang W et al., "Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes," Emerg. Microbes Infect. 2020; 9(1):386-389. doi:10.1080/22221751.2020.1729071] 참조.
[0051] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 인터페론은 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a), 페길화된 IFN-λ-2 또는 페길화된 IFN-λ-3이다. 일부 구현예에서, 인터페론은 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a)이다.
[0052] 일부 구현예에서, 페길화된 IFN-λ1은 하기에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다(선은 쇄내 이황화 결합을 나타낸다) [SEQ ID NO: 1]:
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대상체 집단
[0053] 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이 인터페론 람다 요법으로 치료될 대상체는 코로나바이러스 감염, 급성 코로나바이러스 감염 또는 장기간(지속적) 코로나바이러스 감염을 갖는 대상체이다. 일부 경우에, 치료할 대상체는 양성 코로나바이러스 항체(Ab) 테스트 및/또는 qRT-PCR에 의해 검출 가능한 코로나바이러스 RNA에 의해 코로나바이러스 감염이 있는 것으로 확인된다. 일부 경우에서 분자 또는 항체-기반 테스트는 예를 들어 Abbott ID NOW™ 및/또는 Assure® COVID-19 IgG/IgM Rapid Test Device와 같은 현장 진료(POC) 테스트를 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 양성 코로나바이러스 Ab 테스트 의해 문서화된 적어도 1개월의 코로나바이러스 감염 및/또는 qRT-PCR에 의해 검출가능한 코로나바이러스 RNA를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료학적 방법으로 치료될 대상체는 급성 코로나바이러스 감염을 갖는 대상체이며, 이는 새로 진단되거나 그렇지 않으면 대상체에 1주 초과 동안 존재하지 않은 것으로 여겨지는 대상체이다. SARS-CoV-2 및/또는 COVID-19 감염 진단은 본원에 설명되어 있다.
[0054] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 코로나바이러스 감염에 대해 양성 테스트를 갖는다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 의한 대상체의 감염이다. 일부 구현예에서, 바이러스 로드가 검출가능하다. 일부 구현예에서, 바이러스 로드는 샘플(예를 들어, 인후 면봉, 비인두-면봉, 가래 또는 기관 흡인물, 소변 대변, 및 혈액 샘플)의 mL당 적어도 102개의 코로나바이러스 RNA 복사체이다. 일부 구현예에서, 바이러스 로드는 샘플의 적어도 102 IU/mL 샘플, 예를 들어, mL당 적어도 103개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 103 IU/mL 샘플, mL당 적어도 104개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 104 IU/mL 샘플, mL당 적어도 105개의 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 105 IU/mL 샘플, mL 당 적어도 106개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 106 IU/mL 샘플, mL당 적어도 107개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 107 IU /mL 샘플, 또는 mL 당 적어도 108개의 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 적어도 108 IU/mL 샘플이다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 바이러스 로드는 대상체로부터의 혈청 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 바이러스 로드는 대상체로부터의 혈장 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 로드는 정량적 RT-PCR에 의해 측정된다. 샘플에서 코로나바이러스 RNA의 정량화를 위한 qRT-PCR 검정은 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 mL 샘플당 최대 약 104개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 최대 약 104 IU/mL 샘플인 기준선 바이러스 로드를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 mL 샘플당 최대 약 105개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 최대 약 105 IU/mL 샘플인 기준선 바이러스 로드를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 mL 샘플당 최대 약 106개 코로나바이러스 RNA 복사체 또는 최대 약 106 IU/mL 샘플인 기준선 바이러스 로드를 갖는다.
[0055] 일부 구현예에서, 코로나바이러스 바이러스 로드는 대상체로부터의 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 바이러스 로드는 대상체로부터의 혈청 또는 혈장 샘플을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 로드는 정량적 RT-PCR에 의해 측정된다. 샘플에서 코로나바이러스 RNA의 정량화를 위한 qRT-PCR 검정은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 일부 경우에, 대상체로부터의 샘플은 비제한적으로, 비인두 흡인물 또는 세척액, 구강인두 흡인물 또는 세척액, 비인두 면봉, 구강인두 면봉, 기관지폐포 세정액, 기관 흡인물 및/또는 가래를 포함하는 호흡기 샘플이다.
[0056] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 코로나바이러스 감염의 하나 이상의 증상, 예를 들어 발열, 기침, 숨가쁨을 나타낸다. 일부 경우에, 대상체는 백혈구 감소증, 백혈구 증가증, 림프구감소증, 상승된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및/또는 상승된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수준 중 하나 이상을 나타낸다.
[0057] 일부 구현예에서, 대상체는 단일 뉴클레오티드 다형성과 같은 DNA 서열 변이를 나타낸다. 일부 경우에, 예를 들어, 대상체는 인터루킨 28B(IL28B) 유전자 근처에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 이러한 단일 뉴클레오티드 다형성이 치료에 대한 반응과 강하게 연관되어 있다. 일부 경우에는 단일 뉴클레오티드 다형성은 인터페론 람다 4(IFNL4)를 코딩하는 mRNA 전사체에 상응한다. 문헌 [Prokunina-Olsson L et al., "A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus," Nat. Genet., Feb 2013; 45(2):164-71. doi:10.1038/ng.2521] 참조.
[0058] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 하기 중 임의의 것을 갖지 않을 것이다: 스크리닝 전 12개월 이내에 인터페론(IFN) 면역조절제 및/또는 면역억제제 또는 B-세포 고갈 약물을 사용한 치료; 인터페론 람다의 이전 사용; IFN에 대한 임의의 불내성 또는 과민증의 병력 또는 증거; 침습적 또는 비침습적 인공호흡 지원(bipap 또는 삽관 및 기계적 환기)이 필요한 호흡기 감염; 스크리닝 전 30일 이내에 임의의 연구용 약물을 사용하는 임상 시험에 참여; 또는 하기의 임의의 질병 또는 질환의 병력: 진행성 또는 비대상성 간 질환(출혈 정맥류, 복수, 뇌병증 또는 간-신장 증후군의 존재 또는 병력); 관리를 위해 간헐적 비스테로이드성 항염증제 약물보다 더 많이 필요하거나 스크리닝 전 6개월 동안 전신 코르티코스테로이드를 사용해야 하는 면역학적 매개 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 중증 건선, 전신 홍반성 루푸스)(흡입 천식 약물은 허용된); 망막 장애 또는 임상적으로 관련된 안과 장애; 또는 스크리닝 전 5년 이내의 임의의 악성 종양.
[0059] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 다음 중 하나 이상을 가질 수 있다: 표재성 피부 악성종양(예를 들어, 치유 의도로 치료된 편평 세포 또는 기저 세포 피부암); 심근병증, 심각한 허혈성 심장 또는 뇌혈관 질환(협심증, 심근경색증 또는 관상동맥 질환에 대한 중재적 시술의 병력 포함), 또는 심장 리듬 장애; 기능 장애와 관련된 만성 폐 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환); 췌장염; 중증 또는 조절되지 않는 정신 장애; 치료되지 않은 발작 장애 또는 항발작 약물 치료에도 불구하고 전년도 내에 계속되는 발작 활동으로 정의되는 활성 발작 장애; 골수 또는 고형 장기 이식; 또는 등록 전 12개월 동안 하기와 같은 임의의 비정상적인 실험실 검사: 혈소판 수 <90,000 세포/mm3; 백혈구(WBC) 수 <3,000 세포/mm3; 절대 호중구 수(ANC) <1,500개 세포/mm3; 헤모글로빈은 여성의 경우 <11 g/dL 및 남성의 경우 <12 g/dL; Cockroft-Gault 제형에 의한 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) < 50 mL/min; ALT 및/또는 ALT 수준이 정상 상한의 10배 초과; 길버트 증후군으로 인한 경우가 아니면 빌리루빈 수준 ≥ 2.5 mg/dL; 혈청 알부민 수준 <3.5 g/dL; 또는 INR(국제 표준화 비율) ≥1.5(항응고제를 복용 중인 환자 제외)
인터페론 람다 투여 요법
[0060] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 대상체에게 인터페론 람다(예를 들어, 페길화된 인터페론 람다-1a)를 주당 180 마이크로그램(mcg), 주당 120 mcg, 주당 110 mcg, 주당 100 mcg, 주당 90 mcg, 주당 80 mcg, 주당 120-70 mcg, 주당 200-120 mcg 또는 주당 170-130 mcg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 180 mcg의 용량으로 QW 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 90 mcg의 용량으로 주당 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 90 mcg의 용량으로 3 - 4일마다 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 80 mcg의 용량으로 주당 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 80 mcg의 용량으로 3 - 4일마다 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 100 - 70 mcg의 용량으로 주당 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 100 - 70 mcg의 용량으로 3 - 4일마다 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 120 mcg의 용량으로 QW 투여된다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 80 mcg의 용량으로 QW 투여된다.
[0061] 일부 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대해 치료되는 대상체는 치료 과정 동안 인터페론 람다 요법제의 투여 요법에서 조정을 받는다. 일부 구현예에서, 대상체에게 용량 감소된 인터페론 람다를 제공하고, 여기서 하나 이상의 이후 용량은 하나 이상의 이전 용량보다 더 낮은 용량이다. 일부 구현예에서, 대상체가 허용할 수 없는 부작용을 나타내는 경우 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인터페론 람다의 치료 과정 동안 감소된 다중 용량으로 투여받을 수 있다.
[0062] 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 제1 투여량으로의 치료 2주 전에(예를 들어, 180 mcg의 제1 투여량 QW), 또는 제1 투여량으로의 치료 3주 또는 2주 또는 3주 또는 4주 또는 5주 또는 6주 또는 7주 전에 감소되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 제1 투여량(예를 들어, 180 mcg의 제1 투여량 QW)에서 치료 9-12주 전에 감소되지 않는다.
[0063] 인터페론 람다 요법은 2개 이상의 치료 기간 사이에 상이한 용량으로 대상체에게 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 인터페론 람다를 제1 치료 기간 동안 대상체에게 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여한 후, 인터페론 람다를 제2 치료 기간 동안 주당 120 마이크로그램의 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 시간 길이는 제2 치료 기간의 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(즉, 주당 180 mcg의 용량의 인터페론 람다)은 제2 치료 기간(즉, 주당 120 mcg의 용량의 인터페론 람다)보다 더 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간(즉, 주당 120 mcg의 용량의 인터페론 람다)은 제1 치료 기간(즉, 주당 180 mcg의 용량의 인터페론 람다)보다 더 길다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 제3 치료 기간 동안 주당 110 - 80 마이크로그램의 용량으로 대상체에게 인터페론 람다를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간 동안 시간 길이는 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안의 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간 및 제1 및/또는 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간(즉, 주당 110 - 80 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 및/또는 제2 치료 기간보다 더 길다. 일부 구현예에서, 제3 치료 기간(즉, 주당 80 mcg 용량의 인터페론 람다)은 제1 및/또는 제2 치료 기간보다 더 짧다.
[0064] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 인터페론 람다를 제1 치료 기간 동안 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여한 후, 인터페론 람다를 제2 치료 기간 동안 주당 110 - 80 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 시간 길이는 제2 치료 기간의 시간 길이와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 상이한 시간 길이이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(즉, 주당 120 mcg의 용량의 인터페론 람다)은 제2 치료 기간(즉, 주당 80 mcg의 용량의 인터페론 람다)보다 더 길다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간(즉, 주당 80 mcg의 용량의 인터페론 람다)은 제2 치료 기간(즉, 주당 120 mcg의 용량의 인터페론 람다)보다 더 길다.
[0065] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 인터페론 람다를 제1 치료 기간 동안 180 마이크로그램의 제1 용량으로 QW 투여한 다음 제2 치료 기간 동안 170 - 120 마이크로그램의 제2 용량으로 QW 투여한 후 제3 치료 기간 동안 110 - 80 마이크로그램의 제3 용량으로 QW 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주, 또는 1 - 8주, 또는 1 - 12주의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속기간을 갖는다.
[0066] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법은 인터페론 람다를 제1 치료 기간 동안 주당 160 - 180 마이크로그램의 제1 용량으로 투여하고, 제2 치료 기간 동안 주당 170 - 120 마이크로그램의 제2 용량으로 투여하고, 제3 치료 기간 동안 주당 110 - 60 마이크로그램의 제3 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 8주, 또는 1 - 8주, 또는 1 - 12주의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 8-12주의 지속기간을 갖는다. 용량은 주당 다중 용량으로 주간 용량과 동일한 마이크로그램 수로 제공될 수 있다.
[0067] 일부 구현예에서, 치료 기간(예를 들어, 제1 치료 기간, 제2 치료 기간 및/또는 제3 치료 기간)은 기간이 적어도 1주, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4주 또는 그 이상의 지속 기간이다. 일부 구현예에서, 치료 기간(예를 들어, 제1 치료 기간, 제2 치료 기간 및/또는 제3 치료 기간)은 적어도 2주, 예를 들어, 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주 또는 그 이상의 지속 기간이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 8주의 지속 기간이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 최대 약 4주의 지속 기간, 또는 최대 약 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 또는 48주의 지속 기간이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 최대 약 8주의 지속 기간이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 최대 약 12주의 지속 기간이다.
[0068] 감소된 용량을 투여받은 대상체에 있어서, 일부 구현예에서, 제1 용량의 치료 기간은 제2의 더 적은 용량의 후속 치료 기간을 시작하기 전에 중지되거나 중단된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 치료 기간(예를 들어, 주당 180 mcg의 용량)은 제2 치료 기간(예를 들어, 주당 120 mcg의 용량)을 시작하기 전에 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 일시 중지되거나 중단된다.
[0069] 일부 구현예에서, 대상체는 용량 감소가 있기 전에 적어도 8주 동안 180 마이크로그램의 제1 용량으로 QW 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 용량 감소가 있기 전에 적어도 8-12주 동안 180 마이크로그램의 제1 용량으로 QW 투여된다.
[0070] 일부 구현예에서, 대상체가 ≥ 500/mm3 내지 < 750/mm3, 또는 ≥ 400/mm3 내지 < 650/mm3, 또는 ≥ 400/mm3 내지 < 850/mm3의 절대 호중구 수(ANC)를 갖는 경우, 대상체는 제2 치료 기간을 시작할 것이다.
[0071] 일부 구현예에서, 대상체가 < 500/mm3의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 ANC가 > 1000/mm3일 때까지 대상체의 투여가 중단될 것이고, 이어서 투여가 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체가 < 400/mm3의 ANC를 갖는 경우, 대상체의 ANC가 > 750/mm3일 때까지 대상체의 투여가 중단될 것이고, 이어서 투여가 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
[0072] 일부 구현예에서, 대상체가 50,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 대상체는 제2 치료 기간을 시작하거나 대상체가 25,000 미만의 혈소판 수준을 갖는 경우, 대상체는 치료를 중단할 것이다.
[0073] 일부 구현예에서, 대상체가 총 빌리루빈(TBILI) > 2.5 x 정상 범위의 상한(ULN) 및 직접 빌리루빈(DB) > 3 x ULN을 갖는 경우, 대상체의 투여는 대상체가 TBILI ≤ 1.5 x ULN을 가질 때까지 중단될 것이며, 그 후 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
[0074] 일부 구현예에서, 대상체가 TBILI > 3 x ULN 및 DB > 3 x ULN을 갖는 경우, 대상체의 투여는 TBILI ≤1.5 x ULN이 될 때까지 중단될 것이고, 이어서 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
[0075] 일부 구현예에서, 대상체가 ALT(또는 AST) ≥ 20 Х ULN 및 TBILI 및/또는 국제 표준화 비율(INR) < 2 등급을 갖는 경우, 대상체의 투여는 ALT/AST <10XULN이 될 때까지 중단된 다음 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체가 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST))의 절대 호중구 수(ANC) ≥ 20 Х ULN 및 TBILI 및/또는 INR < 2등급을 제2 시간 동안 갖는 경우, 대상체의 투여는 중단되고 그 후 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
[0076] 일부 구현예에서, 대상체가 ALT(또는 AST) ≥ 15 - 20 Х ULN 및 TBILI 및/또는 INR < 2 등급을 갖는 경우, 대상체의 투여는 ALT/AST <10XULN이 될 때까지 투여 중단될 것이며, 그 후 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이며; 또는 대상체의 ANC가 ALT(또는 AST) ≥ 15 - 20 Х ULN이고 TBILI 및/또는 INR < 2 등급인 경우, 대상체의 투여는 ALT/AST <10XULN이 될 때까지 투여 중단될 것이며, 그 후 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
[0077] 일부 구현예에서, 중단 또는 중지 후 투여 재개는 중단 또는 중지 후 1주, 2주, 3주 또는 4주에 재개된다.
