ES2844629T3 - Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta - Google Patents

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Abstract

Lonafarnib y ritonavir para el uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un paciente humano, en donde el lonafarnib se administra por vía oral a una dosis de 25 mg BID y el ritonavir se administra por vía oral a una dosis diaria total en el intervalo de 100 mg a 200 mg, en donde el lonafarnib y el ritonavir se administran como una terapia combinada al paciente, y en donde el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero antes del inicio del tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos para el uso en métodos para tratar la hepatitis viral resultante de la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) y, por lo tanto, se relaciona con los campos de la química, química médica, medicina, biología molecular y farmacología.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis delta (VHD) causa la forma más severa de hepatitis viral y no existe una terapia médica efectiva (ver Lau, 1999, Hepatology 30:546-549). El VHD siempre se presenta como una coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB) y un paciente coinfectado tiene muchas más probabilidades de morir por complicaciones de la infección viral que un paciente infectado con el VHB solo.
La proteína del antígeno delta grande del VHD contiene una caja CXXX que la convierte en un sustrato de la prenilación (ver Zhang y Casey, 1996, Annu. Rev. Biochem. 65:241-269) por la prenil lípido farnesiltransferasa (ver Glenn y otros, 1992, Science 256:1331-1333, y Otto y Casey, 1996, J. Biol. Chem. 271:4569-4572). La farnesilación de proteínas catalizada por la FTasa es una etapa esencial en el procesamiento de una variedad de proteínas y se produce por transferencia del grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo a una cisteína en el tetrapéptido C-terminal de una proteína en un motivo estructural a veces denominado caja CAAX. Otras modificaciones postraduccionales de una proteína farnesilada, que incluyen la escisión proteolítica en el residuo de cisteína de la caja CAAX y la metilación del carboxilo de cisteína, generalmente siguen a la farnesilación. Los experimentos de genética molecular demostraron que la mutación específica del sitio de prenilación en el antígeno delta grande evita tanto su prenilación como la formación de partículas de VHD (ver Glenn y otros, 1992, supra; ver también Glenn y otros, 1998 J. Virol. 72(11): 9303-9306; ver también Bordier y otros, 2002 J. Virol. 76(20): 10465-10472. Sigue existiendo una necesidad constante de agentes para tratar la infección por VHD.
Breve resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las modalidades y los ejemplos que no se incluyen en estas reivindicaciones son solo para fines ilustrativos o de referencia. En un aspecto, se proporcionan métodos para tratar la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) mediante la administración oral de lonafarnib en combinación con un inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). En un aspecto, se proporcionan métodos para tratar la infección por VHD mediante la administración oral de lonafarnib a una dosis de aproximadamente 25 mg BID o 50 mg BID, en combinación con ritonavir administrado a 100 mg BID o 100 mg QD. En un aspecto, se proporcionan métodos para tratar la infección por VHD mediante la administración oral de lonafarnib a una dosis de aproximadamente 25 mg QD o BID, 50 mg QD o BID, o aproximadamente 75 mg QD o BID, en combinación con ritonavir administrado QD o BID a una dosis terapéuticamente efectiva. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar la infección por VHD mediante la administración oral de lonafarnib a una dosis de aproximadamente 25 mg QD o BID, 50 mg QD o BID, o aproximadamente 75 mg QD o BID, en combinación con ritonavir administrado QD o BID a una dosis terapéuticamente efectiva y además en combinación con un interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda no pegilado o pegilado) administrado QW a una dosis terapéuticamente efectiva.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para reducir la carga viral de VHD en un paciente humano. En algunas modalidades, el método comprende tratar al paciente con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos 30 días. En algunas modalidades, el paciente tiene infección crónica por VHD. En algunas modalidades, el método comprende tratar al paciente con lonafarnib, ritonavir y un interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda no pegilado o pegilado) durante al menos 30 días. En algunas modalidades, el método comprende tratar al paciente con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos 30 días, en donde el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 IU/ml de suero antes del inicio del tratamiento y el tratamiento da como resultado una reducción de la carga viral a menos de 103 IU/ml en suero.
En algunas modalidades, el método comprende administrar (por ejemplo, administrar por vía oral) lonafarnib a una dosis diaria en el intervalo de 50 mg a 150 mg. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis diaria de 50 mg. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis diaria de 100 mg. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 25 mg BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 50 mg QD. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 50 mg BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 75 mg QD. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 75 mg BID.
En algunas modalidades, el paciente se trata con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos 60 días. En algunas modalidades, el paciente se trata con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos 90 días. En algunas modalidades, el paciente se trata con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos un año.
En una modalidad, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafamib-ritonavir recibe lonafarnib a una dosis diaria de 50 mg/día a 150 mg/día, o a una dosis diaria de 50 mg/día a 100 mg/día, por ejemplo, 25 mg/día, 50 mg/día, 75 mg/día o 100 mg/día, preferentemente en donde cada administración de lonafarnib es no mayor que 75 mg, por ejemplo, 25 mg o 50 mg; y ritonavir a una dosis diaria de 100 mg/día - 200 mg/día, preferentemente en donde cada administración de ritonavir es no mayor que 100 mg.
En una modalidad, el paciente puede recibir 75 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir BID.
En una modalidad, el paciente puede recibir 50 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir BID.
En una modalidad, el paciente puede recibir 25 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir BID.
En una modalidad, el paciente puede recibir 75 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir QD.
En una modalidad, el paciente recibe una dosis diaria de 100 mg de lonafarnib y 200 mg de ritonavir. Por ejemplo, el paciente puede recibir 50 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir BID.
En una modalidad, el paciente recibe una dosis diaria de 75 mg de lonafarnib y 100 mg de ritonavir. Por ejemplo, el paciente puede recibir 75 mg de lonafarnib QD y 100 mg de ritonavir QD.
En una modalidad, el paciente recibe una dosis diaria de 50 mg de lonafarnib y 100 mg de ritonavir. Por ejemplo, el paciente puede recibir 50 mg de lonafarnib QD y 100 mg de ritonavir QD.
En una modalidad, el paciente recibe una dosis diaria de 50 mg de lonafarnib y 200 mg de ritonavir. Por ejemplo, el paciente puede recibir 25 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir BID.
En algunas modalidades, en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, el lonafarnib y el ritonavir se administran juntos en una forma de dosificación unitaria única. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib amorfo. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib (por ejemplo, lonafarnib amorfo), ritonavir y un copolímero. En algunas modalidades, el copolímero es povidona.
En algunas modalidades, en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, el lonafarnib y el ritonavir se administran aproximadamente al mismo tiempo que las formas de dosificación unitarias separadas,
En algunas modalidades, en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, el lonafarnib y el ritonavir se administran juntos en una formulación líquida que contiene tanto lonafarnib como ritonavir.
En una modalidad, el paciente recibe lonafarnib oral a una dosis de 50 mg/día, 75 mg/día o 100 mg/día, administrada BID o QD y ritonavir oral a una dosis diaria de 100 mg/día administrada BID o QD, por ejemplo 100 mg/día, donde el tratamiento da como resultado una concentración sérica de lonafarnib mayor que 2000 ng/ml, preferentemente mayor de 4000 ng/ml, con mayor preferencia en el intervalo de aproximadamente 3500 ng/ml a aproximadamente 7500 ng/ml.
En una modalidad, el paciente recibe lonafarnib oral a una dosis diaria de 50 mg/día, 75 mg/día o 100 mg/día, administrada BID o QD, opcionalmente con un agente de refuerzo, donde el tratamiento da como resultado una concentración sérica de lonafarnib mayor que 2000 ng/ml, preferentemente mayor que 4000 ng/ml, con mayor preferencia en el intervalo de aproximadamente 3500 ng/ml a aproximadamente 7500 ng/ml.
En algunas modalidades, el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero antes del tratamiento, y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero. En algunas modalidades, el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 107 copias de ARN de VHD por ml de suero antes del tratamiento, y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 105 copias de ARN de VHD por ml de suero.
En algunas modalidades, en donde el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero, el paciente recibe un ciclo de tratamiento adicional de terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante 30 días y la carga viral permanece a menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero después del ciclo de tratamiento adicional.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende además administrar un interferón. En algunas modalidades, el interferón es interferón alfa o interferón lambda. En algunas modalidades, el interferón es un interferón pegilado. En algunas modalidades, el interferón es interferón alfa-2a pegilado o interferón lambda-la pegilado.
En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir o un agente de refuerzo similar, opcionalmente en combinación con un interferón, se administran al paciente en un ciclo de terapia que se extiende al menos 30 días, más a menudo al menos 60 días o al menos 90 días, incluso más a menudo al menos 120 días, a veces durante al menos 150 días, y a veces durante al menos 180 días. En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir o un agente de refuerzo similar se administran al paciente en un ciclo de terapia que se extiende al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o más. En algunas modalidades, la dosificación se interrumpirá después de que los niveles de virus hayan disminuido por debajo de 3 log de copias de ARN de VHD/ml (por debajo de 1000 copias/ml) o por debajo del nivel de detección durante un período de tiempo (tal como de 1 a 3 meses o más).
En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción dan como resultado niveles de ARN de VHD por debajo de 1000 copias/ml de suero o por debajo de 1000 IU/ml de suero y en algunos casos pueden permanecer en el nivel bajo durante al menos un mes. En algunas modalidades, después de determinar que el nivel de ARN de VHD está por debajo del nivel umbral (por ejemplo, por debajo de 1000 copias/ml de suero o por debajo de 1000 IU/ml de suero), se continúa la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir.
En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción dan como resultado niveles de ARN de VHD por debajo de 100 copias/ml de suero o por debajo de 100 IU/ml de suero y en algunos casos pueden permanecer en el nivel bajo durante al menos un mes. En algunas modalidades, después de determinar que el nivel de ARN de VHD está por debajo del nivel umbral (por ejemplo, por debajo de 100 copias/ml de suero o por debajo de 100 IU/ml de suero), se continúa la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir.
En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción dan como resultado niveles de ARN de VHD que están por debajo del nivel de detección y en algunos casos pueden permanecer en el nivel bajo durante al menos un mes. En algunas modalidades, después de determinar que el nivel de a Rn de VHD está por debajo del nivel umbral (por ejemplo, por debajo del nivel de detección), se continúa la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir.
En algunas modalidades, el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 copias de ARN de VHD por ml de suero antes del inicio del tratamiento y el tratamiento da como resultado una reducción de la carga viral a menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero.
En algunas modalidades, el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 IU/ml de suero antes del inicio del tratamiento y el tratamiento da como resultado una reducción de la carga viral a menos de 102 IU/ml de suero.
En algunas modalidades, después de determinar que el paciente tiene una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero (o, alternativamente, menos de 102 IU/ml de suero), se continúa el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante al menos 30 días.
En algunas modalidades, antes del inicio del tratamiento, el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 107 copias de ARN de VHD por ml de suero (o, alternativamente, menos de 107 IU/ml de suero) y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 105 copias de ARN de VHD por ml de suero (o, alternativamente, menos de 105 IU/ml de suero).
En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción comprenden la administración de lonafarnib a una primera dosis seguida de la administración de lonafarnib a una segunda dosis, en donde la segunda dosis es menor que la primera dosis. En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción comprenden un régimen de dosificación escalonado que comprende administrar lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento y luego administrar lonafarnib a una segunda dosis que es más alta que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento. En algunas modalidades, el paciente recibe lonafarnib a una primera dosis de 25 mg BID durante el primer período de tratamiento seguido de lonafarnib a una segunda dosis de 50 mg BID durante el segundo período de tratamiento. En algunas modalidades, el enfoque terapéutico comprende administrar el lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento y luego administrar lonafarnib a una segunda dosis que es más alta que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento si el paciente no experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento, o administrar el lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento y luego administrar lonafarnib a una segunda dosis que es menor que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento si el paciente experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para inducir la reactivación inmunitaria en un paciente infectado con VHD y VHB. En algunas modalidades, el método comprende administrar lonafarnib a una dosis diaria total en el intervalo de 50 mg a 150 mg durante al menos 12 semanas y/o hasta que se observe un brote de hepatitis. En algunas modalidades, el brote de hepatitis va acompañado de un aumento transitorio de la carga viral de VHB del paciente. En algunas modalidades, el método comprende administrar la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir en la que el ritonavir se administra a una dosis diaria total de 100-200 mg. Después de la reactivación inmunitaria, la carga viral de VHD puede reducirse en al menos 2 log, en al menos 3 log o reducirse a un nivel indetectable.
En una modalidad, la inducción de la reactivación inmunitaria en un paciente infectado con VHD y VHB implica la administración de lonafarnib a una primera dosis seguida de la administración de lonafarnib a una segunda dosis, en donde la segunda dosis es menor que la primera dosis. Por ejemplo, en algunos casos la primera dosis se administra durante al menos 8 semanas y la segunda dosis se administra durante al menos 2 semanas, y opcionalmente al menos 4 semanas. En algunos casos, la primera dosis de lonafarnib es de 50 mg BID y la segunda dosis de lonafarnib es de 50 mg QD. En algunos casos, la primera dosis de lonafarnib y la segunda dosis de lonafarnib se administran en combinación con ritonavir a una dosis de 100 mg BID.
En otro aspecto, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir, como se describe en la presente descripción, se detiene después de un período de 10 - 24 semanas de tratamiento, y la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir no se administra al paciente durante al menos 4 semanas. En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se detiene después de un período de 10 a 14 semanas de tratamiento o la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se detiene a las 12 semanas de tratamiento.
En algunas modalidades, los enfoques terapéuticos descritos en la presente descripción comprenden la etapa de detectar la aparición de un brote de hepatitis y/o la etapa de detectar un aumento transitorio de al menos 3 log en la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) del paciente. En algunas modalidades, el brote de hepatitis se caracteriza por una elevación abrupta de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica a un nivel superior a 200 U/L. En algunas modalidades, el brote de hepatitis se caracteriza por una elevación abrupta de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica a un nivel superior a 800 U/L. En algunas modalidades, la terapia se interrumpe dentro de las 25 semanas (por ejemplo, dentro de las 20 semanas 0 dentro de las 12 semanas) después de un brote de hepatitis. En algunas modalidades, la terapia se detiene a las 12 semanas de tratamiento. En algunas modalidades, la terapia se detiene después de un período de 10 a 14 semanas de tratamiento. En algunas modalidades, en donde la terapia se detiene después de un período de tratamiento (por ejemplo, después de un período de 10-24 semanas de tratamiento, después de un período de 10-14 semanas de tratamiento o a las 12 semanas de tratamiento), la terapia (por ejemplo, terapia combinada de lonafarnib-ritonavir) no se administra al paciente durante al menos 4 semanas, por ejemplo, al menos 8 semanas, al menos 12 semanas o más. En algunas modalidades, la terapia se detiene antes de detectar la aparición del brote de hepatitis y/o antes de detectar el aumento transitorio.
En otro aspecto más, se proporcionan métodos para reducir la carga viral de VHB en un paciente infectado con VHB y VHD. En algunas modalidades, el paciente tiene una infección crónica por VHB y el ciclo de tratamiento da como resultado una reducción de la carga viral de VHB del paciente en comparación con el nivel inicial al inicio del tratamiento. En un enfoque, el método implica la administración de lonafarnib a una dosis diaria total en el intervalo de 50 mg a 150 mg durante al menos 12 semanas, y opcionalmente administrar lonafarnib y ritonavir, y detectar una reducción de al menos 1 log en la carga viral de VHB. En algunos casos el tratamiento da como resultado una reducción de al menos 2 log de la carga viral de VHB. En algunos casos, el paciente no está bajo tratamiento con análogos de nucleótidos o nucleósidos antivirales. En algunas modalidades, el paciente también se trata mediante la administración de interferón, que puede ser interferón lambda pegilado, y que puede administrarse a una dosis de 120 mcg QW o 180 mcg QW.
En otro aspecto más, se proporciona un método para reducir la carga viral del virus de la hepatitis delta (VHD) en un paciente humano con una infección crónica por v Hd , en el que el paciente recibe una terapia combinada de lonafarnibinterferón durante al menos 30 días, donde la terapia combinada incluye la administración oral de lonafarnib a una dosis diaria total en el intervalo de 50 mg a 150 mg y la administración oral de interferón lambda-la a una dosis semanal total en el intervalo de 120 mcg a 180 mcg. Las dosis ilustrativas de lonafarnib son 25 mg BID y 50 mg BID. En ciertas modalidades, el interferón lambda-la es interferón lambda-la pegilado.
En un aspecto, antes del inicio de la administración oral de lonafarnib y ritonavir, el paciente se trata profilácticamente con al menos uno, y típicamente una combinación de al menos dos agentes modificadores Gl (uno o más de un agente antiemético, un antidiarreico y un antiácido).
En otro aspecto, los agentes modificadores Gl se administran al mismo tiempo que el lonafarnib y el ritonavir, y el lonafarnib se administra como una formulación de liberación retardada y no se libera hasta después de que los agentes modificadores Gl comiencen a hacer efecto.
En otro aspecto más, se proporcionan formas de dosificación unitarias que comprenden lonafarnib y ritonavir. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria se formula para la administración oral. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de aproximadamente 1:2 (p/p) o aproximadamente 1:4 (p/p), en donde la forma de dosificación unitaria se formula para la administración oral. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg y ritonavir en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib amorfo. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende 25 mg de lonafarnib amorfo y 100 mg de ritonavir. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende 50 mg de lonafarnib amorfo y 100 mg de ritonavir. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende una mezcla de lonafarnib y ritonavir, una formulación de multipartículas o una formulación de bicapa. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende además un copolímero. En algunas modalidades, el copolímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hipromelosa-acetato-succinato y sus mezclas. En algunas modalidades, el copolímero no es povidona. En algunas modalidades, el copolímero es povidona. En algunas modalidades, la povidona es povidona K30. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria se formula como una cápsula o tableta. En algunas modalidades, uno del lonafarnib y el ritonavir, o ambos, se formulan para la liberación inmediata. En algunas modalidades, uno del lonafarnib y el ritonavir, o ambos, se formulan para la liberación controlada. En otro aspecto, se proporcionan formulaciones líquidas que comprenden lonafarnib y ritonavir. En algunas modalidades, la formulación líquida comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de 1:4 o 1:2.
En otro aspecto más, se proporcionan empaques farmacéuticos que comprenden formas de dosificación unitarias de lonafarnib y ritonavir.
Estos y otros aspectos y modalidades de la invención se describen con más detalle más abajo.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) en pacientes tratados con 100 mg de lonafarnib BID durante 28 días. Ver el Ejemplo 1.
Figura 2. Cambio en la carga viral de ARN de VHD, con relación a los niveles séricos de lonafarnib, en pacientes tratados con 100 mg de lonafarnib BID durante 28 días. Ver el Ejemplo 1.
Figura 3: Títulos virales de ARN de VHD en pacientes humanos tratados con lonafarnib en dosis de 200 mg BID o 300 mg BID durante un período de 28 días. Ver el Ejemplo 2.
Figura 4. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib e interferón (Pegasys) a las dosis descritas en el Ejemplo 3.
Figura 5. Títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib a dosis de 100 mg BID y ritonavir a 100 mg QD durante un período de 28 días. Ver el Ejemplo 4.
Figura 6A-C. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD. La Figura 6A ilustra gráficamente los cambios en los títulos virales de ARN de VHD respecto a un valor inicial normalizado en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir a las dosis descritas en el Ejemplo 5 durante un período de 28 días. La Figura 6B ilustra gráficamente los cambios en los títulos virales de ARN de v Hd en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir a las dosis descritas en el Ejemplo 5 durante un período de 56 días. La Figura 6C ilustra gráficamente los cambios en los títulos virales de ARN de v Hd en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir a las dosis descritas en el Ejemplo 5 durante un período de 84 días.
Figura 7. Correlación inversa entre los niveles séricos más altos de lonafarnib y la carga viral de VHD en un paciente al que se le administró 100 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir QD.
Figura 8. Correlación reducida entre los niveles séricos más bajos de lonafarnib y la carga viral de VHD en un paciente al que se le administró 150 mg de lonafarnib QD y 100 mg de ritonavir QD.
Figura 9. Relación entre la concentración sérica de lonafarnib y el cambio en la carga viral en pacientes a los que se administró 100 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir QD.
Figura 10. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib y un interferón pegilado o lonafarnib y ritonavir.
Figura 11. Cambios en los valores de ALT en pacientes tratados con lonafarnib y un interferón pegilado.
Figura 12. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib, ritonavir e interferón mediante el uso de las combinaciones, dosis y esquema que se muestran en la figura y se describen en el Ejemplo 6. Figura 13. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib, ritonavir e interferón mediante el uso de las combinaciones, dosis y esquema que se muestran en la figura y se describen en el Ejemplo 7. Figura 14. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib, ritonavir e interferón mediante el uso de las combinaciones, dosis y esquema que se muestran en la figura y se describen en el Ejemplo 8. Figura 15A-B. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con terapia combinada de lonafarnibritonavir con o sin interferón-a pegilado como se describe en el Ejemplo 12. (A) Cambios en los títulos virales de ARN de VHD medidos después de 4 semanas. (B) Cambios en los títulos virales de ARN de VHD medidos después de 8 semanas. Figura 16. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en varios puntos de tiempo para pacientes tratados con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir con o sin interferón-a pegilado como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 17. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) en pacientes tratados con 50 mg BID de lonafarnib y 100 mg BID de ritonavir como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 18. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) en pacientes tratados con 50 mg BID de lonafarnib, 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg de interferón-a pegilado QW como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 19. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) en pacientes tratados con 25 mg BID de lonafarnib y 100 mg BID de ritonavir como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 20. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) en pacientes tratados con 25 mg BID de lonafarnib, 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg de interferón-a pegilado QW como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 21. Cambios en los valores de ALT en la semana 12 de tratamiento como se describe en el Ejemplo 12.