[0078] 일부 구현예에서, 대상체가 ALT(또는 AST) ≥ 15 Х ULN 및 TBILI 및/또는 INR < 2 등급을 갖는 경우, 대상체의 투여는 ALT/AST <10XULN이 될 때까지 중단된 다음 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다. 일부 구현예에서, 제2 시간 동안 대상체의 ANC가 ALT(또는 AST) ≥ 15 Х ULN이며 TBILI 및/또는 INR < 2 등급을 갖는 경우, 대상체의 투여는 중단될 것이며, 그 후 제2 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
[0079] 일부 구현예에서, 대상체가 ALT(또는 AST) ≥ 5ХULN 및 TBILI 및/또는 INR ≥ 2 등급을 갖는 경우, 대상체의 치료는 종료될 것이다.
[0080] 일부 구현예에서, 대상체가 ALT(또는 AST) ≥ 10ХULN 및 TBILI 및/또는 INR ≥ 3 등급을 갖는 경우, 대상체의 치료는 종료될 것이다.
[0081] 일부 구현예에서, 대상체가 ≥ 3 등급의 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여는 사례가 해결되거나 ≤ 1 등급일 때까지 중단될 것이며 투여는 제2 치료 기간 동안 재개될 것이다.
[0082] 일부 구현예에서, 대상체가 ≥ 3 등급의 제2 유해 사례를 경험하는 경우, 대상체의 투여가 중단된 다음 제3 치료 기간 동안 투여가 재개될 것이다.
[0083] 일부 구현예에서, 대상체가 < 50 mL/분의 크레아티닌 청소율 수준을 갖는 경우, 대상체의 치료가 중단된다.
[0084] 특정 구현예에서, 임의의 치료 기간 동안 기준선 GGT, ALT/AST 또는 알칼리성 포스파타제가 4배 증가하거나 > Bili 1.5 mg/dL, 직접 빌리루빈 > 0.6(길버트 증후군이 있는 경우)을 갖는 대상체는 "간 보호"를 위해 우르소데옥시콜산을 처방받을 수 있다.
[0085] 특정 구현예에서, 대상체는 또한 코로나바이러스의 치료를 위해 렘데시비르, 클로로퀸, 테노포비르, 엔테카비르, 프로테아제 억제제(로피나비르/리토나비르)를 투여받는다.
[0086] 특정 구현예에서, 대상체에는 또한 아넥신-5, 항-PS 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 바비툭시맙 및/또는 바이러스 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)에 대한 결합물(bind), 레티나존 및 RU486 또는 유도체, 세포 진입 억제제, 코팅 해제 억제제, 역전사효소 억제제, 인터그라제 억제제, 전사 억제제, 안티센스 번역 억제제, 리보자임 번역 억제제, 프레인 프로세싱 및 표적화 억제제, 프로테아제 억제제, 어셈블리 억제제, 방출기 억제제, 면역계 조절제 및 백신, 예컨대, 비제한적으로 아바카비르(Abacavir), 지아겐(Ziagen), 트리지비르(Trizivir), 키벡사/에프지콤(Kivexa/Epzicom), 아씨클로비르(Aciclovir), 아시클로비르(Acyclovir), 아데포비르(Adefovir), 아만타딘(Amantadine), 암프레나비르(Amprenavir), 암플리겐(Ampligen), 아르비돌(Arbidol), 아타자나비르(Atazanavir), 아트리플라(Atripla), 발라비르(Balavir), 시도포비르(Cidofovir), 콤비비르(Combivir), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 다루나비르(Darunavir), 델라비리딘(Delavirdine), 디다노신(Didanosine), 도코사놀(Docosanol), 에독수딘(Edoxudine), 에파비렌츠(Efavirenz), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 엔테카비르(Entecavir), 에콜리에버(Ecoliever), 팜시클로비르(Famciclovir), 포미비르센(Fomivirsen), 포삼프레나비르(Fosamprenavir), 포스카르넷(Foscarnet), 포스포넷(Fosfonet), 간시클로비르(Ganciclovir), 아이바시타빈(Ibacitabine), 이뮤노비르(Imunovir), 이독수리딘(Idoxuridine), 이미퀴모드(Imiquimod), 인디나비르(Indinavir), 이노신(Inosine), 인터그라제 억제제, 인터페론 타입 III, 인터페론 타입 II, 인터페론 타입 I, 인터페론, 라미부딘(Lamivudine), 로피나비르(Lopinavir), 로비리드(Loviride), 마라비록(Maraviroc), 모록시딘(Moroxydine), 메티사존(Methisazone), 넬피나비르(Nelfinavir), 네비라핀(Nevirapine), 넥사비르(Nexavir), 뉴클레오시드 유사체, 노비르(Novir), 오셀타미비르(Oseltamivir)(타미플루(Tamiflu)), 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르(Penciclovir), 퍼라미비르(Peramivir), 플레코나릴(Pleconaril), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 프로테아제 억제제, 랄테그라비르(Raltegravir), 역전사효소 억제제, 리바리린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 리토나비르(Ritonavir), 피라미딘(Pyramidine), 사퀴나비르(Saquinavir), 소포스부비르(Sofosbuvir), 스타부딘(Stavudine), 상승작용 증강제, 티 트리 오일, 텔라프레비르(Telaprevir), 테노포비르 디소프록실(Tenofovir disoproxil), 티프라나비르(Tipranavir), 트리플루리딘(Trifluridine), 트리지비르(Trizivir), 트로만타딘(Tromantadine), 트루바다(Truvada), 발라시클로비르(Valaciclovir), 발간시클로비르(Valganciclovir), 비크리비록(Vicorviroc), 비다라빈(Vidarabine), 비라미딘(Viramidine), 잘시타빈(Zalcitabine), 자나미비르(Zanamivir), 지도부딘(Zidovudine), 및 이들의 조합물이 투여된다.
치료 기간 및 치료 종점
[0087] 대상체는 소정의 시간, 무기한 시간 또는 종점에 도달할 때까지 인터페론 람다 요법을 받을 수 있다. 치료는 적어도 2 내지 3주, 또는 1주 내지 12주 동안 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일 또는 적어도 180일 동안 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 매주 치료는 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 2년 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 요법은 적어도 6주, 12주, 18주, 24주, 30주, 36주, 42주, 48주, 60주, 72주, 84주 또는 96주 동안이다. 다른 구현예에서, 치료는 대상체의 남은 생애 동안 또는 투여가 의미 있는 치료 이점을 제공하기에 충분히 낮은 수준으로 바이러스를 유지하는 데 더 이상 효과적이지 않을 때까지 계속된다.
[0088] 본원의 방법에 따르면, COVID-19 감염에 걸린 일부 대상체는 바이러스를 검출 불가능한 수준으로 제거함으로써 본원에 기재된 바와 같은 요법에 반응할 것이다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 RNA 수준이 검출 수준 미만인 대상체의 경우, 코로나바이러스 수준이 검출가능한 수준으로 돌아오지 않는 한 그리고 그 때까지 치료가 중단된다. 다른 대상체는 바이로스 로드의 감소 및 증상 개선을 경험하나 바이러스를 검출불가능한 수준으로 제거하지 않을 것이며, 규정된 기간 동안 또는 치료 이점을 제공하는 한 치료를 계속 받을 수 있다.
[0089] 일부 구현예에서, 인터페론 람다를 사용한 치료는 치료 48주 후에 측정할 때 적어도 1.5 log10 코로나바이러스 RNA 복사체/mL 혈청의 대상체에서 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다를 사용한 치료는 치료 48주 후에 측정할 때 적어도 2.0 log10 코로나바이러스 RNA 복사체/mL 혈청의 대상체에서 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 사용한 치료는 치료 48주 후에 측정할 때 적어도 2.5 log10 코로나바이러스 RNA 복사체/mL 혈청의 대상체에서 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시킨다.
[0090] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법을 사용한 치료는 코로나바이러스 바이러스 로드의 지속적인 감소(예를 들어, 적어도 1.5 log10 코로나바이러스 RNA IU/mL 혈청, 적어도 2.0 log10 코로나바이러스 복사체/mL 혈청, 또는 적어도 2.5 log10 코로나바이러스 RNA IU/mL 혈청의 감소 또는 검출할 수 없는 수준으로의 코로나바이러스 RNA 감소)를 초래하며, 이는 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월) 동안 지속되는 반면 치료 과정은 여전히 진행 중이다.
[0091] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법으로의 치료는 코로나바이러스 바이러스 로드의 지속된 감소, 예를 들어, 일정 기간(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 이상) 동안 또는 치료 과정이 끝난 후 재감염이 발생할 때까지 또는 영원히 지속되는 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시킨다.
[0092] 본원에 사용된 바와 같이, 바이러스 쉐딩 기간은 예를 들어 RT-PCR 음성에 의해 결정될 수 있다. 바이러스 쉐딩 기간은 예를 들어, 임상 개선 O2 상태에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이러스 쉐딩의 속도 또는 양은 RT-PCR 음성 또는 감소된 양의 바이러스(예를 들어, 감소된 바이러스 로드)의 측정에 의해 결정된다.
[0093] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법으로의 치료는 대상체에서 SAR-CoV-2에 대한 항체 생성을 발생시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법으로의 치료는 대상체에서 SAR-CoV-2 항체의 양을 증가시킨다.
[0094] 특정 구현예에서, 대상체는 경증의 질환을 가지며 입원하지 않고; 경증 내지 중등도의 질병을 가지며 입원하지 않고; 경증 내지 중등도의 질환을 가지며 입원하고; 경증 내지 중등도 질환을 가지며, 입원하고, 보조 O2가 필요하며; 무증상으로 SARS-CoV-2에 노출된다. 예를 들어, 대상체는 인터페론 람다를 120 또는 180 mcg 용량으로 매주 피하 주사로 투여 받을 수 있다.
[0095] 특정 구현예에서, 대상체는 경증 내지 중등도 질환을 가지며 입원하고, 인터페론 람다를 120 또는 180 mcg의 1회 또는 2회 용량으로 매주 피하 주사로 투여받을 것이다. 이러한 구현예에서, RT-PCR을 사용하여 투여 후 1일 이상(예를 들어, 투여 후 7일 및 14일)에 바이러스 로드를 테스트할 수 있다. 인터페론 람다를 1회 또는 2회 투여받은 대상체는 보조 요법만 받은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 가진 환자보다 더 낮은 바이러스 로드를 나타낼 수 있다.
[0096] 일 구현예에서, 경증 내지 중등도 질환을 갖는 대상체는 람다를 1회 또는 2회 투여 받는다. 이 구현예에서, 대상체는 (즉, 치료되지 않은 환자와 비교하여) 더 낮은 수준 또는 기간의 바이러스 쉐딩을 나타낼 수 있다.
[0097] 일 구현예에서, 입원하고 보조 산소를 필요로 하는 대상체에게 2회 용량의 인터페론 람다가 투여되며, 이러한 용량은 1주 간격을 두고 투여된다. 이 구현예에서, 대상체는 표준 치료만을 받는 치료 개시 시 유사한 질병 상태를 갖는 대상체와 비교하여 산소 상태의 임상적 개선(예를 들어, 서수 척도로 측정됨)을 입증할 수 있다.
[0098] 일 구현예에서, 경증 내지 중등도 질환을 갖고 입원하지 않거나 입원한 대상체는 인터페론 람다의 120 또는 180 mcg 이(2)회 용량을 매주 피하 주사로 투여받는다. 이 구현예에서, 대상체는 투여 후 1일 이상(예를 들어, 7일 및/또는 14일)에 RT-PCR 음성에 의해 측정된 바와 같이 더 낮은 바이러스 쉐딩율을 가질 수 있다.
[0099] 일부 양태에서, 본 개시내용은 입원하지 않은 대상체에서 SARS-CoV-2로의 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 일 구현예에 따르면, 인터페론 람다의 120 또는 180 mcg 이(2)회 용량이 매주 피하 주사로 대상체에게 투여된다.
[0100] 일부 양태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2에 노출된 대상체에서 SARS-CoV-2로의 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 대상체는 1회의 인터페론 람다 180 mcg을 피하 주사로 투여 받는다. 일 구현예에서, 그 후 대상체는 감염이 발생하였는지를 결정하기 위해 바이러스 로드에 대한 RT-PCR 시험을 받는다. 일 구현예에서, 대상체는 람다 주사를 받지 않은 대상체보다 감염으로의 전환율이 더 낮다. 일 구현예에서, 대상체는 감염이 확인되지 않은 노출된 대상체이다. 대상체는 노출되었고 치료를 받지 않았고 감염이 확인된 대상체(대조군)에 비해 전환율이 감소하였다.
[0101] 일부 양태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2 감염이 확인된 대상체에서 SARS-CoV-2로의 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 대상체는 단순 질병을 갖는 경증 COVID-19 감염을 확인하였다. 일 구현예에서, 대상체는 2주 동안 주당 인터페론 람다 180 mcg을 피하 주사로 투여받는다. 한 구현예에서 대상체는 단일 인터페론 람다 180 mcg을 피하 주사로 투여받는다.
[0102] 일 구현예에서, 인터페론 람다 180 mcg가 대상체에게 투여되고, 여기서 대상체는 대조군과 비교하여 하기 중 하나 이상을 갖는다: SARS-CoV-2 바이러스의 바이러스 쉐딩 지속기간 감소, 증상 지속기간 감소; 및 투여 후 입원율의 감소(예를 들어, 치료 1일차 내지 28일차 사이에 입원율 감소). 일 구현예에서, 대상체는 경증의 COVID-19를 갖는다. 일 구현예에서, 대상체는 경증 내지 중등도의 COVID-19를 갖는다.
항바이러스 공동-요법
[0103] 일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 또한 하나 이상의 다른 항바이러스제, 및 기타 제제로 치료될 수 있다.
[0104] 일부 구현예에서, 인터페론 람다 요법이 투여되는 대상체는 다른 바이러스의 치료에 사용되는 항바이러스제로 치료된다.
[0105] 일부 구현예에서, 인터페론 람다는 식물성 오일 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에 인터페론 람다를 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 조성물로 제형화될 수 있으며, 요망되는 경우, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 사용된다. 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 생리 식염수 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체 중의 용액으로서 조성물에 포함될 수 있다. 인터페론 람다의 단위 투여 형태에 대한 적절한 양의 활성 약학적 성분이 본원에 제공된다.
[0106] 일부 구현예에서, 인터페론 람다(예를 들어, 인터페론 람다 1, 예컨대 인터페론 람다 1a) 또는 이의 유사체는 미국 특허 번호 6,927,040, 7,038,032, 7,135,170, 7,157,559 및 8,980,245, US 2009/0326204, US 2010/0222266, US 2011/0172170 및 US 2012/0036590 중 임의의 것에 기술된 바와 같이 제형화되고/거나 투여되고/거나 수정되며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
[0107] 아래에서 사용되는 바와 같이, 일련의 구현예에 대한 임의의 언급은 각각의 이러한 구현예에 대한 참조로 각각 이해되어야 한다(예를 들어, "구현예 1-4"는 "구현예 1, 2, 3, 또는 4"로 이해되어야 함).
[0108] 구현예 1은 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 코로나바이러스 로드의 지속적인 감소에 도달할 때가지, 코로나바이러스 RNA의 검출불가능한 수준으로의 감소에 도달할 때까지, 바이러스 쉐딩 속도 또는 양의 감소에 도달할 때까지 또는 대상체 증상 개선에 도달할 때까지 중 하나 이상에서 치료학적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에 피하 투여하는 것을 포함하는, 방법이다.
[0109] 구현예 2는 구현예(들) 1의 방법으로서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1 - 12주, 2 - 12주 또는 3주 내지 24주 동안 투여되는, 방법이다.
[0110] 구현예 3은 구현예(들) 1 또는 2의 방법으로서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 주 1회 180 마이크로그램, 주 2회 90 마이크로그램, 주 2회 80 마이크로그램 또는 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여되는, 방법이다.
[0111] 구현예 4는 구현예(들) 1 또는 2의 방법으로서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 주 1회 120 마이크로그램, 주 2회 60 마이크로그램, 주 2회 70 마이크로그램 또는 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여되는, 방법이다.
[0112] 구현예 5는 구현예(들) 1 또는 2의 방법으로서, 상기 방법이 (i) 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 주당 160 - 180 마이크로그램으로 투여하고, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 150 - 170 마이크로그램을 투여하거나; (ii) 제1 치료 기간 동안 주당 180 마이크로그램, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 170 - 120 마이크로그램을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) 및 (ii) 각각에 대한 용량은 주 당 1회 초과의 용량으로 분할될 수 있는, 방법이다.