Figura 22. Régimen de ajuste de la dosis durante 24 semanas de tratamiento para la terapia combinada de lonafarnib/ritonavir como se describe en el Ejemplo 14. No se muestran los ajustes de ritonavir.
Figura 23. Cambios en los títulos virales de ARN de VHD en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir mediante el uso de las combinaciones, dosis y esquema que se muestran en la figura y se describen en el Ejemplo 14.
Figura 24. Evolución temporal de los niveles de ARN de VHD (copias/ml) y los niveles de ALT (U/L) en pacientes tratados con terapia combinada de lonafarnib/ritonavir como se describe en el Ejemplo 14.
Figura 25. Cambios en los valores de ALT en la semana 24 de tratamiento como se describe en el Ejemplo 14.
Figura 26. Brote de ALT después del tratamiento en el paciente A-001-5 tratado con 200 mg BID de lonafarnib como se describe en el Ejemplo 15, que muestra la negatividad al ARN de VHD y la normalización de ALT después del brote de ALT y la supresión del ARN de VHD y el ADN de VHB. En las figuras 26-30, el límite de cuantificación (LOQ) para el ensayo para VHD es 3,2 log IU/ml y el LOQ para el ensayo para VHB es 2 log IU/ml. En consecuencia, para el v Hd , las mediciones representadas gráficamente como > 0 log y < 3,2 log deben considerarse indicativas de la presencia de VHD a una concentración mayor que cero IU/ml y menor que 3,2 log IU/ml, pero no son indicativas de una cantidad precisa dentro de este intervalo. Igualmente, para el VHB, las mediciones representadas gráficamente como > 0 log y < 2 log deben considerarse indicativas de la presencia de VHB a una concentración mayor que cero IU/ml y menor que 2 log IU/ml, pero no son indicativas de una cantidad precisa dentro de ese intervalo.
Figura 27. Brote de ALT después del tratamiento en el paciente A-001-1 tratado con 300 mg BID de lonafarnib como se describe en el Ejemplo 15, que muestra la negatividad al ARN de VHD y la normalización de ALT después de un brote de ALT y la supresión del ARN de VHD y el ADN de VHB.
Figura 28. Brote de ALT después del tratamiento en el paciente A-002-3 tratado con 100 mg BID de lonafarnib en combinación con 50 mg BID de ritonavir durante aproximadamente 10 semanas seguido de lonafarnib (150 mg QD) y ritonavir (50 mg BID) durante 2 semanas, como se describe en el Ejemplo 15, que muestra la negatividad al ARN de VHD y la normalización de ALT después del brote de ALT y la disminución del ARN de VHD y el ADN de VHB en paralelo.
Figura 29. Brote de ALT después del tratamiento en el paciente A-002-14 tratado con 75 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir durante las semanas 1-12, 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir durante las semanas 13-24 e interferón alfa pegilado de las semanas 16-24, como se describe en el Ejemplo 15, que muestra la disminución del ARN de VHD y ALT después de un brote de ALT y la supresión del ARN de VHD y el ADN de VHB.
Figura 30. Brote de ALT después del tratamiento en el paciente A-002-23 tratado con 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir como se describe en el Ejemplo 15 que muestra la disminución del ARN de VHD y la normalización de ALT después del brote de ALT y la supresión del ARN de VHD y el ADN de VHB.
Figura 31. Patrones característicos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de composiciones de ritonavir-lonafarnibpovidona a las relaciones 1:1:2 (p/p), 1:2:3 (p/p) y 1:1:5 (p/p), preparadas como se describe en el Ejemplo 16.
Figura 32A-B. Análisis termogravimétrico (TGA). (A) Termograma de TGA de polvo característico de coprecipitados de ritonavir-povidona (1:1) y ritonavir-lonafarnib-povidona (1:1:2), (1:2:3) y (1:1:5) preparados como se describe en el Ejemplo 16. (B) Termograma de TGA de polvo característico que compara los coprecipitados de ritonavir-lonafarnib-povidona (1:1:2) y ritonavir-lonafarnib-HPMC (1:1:2) preparados como se describe en el Ejemplo 16.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción detallada de la invención se divide en secciones para la comodidad del lector. Cualquier método mencionado puede realizarse en el orden de los eventos mencionados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible. Las modalidades de la presente descripción emplearán, a menos que se indique de otra forma, técnicas de síntesis química orgánica, bioquímica, biología, biología molecular, técnicas de ADN recombinante, farmacología y similares, que están dentro de la experiencia de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Esta descripción no se limita a las modalidades particulares descritas, y la modalidad de la invención en la práctica puede, por supuesto, variar respecto a la descrita en la presente descripción.
I. Definiciones
La terminología usada en la presente descripción tiene el fin de describir modalidades particulares únicamente, y no pretende ser limitante, porque el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos que se definirán de modo que tengan los siguientes significados a menos que sea evidente la intención contraria. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente descripción para mayor claridad y/o para una fácil referencia, y la inclusión de tales definiciones en la presente descripción no debe interpretarse como representativa de una diferencia sustancial con respecto a la definición del término como se entiende generalmente en la técnica.
Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente descripción pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Nada en la presente descripción debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a preceder dicha descripción en virtud de la invención anterior.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, de pH, temperatura, tiempo, concentración y peso molecular, que incluyen intervalos, son aproximaciones que varían (+) o (-) en incrementos de 0,1 o 1,0, según corresponda. Debe entenderse, aunque no siempre se indica explícitamente, que todas las designaciones numéricas están precedidas por el término "aproximadamente".
Los niveles de VHD generalmente se presentan mediante el uso de unidades de log10, según las convenciones normales de virología. Los niveles de ARN de VHD pueden presentarse en unidades de "copias de ARN por ml" o como "unidades internacionales (IU) por ml". Ver, Chudy y otros, 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays. "Comité de Expertos de la OMS en Estandarización Biológica WHO/BS/2013.2227. Ambas unidades se usan en esta descripción. Como se usa en la presente descripción, la mención de "copias de ARN de VHD por ml" (sin incluir los análisis relacionados con los resultados de ensayos clínicos, por ejemplo, como se presenta en los ejemplos) debe interpretarse, para los fines de la descripción o base escrita, como "copias de ARN de VHD/ml o IU de VHD/ml". Cuando se menciona una cantidad específica de copias de ARN de VHD por ml, puede aplicarse un multiplicador de 1,2, para los fines de la descripción y el soporte escrito, para convertir la cantidad de copias de ARN de VHD/ml a la cantidad de IU/ml. Por ejemplo, "120 copias de ARN de VHD por ml" debe interpretarse como "120 copias/ml o 100 IU/ml".
Los niveles de ADN de VHB se describen generalmente en la técnica mediante el uso de la convención de IU (ver Saldanha y otros, 2001, An international collaborative study to establish a World Health Organization international standard for hepatitis B virus DNA nucleic acid amplification techniques VoxSanguinis 80(1)63-71).
Los cambios en los niveles de ARN de VHD pueden representarse como una "reducción logarítmica" según las convenciones normales de virología. Por ejemplo, una reducción de 1 log (es decir, -1 log) en la carga viral (por ejemplo, de 7 log a 6 log) es una reducción de 10 veces, y una reducción de 2 log (es decir, -2 log) en la carga viral (por ejemplo, de 7 log a 5 log) es una reducción de 100 veces. Una reducción de 7 log de copias de ARN/ml a 6 log de copias de ARN/ml es equivalente a una reducción de 7 log IU/ml a 6 log IU/ml. Los cambios en los niveles de ADN de VHB pueden describirse mediante el uso de la misma terminología.
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de compuestos.
El término "administración" se refiere a la introducción de un compuesto, una composición o un agente de la presente descripción en un huésped, tal como un ser humano. Una vía de administración preferida de los agentes es la administración oral. Otras vías son la administración intravenosa y la administración subcutánea.
Los "agentes antidiarreicos" pueden ser de dos tipos: Aquellos que espesan las heces y aquellos que ralentizan los espasmos intestinales. Las mezclas espesantes (tales como el psyllium) absorben agua. Esto ayuda a aumentar el volumen de las heces y hacerlas más firmes. Los productos antidiarreicos antiespasmódicos ralentizan los espasmos del intestino al actuar sobre los receptores de p-opioides en el plexo mientérico del intestino grueso. Al disminuir la actividad del plexo mientérico, lo que a su vez disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal, aumenta la cantidad de tiempo que las sustancias permanecen en el intestino, lo que permite la absorción de más agua desde la materia fecal. Los antiespasmódicos también disminuyen los movimientos de la masa colónica y suprimen el reflejo gastrocólico.
El término "antiácido" se refiere a agentes que reducen o reducen los efectos de, la secreción de ácido gástrico, e incluye antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones.
Los términos "valor inicial", a menos que se especifique de cualquier otra manera o sea evidente por el contexto, se refiere a una medición (de, por ejemplo, carga viral, estado del paciente, nivel de ALT) realizada antes de un ciclo de terapia.
Los términos "BID" (dos veces al día), "QD" (una vez al día), "QW" (una vez a la semana) y similares tienen su significado normal en las técnicas médicas.
El término "que comprende" pretende significar que los compuestos, composiciones y métodos incluyen los elementos mencionados, pero sin excluir otros. "Que consiste esencialmente de" cuando se usa para definir compuestos, composiciones y métodos, significará que excluye otros elementos que afectarían considerablemente las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Que consiste de" significará que excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la reivindicación. Las modalidades definidas porcada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
Los términos "ciclo de tratamiento" y "ciclo de terapia" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren a las intervenciones médicas realizadas después de diagnosticar a un paciente, por ejemplo, como infectado con VHD y que necesita intervención médica. Las intervenciones médicas incluyen, sin limitación, la administración de fármacos durante un período de tiempo, típicamente, para pacientes infectados con VHD, al menos uno y típicamente varios o muchos meses o incluso años.
El término "intolerancia Gl" se refiere a cualquiera de diarreas, náuseas y vómitos individualmente, o sus combinaciones.
Los términos "brote de hepatitis", "brote de ALT" y "reactivación inmunitaria" se usan indistintamente y se refieren a una elevación abrupta de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica a un nivel de más del doble de la ALT inicial en un paciente con hepatitis. En algunas modalidades, un brote de hepatitis se caracteriza por una elevación abrupta de la ALT sérica a un nivel que es más de cinco veces el límite superior de normalidad (ULN). En algunos casos, el nivel sérico de ALT es 200 U/L o más. Ver, Liaw, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2003, 18:246-252. Los métodos para medir los niveles séricos de ALT se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1986, 24:481-495. En algunas modalidades, un brote de hepatitis puede ser indicativo de eficacia terapéutica en un paciente con VHD que recibe tratamiento con lonafarnib.