[0113] 구현예 6은 구현예(들) 1 또는 2의 방법으로서, 상기 방법이 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 주당 120 마이크로그램의 용량으로, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 80 마이크로그램의 용량으로 투여하거나; 제1 치료 기간 동안 주당 180 - 120 마이크로그램의 용량으로, 이어서 제2 치료 기간 동안 주당 120 - 80 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량은 주당 1회 초과의 용량으로 분할될 수 있는, 방법이다.
[0114] 구현예 7은 구현예(들) 5 또는 6의 방법으로서, 제1 치료 기간이 제2 치료 기간보다 길거나, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간보다 길거나, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 동일한 기간인, 방법이다.
[0115] 구현예 8은 구현예(들) 5 내지 7 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 제1 치료 기간이 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 6주 또는 적어도 8주의 지속기간을 갖는, 방법이다.
[0116] 구현예 9는 구현예(들) 1 내지 8 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 치료가 대상체에서 적어도 2.0 log10 코로나바이러스 RNA IU/mL 혈청의 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시키는, 방법이다.
[0117] 구현예 10은 구현예(들) 1 내지 9 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 치료가 대상체의 증상의 개선을 발생시키는, 방법이다.
[0118] 구현예 11은 구현예(들) 1 내지 10 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체의 증상의 개선이 발열 감소, 덜한 피로감, 기침 감소, 없거나 덜한 숨가쁨 또는 고통 및 통증 감소, 및 없거나 덜한 설사를 포함하는, 방법이다.
[0119] 구현예 12는 구현예(들) 1 내지 11 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 치료가 검출 수준 미만인 코로나바이러스 바이러스 로드를 발생시키는, 방법이다.
[0120] 구현예 13은 구현예(들) 1 내지 12 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 방법이 대상체에게 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법이다.
[0121] 구현예 14는 구현예(들) 13의 방법으로서, 항바이러스제가 렘데시비르, 클로로퀸, 테노포비르, 엔테카비르, 프로테아제 억제제(로피나비르/리토나비르) 중 하나 이상을 포함하는, 방법이다.
[0122] 구현예 15는 구현예(들) 1 내지 14 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 치료 전에 대상체가 mL 샘플 당 최대 약 104 코로나바이러스 RNA 복사체의 기준선 바이러스 로드를 갖는, 방법이다.
[0123] 구현예 16은 구현예(들) 1 내지 15 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 지속가능한 바이러스 반응(DVR)이 투여 후 대상체에서 관찰되는, 방법이다.
[0124] 구현예 17은 구현예(들) 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 증상 폐렴, 발열, 기침, 숨가쁨 및 근육통 중 하나 이상을 갖는, 방법이다. 다른 증상으로는 혼란, 두통 및 인후통을 포함할 수 있다.
[0125] 구현예 18은 구현예(들) 1 내지 17 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 코로나바이러스가 인수공통전염병 바이러스인, 방법이다.
[0126] 구현예 19는 구현예(들) 1 내지 18 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 코로나바이러스 감염의 초기 단계 동안 투여되고, 여기서 치료는 코로나바이러스 감염의 지속 기간을 단축시키고 호흡기 합병증의 발병을 예방하는, 방법이다.
[0127] 구현예 20은 구현예(들) 19의 방법으로서, 코로나바이러스 감염의 초기 단계가 입원을 필요로 하는 호흡기 증상을 경험하기 전에 초기 바이러스 로드가 결정된 후 1일 - 10일; 대상체가 경증 내지 중등도의 호흡기 증상을 경험하는 기간; 대상체가 무증상인 기간; 또는 대상체가 호흡 곤란 없이 호흡기 감염의 경증 증상을 나타내는 기간 중 하나 이상을 포함하는, 방법이다.
[0128] 구현예 21은 구현예(들) 20의 방법으로서, 호흡 곤란이 없는 호흡기 감염의 경증 증상이 온도 <39.0℃, 호흡수 < 25, 실내 공기에서 또는 비강 캐뉼라를 통한 보충 산소하에 O2% Sat > 95%, 또는 P/F 비율 > 150을 포함하는, 방법이다.
[0129] 구현예 22는 구현예(들) 1 내지 21 중 어느 하나의 구현예의 방법으로서, 대상체가 투여 전 12개월 동안 하기 비정상적인 실험실 테스트 중 하나 이상을 나타내지 않는, 방법이다: 혈소판 수 < 90,000개 세포/mm3; 백혈구(WBC) 수 <3,000 세포/mm3; 절대 호중구 수(ANC) <1,500개 세포/mm3; 헤모글로빈 여성의 경우 <11 g/dL 및 남성의 경우 <12 g/dL; Cockroft-Gault 제형에 의한 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) < 50 mL/min; ALT 및/또는 ALT 수준이 정상 상한의 10배 초과; 길버트 증후군으로 인한 경우가 아니면 빌리루빈 수치 ≥ 2.5 mg/dL; 혈청 알부민 수준 <3.5 g/dL; 또는 INR(국제 표준화 비율) ≥1.5(항응고제 약물을 복용 중인 환자 제외).
[0130] 구현예 23은 구현예(들) 1 내지 22 중 어느 한 구현예 방법으로서, 바이러스 쉐딩의 속도 또는 양이 RT-PCR 음성 또는 바이러스의 감소된 양의 측정에 의해 결정되는, 방법이다.
[0131] 구현예 24는 구현예(들) 1 내지 23 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 증상의 개선이 O2 상태의 임상적 개선에 의해 결정되는, 방법이다.
[0132] 구현예 25는 구현예(들) 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 경증의 입원하지 않은 대상체; 경증 내지 중등도의 입원하지 않은 대상체; 경증 내지 중등도의 입원한 대상체; 경증 내지 증등도의 입원하고, 보충 O2를 필요로 하는 대상체; 또는 무증상의 노출된 대상체인, 방법이다.
[0133] 구현예 26은 구현예(들) 1 내지 25 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 매주 120 또는 180 mcg 용량으로 투여되는, 방법이다.
[0134] 구현예 27은 구현예(들) 1 내지 26 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 경증 내지 중등도의 입원 대상체이고, 페길화된 인터페론 람다-1a는 매주 120 또는 180 mcg의 1회 또는 2회 용량으로 투여되는, 방법이다.
[0135] 구현예 28은 구현예(들) 1 내지 27 중 어느 한 구현예의 방법으로서, RT-PCR이 치료 7일 및 14일차에 바이러스 로드를 테스트하는 데 사용되며, 대상체는 7일 및 14일차에 표준 지원 치료만 받은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 갖은 환자보다 더 낮은 바이러스 로드를 나타내는, 방법이다.
[0136] 구현예 29는 구현예(들) 1 내지 28 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 경증 내지 중등도 대상체이고, 대상체는 바이러스 쉐딩의 감소된 비율 또는 양을 나타내는, 방법이다.
[0137] 구현예 30은 구현예(들) 1 내지 29 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 보충 산소를 필요로 하는 경증 내지 중등도의 입원 대상체이고, 대상체는 표준 지원 치료만 받은 치료 시작시 유사한 질병 상태를 갖은 환자와 비교하여 산소 상태(서수 척도)에서 임상적 개선을 나타내는, 방법이다.
[0138] 구현예 31은 구현예 30의 방법으로서, 대상체에 1주일 간격으로 2회 용량의 인터페론 람다가 투여되는, 방법이다.
[0139] 구현예 32는 구현예(들) 1 내지 31 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 경증 내지 중등도의 질병을 가지며, 입원하지 않았거나 입원하며, 페길화된 인터페론 람다-1a는 120 또는 180 mcg의 용량으로 주 2회 투여되며, 대상체는 치료제의 제1 투여(예를 들어, 인터페론 람다의 제1 용량; 예를 들어 치료 7일 및/또는 14일차까지) 후 RT-PCR 음성에 의해 측정된 바와 같이 더 낮은 바이러스 쉐딩율을 나타내는, 방법이다.
[0140] 구현예 33은 SARS-CoV-2에 걸린 대상체에서 감염 발생을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 방법이 대상체에게 인터페론 람다를 매주 또는 격주로 120 또는 180 mcg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 (예를 들어, 치료 7일 및/또는 14일차까지) 인터페론 람다의 제1 용량에 대해 RT-PCR 음성인, 방법이다.
[0141] 구현예 34는 구현예(들) 33의 방법으로서, 대상체가 표준 지원 치료를 받은 대상체보다 더 낮은 SARS-CoV-2의 RT-PCR 수준을 갖는, 방법이다.
[0142] 구현예 35는 SARS-CoV-2에 노출된 대상체에서 SARS-CoV-2 감염의 발생을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 180 mcg의 인터페론 람다를 피하 주사로 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 표준 지원 치료를 받은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 갖는 대상체보다 주사 후 7일차에 더 낮은 바이러스 로드를 나타내는, 방법이다.
[0143] 구현예 36은 구현예(들) 35의 방법으로서, 대상체가 인터페론 람다가 투여되지 않은 치료 개시 시 유사한 질병 상태를 갖는 환자보다 감염으로의 더 낮은 전환율을 나타내는, 방법이다.
[0144] 구현예 37은 구현예(들) 35 또는 36의 방법으로서, 대상체가 감염이 확인되지 않은 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있는, 방법이다.
[0145] 구현예 38은 SARS-CoV-2 감염이 있거나 SARS-CoV-2에 노출된 대상체를 치료하는 방법으로서, 방법이 대상체에게 180 mcg 용량의 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 대조군과 비교하여 하기 중 하나 이상을 갖는, 방법이다: SARS-CoV-2 바이러스의 감소된 바이러스 쉐딩 기간, 증상 기간 감소, 또는 치료제 제1 투여 후 입원율 감소(예를 들어, 제1 용량의 인터페론 람다; 예를 들어, 치료 1일차 내지 28일차).
[0146] 구현예 39는 구현예 38의 방법으로서, 인터페론 람다가 피하 투여되는, 방법이다.
[0147] 구현예 40은 구현예(들) 38 또는 39의 방법으로서, 인터페론 람다가 인터페론 람다-1a인, 방법이다.
[0148] 구현예 41은 구현예(들) 38 내지 40 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 인터페론 람다가 페길화딘 인터페론 람다인, 방법이다.
[0149] 구현예 42는 구현예(들) 38 내지 41 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 입원율이 응급실 방문을 포함하는, 방법이다.
[0150] 구현예 43은 구현예(들) 1 내지 42 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 6 log10 복사체/mL 이상의 바이러스 로드를 갖는, 방법이다.
[0151] 구현예 44는 구현예(들) 1 내지 43 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 약 6 log10 IU/mL 내지 약 11 log10 IU/mL의 바이러스 로드를 갖는, 방법이다.
[0152] 구현예 45는 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 120 mcg 내지 180 mcg의 인터페론 람다를 피하 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL 이상 또는 6 log10 IU/mL 이상의 바이러스 로드를 갖는, 방법이다.
[0153] 구현예 46은 구현예 45의 방법으로서, 인터페론 람다가 120 mcg 또는 180 mcg의 용량으로 투여되고, 대상체는 치료 시작시와 비교하여 치료 7일, 14일 및 /또는 28일차에 바이러스 로드 음성에 의해 측정된 바와 같이 더 낮은 바이러스 쉐딩율을 나타내는, 방법이다.
[0154] 구현예 47은 구현예(들) 45 또는 46의 방법으로서, 대상체가 약 6 log10 IU/mL 내지 약 11 log10 IU/mL의 바이러스 로드를 갖는, 방법이다.
[0155] 구현예 48은 구현예 1 또는 구현예 45의 방법으로서, 쉐딩 중단 시간이 기준선에서의 혈청음성 대상체에 비해 혈청양성 대상체에서 더 빠른, 방법이다.
[0156] 구현예 49는 구현예(들) 45-48 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 대조군과 비교하여 치료 5일차에 기준선으로부터 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드 감소가 더 크게 감소한, 방법이다.
[0157] 구현예 50은 구현예(들) 45-49 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 대조군과 비교하여 치료 7일차까지 바이러스를 제거할 가능성이 약 4.1배 또는 95% 더 높은, 방법이다.
[0158] 구현예 51은 구현예(들) 44-50 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 6 log10 IU/mL 이상의 바이러스 로드를 가지며, 대상체는 치료 7일차까지 바이러스 음성인, 방법이다.
[0159] 구현예 52는 구현예(들) 44-51 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 대상체가 치료 7일차까지 바이러스를 제거하는, 방법이다.
[0160] 구현예 53은 구현예(들) 44 내지 52 중 어느 한 구현예의 방법으로서, 인터페론 람다가 페길화된 인터페론 람다-1a인, 방법이다.
실시예
[0161] 하기 실시예는 설명을 위해 제공되지만, 청구된 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. 페길화된 인터페론 람다로 코로나바이러스 대상체를 치료하기 위한 임상 연구 프로토콜
[0162] 잠복기는 ~5일(95% 신뢰구간, 4~7일)로 추정된다. 자주 보고되는 징후와 증상으로는 발병 시 발열(83~98%), 기침(76~82%), 및 근육통 또는 피로(11~44%)를 포함한다. 인후통은 또한 임상 과정의 초기에 일부 환자에서 보고되었다. 덜 일반적으로 보고되는 증상으로는 가래 생성, 두통, 객혈 및 설사를 포함한다. SARS-CoV-2 감염 환자의 발열 과정은 완전히 이해되지 않는다; 이는 장기간 및 간헐적으로 발생할 수 있다. SARS-CoV-2 감염이 확인되고 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 이상이 있는 한 어린이에서 무증상 감염이 기술되었다.
[0163] 중증 질환의 위험 요소로는 노인 환자가 포함될 수 있으며, 만성 질환이 있는 사람은 중증 질환에 걸릴 위험이 더 높을 수 있다. 보고된 거의 모든 사례가 성인에서 발생하였다(중앙값 59세). 폐렴 및 SARS-CoV-2 감염이 확인된 425명 환자를 대상으로 한 한 연구에서, 57%가 남성이었다. 보고된 환자의 약 1/3 내지 1/2이 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환을 포함하는 기저 질환을 갖고 있었다.
[0164] 이 실시예는 만성 코로나바이러스 감염 대상체에서 페길화된 인터페론 람다 단독요법의 안전성, 내약성 및 약력학을 평가하기 위한 임상 연구 프로토콜을 설명한다.
프로토콜 개요
Figure pct00002
실시예 2. 코로나바이러스 검출 방법
[0165] SARS-CoV-2를 검출하는 한 가지 방법은 질병 통제 예방 센터, 호흡기 바이러스 분과, 바이러스 질병과에서 2019-신종 코로나바이러스 검출을 위한 실시간 RT-PCR 패널을 사용하는 것이다. 이 방법의 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
[0166] SARS-CoV-2를 검출하는 데 사용할 수 있는 프라이머 및 프로브는 하기 설명되어 있다. 예를 들어, 표 1은 본원에서 SEQ ID NO: 2-13(상단 행에서 하단 행으로)으로 식별되는 예시적인 프라이머 서열을 제공한다.
표 1. SARS-CoV-2 실시간 rRT-PCR 패널 프라이머 및 프로브
Figure pct00003
TaqMan® 프로브는 5'-말단에 리포터 분자 6-카르복시플루오레세인(FAM)으로 표지되고, 3'-말단에서 소광제인 Black Hole Quencher 1(BHQ-1)(Biosearch Technologies, Inc., Novato, CA)으로 표지된다.
2019-nCoV (SARS-CoV-2)의 진단 테스트
[0167] 현재 SARS-CoV-2 감염(이하 2019-nCoV 감염이라고 함)의 확인은 호흡기 표본(비인두 또는 구인두 흡인물 또는 세척액, 비인두 또는 구인두 면봉, 기관지폐포 세척액, 기관 흡인물 또는 가래를 포함할 수 있음) 및 혈청에 대한 2019-nCoV의 CDC 실시간 RT-PCR 검정을 이용하여 CDC에서 수행된다. 검체 수집, 취급 및 보관에 대한 정보는 2019년 신종 코로나바이러스 검출을 위한 실시간 RT-PCR 패널에서 이용가능하다. 2019-nCoV 감염이 처음 확인된 후 임상 표본에 대한 추가 검사는 퇴원 계획을 포함한 임상 관리 정보를 제공하는 데 도움이 될 수 있다.
실험실 및 방사선촬영사 결과: 2019-nCoV(SARS-CoV-2)
[0168] 2019-nCoV로 입원한 환자에서 보고된 가장 흔한 실험실 이상은 입원 시 폐렴, 백혈구 감소증(9-25%), 백혈구 증가증(24-30%), 림프구감소증(63%), 및 상승된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수준(37 %)을 포함한다. 대부분의 환자는 입원 당시 혈청 프로칼시토닌 수준이 정상이었다. 흉부 CT 영상은 대부분의 환자에서 양측 침범을 보여주었다. 여러 영역의 강화 및 연마 유리 불투명도가 현재까지 보고된 일반적인 결과이다.
[0169] 상기도 및 하기도 시료에서 2019-nCoV RNA가 검출되었으며, 기관지폐포 체액에서 바이러스가 분리되었다. 상기도 및 하기도에서 2019-nCoV RNA의 쉐딩 기간은 아직 알려지지 않았지만 MERS-CoV 또는 SARS-CoV 감염의 경우 관찰된 바와 같이 수 주 또는 그 이상이 될 수 있다.
실시예 3. 임상 시험
[0170] SARS-CoV-2로 감염된 대상체는 120 또는 180 mcg의 용량에서 인터페론 람다의 피하(S.C.) 주사로 치료제의 안전성 및 내약성에 대해 평가될 것이다. 대상체는 SARS-CoV-2에 감염된 환자의 표준 지원 치료(대조군)와 비교될 것이다. 이 연구는 SARS-CoV-2 감염 환자 집단에서 표준 지원 치료에 추가하여 최대 2주 동안(최대 2회 주사) 인터페론 람다 180 mcg를 주 1회 S.C 투여하는 무작위, 공개 라벨, 2군, 파일럿 시험으로서, 최대 2주의 표준 지원 치료와 비교될 것이다.
[0171] 환자는 1:1 비율에 따라 시험군 중 하나: 인터페론 람다 180 mcg S.C(중재군) 또는 표준 요법(대조군)에 무작위 배정될 것이다. 최대 40명의 환자가 포함될 것이며, 각각은 PCR에 의해 COVID-19 감염이 입증되고 경증 내지 중등도의 호흡기 증상을 갖는 것으로 진단된다.
[0172] COVID-19의 초기 진단 후 환자는 병원에 입원할 것이다(0일). 입원 시, 환자는 1:1 비율에 따라 시험군 중 하나에 무작위 배정될 것이며, 인터페론 람다 180 mcg S.C(중재군) 또는 표준 치료(대조군)를 받게 될 것이다. 환자의 활력 징후(온도, 혈압, 분당 맥박수, 분당 호흡수 및 산소 포화도)는 표준 요법(SoC)에 따라 모니터링될 것이다. 입원 기간 동안 1일 1회 환자로부터 유해 사례(AE) 평가 및 지원적 호흡 조치(SRM)의 필요성에 대한 기록은 물론 증상 설문지가 수집될 것이다.
[0173] 인터페론 람다의 효능은, 초기 진단 후 1일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 21일차에 또는 COVID-19에 대한 2회 연속 PCR 음성 테스트 달성 후 환자가 퇴원할 때까지 연속적으로 수집된 비인두 및 구인두 면봉으로 얻은 호흡기 분비물에서 COVID-19에 대한 PCR 분석(Fluxergy, Irvine, CA)에 의해 평가될 것이다. 인터페론 람다의 안전성 및 내약성은 유해 사례(AE) 모니터링, 활력 징후 평가 및 임상 실험실 테스트(전체 혈구 수(CBC) 및 확장 화학 패널)에 의해 평가될 것이다.
[0174] 환자는 다음을 포함할 것이다: 18세 초과의 여성 및 남성 환자; PCR 분석에 의해 확인된 COVID-19 감염; 입원; 온도 <39.0℃, 호흡수 < 25, 실내 공기에서 또는 비강 캐뉼러를 통해 보충된 산소 하에 O2% Sat > 95%, P/F 비율 > 150을 포함하는 호흡기 감염의 경증 내지 중등도 증상을 나타냄).
[0175] 하기 사항에 해당하는 환자는 배제될 것이다: 스크리닝 전 12개월 안에 인터페론(IFN) 면역조절제 및/또는 면역억제제 또는 B-세포 고갈 약물을 사용한 치료; 이전에 인터페론 람다 사용; IFN에 대한 임의의 불내성 또는 과민증의 병력 또는 증거; 침습적 또는 비침습적 인공호흡 지원(bipap 또는 삽관 및 기계적 환기)이 필요한 호흡기 감염; 스크리닝 전 30일 안에 임의의 연구용 약물을 사용하는 임상 시험에 참여; 또는 다음 임의의 질병 또는 질환의 병력: 진행성 또는 비대상성 간 질환(출혈 정맥류, 복수, 뇌병증 또는 간-신장 증후군의 존재 또는 병력); 관리를 위해 간헐적 비스테로이드성 항염증제 약물보다 더 많이 필요하거나 스크리닝 전 6개월 동안 전신 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 면역학적 매개 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 중증 건선, 전신 홍반성 루푸스)(흡입 천식 약물은 허용된); 망막 장애 또는 임상적으로 관련된 안과 장애; 또는 스크리닝 전 5년 안에 임의의 악성 종양.
[0176] 예외는 다음과 같다: 표재성 피부 악성종양(예를 들어, 치유 의도로 치료된 편평 세포 또는 기저 세포 피부암); 심근병증, 심각한 허혈성 심장 또는 뇌혈관 질환(협심증, 심근경색증 또는 관상동맥 질환에 대한 중재적 시술의 병력 포함), 또는 심장 리듬 장애; 기능 장애와 관련된 만성 폐 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환); 췌장염; 중증 또는 조절되지 않는 정신 장애; 치료되지 않은 발작 장애 또는 항발작 약물 치료에도 불구하고 전년도 안에 계속되는 발작 활성으로 정의되는 활성 발작 장애; 골수 또는 고형 장기 이식; 또는 등록 전 12개월 동안 다음과 같은 이상 실험실 검사 중 하나: 혈소판 수 <90,000 세포/mm3; 백혈구(WBC) 수 <3,000 세포/mm3; 절대 호중구 수(ANC) <1,500개 세포/mm3; 헤모글로빈 여성의 경우 <11 g/dL, 남성의 경우 < 12g/dL; Cockroft-Gault 제형에 의한 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) < 50 mL/min; ALT 및/또는 ALT 수준 > 정상 상한의 10배; 길버트 증후군으로 인한 경우가 아니면 빌리루빈 수준 ≥ 2.5 mg/dL; 혈청 알부민 수준 <3.5 g/dL; 또는 INR(국제 표준화 비율) ≥1.5(항응고제를 복용 중인 환자 제외).
[0177] 효능 종점은 다음을 포함한다: COVID-19에 대한 RT-PCR에 의해 결정된 초기 진단 이후 수일의 바이러스 쉐딩 기간; 인터페론 람다와 표준 치료군 간의 임상 회복 시간(TTCR) 비교; TTCR은 시험 치료(인터페론 람다 또는 표준 치료) 시작부터 열, 호흡수 및 산소 포화도의 정상화 및 기침 완화가 적어도 72시간 유지될 때까지의 시간(시)으로 지정됨; 정상화 및 완화 기준: 발열 - ≤36.9℃ -겨드랑이 또는 ≤37.2℃ 경구, 실내 공기에서 호흡수 ≤24/분, 실내 공기 중 산소 포화도 >94%, 기침 - 중증, 중등증, 경증, 무증상의 환자가 보고한 척도에서 경증 또는 무증상; 두 치료군 사이의 비침습적 또는 기계적 환기에 대한 요구 빈도의 비교; 두 치료군 간의 입원 기간 비교; 연구군 간의 퇴원일에 대한 추정 p/f 비율의 비교; 두 치료군 사이의 28일차 모든 원인 사망률의 비교; 진단으로부터 7일, 14일 및 21일차에 호흡기 분비물에서 SARS-CoV-2가 감지할 수 없는 수준에 도달한 환자의 비율 비교; 두 치료군 사이의 COVID-19와 관련된 호흡기 감염의 증상 및 징후의 지속 기간 비교; 두 치료군 간의 반정량적 방법을 사용한 호흡기 분비물 중 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 비교.
[0178] 다른 종점에는 예를 들어 치료-응급 및 치료-관련 중증 이상 반응(SAE)의 비율; 인터페론 람다를 투여받는 환자에서 시험 치료의 조기 중단으로 이어지는 AE의 비율; 임상 실험실(CBC, 간 패널)에서 두 치료군 사이의 치료-응급 변화 비율의 비교; 두 치료군 사이의 활력 징후 및 신체 검사 결과의 치료-응급 변화 비율의 비교; 및/또는 시험 중 병용 약물의 사용.
[0179] COVID-19 감염 초기 단계 동안 인터페론 람다로의 치료는 감염 기간을 단축시키고 호흡기 합병증의 발병을 예방한다.
실시예 4. 시험관 내 및 동물 분석
[0180] 도 1에 도시된 바와 같이, 일차 인간 기도 상피 세포(공여자 DD0640p2)를 감염 전 ~24시간 동안 기저외측 배지에서 인터페론 람다로 전처리하였다. 그런 다음 세포를 MOI 0.5에서 2hr 동안 2019-nCoV/USA-WA1/2020으로 감염시키고 PBS에서 3회 세척하였다. 48hr 후, 정점 표면을 200 μl로 세척하여 분비된 바이러스를 수집하였다. Vero E6 세포에서 플라크 검정을 통해 역가를 결정하였다. 양성 대조군은 1 μM 렘데시비르였다. 이것은 감염된 세포에서 바이러스 로드를 감소시키기 위한 인터페론 람다의 효능을 입증한다.
[0181] 인터페론 람다는 타입 III 인터페론으로서, 이의 수용체가 폐, 간 및 위장관을 포함한 상피 세포에 크게 제한되어 있다. 인터페론으로의 치료는 SARS-CoV-1 및 MERS-CoV 감염 치료를 위한 시험을 포함하여 여러 바이러스 감염에 대한 범바이러스 치료로 사용되었다. 페길화된 인터페론 람다-1(peg-IFN-λ1)은 델타 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용되어 왔으며, COVID-19 감염을 치료하기 위해 연구되었다. peg-IFN-λ1이 SARS-CoV-2에 의한 1차 인간 기도 상피(HAE) 세포 배양의 생산적 감염을 억제할 수 있는 항바이러스 프로그램을 시작할 것인지 여부를 평가하였다. peg-IFN-λ1로의 HAE의 전처리는 도 2a에 도시된 바와 같이 SARS-CoV-2 감염성 바이러스 생성의 강력한 용량 의존적 감소를 제공하였다.
[0182] 이러한 시험관내 항바이러스 효과가 생체내 효능으로 해석되는지 결정하기 위해, BALB/c 마우스에서 예방 및 치료 효능 연구를 수행하였다. 105 pfu SARS-CoV-2 MA로 감염시키기 18시간 전 또는 감염 후 12시간째에 peg-IFN-λ1(2 μg)을 피하 투여하였다. peg-IFN-λ1의 예방적 및 치료적 투여 둘 모두는 도 2b에 도시된 바와 같이 폐에서 SARS-CoV-2 MA 복제를 유의하게 감소시켰다. Peg-IFN-λ1은 도 2c에 도시된 바와 같이 비갑개에서 바이러스 역가를 변경시키지 않았다. 이는 peg-IFN-λ1이 시험관 내에서 SARS-CoV-2에 대해 강력한 항바이러스 활성을 발휘하고 치료적으로 제공될 때 생체 내에서 바이러스 복제를 감소시킬 수 있음을 입증한다.
[0183] 시험관 내에서 페길화된-IFN-λ1 처리. 페그-인터페론 람다-1a를 사전 충전된 주사기 0.18 mg/주사기(0.4 mg/mL)에 분배하였다. 일차 인간 기도 상피 세포 배양물(HAE)을 성장시켰다. 인간 기관기관지 상피 세포는 수술을 받은 환자로부터 절제된 기도 시료로부터 수득하였다. 일차 세포를 확장하여 계대 1 세포를 생성하고, 계대 2 세포를 웰 지지체 당 250,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. HAE는 6-8주 동안 공기-액체 경계면에서 분화에 의해 생성되어 생체내 유사중층화 점액섬모 상피와 유사한 잘 분화되고 극성화된 배양물을 형성하였다. HAE는 감염 전 24시간 동안 기저측으로 다양한 peg-IFN-λ1 용량으로 처리하였다. 1 μM 렘데시비르를 양성 대조군으로 사용하였다. 배양물을 MOI 0.5에서 2시간 동안 감염시켰다. 접종물을 제거하고 배양물을 PBS로 3회 세척하였다. 감염 후 48시간에, 위에서 기술한 바와 같이 플라크 검정을 통해 바이러스 복제를 측정하기 위해 정점 세척을 취하였다.
[0184] 시험관 내 페길화된-IFN-λ1 처리. 마우스는 감염 전 18시간에 예방적으로, 감염 후 12시간에 치료적으로 단일 2 ug 용량의 peg-IFN-λ1을 피하 처리하거나 PBS 비히클로 처리하고, 케타민/자일라진 마취하에 SARS-CoV-2 MA의 105 플라크 형성 단위(PFU)로 비강내 감염시켰다. 체중을 매일 모니터링하였다. 감염 후 2일차에, 마우스를 이소플루란 과다복용으로 안락사시키고, 전술한 바와 같이 역가 분석을 위해 조직 샘플을 수거하였다.
실시예 5. 제1 시험 결과
[0185] 상기 실시예 1-3에 기재된 방법 및 기준을 이용하여 제1 시험을 수행하였다. 제1 시험에 120명의 참가자가 등록되었다; 70명(58.3%)은 남성이었고, 75명(62.5%)은 라틴계로 확인되었으며, 무작위 배정 전 증상 지속 기간의 중앙값은 5일이었다. 60명의 참가자는 180 mcg의 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여받도록 무작위로 배정되었고, 60명의 참가자는 플라시보를 투여받도록 배정되었다. 등록 시 49명(40.8%)의 참가자는 SARS-CoV-2 IgG 혈청 양성이었으며; 혈청양성 참가자는 등록 시 혈청음성과 비교하여 바이러스 로드가 유의하게 낮았다(log10 바이러스 로드 2.0 대 4.4). 대상체의 바이러스 샘플은 구강 인두 면봉으로 채취하였다. 바이러스 쉐딩 중단까지의 중앙값 시간은 두 군 모두에서 7일이었다(람다 vs 플라시보를 비교하여 쉐딩 기간 동안 위험비 [HR] 0.81; 95% 신뢰 구간 [CI] 0.56 내지 1.19, p = 0.29). 인터페론 람다 vs. 플라시보를 비교하여 증상이 해결되는 시간의 차이는 관찰되지 않았다(HR 0.94; 95% CI 0.64 내지 1.39; p = 0.76). 각 군에서 2건의 심각한 해로운 사례가 보고되었다. 간 트랜스아미나제 상승은 인터페론 람다 vs 플라시보 군에서 더 흔하였다(15/60 vs 5/60, p = 0.027).
[0186] 이 연구에서 플라시보 대비 페길화된 인터페론 람다-1a의 피하 단일 용량은 내약성이 우수하였지만, SARS-CoV-2 바이러스 쉐딩 기간이 단축되거나 증상이 개선되지 않았다.
[0187] 쉐딩 중단까지의 시간은 혈청양성 환자에서 더 빠른 것으로 관찰되었다(p=0.03). 인터페론 람다는 기준선에서 혈청양성인 사람들 사이에서 쉐딩 중단을 앞당기고, 기준선에서 혈청음성인 사람들 사이에서 플라시보에 비해 배출 중단을 지연시키는 것으로 나타났다. 효과적인 면역 반응의 설정에서, 인터페론 람다는 바이러스 제거를 증가시킬 수 있는 반면, 면역 반응의 부재시, 람다는 바이러스-매개된 아폽토시스 세포 용해로부터 세포를 보호한다.
실시예 6. 제2 시험 결과
[0188] 실시예 1-3에서 상기 설명된 방법 및 기준을 사용하여 COVID-19 감염 진단 시 즉각적인 항바이러스 요법을 위한 인터페론 람다를 평가하기 위해 제2 시험을 수행하였다. 제2 시험은 경증 내지 중등도의 COVID-19 감염이 있는 외래 환자를 대상으로 한 페길화된 인터페론 람다의 무작위 시험을 포함하였다.
[0189] 제2 시험을 위해 접근된 364명의 개체 중 105명이 포함/제외 기준을 충족하지 않았고 199명의 적격한 개체가 도 9에 제시된 바와 같이 참여를 거부하였다. 60명의 무작위 배정된 개체 모두가 주사를 맞았고, 3일차 이후에 한 명의 개체가 추적 관찰에 실패하였다. 평균 연령은 46세(IQR 32-54)이며, 35명(58%)은 남성이고, 31명(52%)은 백인이었다. 11명(19%)의 참가자는 무증상이었고 증상 발생부터 무작위 배정까지의 평균 시간은 4.5일 ± 1.7일이었다. 기준선 SARS-CoV-2 RNA 수준의 중앙값은 6.71(IQR 1.3-8.0) log 복사체/mL였으며, 플라시보 그룹에서 10명(33%) 개체 및 페그인터페론-람다 그룹에서 5명(17%)은 무작위화 날에 검출불가능한 바이러스 로드를 가졌다. 다른 기준선 특성은 그룹 간에 유사하였다(표 2).