El término "carga viral de ARN de VHD" o "carga viral" de una muestra de suero o plasma humano se refiere a la cantidad de ARN de VHD en una cantidad dada de una muestra de suero o plasma humano. El ARN de VHD generalmente se detecta mediante ensayos cuantitativos en tiempo real de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (qRT-PCR). En tales ensayos, la cantidad de señal generada durante el ensayo es proporcional a la cantidad de ARN de VHD en la muestra. La señal de la muestra de prueba se compara con la de una serie de diluciones de un estándar cuantificado de ARN de hepatitis delta y se calcula un número de copias de copias del genoma. Ver, por ejemplo, Kodani y otros, 2013, J. Virol Methods, 193(2), 531; Karatayli y otros, 2014, J. Clin. Virol., 60(1), 11. La carga viral de ARN de VHD puede informarse como copias de ARN por ml de suero (o plasma) o mediante el uso de Unidades Internacionales (IU) por ml de suero (o plasma) (ver Chudy y otros, 2013, supra). ARUP Laboratories (Salt Lake City, UT) ofrece un ensayo disponible comercialmente. Se ha informado que el límite de detección para el ensayo de ARN de VHD de ARUP es de 31 IU/ml. Analytik Jena AG (Alemania) ofrece el kit de cuantificación de ARN de VHD RoboGene® 2.0, que cuenta con la certificación CE-IVD con referencias estándar de la OMS para evaluar la respuesta al tratamiento antiviral. Se informa que el límite de detección para el ensayo RoboGene® es 6 IU/ml. La referencia a una "carga viral" sin unidades especificadas (por ejemplo, "una carga viral de menos de 100") se refiere a copias de ARN de VHD por ml de suero, a menos que se indique de otra forma o sea evidente por el contexto. A menos que se indique de otra forma, la referencia a por debajo del nivel de detección significa por debajo de 6 IU/ml.
El término "infección por VHD" con respecto a un ser humano (huésped) se refiere al hecho de que el huésped padece una infección por VHD. Típicamente, un huésped humano infectado con VHD tendrá una carga viral de ARN de VHD de al menos aproximadamente 2 log de copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped o 102 copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped, a menudo al menos aproximadamente 3 log de copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped o 103 copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped y, a menudo, especialmente para pacientes que no reciben ninguna terapia, al menos aproximadamente 4 log de copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped o 104 copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped, tal como aproximadamente 4 log de copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped a 8 log de copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma del huésped o 104-108 copias de ARN-VHD/ml de suero o plasma del huésped. Como se usa en la presente descripción, el término "infección crónica por VHD" con respecto a un huésped humano se refiere a una infección por VHD que ha persistido en el huésped humano durante al menos 6 meses, según lo documentado por una prueba positiva para anticuerpos (Ac) de VHD y/o ARN de VHD detectable por qRT-PCR. El diagnóstico y patogénesis de VHD se describe, por ejemplo, en Wedemeyer y otros, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40.
El término "infección por VHB" se refiere a la infección por hepatitis B (VHB). Un experto en la técnica apreciará que la infección por VHD solo puede producirse en individuos que también están infectados con VHB. Por lo tanto, un huésped humano que tiene una infección por VHD también tendrá una infección por VHB. El diagnóstico de la infección por VHB puede basarse en la presencia de un marcador serológico de VHB, tal como el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo IgM contra el núcleo de la hepatitis B (IgM anti-HBc) y/o la presencia de ADN de VHB. Los métodos para detectar y cuantificar los marcadores serológicos de VHB y el ADN de VHB se describen en la técnica. Ver, por ejemplo, Liu y otros, 2015, World J Gastroenterol 21:11954-11963. En algunas modalidades, un huésped humano que tiene una infección por VHD y una infección por VHB tendrá una carga viral de VHB de al menos aproximadamente 2 log de copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped o 102 copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped, a menudo al menos aproximadamente 3 log de copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped o 103 copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped, o al menos aproximadamente 4 log de copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped o 104 copias de ADN de VHB/ml de suero o plasma del huésped.
El término "carga viral de VHB" de una muestra de suero o plasma humano se refiere al número de copias de ADN de VHB humano en una cantidad dada de muestra de suero o plasma humano. El ADN de VHB puede detectarse y cuantificarse mediante el uso de PCR en tiempo real. Se dispone de ensayos comerciales para cuantificar el ADN de VHB. En los Estados Unidos Abbott ofrece el ensayo de VHB RealTime, que es un ensayo de PCR in vitro para la cuantificación del ADN de VHB en suero o plasma humano. Un kit con certificación CE para la detección basada en PCR en tiempo real del VHB está disponible comercialmente en Analytik Jena, Alemania (kit de cuantificación de ADN de VHB RoboGene® 2.0).
Los "antagonistas del receptor H2" son una clase de fármacos usados para bloquear la acción de la histamina en las células parietales (específicamente los receptores H2 de la histamina) en el estómago, lo que disminuye la producción de ácido por estas células. Los antagonistas de H2 se usan en el tratamiento de la dispepsia.
Los "antagonistas de 5-HT3" son una clase de fármacos que actúan como antagonistas de receptor en el receptor 5-HT3, un subtipo de receptor de serotonina que se encuentra en varios sitios críticos implicados en la emesis, que incluyen los aferentes vagales, el núcleo del tracto solitario (STN) y el área postrema como tal. Los antagonistas del receptor 5-HT3 suprimen los vómitos y las náuseas al inhibir la unión de la serotonina a los receptores 5-HT3.
El término "lonafarnib" o "LNF" o "EBP994", también conocido con el nombre comercial Sarasar (Schering), se refiere a un inhibidor de FTasa 4(2[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5Hbenzo[5,6]-ciclohepta[1,2b]piridin-11il]-piperidino]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida) (también identificado como Sch-66336 o s Ch 66336) que tiene la estructura que se muestra más abajo:
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El lonafarnib es un sólido cristalino con un punto de fusión de aproximadamente 200 °C y no es higroscópico. Su peso molecular es 638,7. En estado sólido, el compuesto es térmicamente estable. En solución, es estable a pH neutro, pero se hidrolizará en condiciones ácidas o básicas. Es un compuesto tricíclico poco soluble en agua, que cuando se formula en formas cristalinas da como resultado una biodisponibilidad baja y variable en animales. Se ha dedicado un esfuerzo considerable al desarrollo de la formulación para mejorar la biodisponibilidad oral. Además de la sustancia farmacéutica, las formulaciones farmacéuticas adecuadas de lonafarnib para la administración en cápsulas contienen povidona, poloxámero 188, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio y estearato de magnesio. El producto se formula con un coprecipitado de fármaco:povidona (1:1) para lograr una biodisponibilidad óptima. Estos son excipientes seguros y bien probados que se usan comúnmente en productos comercializados.
Un paciente se considera "negativo para ARN de VHD" o, de forma equivalente, "sin VHD", cuando la cantidad de ARN de VHD por ml de suero o plasma está por debajo del límite de detección para el ensayo usado (es decir, un ensayo qRT-PCR). Un paciente se considera "persistentemente negativo para ARN de VHD" cuando la cantidad de ARN de VHD por ml de suero o plasma está por debajo del límite de detección en una medición de carga viral y permanece por debajo del límite de detección en una medición o mediciones de carga viral subsecuentes realizadas durante un período de tiempo prolongado, tal como al menos 6 semanas, al menos 12 semanas, al menos 24 semanas, al menos 36 semanas, al menos 48 semanas o al menos 1 año. Si no se especifica de cualquier otra manera, un paciente se considera "persistentemente negativo para ARN de VHD" si dos mediciones de carga viral separadas por al menos 24 semanas no detectan el virus VHD y no se detecta ARN viral en ninguna medición de carga viral intermedia. Se apreciará que las mediciones realizadas a partir de una muestra de suero pueden no detectar la presencia de niveles bajos de virus en hepatocitos ("reserva"). En muchos casos, la presencia de niveles bajos no dará lugar a ningún síntoma. En algunos casos, una población viral de reserva puede expandirse, lo que causa que el paciente recaiga y requiera tratamiento adicional.
"NK1" es un receptor acoplado a proteína G ubicado en el sistema nervioso central y periférico. Este receptor tiene un ligando dominante conocido como Sustancia P (SP). La SP es un neuropéptido, compuesto por 11 aminoácidos, que envía y recibe impulsos y mensajes desde el cerebro. Se encuentra en altas concentraciones en el centro del vómito del cerebro y da como resultado un reflujo del vómito cuando se activa. Los antagonistas del receptor NK-1 bloquean las señales emitidas por los receptores NK1.
El término "forma de dosificación oral", como se usa en la presente descripción, se refiere a una forma de dosificación que es adecuada para la administración oral tal como tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, jarabes, elixires y suspensiones. Las "formas de dosificación orales sólidas" incluyen tabletas, cápsulas, comprimidos y similares.
El término "forma de dosificación unitaria oral", como se usa en la presente descripción, se refiere a una forma de dosificación unitaria que está destinada a la administración por vía oral.
Los términos "paciente", "huésped" o "sujeto" se usan indistintamente y se refieren a un ser humano infectado con VHD, que incluye pacientes previamente infectados con VHD en los que el virus se ha eliminado.
El término "composición farmacéutica" pretende abarcar una composición adecuada para la administración a un sujeto. En general, una "composición farmacéutica" es estéril y, preferentemente, libre de contaminantes que puedan provocar una respuesta inconveniente dentro del sujeto (por ejemplo, el(los) compuesto(s) en la composición farmacéutica es de calidad farmacéutica). Las composiciones farmacéuticas pueden diseñarse para su administración a sujetos o pacientes que lo necesiten mediante varias vías de administración diferentes, que incluyen oral, intravenosa, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutáneo, por inhalación y similares.
Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable", "portador farmacéuticamente aceptable" o "adyuvante farmacéuticamente aceptable" significan un excipiente, diluyente, portador y/o adyuvante que son útiles para preparar una composición farmacéutica, que son generalmente seguros, no tóxicos y ni biológicamente ni de cualquier otra manera inconvenientes, e incluyen un excipiente, diluyente, portador y adyuvante que son aceptables para uso veterinario y/o uso farmacéutico humano. "Un excipiente, diluyente, portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable" como se usa en la descripción y las reivindicaciones incluye uno o más de tales excipientes, diluyentes, portadores y adyuvantes. Una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes y sustancias auxiliares, tales como agentes reguladores y amortiguadores del pH, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y similares, se conocen en la técnica. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20ma edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel y otros, eds. 7ma ed. Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe y otros, eds, 3ra ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Para preparaciones orales, el lonafarnib y/o el ritonavir pueden usarse solos o en formulaciones farmacéuticas de la invención que comprenden, o que consisten esencialmente de, o que consisten de lonafarnib en combinación con aditivos apropiados para fabricar tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservantes y saborizantes.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y opcionalmente otras propiedades de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico y similares. En el caso de que las modalidades de los agentes descritos formen sales, estas sales están dentro del alcance de la presente descripción. Se entiende que la referencia a un agente de cualquiera de las fórmulas en la presente descripción incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra forma.