표 2: 기준선 특징
Figure pct00004
* 고혈압, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 심장질환
[0190] 30명의 참가자는 180 mcg의 페길화된 인터페론 람다-1a를 투여받도록 무작위로 배정되었고, 30명의 참가자는 염수 플라시보를 투여받도록 배정되었다. 환자를 14일 동안 추적하였다. 비인두 샘플을 수집하였다. 기준선 SARS-CoV-2 바이러스 로드는 인터페론 람다 그룹에서 6.2 log10 IU/mL이었고 플라시보 그룹에서 4.9 log10 IU/mL였다. 인터페론 람다 그룹(19명 대상체) 및 플라시보 그룹(16명 대상체)에서, 6 log10 IU/mL 이상의 바이러스 로드를 가진 총 35명의 환자가 있었다. 인터페론 람다 그룹에서 모든 대상체는 7일차에 감염성 바이러스 쉐딩 수준 미만이었고, 플라시보 그룹보다 더 빨리 바이러스를 제거하였으며, 플라시보 그룹보다 7일차에 바이러스를 제거할 확률이 더 높았다.
[0191] 일차 효능 결과는 7일차에 SARS-CoV-2에 대해 음성 MT 면봉을 사용한 개체의 비율이었다. 일차 안전성 결과는 14일차까지 치료-응급 중증 유해 사례의 발생이었다. 2차 결과는 하기를 포함하였다: SARS-CoV-2 검출 불가능까지의 시간, 시간 경과에 따른 정량적 SARS-CoV-2 RNA의 변화, 항-SARS-CoV-2 IgG 항체 양성, 유해 사례(AE)의 발생률 및 중증도(경증/중등도/중증)(AE) 및 14일차까지 입원한 비율. 자세한 지시 및 개방형 증상을 연속적으로 평가하였다. COVID-19의 증상과 잠재적인 페그인터페론-람다 AE 사이의 중복으로 인해, 증상을 기록하였고, AE는 지시된 증상 평가 이외의 모든 증상으로 간주되었다. 실험실 AE 중증도는 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0을 사용하여 등급이 매겨졌다. 독립적인 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMC)는 10, 20, 30명의 환자가 치료 후 7일 간의 추적 관찰을 완료한 후 안전성 데이터를 검토하였다. 검토 후 DSMC는 연구 팀에 등록을 계속할지 여부를 조언하였다.
[0192] SARS-CoV-2 RNA의 감소는 도 3a-3f에 나타난 바와 같이 플라시보 그룹보다 페그인터페론-람다 그룹에서 유의하게 더 컸으며(p=0.04), 도 3g-3h에 도시된 바와 같이 기준선에서 검출가능한 바이러스를 갖는 것들로 제한할 경우 유사한 효과가 관찰되었다. 페그인터페론 람다 그룹에서 더 높은 기준선 SARS-CoV-2 RNA 수준은 7일차까지 제거 가능성과 관련이 있었다(OR 0.69 95%CI 0.51-0.87, p=0.001). 3일차까지 바이러스 로드 감소는 페그인터페론-람다 그룹에서 0.82 log 복사체/mL 더 컸다(p=0.14). 5일차까지 바이러스 로드 감소는 페그인터페론-람다 그룹에서 1.67 log 복사체/mL 더 컸으며, 7일차(p=0.013)까지 페그인터페론-람다 그룹에서 바이러스 로드 감소가 2.42 log 복사체/mL 더 컸다(p=0.004). 14일차에 바이러스 로드 감소의 차이는 페그인터페론-람다 그룹에서 1.77 log 복사체/mL 더 컸다. 절대적으로, 7일차까지 바이러스 수준은 플라시보 그룹의 3.1 log 복사체/mL와 비교하여 페그인테그론-람다 그룹에서 5.5 log 복사체/mL 만큼 감소하였다. 14일차에, 바이러스 감소의 차이는 도 5b에 도시된 바와 같이 페그인터페론-람다 처리군(p=0.048)에서 1.77 log 복사체/mL 더 컸다. 그룹 간 바이러스 로드 감소의 차이는 기준선 바이러스 로드가 10E6 복사체/mL 이상인 그룹에서 가장 컸으며, 7일차까지 4.92 log 복사체/mL(p= 0.004)와 비교하여 페그인터페론-람다의 경우 7.17 log 복사체/mL 감소하였다.
[0193] 전반적으로, 7일차까지 페그인터페론-람다 그룹의 24/30(80%)은 도 5a에 도시된 바와 같이 플라시보군에서의 19/30(63%)(p=0.15)과 비교하여 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성이었다. 그러나 기준선 바이러스 로드를 조정한 후 페그인터페론-람다 치료는 표 3에 요약된 바와 같이 7일차까지 제거와 유의하게 연관되었다(OR=4.12 95% CI 1.15-16.7, p=0.029).
표 3: 기준선에서 바이러스 로드 ≥10E6 복사체/mL인 하위군에서 및 전반적으로 7일차 반응에 대한 치료의 조정된 효과
Figure pct00005
Figure pct00006
[0194] 플라시보와 비교하여 페그인터페론-람다 치료로 7일차까지 바이러스 제거의 확률은 도 4에 도시된 바와 같이 기준선 바이러스 로드가 로그 증가할 때마다 증가하였다. 기준선 RNA가 106 복사체/mL(연구 집단의 58%) 초과인 사람들의 경우, 7일차에 페그인터페론-람다 그룹에서 검출불가능한 비율은 도 5b에 도시된 바와 같이 플라시보 그룹(OR 6.25 95% CI 1.49-31.1, p=0.012)에서의 16명 중 6명(38%)와 비교하여 19명 중 15명(79%)이며, 이는 도 6에 도시된 바와 같이 플라시보(p=0.038)로의 10일차(95% CI 7.8-12.2)과 비교하여 페그인터페론-람다 처리로의 7일차(95% CI 6.2-7.8)의 바이러스 제거 중간 시간으로 변환된다. SARS-CoV-2 RNA의 평균 log 감소는 3일차 이후부터 플라시보보다 페그인터페론-람다에서 더 컸으며, 기준선 바이러스 로드가 높은 사람들에서 더 두드러진 차이가 나타났다. SARS-CoV-2 RNA 제거 시간 중앙값은 기준선 바이러스 로드가 높은 사람들 중에서 플라시보 그룹에서의 10일차와 비교하여 페그인터페론-람다 그룹의 7일차였다. 기준선 바이러스 로드가 높은 사람들에서 7일차에 검출가능한 바이러스가 있는 페그인터페론-람다 그룹의 참가자 4명 중 3명은 104 복사체/mL 미만의 수준을 보였고, 1명은 5.9E5 복사체/mL를 가졌다. 플라시보 그룹에서 7일차에 양성을 유지한 11명의 참가자 중 바이러스 로드는 6명에서 105 복사체/mL 초과였고, 1명의 개체에서 106 복사체/mL 초과였다.
[0195] 대조적으로, 기준선에서 기준선 바이러스 로드가 106 복사체/mL 미만인 사람들에서 도 5c에 도시된 바와 같이 페그인터페론-람다군의 11명 중 9명(82%) 및 플라시보군에서 14명 중 13명(93%)이 7일차에 검출불가능하였다(OR 0.35, 95%CI 0.01-4.15, p=0.40). 이들 대상체에서 제거는 신속하였으며, 페그인터페론-람다 또는 플라시보로 처리된 사람들 사이에 명확한 차이가 없었다. 참가자의 25%가 초기 테스트 시점에 양성의 비인두 면봉을 가짐에도 불구하고 연구 유입 시점까지 검출불가능한 바이러스 로드를 가졌다는 점은 주목할 만하다. 페그인터페론-람다는 플라시보와 유사한 부작용 프로파일을 가져 내약성이 우수하였다. 치료는 이전에 보고된 바와 같이 일시적인 아미노트랜스퍼라제 상승의 더 높은 비율을 초래하였으나, 임의의 다른 주목할만한 실험실 유해 사례와는 관련이 없었다. 플라시보와 비교하여 페그인터페론 요법이 더 적은 응급실 방문(1 vs 4) 및 더 빠른 호흡기 증상 개선(p=0.06)으로 임상 개선을 향한 경향이 있었다.
[0196] 표 3에 요약된 바와 같이 기준선 공변량은 기준선 바이러스 로드와 치료 할당 사이의 연관성을 변경시키지 않았으며, 7일차까지 제거되었다. 무증상 참가자는 증상이 있는 참가자보다 기준선 바이러스 로드가 106 복사체/mL 미만일 가능성이 더 높았다(91% vs 27%, p<0.001). 무작위 배정에서 이용가능한 샘플을 갖는 참가자 5/51명(9.7%)은 SARS-CoV-2 IgG 항체에 대해 혈청양성이었고, 이 중 4명은 검출불가능한 SARS-CoV-2 RNA를 가졌다. 항체 양성은 도 5d에 도시된 바와 같이 시간 경과에 따라 두 그룹 모두에서 증가되었다. 어느 시점에서도 항체의 존재는 상응하는 더 낮은 바이러스 로드와 연관되었다.
[0197] 낮은 바이러스 로드를 갖는 참가자는 또한 기준선에서 더 가벼운 증상을 보였으며, 두 그룹 모두에서 시간 경과에 따라 증상이 개선되었다. 인터페론 람다는 자가 해결되는 트랜스아미나제의 최소 상승을 포함하는 소수의 유해 사례를 갖는 것으로 내약성이 우수하였다.
[0198] 증상은 표 4에 제시된 바와 같이 7가지 범주로 분류되어 무증상/경증/중등도 또는 중증으로 보고되었다. 호흡기 및 발열 증후군 증상은 도 7a에 도시된 바와 같이 두 그룹 모두에서 가장 흔하였다. 38℃ 초과의 기록된 온도는 드물었지만, 도 7b에 제시된 바와 같이 페그인터페론-람다 그룹에서 2일차 이후에만 보고되었다. 전반적으로, 두 그룹 모두에서 대부분의 증상은 경미하였으며, 표 5에 요약된 바와 같이 치료 그룹 사이의 7가지 증상 범주의 임의의 빈도 또는 중증도에는 차이가 없었다. 증상은 페그인터페론-람다 그룹의 7명 환자에서 20회 및 플라시보 그룹의 7명 환자에서 30회 중증으로 등급화되었다. 표 5 및 도 7a에 도시된 바와 같이, 시간 경과에 따라 두 그룹 모두에서 증상이 개선되었다. 기준선 바이러스 로드가 10E6 복사체/mL 초과인 참가자는 표 5에 요약된 바와 같이 기준선 바이러스 로드가 낮은 참가자보다 피부 증상을 제외한 모든 범주에서 더 높은 증상 점수를 가졌다.
[0199] 실험실 AE는 경미하고 그룹 간에 유사하였다. 아미노트랜스퍼라제는 두 그룹 모두에서 참가자 3명(11%)에서 기준선에서 상승하였으며, 페그인터페론-람다 그룹에서 약간 더 증가하였으나, 각 군에서 한 명씩 단지 두명의 개체만이 3등급 상승 역치를 충족시켰다. 표 6에 요약된 바와 같이, 다른 3 또는 4 등급 실험실 AE는 보고되지 않았다. 관찰된 아미노트랜스퍼라제 증가와 함께 직접적인 또는 총 빌리루빈의 상승은 없었다. 헤모글로빈, 백혈구 수 및 혈소판은 그룹 사이에 유사하였으며, 어느 그룹에서도 골수 억제 에피소드가 없었다. D-다이머는 기준선에서 두 그룹 모두에서 상승하였으나, 페그인터페론-람다 그룹에서만 시간 경과에 따라 감소하였다(7일차: 플라시보 841 ug/L vs 페그인터페론-람다 437 ug/L, p=0.02). 페리틴 및 C-반응성 단백질을 포함하는 다른 염증성 마커는 도 8c에 도시된 바와 같이 두 그룹 모두에서 기준선에서 상승되었고 시간 경과에 따라 최소한으로 변경되었다.
[0200] 지시된 증상 범주를 벗어난 AE는 플라시보군(직장 출혈) 참가자 1명과 페그인터페론-람다군 참가자 2명(혼란, 폐렴)에서 발생하였으며, 모두 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 각 그룹에서 하나의 심각한 유해 사례가 보고되었다. 플라시보 그룹에서 참가자는 COVID-19 악화로 인한 점진적인 숨가쁨으로 주사 후 1일차에 입원하였다. 페그인터페론-람다 그룹의 한 참가자는 14일차 호흡곤란으로 병원에 입원하였으며, 항응고제가 필요한 폐색전증이 있는 것으로 밝혀졌다. 어떤 그룹에서도 사망은 발생하지 않았다.
표 4: 평가된 일상 증상의 분류 및 COVID-19 또는 페그인터페론 람다 때문일 가능성이 있는지의 여부
Figure pct00007
표 5: 중재와 바이러스 로드에 의한 증상 진행 간의 연관성
Figure pct00008
Figure pct00009
*치료 그룹과 증상 개선까지의 일 사이의 상호작용은 모든 군 또는 증상 유형에서 통계적으로 유의하지 않았다.
표 6: 치료 그룹에 의한 유해 사례(AE) 및 중증 유해 사례(SAE)의 요약
Figure pct00010
* 연구 기간에 걸쳐 심각한 증상을 보고한 총 환자의 수. 일부 환자는 여러 증상을 보고하였다.
[0201] 페그인터페론-람다의 단일 용량으로의 치료는 바이러스 로드 감소를 가속화시켰으며, 기준선 바이러스 로드를 제어한 후, COVID-19 외래환자의 바이러스 제거 시간을 감소시켰다. 치료 효과는 기준선 바이러스 로드가 높은 사람들에게서 가장 분명하였다. 페그인터페론-람다는 플라시보로 처리된 사람들과 유사한 증상이 보고되었는바 내약성이 우수하였다.
[0202] SARS-CoV-2 진단 테스트의 결과는 바이러스 로드 정량화 없이 양성 또는 음성으로서 이분법적으로 관례적으로 보고된다. 주기 임계값(Ct)을 보고하는 현재 표준은 단지 반정량적이며, 따라서 검정 또는 심지어 진행을 안정적으로 비교할 수 없다. 정량화는 더 높은 바이러스 수준이 COVID-19의 더 큰 중증도와 상관관계가 있고, 바이러스의 수준이 감염성과 상관관계가 있기 때문에 임상적으로 유용하다. 사람들이 바이러스를 제거할 때, 감염성이 없는 매우 높은 Ct 값(>33)에서 검출된 RNA 수준이 지속적으로 매우 낮을 수 있다.
[0203] 제2 시험은 기준선 바이로스 로드를 제어한 후, 플라시보보다 페그인터페론-람다를 사용한 모든 연구 참가자에서 제거 확률이 더 높다는 것을 발견하였지만, 페그인터페론-람다의 효과는 기준선 바이러스 로드가 106 복사체/mL 초과일 때 가장 분명하였다. 전염가능한 바이러스에 대한 특정 역치는 알려져 있지 않지만, 표준 감염성 검정을 사용하여 불라드(Bullard)와 동료들은 약 6-7 log 복사체/mL에 해당하는 24 초과의 Ct 값에서 감염성 바이러스를 검출할 수 없다고 보고하였다. 문헌 [Bullard et al., "Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples," Clin. Infect. Dis., May 2020 (doi:10.1093/cid/ciaa638)] 참조. 낮은 수준의 바이러스를 가진 개체에서는 할당된 그룹에 관계없이 7일차에 거의 보편적으로 자발적 제거가 신속하게 발생하는 것으로 관찰되었다. 유사하게는, REGN-COV2 모노클로날 항체 칵테일에 대한 최근 평가에 따르면 가장 높은 기준선 바이러스 로드를 갖는 개체가 치료 시 SARS-CoV-2 RNA의 가장 큰 감소를 나타낸 반면, 기준선에서 검출가능한 SARS-CoV-2 항체를 갖는 사람들은 낮은 바이러스 로드를 가졌으며, 요법으로부터 이점을 얻지 못하였다. 문헌 ["Regeneron's REGN-COV2 Antibody Cocktail Reduced Viral Levels and Improved Symptoms in Non-Hospitalized COVID-19 Patients," Press Release, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Sept. 29, 2020, available at https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and.] 참조.