Como se usa en la presente descripción, el término "polímero" se refiere a una sustancia orgánica compuesta por una pluralidad de unidades estructurales repetidas (unidades monoméricas) unidas covalentemente entre sí. El término "polímero", como se usa en la presente descripción, abarca polímeros orgánicos e inorgánicos. En algunas modalidades, un polímero es un compuesto de origen natural (por ejemplo, polímeros a base de proteínas tales como colágeno, albúmina o gelatina, o polisacáridos tales como alginato, ciclodextrina, dextrano, agarosa, quitosano, ácido hialurónico, almidón o celulosa). En algunas modalidades, un polímero es un compuesto semisintético (por ejemplo, derivados de celulosa). En algunas modalidades, un polímero es un compuesto sintético (por ejemplo, polietilenglicoles, poloxámeros, polilactidas, polímeros de ácido acrílico o poliamidas). En algunas modalidades, un polímero es un polímero biodegradable natural (por ejemplo, albúmina, colágeno, gelatina o almidón). En algunas modalidades, un polímero es un polímero biodegradable sintético (por ejemplo, polilactidas, poliamidas). En algunas modalidades, un polímero es un polímero no biodegradable (por ejemplo, polietilenos, polimetilmetacrilatos, polivinilpirrolidina o derivados de celulosa).
Los "inhibidores de la bomba de protones" son una clase de compuestos antisecretores que suprimen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición específica del sistema enzimático H+/K+ ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. Dado que este sistema enzimático se considera la bomba de ácido (protones) dentro de la mucosa gástrica, los inhibidores de este sistema se han caracterizado como inhibidores de la bomba de ácido gástrico porque bloquean la etapa final de la producción de ácido. Este efecto se relaciona con la dosis y conduce a la inhibición de la secreción de ácido tanto basal como estimulada, independientemente del estímulo.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente descripción se refiere a la cantidad de una modalidad del agente (que puede denominarse un compuesto, un agente inhibidor y/o un fármaco) que se administra y que tratará en cierta medida una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, alivia uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, que se trata y/o aquella cantidad que evitará, en cierta medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, que el sujeto que se trata tiene o está en riesgo de desarrollar.
Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos farmacológicos y/o fisiológicos de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. "Tratamiento", como se usa en la presente descripción, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la enfermedad en un sujeto que se determina que tiene predisposición a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado como infectado con la enfermedad, (b) impedir el desarrollo de la enfermedad y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad. "Tratamiento" también pretende abarcar el suministro de un agente inhibidor para proporcionar un efecto farmacológico, incluso en ausencia de una enfermedad o afección. Por ejemplo, "tratamiento" abarca el suministro de un agente inhibidor de una enfermedad o patógeno que proporciona efectos potenciados o convenientes en el sujeto (por ejemplo, reducción de la carga viral del patógeno, reducción de los síntomas de la enfermedad, etc.).
El término "indetectable", como se usa con referencia a los niveles de ARN de VHD, significa que no pueden detectarse copias de ARN de VHD mediante la metodología de ensayo empleada. En algunas modalidades, el ensayo es RT-PCR cuantitativa. El término "esencialmente indetectable", como se usa con referencia a los niveles de ARN de VHD, significa que puede detectarse menos de 50 copias de ARN de VHD/ml de suero o plasma mediante la metodología de ensayo empleada (por ejemplo, RT-PCR cuantitativa), a veces menos de 25 copias de ARN de VHD/ml, a veces menos de 10 copias de A r N de VHD/ml.
El término "efectos secundarios gastrointestinales inaceptables" se refiere a efectos secundarios gastrointestinales que evitan que un paciente complete un ciclo de terapia recomendado.
El término "forma de dosificación unitaria", como se usa en la presente descripción, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un compuesto (por ejemplo, un compuesto antiviral y/o un agente de refuerzo, como se describe en la presente descripción) o compuestos, calculados en una cantidad suficiente para producir el efecto de tratamiento deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todos los análogos deuterados (un compuesto es un análogo deuterado de otro compuesto, el "compuesto original", si difiere del compuesto original únicamente por el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con uno o más átomos de deuterio) de cualquier ingrediente farmacéutico activo descrito en la presente descripción, que incluye, sin limitación, lonafarnib, y los agentes de refuerzo ritonavir y cobicistat, para los fines de la presente invención, se abarcan en la referencia al compuesto original.
Todos los estereoisómeros de cualquier agente descrito en la presente descripción, que incluye, sin limitación, lonafarnib, ritonavir, cobicistat y cualquier otro agente farmacéutico activo descrito en la presente descripción, tal como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, que incluyen las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y las formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta descripción. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la descripción pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros estereogénicos de los compuestos de la presente descripción pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC.
II. Introducción
En un aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento de pacientes infectados con el virus de la hepatitis D (VHD) mediante la coadministración del inhibidor de la preniltransferasa lonafarnib y el inhibidor de CYP3A4 ritonavir. Como se describe más abajo en la presente descripción, se ha descubierto que aunque la administración de lonafarnib a 100 mg BID durante 28 días redujo la carga viral, la reducción no fue suficiente para el desarrollo como agente terapéutico. Las dosis más altas de lonafarnib se toleraron mal y dieron como resultado un nivel inaceptable de eventos adversos. Por lo tanto, cuando se administró a 200 mg BID, los niveles séricos de lonafarnib disminuyeron después de aproximadamente un mes de tratamiento, con la máxima probabilidad debido a la mala tolerabilidad, el mal cumplimiento de los pacientes y la pérdida de agentes que pasan a través del tracto Gl. Cuando se administró a 300 mg BID, los niveles séricos de lonafarnib fueron más bajos de lo esperado, una vez más, probablemente como resultado de la mala tolerabilidad. Ver, por ejemplo, la Tabla 11 más abajo. Por lo tanto, aunque la administración de lonafarnib a 100 mg BID no fue suficientemente eficaz, dosis más altas se asociaron con efectos adversos significativos relacionados con Gl, lo que hizo que el tratamiento no fuera adecuado como terapias habituales para pacientes infectados con VHD.
La presente invención se refiere en parte al descubrimiento de que la administración de lonafarnib en combinación con ritonavir ("terapia combinada de lonafarnib-ritonavir") de acuerdo con los esquemas de dosis descritos en la presente descripción es eficaz para el tratamiento del VHD y da como resultado resultados superiores en comparación con la monoterapia con lonafarnib. Sorprendentemente, la administración de 100 mg de lonafarnib BID y 100 mg de ritonavir QD dio como resultado concentraciones séricas de lonafarnib más altas que las observadas con la monoterapia con lonafarnib medidas después de 56 días de tratamiento, pero una menor frecuencia de efectos adversos (ver, por ejemplo, la Tabla 10 y la Tabla 11 más abajo así como también Yurdaydin C, y otros: "Optimizing the prenylation inhibitor lonafarnib using ritonavir boosting in patients with chronic delta hepatitis", presentación oral Núm. O118, Journal of Hepatology, 2015, vol.
62, núm. 2, página S252). Se ha descubierto además que dosis incluso más bajas de lonafarnib (por ejemplo, 25 mg de lonafarnib b Id o 50 mg de lonafarnib BID), administradas en combinación con ritonavir, son eficaces para reducir la carga viral de ARN de VHD y se toleran mejor (ver, por ejemplo, la Figura 15A-B y la Tabla 16 más abajo).
Además, se ha descubierto que la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir puede complementarse o combinarse con la administración profiláctica de agentes modificadores Gl (en particular la administración profiláctica de uno o más de un agente antiemético, un antidiarreico y un antiácido) para mejorar los resultados del paciente. Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir combinada con la administración profiláctica de una combinación de agentes modificadores Gl.
En una modalidad, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir recibe lonafarnib a una dosis diaria de 50 - 150 mg al día, por ejemplo, 50 mg al día, 75 mg al día, 100 mg al día o 150 mg al día, y recibe ritonavir a una dosis diaria de 100 - 200 mg al día, por ejemplo, 100 mg al día o 200 mg al día. Ciertas dosis mencionadas anteriormente pueden lograrse mediante la administración de lonafarnib QD o BID y la administración de ritonavir QD o BID. Preferentemente, cada administración de lonafarnib es no más de 75 mg, por ejemplo, no más de 50 mg, y cada administración de ritonavir es no más de 100 mg. En un enfoque, el lonafarnib se administra BID y el ritonavir se administra QD. En un enfoque tanto lonafarnib como ritonavir se administran BID. En un enfoque, tanto lonafarnib como ritonavir se administran QD.
III. Tratamiento del VHD
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar la infección por VHD, en los que un paciente infectado con VHD se trata mediante la administración oral de lonafarnib y ritonavir (que puede denominarse "administración de lonafarnib", "terapia combinada de lonafarnib-ritonavir" y similares). En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir se administran de acuerdo con las dosis y esquemas de dosificación descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, el paciente infectado con VHD recibe tratamiento profiláctico con una, dos o tres o más clases de agentes modificadores gastrointestinales (GI). En algunas modalidades, los pacientes que reciben terapia combinada de lonafarnib-ritonavir también se tratan con interferón (por ejemplo, interferón-alfa o interferón-lambda no pegilado o pegilado).
El lonafarnib se ha investigado para el tratamiento de neoplasias malignas sólidas y hematológicas, el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y la infección crónica por virus de la hepatitis delta, pero no se encuentra aprobado para ninguna indicación. La mayoría de los informes sobre la dosificación de lonafarnib se relacionan con la administración de lonafarnib a pacientes con cáncer en combinación con uno o múltiples agentes antineoplásicos.
El ritonavir (núm. de registro CAS, 155213-67-5), que se comercializa con el nombre comercial Norvir® de AbbVie, Inc., se ha administrado como un agente antirretroviral, en combinación con otros agentes antivirales, para el tratamiento de individuos infectados con VIH-1. Ver Miller y otros, 2015, Infection and Drug Resistance, 8:19-29. Para el tratamiento del VIH-1 en pacientes adultos, la dosis recomendada de ritonavir es de 600 mg dos veces al día por vía oral para tomar con las comidas. Ver el prospecto de Norvir®. El ritonavir se ha usado, además, como un potenciador farmacológico o agente de refuerzo. El "refuerzo" farmacocinético se refiere a la potenciación farmacológica de los fármacos administrados por vía oral mediante la dosificación conjunta con potenciadores farmacológicos que hacen que estos fármacos sean más efectivos. El ritonavir se ha usado para aumentar la Cmáx de las proteasas usadas para tratar la infección por VIH. El efecto de refuerzo del ritonavir es el resultado de varias propiedades del fármaco. El ritonavir inhibe dos etapas clave del metabolismo.