[0204] 높은 기준선 바이러스 로드를 갖는 플라시보 그룹에서, 16명의 참가자 중 10명(63%)은 7일차에 검출가능한 바이러스를 가졌으며, 10명 중 6명(60%)은 계속해서 105 복사체/mL를 초과하였으며, 유능한 바이러스의 지속적인 쉐딩에 대한 우려를 불러일으킬 수 있다. 대조적으로, 페그인터페론-람다를 투여받은 참가자 19명 중 4명(21%)만이 7일차에 바이러스를 검출할 수 있었고, 모두 바이러스 로드가 106 복사체/mL 미만이었다. 이 효과가 대규모 연구에서 확인되는 경우, 높은 바이러스 로드(≥106 복사체/mL)가 있는 사람들에 대한 치료를 예약하는 전략이 필요한 격리 기간을 단축할 수 있으며, 모든 감염된 개체에 대한 전염 가능성을 감소시킨다. 정량적 검사는 진단을 위해 정량적 PCR이 사용되는 곳마다 도입될 수 있고 심각한 임상 코스의 위험이 있는 사람들을 예측함으로써 추가적인 이점을 가질 수 있지만 현재 널리 이용되고 있지 않다. 페그인터페론-람다의 단일 용량의 내약성을 감안하면, 단순하고 보편적인 접근으로서 기준선 바이러스 로드에 관계없이 치료를 고려하는 것이 합리적일 수 있다. 대안적으로, 정성적 검정, 이상적으로는 현장 진료 테스트가 약 106 복사체/mL의 분석 민감도를 달성하도록 적정될 수 있어 즉각적인 위험 계층화 및 치료 필요성의 결정을 가능하게 한다. 실제로 이것은 현재 이용 가능한 신속한 항원 테스트를 사용하여 이미 달성되었을 수 있으며, 이는 10-50,000 복사체/mL 범위의 검출 감도를 보여 감염 임계값보다 안전하게 낮지만 어떠한 개입도 필요하지 않을 것 같은 극히 낮은 바이러스 로드를 가진 사람들을 피한다.
[0205] 페그인터페론-람다는 안전성 문제가 확인되지 않고 내약성이 우수하였다. 페그인터페론-람다의 부작용은 COVID-19 증상과 겹칠 수 있기 때문에, AE가 치료와 관련이 있는지 지속되는 감염 증상인지 구분하기 어렵다. 상세한 일련의 증상 평가를 통해, 명백한 차이 없이 시간 경과에 따라 두 처리 그룹 모두에서 증상이 개선되었음을 발견하였다. 특히, 기준선에서 무증상이었던 사람들 중에서 처리 그룹과 플라시보 그룹 사이에 AE 차이가 없었다. 경증의 가역적인 트랜스아미나제 상승은 페그인터페론-람다 그룹에서 더 빈번하게 나타났으며, 이는 이전에 이 제제로 보고된 바 있다. 흥미롭게도, D-다이머 수준은 페그인터페론-람다 처리로 떨어졌는데, 이는 더 심각한 질병 및 증가된 모든 원인의 사망률과 높은 수준의 연관성을 고려할 때 관련이 있을 수 있다. 부작용 프로파일 및 혈액학적 독성의 부재는 IFN-알파/IFN-베타와 같은 타입 I 인터페론과 비교하여 타입 III 인터페론의 더 우수한 내약성과 일치한다. 인터페론 람다로의 치료는 인터페론 생산 장애와 인터페론 알파에 대한 자가 항체의 존재가 심각한 COVID-19와 관련이 있다는 보고를 고려할 때 특히 매력적일 수 있다. 문헌 [Bastard et al., "Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19," Science, Sept. 2020 (doi:10.1126/science.abd4585); Zhang et al., "Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19," Science, Sept. 2020 (doi:10.1126/ science.abd4570); Hadjadj et al., "Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients," Science, Aug. 2020 (doi:10.1126/science.abc6027)] 참조. 추가적인 이점으로는 인플루엔자를 비롯한 여러 호흡기 병원체에 대한 인터페론 람다의 광범위한 활성, 인터페론 람다의 내성에 대한 매우 높은 장벽, 및 단일 피하 주사를 허용하는 지속성 제형의 이용가능성이 있다.
[0206] 제2 시험 연구에 대한 고려 사항: 샘플 크기는 작았지만 바이러스 로드가 높은 사람에서의 제거율은 검정력 계산과 일치하였다. 기준선 방문 시 바이러스 로드 및 항체 데이터를 기반으로 하여, 여러 첨가자가 다른 COVID-19 외래 환자 연구에서 관찰 보고된 바이러스를 제거하였거나 제거했을 가능성이 있다. 치료 이점은 기준선 바이러스 로드가 높은 그룹에서 주로 관찰되었으며, COVID-19 진단 및 위험 계층화를 위한 정량적 검정 또는 보정된 정성적 테스트를 도입하여 이의 사용을 운영해야 한다. 그러나, 낮은 바이러스 로드를 갖는 사람들도 안전성 프로파일을 고려할 때 치료될 수 있다. 잠재적으로 적격한 개체의 높은 비율이 연구 참여를 거부하였는데, 이는 B형 및 C형 간염 감염 치료를 위해 1년 동안 매주 주사를 반영한 나열된 AE 프로파일을 기반으로 한 것 같다. 중요하게는, 등록된 인구가 25개국에서 태어난 개체로 다양하였다.
실시예 7. 제3 시험 결과
[0207] 제3 시험은 하기 설명된 방법과 기준을 사용하여 수행될 것이다.
표 7: 제3 시험 프로토콜
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Figure pct00012
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1. 동의 절차
[0208] 실현 가능한 경우, COVID-19 평가 센터 또는 응급실에서 개체는 ID NOW POC COVID-19 테스트를 사용하여 평가 받을 것이며, 연구에 대한 정보를 제공받을 것이다. ID NOW에서 양성 반응을 보이는 사람들은 자격 및 등록에 대한 즉각적인 평가를 받을 것이다. 평가 센터 또는 응급실에서 POC 테스트를 이용할 수 없는 경우, 개체에게 연구에 대한 서면 정보가 제공되며 연구 참여에 관심이 있는 경우 연구 직원에게 이메일이나 전화로 연락할 수 있는 정보가 제공될 것이다. 연구는 또한 연구 팀의 연락처 정보와 함께 소셜 미디어에 광고될 것이다. COVID-19 환자를 돌보는 제공자는 또한 연구 팀과 연락처 정보를 공유하기 위해 구두 동의를 얻은 후 환자를 연구 팀에 추천할 수 있다. POC 테스트가 양성이거나 양성 결과가 확인된 연구에 적용된 사람들은 연구 스탭이 다른 포함/제외 기준에 대해 심사되고, 검토를 위해 직접 또는 전자적으로 동의서가 제공될 것이다. 시험에 대한 동의 외에도 참가자에게 유전자 검사에 대한 추가 선택적 동의서(하기 실시예 7, 섹션 9 참조) 및 참여 사이트에서 말초 혈액 단핵 세포("PBMC") 수집에 대한 두 번째 선택적 동의서가 제공될 것이다(하기 실시예 7, 섹션 10 참조). 연구 조정자는 환자가 따라 읽는 동안 동의서를 그대로 읽을 것이다. 환자가 동의하면, 연구 코디네이터가 문서 사본에 서명하고, 공정한 증인이 이에 대한 증인이 될 것이고, 서명할 것이다. 이 문서는 환자의 연구 파일에 보관될 것이다. 클리닉에 오면, 연구 팀은 환자에게 종이 사본을 제공하여 보관하고 연구 팀에 반환하지 않도록 할 것이다. SARS-CoV-2 검사에서 양성이고 모든 포함/제외 기준을 충족하고 동의서에 서명한 사람들은 무작위로 배정될 것이다(하기 실시예 7, 섹션 7 참조).
2. 등록 및 무작위 배정
[0209] 양성 반응을 보였지만 증상이 남아 있는 사람(평가 센터에 POC 검사가 이용불가능한 경우 지속적인 증상 확인을 위해 방문 아침에 전화)은 선별, 등록 및 무작위 배정 완료를 위해 외래 진료소에 초대될 것이다(하기 실시예 7, 섹션 7 참조). 잠재적 참가자는 중증 COVD-19(연령 >55세, 당뇨병/고혈압/비만, 문서화된 발열 및/또는 호흡기 증상 및/또는 근육통을 포함한 중증 증상)와 관련된 인자 대해 전화로 검사를 받을 것이다. 동의한 개체는 현재 약물 사용을 포함한 병력 평가를 받고, 기준 사례 보고서 양식에 기록될 증상 설문 조사를 완료하고, 가임 여성은 자격 확인을 위해 소변 임신 검사를 받게 될 것이다. 임신 가능성이 우려되는 여성 참가자는 검사가 음성이더라도(양성 결과에 대해 너무 이른 경우) 등록되지 않을 것이다. 여성 및 남성 대상체에게 페그인터페론 람다 투여 후 일주일 동안 및 페그인터페론 람다 투여 후 적어도 3개월 동안 임신을 피하기 위해 적절한 조치를 취하도록 조언할 것이다.
[0210] 혈압, 온도, 맥박, 호흡수 및 주변 공기의 산소 포화도를 포함한 활력 징후가 기록될 것이다. 적격성 체크리스트는 현장 하위 조사관("sub-I)/주임 조사관("PI")이 검토할 것이며, 필요하다고 판단되는 경우 하위 I/PI에 의해 병력 및 신체 검사가 수행될 것이다. 모든 포함 및 비제외 기준을 충족한 잠재적 참가자에게는 연구 등록을 제안할 것이다. 적격 참가자는 바이러스 로드 정량화를 위해 제공자가 수집한 NP 면봉으로 POC COVID-19 테스트를 수행하고, 일상적인 실험실에서 채취한 혈액(CBC, 크레아티닌, 간 프로파일) 및 염증 마커(LDH, 페리틴, D-다이머, c-반응성 단백질, 크레아틴 키나아제), 향후 사용을 위해 보관할 혈장에 대한 연구 샘플은 물론 동의한 사람들을 위한 유전자 및 PBMC 하위 연구(참여 사이트에서)를 위한 선택적 혈액을 가질 것이다. PBMC 분리 또는 유전자 물질의 추출을 위한 준비 후에 혈장이 사용될 수 있기 때문에, 유전자 및/또는 PBMC 샘플은 연구 혈장 샘플을 대체할 것이다. 환자는 또한 중-비갑개 비강 면봉의 자가 수집에 대해 교육을 받고, 연구 스탭이 자가-면봉 처리를 확인해 줄 것이다.
[0211] 연구 포함에 적격인 환자는 POC 테스트 결과(양성 또는 음성)에 의해 계층화된 4개의 블록에서 표준 컴퓨터-생성된 무작위화 스케줄 1:1에 따라 2개의 처리군 중 하나에 할당될 것이다. 무작위 배정된 대상체에 대한 치료군 할당된 번호가 매겨진 불투명 봉투는 외래 환자 측에 보관될 것이다. PI로부터 무작위 배정하거나 sub-I를 지정하라는 지시에 따라, 코디네이터는 봉투를 열어 치료 할당을 공개할 것이다. 연구 ID, 생년월일 및 이니셜은 고유 식별자로 무작위 배정 양식에 기록되고, TCLD에 이메일/팩스로 전송될 것이다. 치료 코드는 다른 연구 직원 또는 대상체가 접근할 수 없는 암호로 보호된 파일에 시험 통계학자에 의해 유지될 것이다. 향후 연구 자료 및 분석에서, 연구 식별 번호에 의해서만 주제가 언급될 것이다.
3. 연구 중재
[0212] 페그인터페론 람다군으로 무작위 배정된 대상체는 페그인터페론 람다 180 mcg를 하복부에 단일 SC 주사로 투여받고, 플라시보로 무작위 배정된 대상체는 식염수를 하복부에 단일 SC 주사로 투여받게 될 것이다(이는 도 9에 도시된 이벤트 일정에 대한 연구에 있어서 0일차로 계산될 것이다). 주사 후, 참가자는 약물로 인한 즉각적인 합병증이 없는지 확인하기 위해 10분 동안 관찰될 것이다. 10분 관찰 후, 참가자는 퇴원할 것이다. 참가자에게 자가-수집으로 수집할 중-비갑개 비강 면봉 채취를 위한 추가 면봉은 물론 수집할 때까지 면봉 보관을 위한 밀봉 가능한 쿨러를 제공할 것이다. 코디네이터는 비상연락처와 함께 참가자의 연락처 정보를 확인하고, 참가자에게 연구 팀에 연락할 수 있는 연락처 정보를 제공할 것이다. 추적 검사 및 증상 평가를 위한 자세한 일정이 참가자에게 제공될 것이다. 참가자가 디지털 체온계 또는 산소 농도계를 소유하지 않은 경우 연구 팀에서 제공할 것이다.
[0213] 퇴원 후, 참가자는 평가 센터/ER에서 COVID-19에 감염된 모든 개체에게 제공된 표준 치료 조건을 따를 것이다. 참가자는 현재 지역 공중 보건 권장 사항에 따라 집으로 돌아가 증상 발생 후 최소 10일 동안 집에 격리될 것이다. 자가 격리에 대한 예외는 공중 보건이 허용하는 바와 같이 연구 방문을 위한 것일 것이다(예를 들어, COVID-19에 감연된 사람들은 항상 마스크를 착용하는 것을 포함하여 적절한 예방 조치를 취하는 경우 진료 예약에 참석할 수 있다).
[0214] 참자가는 다중 검사 일(1, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24 및 28일에 제안됨)에 사전 지정된 시간에 연구 코디네이터가 전화/화상 회의로 연락하여 증상 설문지 및 AE 조사, 병용 약물을 검토하고, 디지털 구강 온도 및 산소 포화도를 기록할 것이다. 가상 방문 동안 연구 코디네이터가 사례 보고서 양식에 결과를 기록하고, 보안 REDCap 전자 사례 보고서 양식(eCRF) 데이터베이스에 입력할 것이다. 참가자는 연구 코디네이터와 이야기한 후 중-비갑개 비강 면봉을 수집하고, 가능한 경우 비디오 회의를 사용하여 연구 코디네이터가 수집을 관찰할 것이다. 다음날, 참가자가 요청하지 않는 한 중-비갑개 비강 면봉은 관찰 없이 자가 수집될 것이다. 바이러스 매질이 면봉과 함께 쿨러 내부의 플라스틱 용기에 보관될 것이며, 쿨러는 참가자에게 제공되고 수집 때까지 보관될 것이다.
[0215] 1-6일차 및 8-13일차에 자가-수집된 중-비갑개 비강 면봉을 상기와 같이 채취하여 보관할 것이다.
[0216] 3일차에 1일, 2일 및 3일차에 자가 수집된 중-비갑개 비강 면봉이 택배로 회수될 것이다.
[0217] 7일차에, 참가자는 외래 진료소에 방문하여 공급자가 수집한 NP 면봉과 자가 수집한 중-비갑개 비강 면봉을 얻을 것이다. 4, 5 및 6일차 중-비갑개 면봉은 이번 방문에서 회수될 것이다. 일상적인 실험실 및 염증성 마커, 향후 사용을 위해 보관할 연구 샘플 및 PBMC 수집에 동의한 사람들을 위한 추가 샘플을 위해 혈액이 채취될 것이다.
[0218] 10일차에 8일, 9일 및 10일차에 자가 수집된 중-비갑개 비강 면봉이 택배로 회수될 것이다.
[0219] 14일 및/또는 28일차에 참가자는 외래 진료소로 돌아가, 제공자-수집용 비인두 면봉과 자가-수집용 중-비갑개 비강 면봉을 획득할 것이다. 11, 12 및 13일차 면봉이 이번 방문에 회수될 것이다. 일상적인 실험실 및 염증성 마커, 향후 사용을 위해 보관할 연구 샘플 및 PBMC 수집에 동의한 사람들을 위한 추가 샘플을 위해 혈액이 채취될 것이다.
[0220] 90일+차(최대 1년)에 참가자는 제공자-수집 NP 면봉, 최종 혈액 채혈 및 증상 조사 완료를 위해 외래 진료소로 돌아갈 것이다. 90일차 PBMC 수집에 동의한 사람들(연구의 치료 단계 동안 PBMC 수집에 동의하지 않은 경우에도)은 이러한 추가 튜브를 채취할 것이다. 최대 8개의 혈액 튜브가 수집될 것이다.
[0221] 클리닉에 갈 수 없는 참가자에 있어서, 연구 팀의 가정 방문 옵션은 7일, 14일 및/또는 28일차 방문에 논의될 것이다(하기 실시예 7, 섹션 5 참조). 90일차 방문에는 가정 방문이 제공되지 않을 것이다.
4. 중-비갑개 면봉 수집
[0222] 중-비갑개 비강 면봉의 자가 수집에 대한 근거는 바이러스 제거 시간 및 정량적 바이러스 동력학을 결정하기 위해 더욱 빈번한 샘플링을 허용하기 위한 것이다. COVID-19에 대한 페그인터페론-람다 연구에서 중-비갑개 비강 면봉의 자가 수집이 검증되었으며, 사전에 수행되었다. 개체가 SARS-CoV-2를 얼마나 빨리 제거하는지 이해하는 것은 사람들이 잠재적으로 자가 격리를 끝낼 수 있는 시기를 결정하는데 매우 중요하다. 또한, 정량적 PCR을 사용하여 바이러스 동역학은 다른 바이러스 감염에 성공적으로 수행된 바와 같이 제거 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 본 발명자들의 그룹에 의해 수행된 이전 연구는 중-비갑개 면봉이 표준 비인두 면봉보다 인플루엔자, 리노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 검출에 대한 민감도가 약간만 낮고(69/71, 91% 일치) 믿을만하게 자가 수집될 수 있음을 보여주었다.
[0223] 참가자는 중-비갑개 비강 면봉의 수집에 대해 첫 번째 방문에서 지시를 받고 관찰될 것이며, 가능한 경우 화상회의 방문 중에 코디네이터는 첫 번째 자가 수집 샘플을 관찰할 것이다. 참가자에게는 면봉 보관 방법에 대한 서면 지침이 제공될 것이다. 면봉을 바이러스 배양 배지에 넣은 후, 면봉을 제공된 밀봉 쿨러 내부의 두 개의 투명한 멸균비닐 백에 넣을 것이다. 배달원이 3일차에 1일, 2일 및 3일차 면봉을 회수하고, 마찬가지로 10일차에 8일, 9일 및 10일차 샘플을 회수할 것이다. 7일 및 14일차 클리닉 방문에서 참가자는 샘플 4, 5 및 6(7일차에 있어서) 및 11, 12 및 13(14일차)을 회수할 것이다. 그렇게 하기 위해 그들은 쿨러를 제공된 2개의 투명한 멸균비닐 백에 넣고 그 백을 클리닉에 가져갈 것이다. 클리닉에서 백을 받으면, 외부 백의 오염을 제거한 다음 시료를 채취하거나 토론토 종합병원으로 보내 -80℃에서 PI의 실험실에 보관할 것이다.
5. 가정 방문
[0224] 클리닉 방문이 불가능한 참가자에 있어서, 참가자는 이들이 모집된 사이트에서 차로 30분 이내 거주하고 연구 직원이 집을 방문하는 데 동의 가능한 경우 연구 스탭에 의한 가정 방문이 대안으로서 제공될 것이다. 직원의 안전을 보장하기 위한 절차/예방 조치를 취할 것이다. 가정 방문을 위해, 연구 코디네이터는 사전 합의된 시간에 참가자 집으로 방문할 것이다. 도착하면 코디네이트는 참가자에게 알림으로 전화를 할 것이다. 코디네이터는 개인 보호 장비(마스크, 가운, 장갑 및 안면 가리개)를 착용하고, 연구 방문을 수행하기 위해 집에 들어갈 것이다. 연구 방문이 완료되면, 코디네이터는 개인 보호 장비를 벗고, 이를 투명 비닐 봉지에 넣을 것이다. 그 후, 적절한 폐기를 위해 병원/클리닉으로 다시 운송될 것이다.
6. 가족 접촉
[0225] 가족 접촉자가 있는 참가자의 경우, 코디네이터는 각 접촉 참가자에게 모든 가족 접촉자의 증상 발병 날짜와 확인된 COVID-19 진단을 보고하도록 요청할 것이다. 참가자들은 또한 이들의 증상 일지에 가족 접촉자의 COVID-19 진단을 기록할 것이다. 참가자에게 28일차에 연락하여 가족 접촉자가 COVID-19로 진단되었는지 여부와 증상 발병 날짜를 구체적으로 묻을 것이다. 분석 목적에 있어서, 연구 등록 후 3일 이내에 가족 접촉자에서 확인된 모든 COVID-19 진단은 연구 이전에 존재한 것으로 간주되며 사건 감염 평가에 포함되지 않을 것이다.
7. 클리닉 방문
[0226] 클리닉 방문이 대중과 연구 직원에 대한 노출을 최소화하면서 안전하게 수행되도록 하기 위해 안전 절차를 따를 것이다. 도착하면, 참가자는 차에서 연구 코디네이터에게 전화할 것이다. 코디네이터는 참가자에게 클리닉에 언제 들어올 지 알려줄 것이다. 클리닉 방문을 위해 운전할 수 없는 참가자를 위해, 연구 팀이 운전 기사를 주선할 것이다.
8. 안전성 평가
[0227] 혈액 검사는 페그인터페론 람다 주사 전에 수집될 것이지만, 적격성을 결정하는데 사용되지 않을 것이다. 만성 바이러스 간염 환자의 페그인터페론 람다 연구에서 간독성이 나타났다. 트랜스아미나제 상승이 보고되었으며, 간 대상부전이 보고되었지만, 투여 전 대상부전의 병력이 있는 사람에게서만 보고되었다. 연구 팀은 기저 간 질환이 있는 환자를 관리한 광범위한 경험을 가지고 있으며(3명의 조사관은 간학자), 여러 조사관은 페그인터페론 람다 사용에 대한 경험도 있었다. 기준 실험실 결과가 간경변을 시사하는 경우(가능성은 없음), 환자에게 이를 알리고, 추적 조사 동안 간 대상부전의 징후(복수, 간성 뇌병증, 정맥류 출혈)에 대해 주의 깊게 추적하고, 이러한 징후/증상이 발생하면 즉시 병원으로 이송해야 한다.
[0228] 가장 관련성이 높은 다른 문제는 인지되지 않은 신장 손상일 것이다. 추정된 사구체여과율(eGFR)이 50 mL/min 미만인 환자에 대한 투여 조언은 불분명하다. 투여 후 감소된 eGFR(<50 mL/min)이 발견된 참가자에게 테스트 결과 및 후속 조치의 필요성에 대해 알릴 것이다. 신장 장애 동안 투여의 결과는 잘 알려져 있지 않지만, 전신 인터페론 람다의 농도 증가로 이어질 수 있다. 참가자들은 7일 및 14일차에 직접 방문하고 당일 혈액 검사를 반복하여 거의 빈번하게 추적 조사될 것이다. 예상치 못한 신장 장애가 있는 환자는 프로토콜의 표준 추적 조사에 따라 추적될 것이나, 담당의의 재량에 따라 추가 조사가 수행될 수 있다.
9. 선택적 동의: 유전자 검사
[0229] C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 대해 인터페론-알파 치료를 받은 사람들을 대상으로 수행된 게놈 전체 연관 연구(GWAS)에서 치료에 대한 반응과 강하게 연관되어 있는 인터루킨 28B(IL28B) 유전자 근처의 단일 누클레오티드 다형성(SNP)을 확인하였다. 문헌 [Ge D et al., "Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance," Nature, Sep 2009; 461(7262):399-401. doi:10.1038/nature08309] 참조. 후속 연구는 연관성을 확인시켜주었으며, 이 SNP가 또한 자발적인 HCV 제거와도 관련이 있음을 발견되었다. 문헌 [Thomas DL et al., "Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus," Nature, Oct 2009; 461(7265):798-801. doi:10.1038/nature08463] 참조. 원래 확인된 SNP는 비-코딩 영역에 있지만, 이후 연구에서는 간세포에서 바이러스 감염에 의해 유도된 새로운 mRNA 전사체가 확이되었다. 전사체는 인터페론 람다 4(IFNL4)라고 하는 새로운 타입 III 인터페론을 코딩한다. 문헌 [Prokunina-Olsson L et al., "A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus," Nat. Genet., Feb 2013; 45(2):164-71. doi:10.1038/ng.2521] 참조. IFNL4 유전자의 결실은 기능성 단백질의 생산을 방해한다. 기능적 IFNL4의 결핍은 인터페론 기반 요법에 대한 HCV 치료 반응 및 자발적인 HCV 제거와 관련이 있다. 대조적으로, 기능적 IFNL4의 생성은 HCV에 대한 인터페론 기반 요법에 대해 무반응과 관련이 있다. IFNL4 돌연변이의 유병률은 인종에 따라 다르며, 동아시아인의 80%는 기능적 IFNL4를 생성하지 않는 반면 아프리카인의 약 75%는 기능적 단백질을 생산한다. 유병률의 차이는 민족별 HCV 치료 반응 차이의 대부분을 설명해 준다. IFNL4 유전자형이 인터페론 람다 치료에 대한 반응 및/또는 COVID-19의 자연 경과에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다. 현재 COVID-19의 치료 과정 또는 반응을 수정하는 다른 유전자는 확인되지 않았다.
[0230] 연구 참가자는 COVID-19 감염 동안 질병 결과와 치료 반응 사이의 유전자 연관성을 연구하는 데 동의하는 선택적 동의서에 서명할 것을 요청받을 것이다. 유전자 검사에 동의하는 참가자는 DNA 추출 및 보관을 위해 0일차 되는 날 전혈 튜브가 취해질 것이다. IFNL4 유전자형은 동의한 모든 참가자에서 결정되며 DNA는 다른 관련 유전자가 식별되는 경우 향후 분석을 위해 저장될 것이다.
10. 선택적 동의: 말초 혈액 단핵 세포
[0231] SARS-CoV-2-특이적 면역 반응을 평가하기 위해 참가자의 하위 집합(~30%)은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 분리를 위한 추가 혈액 제공에 동의할 것을 요청받을 것이다. 동의하는 사람들은 0, 7 및 14일차에 수집된 5 ACD(산 시트레이트 덱스트로스) 튜브를 가질 것이다. SARS-CoV-2-특이적 면역 반응의 크기와 변화는 SARS-CoV-2의 중첩 펩티드에 대한 표준 인터페론-감마 ELISPOT 검정을 사용하여 평가될 것이다. 참가자는 투여 후 90일+(투여 후 최대 1년)에 PBMC 분리를 위해 추가 혈액을 제공하는 데 동의할 것을 요청받을 것이다. 90일+ PBMC에 대한 혈액 제공은 치료 과정 동안 PBMC 수집에 동의하였는지 여부에 관계없이 모든 참가자에게 요청될 것이다. 후기 PBMC 수집의 근거는 SARS-CoV2를 표적으로 하는 T 세포 면역 및 항체의 정도를 평가하고, PBMC 반응이 페그인터페론 람다 처리에 의해 영향을 받는지 여부를 결정하기 위한 것이다.
11. 선택적 동의: 항체 검사
[0232] SARS-CoV-2에 대한 항체의 존재는 0일, 7일, 14일, 28일 및 90일+차에 평가될 것이다. IgM/IgG 항체 존재의 임상적 중요성이 완전히 이해되지는 않았지만, 연구 14일차부터 90일+차 방문까지의 항-COVID-19 항체의 존재 및 양을 비교할 것이며; 페그인터페론 람다의 투여가 항체의 출현 또는 양에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함한다. 혈장을 수집하는 것 외에도, 건조된 혈반 카드에 손가락을 찔러 혈액을 수집하는 유용성이 평가될 것이다. 샘플은 카드로부터 용출되며, 또한 캐나다 보건부가 승인한 플랫폼 중 하나에서 분석될 것이다. 건조 혈반은 B형, C형 간염 및 HIV 항체의 존재에 대해 자원이 제한된 국가에서 널리 사용되었으며, 여러 국가에서도 COVID-19의 혈청 유병률 연구를 위해 이 수집 방법을 시행하고 있다. 그러나, 현재까지 COVID-19 항체에 대한 정맥 천자 대 손가락 찌르기 수집을 직접 비교한 사례는 거의 없으며; 이 연구에서 이 두 가지 방법으로 수집할 수 있는 능력은 이 방법이 실현 가능하고 혈장 테스트와 유사한지의 여부에 대한 데이터를 제공할 것이다.
12. 연구 철회
[0233] 연구자는 참가자의 안전에 대한 우려가 있는 경우 참가자에게서 연구를 철회하도록 조언할 수 있다. 안전을 위해 중단한 참가자의 데이터는 참가자가 동의를 철회하지 않는 한 계속 수집될 것이다. 일차 종료점의 평가 전에 조기에 중단한 참가자는 분석을 위해 치료 실패로 간주될 것이다. 안전상의 이유로 조기 중단된 참가자는 교체되지 않을 것이다.
[0234] 참가자는 언제든지 연구를 철회할 수 있다. 철회 사유를 문서화해야 한다. 조기에 중단한 참가자는 결과 분석에 포함되며(적절할 경우), 등록에서 대체될 수 있다. 동의하는 경우, 연구를 조기에 중단하기로 선택한 참가자는 최종 바이러스 결과를 문서화하기 위해 최종 연구 방문을 요청받을 것이다. 참가자는 철회 시 최종 연구 방문을 거부할 수 있다.
13. 데이터 분석
[0235] 종료점의 평가 -안전성, 임상 및 바이러스학적 효능-는 참가자의 치료 할당에 대해 맹검 연구 직원에 의해 결정될 것이다. 기술 통계는 등록된 참가자의 인구통계학적 및 임상적 기준선 특성을 요약하는 데 사용될 것이다. 연속 변수는 적절한 경우 평균, 중앙값, SD, 사분위수 및 최소값과 최대값으로 요약될 것이다. 범주형 변수는 개수와 비율을 사용하여 요약될 것이다. 일차 임상 종료점의 경우, 페그인터페론-람다와 ER/입원의 연관성은 기준선 바이러스 로드를 제어하는 단변수 분석 및 이변수 분석으로 로지스틱 회귀에 의해 평가될 것이다. 일차 바이러스학적 결과는 처음 14일에 걸쳐 SARS-CoV-2 RNA 음성의 두 생존 곡선을 비교하는 log 순위 테스트로 평가될 것이다. 마지막 참가자에 대한 14일차 정보가 수집되면 연구는 맹검이 해제되고 데이터는 결과를 신속하게 배포할 수 있도록 분석에 사용될 수 있을 것이다. 그 후 28일차 정보는 나머지 참가자에 대해 계속 수집될 것이지만, 이는 잠재적인 가정 전파 결과에만 해당하므로 일차 또는 주요 이차 결과에는 영향을 미치지 않을 것이다. 일차 바이러스학적 종료점을 결정하기 위한 RNA 음성은 2개의 연속적인 음성 시료가 필요하지만, 2개의 음성 중 첫 번째에서 발생한 것으로 계산될 것이다. RNA 음성에 도달하기 전에 사망한 참가자는 음성에 절대 도달하지 않은 것으로 간주될 것이다. RNA 음성에 도달하기 전에 연구에서 탈퇴한 참가자는 ITT 분석에 대한 음성에 전혀 도달하지 않은 것으로 간주될 것이다. 가족 접촉에서의 감염 사건의 이차 종료점에 있어서, 연구 등록 3일 이내에 증상이 시작된 감염은 연구 등록 전에 발생한 것으로 간주되어 연구 등록 후 감염 사건으로 계수되지 않을 것이다.
[0236] 페그인터페론 람다 또는 플라시보 용량을 복용한 사람을 포함하여, 수정된 ITT 집단에 대해 이차 분석이 수행될 것이다. 질병의 중증도 및 임상 경과와 관련된 요인은 단변수 및 다변수 로지스틱 회귀에 의해 평가될 것이다. 이차 종료점은 비율에 대한 chi-2 테스트, 사건까지의 시간에 대한 log-순위 및 시간 경과에 따른 환자 당 여러 결과에 대한 반복된 측정 모델링으로 결과에 따라 설명되거나 분석될 것이다. 바이러스 동역학은 정량적 SARS-CoV-2 RNA를 사용하여 결정되고 염증 및 사이토카인 프로필과 상관관계가 있을 것이다. 가능하다면 SARS-CoV-2에 대한 페그인터페론 람다 활성 모델을 개발하기 위해 정량적 결과가 표시될 것이다. 데이터 분석에 앞서 완전한 통계 분석 계획이 수립될 것이다.