En primer lugar, el ritonavir inhibe el metabolismo de primer paso durante la absorción. Los enterocitos que recubren el intestino contienen CYP3A4, una de las isoenzimas clave del citocromo P450 asociadas con el metabolismo de los fármacos, y la glicoproteína P, un transportador de eflujo que puede bombear con efectividad los fármacos fuera de la pared intestinal y de regreso al lumen intestinal. El ritonavir inhibe ambas proteínas. En consecuencia, la coadministración de ritonavir y un fármaco transportado por la glicoproteína P y/o metabolizado por CYP3A4 de enterocitos puede aumentar la Cmáx del fármaco coadministrado. En segundo lugar, el ritonavir inhibe la CYP3A4 en el hígado, lo que mantiene de esta manera la vida media plasmática de un fármaco.
Varios factores hacen que sea imposible predecir, y difícil de determinar, cuál es la dosis aceptable de ritonavir para el uso como agente de refuerzo.
En primer lugar, los efectos de refuerzo del ritonavir varían ampliamente y de manera impredecible en dependencia del fármaco primario (es decir, coadministrado). Esto se ilustra en el prospecto de Norvir® (disponible en el sitio web de la FDA www.rxabbvie.com/pdf/norvirtab_pi.pdf), que muestra que el efecto de la coadministración de ritonavir con un fármaco primario puede variar desde un aumento de 350 veces en el AUC del fármaco primario (propionato de fluticasona, suministrado como aerosol nasal acuoso) hasta un aumento de 11 veces (sidenafil) a un aumento de 1,2 veces (trimetoprima). También existe una gran variación incluso dentro de una sola clase de fármaco. Por ejemplo, en un metaestudio de 17 ensayos farmacocinéticos de inhibidores de proteasa con intervalo de dosis, Hill y otros evaluaron el efecto de refuerzo del ritonavir a dosis de 50-800 mg diarios con siete inhibidores de proteasas: amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, saquinaviry tipranavir. Hill concluyó que el ritonavir tiene un efecto de refuerzo dependiente de la dosis sobre indinavir, tipranavir y lopinavir, pero que el efecto de refuerzo del ritonavir sobre darunavir o saquinavir no se correlaciona con su dosis.
Además, la farmacocinética del ritonavir en pacientes con hepatitis es probablemente más impredecible con relación a otras poblaciones de tratamiento. Li y otros, informaron que la expresión hepática de CYP3A4 se encuentra regulada negativamente en individuos con infección crónica por VHB. Aunque la subpoblación de pacientes infectados con VHB coinfectados con VHD no se estudió por separado, es probable que la regulación negativa de CYP3A4 se produzca en individuos positivos para VHD. Ver Li y otros, 2006, Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 86:2703-2706.
Se ha informado, además, que el ritonavir puede inhibir la glicoproteína P que se encuentra en los linfocitos de sangre periférica. Ver Lucia y otros, 2001, J Acquir Immune Defic Syndr. 27:321-30. Si el lonafarnib es un sustrato de la glicoproteína P, la coadministración de ritonavir podría causar que se transporte menos lonafarnib fuera de la célula, lo que aumenta de esta manera la vida media intracelular del fármaco.
Además, la subpoblación de pacientes con VHD se caracteriza por niveles más altos de cirrosis (que se desarrolla en aproximadamente 60 a 70 % de los pacientes con hepatitis D crónica) que los pacientes infectados únicamente con VHB. La farmacocinética del ritonavir en la población de pacientes con VHD es más impredecible con relación a otras poblaciones con niveles más bajos de cirrosis o sin ella.
Los efectos terapéuticos de la coadministración de lonafarnib y ritonavir a pacientes con VHD crónico no se conocían antes de la presente invención, y nada en la bibliografía médica antes de la presente invención describía regímenes de administración (por ejemplo, dosis y esquemas de dosis) que sean seguros, tolerables y efectivos para el tratamiento de pacientes con VHD y pacientes con infección crónica por VHD.
Además, los perfiles de efectos secundarios de la administración de lonafarnib y la coadministración de lonafarnib y ritonavir no se han determinado previamente. Diarrea, náuseas y vómitos se informan como efectos secundarios tanto de la administración de lonafarnib (ver Schering IB) como de la administración de ritonavir (ver el prospecto de Norvir). En pacientes con cáncer, una dosis de 200 mg BID de lonafarnib se caracterizó como "bien tolerada". Ver Hanrahan y otros, 2009, "A phase II study of Lonafarnib (SCH66336) in patients with chemorefractory, advanced squamous cell carcinoma of the head and neck", Am J Clin Oncol. 32:274-279 (que describe la terapia con lonafarnib después de la terapia basada en platino para SCCHN recurrente) y List y otros, 2002, Blood, 100:789A (una dosis de lonafarnib de 200 mg BID se toleró bien en pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas). Sin embargo, el perfil de efectos secundarios de la administración de niveles terapéuticamente efectivos de lonafarnib a pacientes con infección crónica por VHD no se conocía y el perfil de efectos secundarios de la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir no se conocía en ninguna población.
Efecto de la administración de lonafarnib sobre la infección por VHD
Como se describe más abajo en el Ejemplo 1, una cohorte de pacientes con hepatitis delta crónica (VHD) recibió tratamiento con 100 mg de lonafarnib BID durante 28 días y mostró un cambio medio en los niveles de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir de -0,74 log de copias de ARN de VHD/ml, en comparación con -0,24 log de copias de ARN de VHD/ml en los pacientes que recibieron placebo. Ver, además, la Tabla 1 más abajo. Los niveles plasmáticos de lonafarnib variaron entre 200 ng/ml y 1100 ng/ml durante el tratamiento, y los sujetos con niveles plasmáticos más altos de lonafarnib experimentaron mayores disminuciones en los títulos de ARN de VHD durante el tratamiento. Ver la Figura 2. Sin embargo, se deseaba una reducción más fuerte en la carga viral.
Como se describe en el Ejemplo 2 más abajo, la administración de dosis más altas de lonafarnib a pacientes infectados con VHD dio como resultado una reducción más drástica de la carga viral, pero con una tolerabilidad inaceptable. En los pacientes que recibieron 200 mg BID de lonafarnib durante 28 días, el cambio medio en la carga viral fue: -1,63 log de copias de ARN de VHD/ml. En los pacientes que recibieron 300 mg BID de lonafarnib durante 28 días, el cambio medio en la carga viral fue de -2,00 log de copias de ARN de VHD/ml. Ver además, la Tabla 1 más abajo.
Aunque la administración diaria de 200 o 300 mg BID de lonafarnib proporcionó disminuciones superiores de la carga viral en pacientes con VHD en comparación con una administración diaria de 100 mg BID de lonafarnib, la administración de lonafarnib a 200 mg BID o 300 mg BID dio como resultado efectos adversos significativos, lo que hace que estos regímenes de dosificación no sean adecuados para la terapia a largo plazo.
Efecto de la coadministración de lonafarnib-ritonavir sobre la infección por VHD
Como se ilustra en los Ejemplos 4-6 y 12, más abajo, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir redujo sustancialmente la carga viral de VHD en los pacientes a diferentes combinaciones de dosis. El Ejemplo 4 describe la eficacia superior observada con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir en comparación con la monoterapia con lonafarnib. En los pacientes que recibieron 100 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg QD de ritonavir durante 28 días, el cambio medio en la carga viral fue de -2,2 log de copias de ARN de VHD/mL. Ver, además, la Tabla 1 más abajo. El Ejemplo 12 demuestra que se observó una disminución comparable de la carga viral de ARN de VHD en los pacientes que recibieron 25 mg BID o 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, al igual que en los pacientes que recibieron dosis más altas de lonafarnib en la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir. Además, en algunos casos, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir redujo la carga viral de VHD a niveles indetectables en la semana 8. Ver la Figura 5 y la Figura 17. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, el uso de dosis más bajas de lonafarnib en combinación con un agente de refuerzo, solo o en combinación con un interferón, puede permitir a los pacientes lograr un beneficio terapéutico significativo, con la dosis de lonafarnib más baja en el intervalo de 25 mg q D a 100 mg BID, y las dosis preferidas de 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir.
Tabla 1
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En consecuencia, en varios métodos de la invención, el lonafarnib y el ritonavir se administran cada uno en combinación con el otro por vía oral de forma continua y diaria, al menos una vez al día (QD), y en varias modalidades dos veces al día (BID), a un paciente con VHD. En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se administra diariamente durante al menos 30 días consecutivos. En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se administra diariamente durante al menos varios meses. En algunas modalidades, los pacientes pueden recibir terapia combinada de lonafarnib-ritonavir por el resto de sus vidas.
Como se muestra en la Figura 2, la carga viral de VHD disminuye con el aumento de las concentraciones séricas de lonafarnib. La correlación entre los niveles séricos de lonafarnib y la carga viral en los pacientes que reciben terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se observa mediante la comparación de la carga viral de un paciente que mantuvo una concentración sérica de lonafarnib en el intervalo de aproximadamente 3500 a 5000 ng/ml durante aproximadamente 21 días (ver la Figura 7) con la carga viral de un paciente que mantuvo una concentración sérica de lonafarnib en el intervalo de aproximadamente 1500 a 2500 ng/ml durante aproximadamente 21 días (ver las Figuras 7 y 8), donde el primer paciente mejora notablemente más. Ver además, la Tabla 12, que muestra que el paciente con el nivel sérico más alto de lonafarnib después de cuatro semanas de terapia combinada tuvo la mayor disminución en la carga viral y que los pacientes con niveles séricos de lonafarnib mayores que 2000 ng/ml tuvieron, en general, reducciones más drásticas en la carga viral que los pacientes con niveles séricos menores que 2000 ng/ml (el paciente 4 es una excepción a la tendencia).
En consecuencia, en ciertas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir se coadministran de acuerdo con un esquema que da como resultado niveles séricos de lonafarnib mayores que 2000 ng/ml, por ejemplo, mayores que 4000 ng/ml. En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir se coadministran de acuerdo con un esquema que da como resultado niveles séricos de lonafarnib en el intervalo de aproximadamente 3500 ng/ml a aproximadamente 8500 ng/ml (por ejemplo, aproximadamente 4500 ng/ml a aproximadamente 7500 ng/ml, aproximadamente 5000 ng/ml a aproximadamente 6000 ng/ml, aproximadamente 5500 ng/ml a aproximadamente 6500 ng/ml, aproximadamente 6000 ng/ml a aproximadamente 7000 ng/ml o aproximadamente 6500 ng/ml a aproximadamente 7500 ng/ml) o aproximadamente 5000 ng/ml a aproximadamente 7000 ng/ml.
Como se usa en la presente descripción, un nivel o concentración sérica de lonafarnib puede medirse a partir de una muestra de suero obtenida de un sujeto periódicamente (tal como semanalmente, quincenalmente, mensualmente o de acuerdo con otros esquemas) y los niveles durante los períodos intermedios pueden extrapolarse. Por ejemplo, si se obtiene una medición de 4000 ng/ml a las 4 semanas y una medición de 6000 ng/ml a las 6 semanas, para los fines de este análisis se concluye que el nivel sérico durante las dos semanas intermedias varió entre 4000 y 6000 ng/ml. En algunas modalidades, la primera medición se realiza no antes de una semana después del inicio de la terapia oral.
Los niveles séricos de lonafarnib pueden medirse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica, que incluyen radioinmunoensayos, ensayos cromatográficos, espectrometría de masas y similares. En algunas modalidades de la invención, las muestras de suero de los pacientes se extrajeron mediante el uso de un método de precipitación de proteínas (acetonitrilo). Luego las muestras se cargaron en una columna Waters CSH C18, 2,1 x 50 mm, de 1,7 pm para la separación, seguido de LC-MS/MS en modo de ion positivo para la detección de lonafarnib. El intervalo de ensayo para lonafarnib fue de 1-2500 ng/mL.
Dosis de lonafarnib y ritonavir
En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir comprende administrar lonafarnib a una dosis diaria total en el intervalo de 50 mg a 150 mg (por ejemplo, una dosis diaria total de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg o aproximadamente 150 mg) y administrar ritonavir a una dosis diaria total en el intervalo de 100 mg a 200 mg (por ejemplo, una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 200 mg). En algunas modalidades, la dosis diaria total de lonafarnib es de 50 mg y la dosis diaria total de ritonavir es de 200 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria total de lonafarnib es de 100 mg y la dosis diaria total de ritonavir es de 200 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria total de lonafarnib es 150 mg y la dosis diaria total de ritonavir es 200 mg.
En algunas modalidades, el lonafarnib se administra BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra QD. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 25 mg BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 50 mg BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 50 mg QD. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 75 mg BID. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 75 mg QD. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una dosis de 100 mg QD.
En algunas modalidades, el ritonavir se administra BID. En algunas modalidades, el ritonavir se administra QD. En algunas modalidades, el ritonavir se administra a una dosis de 100 mg BID. En algunas modalidades, el ritonavir se administra a una dosis de 100 mg QD. En algunas modalidades, el ritonavir se administra a una dosis de 75 mg BID. En algunas modalidades, el ritonavir se administra a una dosis de 50 mg BID.
En la Tabla 2 más abajo se proporcionan dosis ilustrativas, a modo de ilustración y no de limitación. Por lo general, el lonafarnib y el ritonavir se administran (por ejemplo, autoadministrados por el paciente) juntos aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente o dentro de aproximadamente 15 minutos entre sí).
Tabla 2
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Cada una de las Modalidades 1-8 de la Tabla 2 puede administrarse con agentes modificadores GI profilácticos (por ejemplo, un agente antiemético, un agente antidiarreico y un antiácido) y/o con un interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda). Ver la Sección V y la Sección VI más abajo.
En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir (o un agente de refuerzo similar, tal como cobicistat) se administran al paciente, y tanto la dosis de ritonavir como la dosis de lonafarnib son al menos 50 mg QD o al menos 100 mg QD durante al menos 30 días, por lo general al menos aproximadamente 60 o incluso 90 días o más, que incluye de 6 meses a un año o más. En algunas modalidades, la dosificación se interrumpirá después de que los niveles de virus hayan disminuido a niveles indetectables durante un período de tiempo (tal como de 1 a 3 meses o más). En un enfoque, las dosis adecuadas de lonafarnib/ritonavir incluyen al menos durante 30 días, más a menudo al menos 60 días, y típicamente al menos 90 días o más de 90 días. En un enfoque el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis delta (VHD) en un ser humano implica la administración de una dosis diaria de aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 100 mg/día o aproximadamente 150 mg/día de lonafarnib (por ejemplo, aproximadamente 25 mg BID, aproximadamente 50 mg BID, aproximadamente 50 mg QD, aproximadamente 75 mg BID, aproximadamente 75 mg QD o aproximadamente 100 mg QD de lonafarnib) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) durante al menos aproximadamente 30 días, para tratar de esta manera la infección por VHD. En un enfoque, el ritonavir se administra a 100 mg QD.
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una concentración sérica de lonafarnib que es mayor que 2000 ng/ml cuando se mide después de 4 semanas de tratamiento. En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una concentración sérica de lonafarnib mayor que 3000 ng/ml cuando se mide después de 4 semanas de tratamiento.
Población de pacientes
En algunas modalidades, un paciente a tratar con una terapia combinada descrita en la presente descripción es un paciente que tiene una infección crónica por VHD. En algunas modalidades, el paciente a tratar tiene una infección crónica por VHD de al menos 6 meses de duración documentada por una prueba positiva de anticuerpos (Ac) contra VHD y/o ARN de VHD detectable por qRT-PCR. En algunas modalidades, un paciente a tratar con un método de terapia combinada descrito en la presente descripción es un paciente que tiene una infección aguda por VHD, una que se ha diagnosticado recientemente o que de cualquier otra manera se cree que no ha existido en el paciente durante más de seis meses. El diagnóstico y patogénesis de VHD se describe, por ejemplo, en Wedemeyer y otros, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40. Se conoce que el VHD existe en una variedad de subtipos; los métodos descritos en la presente descripción son adecuados para tratar a todos los pacientes con VHD, independientemente del subtipo de VHD.
En algunas modalidades, un paciente a tratar tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero, por ejemplo, al menos 105 copias de ARN de VHD por ml de suero o plasma, al menos 106 copias de ARN de VHD por ml suero o plasma, al menos 107 copias de ARN de VHD por ml de suero o plasma, o al menos 108 copias de ARN de VHD por ml de suero o plasma. En algunas modalidades, la carga viral de VHD se mide mediante el uso de muestras de suero del paciente. En algunas modalidades, la carga viral de VHD se mide mediante el uso de muestras de plasma del paciente. En algunas modalidades, la carga viral se mide por RT-PCR cuantitativa. Los ensayos de qRT-PCR para la cuantificación del ARN de VHD en suero o plasma se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describió anteriormente.
En algunas modalidades, un paciente a tratar exhibe uno o más síntomas de disfunción hepática. En algunas modalidades, el paciente exhibe uno o más parámetros de función hepática que están fuera de los parámetros normales para un control sano (por ejemplo, un sujeto que no está infectado con VHD o VHB). En algunas modalidades, el parámetro de función hepática se selecciona del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y actividad de protrombina. En algunas modalidades, el paciente tiene un nivel sérico de ALT que es al menos dos veces más alto que el límite superior de normalidad (ULN) (por ejemplo, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces o más alto que el ULN). Los parámetros de función hepática se describen en la técnica. Ver, por ejemplo, Limdi y otros, Postgrad Med J, 2003, 79:307-312. Los métodos para medir estos parámetros de función hepática se conocen en la técnica y también están disponibles comercialmente.
Aumento escalonado de la dosis y reducción de la dosis
En una modalidad, el paciente que se trata por infección por VHD recibe un régimen de dosificación escalonado de lonafarnib, en el que una o más dosis posteriores es una dosis mayor que una o más dosis anteriores. En algunas modalidades, un régimen de dosificación escalonado puede aumentar la tolerancia del paciente al fármaco y minimizar los efectos secundarios. En algunas modalidades, el aumento escalonado de la dosis comprende administrar lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento seguido de la administración de lonafarnib a una segunda dosis que es más alta que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento. En algunas modalidades, el período de tiempo para el primer período de tratamiento es el mismo que el período de tiempo para el segundo período de tratamiento. En algunas modalidades, el primer período de tratamiento y el segundo período de tratamiento son períodos de tiempo diferentes. En algunas modalidades, el aumento escalonado de la dosis comprende además administrar una o más dosis adicionales de lonafarnib durante uno o más períodos de tratamiento adicionales.
En algunas modalidades, la duración de la administración de cada dosis en el régimen de aumento escalonado está dentro de 1-4 semanas. Un médico puede ajustar (por ejemplo, acelerar) la duración de cada dosis en base a la respuesta del paciente. Por ejemplo, sin limitación, un paciente puede recibir 25 mg BID de lonafarnib durante un período inicial de dos semanas, seguido de 50 mg BID durante un segundo período de dos semanas hasta alcanzar una dosis final deseada predeterminada. Típicamente, las dosis escalonadas se coadministran con ritonavir a una dosis adecuada, por ejemplo, 100 mg QD o BID. El aumento escalonado de la dosis puede continuar hasta 75 mg BID o más (por ejemplo, 75 mg BID), que incluye 100 mg BID y más (por ejemplo, 100 mg BID).
En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir comprende administrar el lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento y luego administrar el lonafarnib a una segunda dosis que es más alta que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento si el paciente no experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento. Como ejemplo no limitante, en algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una primera dosis de 50 mg BID durante un primer período de tratamiento, y si el paciente no experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento, se administra al paciente una segunda dosis de 75 mg BID durante un segundo período de tratamiento.
En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir comprende administrar el lonafarnib a una primera dosis durante un primer período de tratamiento y luego administrar el lonafarnib a una segunda dosis que es menor que la primera dosis durante un segundo período de tratamiento si el paciente experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento. Como ejemplo no limitante, en algunas modalidades, el lonafarnib se administra a una primera dosis de 75 mg BID durante un primer período de tratamiento, y si el paciente experimenta efectos secundarios gastrointestinales inaceptables durante el primer período de tratamiento, se administra al paciente una segunda dosis de 50 mg BID durante un segundo período de tratamiento.
Duración del tratamiento, inducción de la reactivación inmunológica y criterios de valoración del tratamiento
Los pacientes pueden recibir la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante un tiempo predeterminado, un tiempo indefinido o hasta que se alcance un criterio de valoración. El tratamiento puede continuarse diariamente de forma continua durante al menos dos o tres meses. Típicamente, la terapia dura al menos 30 días o un mes, más a menudo al menos 60 días o dos meses, o al menos 90 días o tres meses, incluso más a menudo al menos 120 días o cuatro meses, a veces durante al menos 150 días o cinco meses, y a veces durante al menos 180 días o seis meses. En algunas modalidades, el tratamiento se continúa durante al menos seis meses a un año. En otras modalidades, el tratamiento se continúa por el resto de la vida del paciente o hasta que la administración ya no sea efectiva para mantener el virus a un nivel lo suficientemente bajo para proporcionar un beneficio terapéutico significativo.
De acuerdo con los métodos de la invención, algunos pacientes con VHD responderán a la terapia combinada en la presente descripción mediante la eliminación del virus a niveles indetectables, a menudo después de experimentar un brote de hepatitis, después de lo cual el tratamiento puede suspenderse a menos y hasta que los niveles de VHD vuelvan a niveles detectables. Otros pacientes experimentarán una reducción en la carga viral y una mejoría de los síntomas, pero no eliminarán el virus a niveles indetectables, pero permanecerán con "terapia a largo plazo" siempre que proporcione un beneficio terapéutico.