14. 증상 및 AE/SAE 보고
[0237] 증상은 전화/화상회의에 의해 또는 자가에 의해 (연구 일에 따라) 수집될 것이다. 참가자들은 COVID-19에서 일반적으로 알려져 있거나 인터페론 사용으로 보고된 특정 증상에 대해 질문받을 것이다. 증상은 무증상, 경증, 중등도 또는 중증으로 평가될 것이다. 또한, 전반적인 건강 상태와 추가 증상에 대한 개방형 질문에 대해 질문받고, 시간 경과에 따른 중증도 및 변화에 따라 다시 평가될 것이다. 하기 증상이 구체적으로 조사될 것이다:
· 숨가쁨
· 기침
· 흉통
· 발열
· 오한
· 코막힘/콧물
· 후각 상실
· 미각 상실
· 피로/허약
· 두통
· 메스꺼움
· 식욕 상실
· 구토
· 설사
· 근육통/통증
· 주사 부위 반응
[0238] 유해 사례(AE)는 사례가 치료와 관련이 있는 것으로 간주되는지와 무관하에 동의서에 서명한 후 실험 과정 동안 발생하는 병발성 질환을 포함하여, 참가자의 기준선(처리 전) 상태로부터의 임의의 유해한 변화이다. 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 CTCAE v 5.0은 AE의 중증도 등급에 사용될 것이다.
[0239] 심각한 유해 사례(SAE)는 모든 용량에서 다음과 같은 유해 사례이다:
· 사망 발생(5 등급 사례)
· 생명 위협(4 등급 사례)
· 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함
· 지속적이거나 유의한 장애 또는 불능 상태 초래
· 선천적 기형/선천적 결함
[0240] 예상치 못하고, 유해 사례는 조사자 브로셔 또는 제품 모노그래프에 함유된 정보와 특성 또는 중증도가 일치하지 않는 유해 사례이다.
[0241] 프로토콜 처리와 관련하여 고려되는 유해 사례는 프로토콜 에이전트와의 관계를 합리적으로 배제할 수 없는 경우이다.
[0242] 예상치 못한 프로토콜 치료와 관련된 모든 심각한 유해 사례는 보고 가능한 것으로 간주되어야 하므로 신속하게 보고되어야 한다.
[0243] 즉각적으로 생명을 위협하지 않을 수 있거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만, 환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 열거된 사례 중 하나를 예방하기 위해 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사례와 같은 다른 상황에서 신속한 보고가 적절한지의 여부를 결정하는데 의학적 및 과학적 판단이 행사될 것이다. 이것들도 심각한 것으로 간주되어야 한다.
[0244] 상기 기준을 충족하는 모든 SAE는 신속하게 스폰서 사이트의 PI 또는 TCLD 연구 코디네이터에게 보고되어야 한다. SAE는 24시간 이내에 스폰서에게 보고되어야 한다. 많은 경우 완전한 임상 정보가 이용가능하지 않을 수 있다. SAE에 대해 이용할 수 있는 어떠한 정보든 24시간 이내에 스폰서에게 제공되어야 한다. 새로운 정보를 입수할 수 있게 되면, 이를 스폰서에게 전달해야 한다. 각 사이트는 현지 사이트 규정에 따라 예상치 못한 AE 또는 SAE를 REB에 보고할 것이다.
[0245] 예상치 못한 관련성이 있는 심각한 유해 사례는 현지 현장 규정에 따라 적절한 감독 위원회 또는 단체에 신속하게 보고되어야 할 것이다.
[0246] 결론적으로 이는 COVI-19 외래환자에게 효과를 보인 최초의 항바이러스 요법이다. 페그인터페론-람다는 특히 기준선에서 높은 바이러스 로드를 가진 사람들에서 바이러스 제거를 가속화시켰다. 이 치료는 임상적 악화를 방지하고, 감염 기간을 단축하며, 격리에 필요한 시간을 제한할 가능성을 갖는다.
[0247] 본 개시내용의 다양한 구현예에 따르면, 진단 기준, 바이러스 로드, 병력 및 질병 중증도에 대한 관련성에 관한 추가 정보는 다음에서 찾을 수 있다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[0248] 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함되며, 간행물이 관련하여 인용한 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 포함된다.
[0249] 본 발명이 특정 양태, 구현예 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 그러한 양태, 구현예 및 선택적 특징의 수정, 개선 및 변경은 당업자가 이용할 수 있으며, 이러한 수정, 개선 및 변경은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 이해해야 한다.
[0250] 본 발명은 본원에서 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반 개시 내용에 속하는 보다 좁은 종 및 아속 그룹 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마커쉬 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 발명이 마커쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 그룹의 관점에서도 설명된다는 것을 인식할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> EIGER BIOPHARMACEUTICALS, INC. <120> TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTION WITH INTERFERON LAMBDA <130> 097854-1233250 (003710PC) <140> <141> <150> 63/093,334 <151> 2020-10-19 <150> 63/091,881 <151> 2020-10-14 <150> 63/021,551 <151> 2020-05-07 <150> 63/017,614 <151> 2020-04-29 <150> 62/971,194 <151> 2020-02-06 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 176 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Met Lys Pro Thr Thr Thr Gly Lys Gly Cys His Ile Gly Arg Phe Lys 1 5 10 15 Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Ala Ser Phe Lys Lys Ala Arg Asp Ala 20 25 30 Leu Glu Glu Ser Leu Lys Leu Lys Asn Trp Ser Cys Ser Ser Pro Val 35 40 45 Phe Pro Gly Asn Trp Asp Leu Arg Leu Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro 50 55 60 Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala 65 70 75 80 Ala Ala Gly Pro Ala Leu Glu Asp Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr 85 90 95 Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu Gln Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro 100 105 110 Thr Ala Gly Pro Arg Pro Arg Gly Arg Leu His His Trp Leu His Arg 115 120 125 Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Ala Gly Cys Leu Glu Ala Ser 130 135 140 Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg Asp Leu Lys Tyr Val 145 150 155 160 Ala Asp Gly Asn Leu Ser Leu Arg Thr Ser Thr His Pro Glu Ser Thr 165 170 175 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 2 gaccccaaaa tcagcgaaat 20 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 3 tctggttact gccagttgaa tctg 24 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 4 accccgcatt acgtttggtg gacc 24 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 5 ttacaaacat tggccgcaaa 20 <210> 6 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 6 gcgcgacatt ccgaagaa 18 <210> 7 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 7 acaatttgcc cccagcgctt cag 23 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 8 gggagccttg aatacaccaa aa 22 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 9 tgtagcacga ttgcagcatt g 21 <210> 10 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 10 aycacattgg cacccgcaat cctg 24 <210> 11 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 11 agatttggac ctgcgagcg 19 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 12 gagcggctgt ctccacaagt 20 <210> 13 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 13 ttctgacctg aaggctctgc gcg 23

Claims (53)

  1. 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 방법은
    코로나바이러스 바이러스 로드(viral load)의 지속적 감소에 도달할 때까지,
    코로나바이러스 RNA의 검출불가능한 수준으로의 감소에 도달할 때까지
    바이러스 쉐딩(viral shedding) 비율 또는 양의 감소에 도달할 때까지 또는
    대상체의 증상 개선에 도달할 때까지 중 하나 이상에서 치료학적 유효량의 페길화된 인터페론 람다-1a를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1 - 12주, 2 - 12주 또는 3주 내지 24주 동안 투여되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 주 1회 180 마이크로그램, 주 2회 90 마이크로그램, 주 2회 80 마이크로그램 또는 주당 180 마이크로그램의 용량으로 투여되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 주 1회 120 마이크로그램, 주 2회 60 마이크로그램, 주 2회 70 마이크로그램 또는 주당 120 마이크로그램의 용량으로 투여되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방법이 (i) 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 주당 160 - 180 마이크로그램, 그 후 제2 치료 기간 동안 주당 150 - 170 마이크로그램을 투여하거나; (ii) 제1 치료 기간 동안 주당 180 마이크로그램, 그 후 제2 치료 기간 동안 주당 170 - 120 마이크로그램을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i) 및 (ii) 각각에 대해 투여된 용량은 주 당 1회 초과의 용량으로 분할될 수 있는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방법이 페길화된 인터페론 람다-1a를 제1 치료 기간 동안 주당 120 마이크로그램의 용량으로, 그 후 제2 치료 기간 동안 주당 80 마이크로그램의 용량으로 투여하고; 또는 제1 치료 기간 동안 주당 180 - 120 마이크로그램의 용량으로, 그 후 제2 치료 기간 동안 주당 120 - 80 마이크로그램의 용량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량은 주당 1회 초과의 용량으로 분할될 수 있는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 제1 치료 기간이 제2 치료 기간보다 길거나, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간보다 길거나, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간은 동일한 기간인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제1 치료 기간이 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 6주 또는 적어도 8주의 지속기간을 갖는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 치료가 적어도 2.0 log10 코로나바이러스 RNA IU/mL 혈청의 대상체에서 코로나바이러스 바이러스 로드의 감소를 발생시키는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 치료가 대상체의 증상 개선을 발생시키는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 대상체의 증상의 개선이 발열 감소, 덜한 피로감, 기침 감소, 덜하거나 제거된 숨가쁨, 또는 고통 및 통증 감소, 및 덜하거나 제거된 설사를 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 치료가 검출 수준 미만인 코로나바이러스 바이러스 로드를 발생시키는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 방법이 대상체에게 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항바이러스제가 렘데시비르, 클로로퀸, 테노포비르, 엔테카비르, 프로테아제 억제제(로피나비르/리토나비르) 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 치료 전에 대상체가 mL 샘플당 최대 약 104개의 코로나바이러스 RNA 복사체의 기준선 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 지속성 바이러스 반응(DVR)이 투여 후 대상체에서 관찰되는, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 대상체가 폐렴, 발열, 기침, 숨가쁨 및 근육통 중 하나 이상의 증상을 갖는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 코로나바이러스가 인수공통 바이러스인, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 코로나바이러스 감염의 초기 단계 동안 투여되고, 방법은 코로나바이러스 감염의 기간을 단축시키고, 호흡기 합병증의 발병을 예방하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 코로나바이러스 감염의 초기 단계가 입원을 필요로 하는 호흡기 증상을 경험하기 전에 초기 바이러스 로드가 결정된 후 1일 - 10일; 대상체가 경증 내지 중등도의 호흡기 증상을 경험하는 기간; 대상체가 무증상인 기간; 또는 대상체가 호흡 곤란 없이 경증의 호흡기 감염 증상을 나타내는 기간 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 호흡 곤란이 없는 호흡기 감염의 경증 증상이 온도 <39.0℃, 호흡수 < 25, 실내 공기에서 또는 비강 캐뉼라를 통한 산소 보충하에 O2% Sat > 95% 또는 P/F 비율 > 150을 포함하는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 대상체가 투여 전 12개월 내에, 혈소판 수 < 90,000개 세포/mm3; 백혈구(WBC) 수 <3,000 세포/mm3; 절대 호중구 수(ANC) <1,500개 세포/mm3; 헤모글로빈 여성의 경우 <11 g/dL 및 남성의 경우 <12 g/dL; Cockroft-Gault 제형에 의한 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) < 50 mL/min; ALT 및/또는 ALT 수준 > 정상 상한의 10배; 길버트 증후군으로 인한 경우가 아니면 빌리루빈 수준 ≥ 2.5 mg/dL; 혈청 알부민 수준 <3.5 g/dL; 또는 국제 표준화 비율(INR) ≥1.5(항응고제 약물을 복용 중인 환자 제외)의 비정상적인 실험실 테스트 중 하나 이상을 나타내지 않는, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 바이러스 쉐딩 비율 또는 양이 RT-PCR 음성 또는 감소된 바이러스 양의 측정에 의해 결정되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 증상의 개선이 O2 상태의 임상적 개선에 의해 결정되는, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 대상체가 경증의 입원하지 않은 대상체; 경증 내지 중등도의 입원하지 않은 대상체; 경증 내지 중등도의 입원한 대상체; 경증 내지 증등도의 입원하고, 보충 O2를 필요로 하는 대상체; 또는 무증상의 노출된 대상체인, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론 람다-1a가 매주 120 또는 180 mcg의 용량으로 투여되는, 방법.
  27. 제1항에 있어서, 대상체가 경증 내지 중등도의 입원 대상체이고, 페길화된 인터페론 람다-1a는 매주 120 또는 180 mcg의 1회 또는 2회 용량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항에 있어서, RT-PCR이 치료 7일 및 14일차에 바이러스 로드를 테스트하는 데 사용되며, 대상체는 7일 및 14일차에 표준 지원 치료만 받은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 갖은 환자보다 더 낮은 바이러스 로드를 나타내는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 대상체가 경증 내지 중등도 대상체이고, 대상체가 바이러스 쉐딩의 감소된 비율 또는 양을 나타내는, 방법.
  30. 제1항에 있어서, 대상체가 보충 O2를 필요로 하는 경증 내지 중등도의 입원 대상체이고, 대상체는 표준 지원 치료만 받은 치료 시작시 유사한 질병 상태를 갖은 환자와 비교하여 산소 상태(서수 척도(ordinal scale))에서 임상적 개선을 나타내는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 대상체에 1주일 간격으로 2회 용량의 인터페론 람다가 투여되는, 방법.
  32. 제1항에 있어서, 대상체가 경증 내지 중등도 질환을 가지며 입원하지 않거나 입원하고 있고, 페길화된 인터페론 람다-1a는 120 또는 180 mcg의 용량으로 주 2회 투여되고, 대상체가 치료 7일차 및/또는 14일차에 RT-PCR 음성으로 측정된 바와 같이 더 낮은 비율의 바이러스 쉐딩을 나타내는, 방법.
  33. 대상체에서 SARS-CoV-2로의 감염 발생을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 방법이 대상체에게 매주 또는 격주로 120 또는 180 mcg의 용량으로 피하 주사에 의해 인터페론 람다를 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 인터페론 람다의 제1 용량 후 14일차에 RT-PCR 음성인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 대상체가 표준 지원 치료를 받은 대상체보다 더 낮은 SARS-CoV-2의 RT-PCR 수준을 갖는, 방법.
  35. SARS-CoV-2에 노출된 대상체에서 SARS-CoV-2 감염의 발생을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 방법은 대상체에게 180 mcg의 인터페론 람다를 피하 주사로 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 표준 지원 치료를 받은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 갖는 대상체보다 주사 후 7일차에 더 낮은 바이러스 로드를 나타내는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 대상체가 인터페론 람다가 투여되지 않은 치료 시작 시 유사한 질병 상태를 갖은 환자보다 더 낮은 감염으로의 전환율을 나타내는, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 대상체가 확인된 감염 없이 SARS-CoV-2에 노출되었던, 방법.
  38. SARS-CoV-2 감염이 있거나 SARS-CoV-2에 노출되었던 대상체를 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 인터페론 람다를 180 mcg의 용량으로 투여하는 것을 포함하고, 대상체는 대조군과 비교하여
    SARS-CoV-2 바이러스의 바이러스 쉐딩 기간 감소,
    증상 지속 기간의 감소 또는
    치료 1일차와 28일차 사이의 입원율 감소 중 하나 이상을 갖는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 인터페론 람다가 피하 투여되는, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 인터페론 람다가 인터페론 람다-1a인, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 인터페론 람다가 페길화된 인터페론 람다인, 방법.
  42. 제38항에 있어서, 입원율이 응급실 방문을 포함하는, 방법.
  43. 제1항에 있어서, 대상체가 6 log10 복사체/mL 이상의 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  44. 제1항에 있어서, 대상체가 약 6 log10 IU/mL 내지 약 11 log10 IU/mL의 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  45. 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 120 mcg 내지 180 mcg의 인터페론 람다를 피하 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 106 SARS-CoV-2 RNA 복사체/mL 이상 또는 6 log10 IU/mL 이상의 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 인터페론 람다가 120 mcg 또는 180 mcg의 용량으로 투여되고, 대상체는 치료 시작시와 비교하여 치료 7일, 14일 및 /또는 28일차에 바이러스 로드 음성에 의해 측정된 바와 같이 더 낮은 비율의 바이러스 쉐딩을 나타내는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 대상체가 약 6 log10 IU/mL 내지 약 11 log10 IU/mL의 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  48. 제1항 또는 제45항에 있어서, 쉐딩 중단 시간이 기준선에서의 혈청음성 대상체에 비해 혈청양성 대상체에서 더 빠른, 방법.
  49. 제45항에 있어서, 대상체가 대조군과 비교하여 치료 5일차에 기준선으로부터의 SARS-CoV-2 RNA 바이러스 로드 감소가 더 크게 감소한, 방법.
  50. 제46항에 있어서, 대상체가 대조군과 비교하여 치료 7일차까지 바이러스를 제거할 가능성이 약 4.1배 또는 95% 더 높은, 방법.
  51. 제46항에 있어서, 대상체가 6 log10 IU/mL 이상의 바이러스 로드를 가지며, 대상체는 치료 7일차까지 바이러스 음성인, 방법.
  52. 제46항에 있어서, 대상체에서 치료 7일차까지 바이러스가 제거되는, 방법.
  53. 제46항에 있어서, 인터페론 람다가 페길화된 인터페론 람다-1a인, 방법.
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