En algunos casos, un paciente se trata hasta un criterio de valoración específico (por ejemplo, una carga viral menor que
102 o 103; un brote de hepatitis o eliminación del virus) en un primer ciclo de tratamiento. Cuando el paciente ha logrado el criterio de valoración, el proveedor médico puede optar por interrumpir la terapia, por ejemplo, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir. Alternativamente, cuando el paciente ha logrado el criterio de valoración, el proveedor médico puede optar por continuar con la terapia, por ejemplo, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir. Por conveniencia, la terapia posterior al criterio de valoración se denomina a veces un "segundo ciclo de tratamiento (o "adicional")". El primer y segundo ciclos de terapia pueden (y típicamente lo hacen) comprender la administración del mismo régimen de dosificación (es decir, la misma dosis y frecuencia de administración). Para evitar dudas, aunque la terminología a veces es conveniente, un paciente puede recibir un "ciclo de tratamiento único" que se extiende a través de un criterio de valoración.
En algunas modalidades, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero, y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero. En algunas modalidades, un paciente que tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero recibe un primer ciclo de tratamiento que da como resultado una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero, y subsecuentemente recibe un ciclo de tratamiento adicional, en donde la carga viral permanece a menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero después del ciclo de tratamiento adicional. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una carga viral de
VHD por debajo del nivel de detección.
En algunas modalidades, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 copias de ARN de VHD por ml de suero, y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 103 copias de ARN de VHD por ml de suero. En algunas modalidades, un paciente que tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 copias de ARN de VHD por ml de suero recibe un primer ciclo de tratamiento que da como resultado una carga viral de menos de 103 copias de ARN de VHD por ml de suero, y subsecuentemente recibe un ciclo de tratamiento adicional, en donde la carga viral permanece a menos de 103 copias de ARN de VHD por ml de suero después del ciclo de tratamiento adicional. En algunas modalidades, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir tiene un valor inicial de carga viral de al menos 105 copias de ARN de VHD por ml de suero, y el tratamiento da como resultado una carga viral de menos de 102 copias de ARN de VHD por ml de suero. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una carga viral de VHD por debajo del nivel de detección.
En algunas modalidades, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir tiene un valor inicial de carga viral de al menos 106 copias de ARN de VHD por ml de suero, y el tratamiento da como resultado una carga viral reducida de menos de 104 copias de ARN de VHD por ml de suero, menos de 103 ARN de VHD o menos de 102 ARN de VHD.
En algunas modalidades, el paciente que recibe la terapia combinada de lonafamib-ritonavir tiene un valor inicial de carga viral de al menos 107 copias de ARN de VHD por ml de suero, y el tratamiento da como resultado una carga viral reducida de menos de 105 copias de ARN de VHD por ml de suero, menos de 104 ARN de VHD, o menos de 103 ARN de VHD o menos de 102 ARN de VHD. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una carga viral de VHD por debajo del nivel de detección.
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reducción de la carga viral de VHD en el paciente de al menos 1,5 log de copias de ARN de VHD/ml de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento. En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnibritonavir da como resultado una reducción de la carga viral de VHD en el paciente de al menos 2,0 log de copias de ARN de VHD/ml de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento. En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reducción de la carga viral de VHD en el paciente de al menos 2,5 log de copias de ARN de VHD/ml de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento.
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reducción de la carga viral de VHD en el paciente de al menos -1 log, o al menos -2 log, o al menos -3 log o al menos -5 log, o al menos -6 log cuando se mide un número o semanas (por ejemplo, 12, 24, 36, 48, 60, 72 o 90 semanas después del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reducción sostenida de los niveles de ARN de VHD. Por ejemplo, en algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una disminución del nivel de ARN de VHD en el suero o plasma del paciente, y este nivel disminuido se sostiene durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 1 año o más). En algunas modalidades, un nivel disminuido de ARN de VHD se sostiene durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 3 meses, 1 año o más) después de finalizar un ciclo de tratamiento. En algunas modalidades, un nivel reducido de ARN de VHD se sostiene durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 3 meses, 1 año o más) mientras un ciclo de tratamiento aún está en curso. En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento da como resultado niveles de ARN de VHD (por ejemplo, niveles de ARN de VHD en suero o niveles de ARN de VHD en plasma) por debajo de 1000 copias/ml. En algunas modalidades, los niveles de ARN de VHD permanecen por debajo de 1000 copias/ml durante al menos un mes, al menos tres meses, al menos un año o más. En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento da como resultado niveles de ARN de VHD (por ejemplo, niveles de ARN de VHD en suero o niveles de ARN de VHD en plasma) por debajo de 100 copias/ml. En algunas modalidades, los niveles de ARN de VHD permanecen por debajo 100 copias/ml durante al menos un mes, al menos tres meses, al menos un año o más. La frase "permanece por debajo de" un valor medido inicial (por ejemplo, 100 copias/ml o 100 IU/ml) durante 1 mes (u otro tiempo especificado) significa que una medición de carga viral tomada al menos 1 mes (o en otro tiempo especificado) después de la determinación del valor medido inicial no es mayor que el valor inicial. En algunas modalidades, el paciente no recibe lonafarnib o terapia combinada de lonafarnib-ritonavir durante el tiempo especificado. En algunas modalidades, el paciente no recibe ningún tratamiento contra VHD durante el tiempo especificado.
En algunas modalidades, la terapia como se describe en la presente descripción se continúa durante un período de tiempo hasta que los niveles de ARN de VHD estén por debajo de 3 log de copias de ARN de VHD/ml (por debajo de 1000 copias/ml), o a veces hasta que los niveles de ARN de VHD estén por debajo de 2 log de copias de ARN de VHD/ml (por debajo de 100 copias/ml) o por debajo del nivel de detección. En algunos casos, la terapia puede continuarse durante un período de tiempo (tal como de 1 a 3 meses o más) después de que la carga viral haya disminuido a niveles aceptablemente bajos (por ejemplo, niveles indetectables). En algunas modalidades, la terapia se continúa hasta que la carga viral de VHD se reduce a niveles indetectables.
En algunos casos, la terapia se continúa hasta que se observa un "brote de hepatitis" o "brote de ALT" en el paciente. Los brotes de hepatitis (o exacerbaciones agudas) son una elevación abrupta de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica de más de cinco veces el límite superior de normalidad, aproximadamente 40 U/L, observado en la infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB). Los brotes de VHB en pacientes con VHB son el resultado de una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL) restringida a HLA-I contra el VHB y sus mecanismos aguas abajo. Niveles más altos de ALT reflejan una eliminación inmunitaria más fuerte del VHB. Ver Liaw, 2003, "Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy", J Gastroentero1Hepatol 18:246-52. Previamente no se han informado brotes de hepatitis en respuesta al tratamiento contra VHD, pero se han observado indicios de brotes en respuesta a la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir descrita en la presente descripción. Por ejemplo, dos pacientes que recibieron lonafarnib 100 mg BID y ritonavir 50 mg BID administrados por vía oral durante 12 semanas exhibieron brotes de ALT caracterizados por niveles de ALT 10-20 veces más altos que en un individuo normal. También se observaron brotes de ALT en algunos pacientes que recibieron monoterapia con lonafarnib 200 mg BID o 300 mg BID, así como también en los pacientes que recibieron dosis más bajas de lonafarnib en terapia combinada de lonafarnibritonavir (por ejemplo, 75 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir. Ver el Ejemplo 15 más abajo.
La observación de brotes en pacientes con VHD sugiere que la terapia combinada con ritonavir y lonafarnib a las dosis descritas en la presente descripción puede tener un efecto terapéutico beneficioso sin precedentes para eliminar el VHD del paciente. Sin limitarse a una teoría o mecanismo particular, se cree que en al menos un subconjunto de pacientes con VHD, el tratamiento con lonafarnib o con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reactivación del sistema inmunitario que se había suprimido como resultado de la infección con el virus VHD. La infección simultánea por VHB/VHD a menudo da como resultado la supresión de la replicación del VHB en pacientes humanos y, en al menos un subconjunto de pacientes con VHD, la supresión de la infección por VHD mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción da como resultado al menos un aumento transitorio en los niveles de VHB. Sin limitarse a una teoría particular, también se cree que el VHD suprime la respuesta inmunitaria de un paciente en paralelo con la supresión del VHB; la supresión del VHD por el tratamiento con lonafarnib libera la supresión del VHB y aumenta la replicación del VHB. Se ha encontrado que algunos pacientes que experimentan reactivación inmunológica y que no reciben ninguna terapia contra VHB (por ejemplo, análogos de nucleótidos o nucleósidos antivirales) típicamente exhiben un aumento transitorio de al menos 3 log en los niveles de ADN de VHB dentro de aproximadamente 12 semanas desde el inicio del tratamiento. Ver, por ejemplo, el Ejemplo 15, más abajo. De acuerdo con la invención, el aumento del VHB puede usarse como un marcador sustituto para monitorear el grado de reactivación inmunológica en respuesta al tratamiento (por ejemplo, la eficacia del tratamiento contra VHD). Los brotes de ALT que se observan en al menos un subconjunto de pacientes con VHD en respuesta al tratamiento con VHD, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 15 más abajo, son indicativos de una respuesta inmunitaria reactivada. Sin pretender limitarse a un mecanismo particular, se cree que tras la reactivación inmunológica, el sistema inmunitario comienza a responder y a eliminar la infección por VHD, lo que da como resultado la liberación de ALT de los hepatocitos diana infectados con VHD que se manifiesta como un brote de ALT. Adicionalmente, para al menos algunos pacientes, la reactivación inmunológica puede dar como resultado una reducción de los niveles de VHB o la eliminación de la infección por VHB. Como se describe en el Ejemplo 15 más abajo, los pacientes de una variedad de cohortes de tratamiento con lonafarnib que exhibieron brotes de ALT subsecuentemente exhibieron supresión o eliminación de la infección por VHD y una supresión en los niveles de ADN de VHB. Sin limitarse a una teoría particular, se cree que en pacientes que experimentan reactivación inmunológica, como se evidencia por la presencia de brotes de ALT, la supresión del VHB se debe al menos en parte a una respuesta inmunomediada. Por lo tanto, si bien antes del tratamiento con LNF, el VHD a menudo suprime al VHB, después de que la reactivación inmunológica ha dado como resultado la supresión o eliminación del VHD, la supresión continuada o incluso más pronunciada observada del VHB refleja la respuesta inmunomediada contra el VHB recién mejorada.
Como se describe en el Ejemplo 15 más abajo, se ha encontrado que los pacientes que experimentan reactivación inmunológica exhiben ciertas características con respecto a los niveles de ARN de VHD y los niveles de ADN de VHB. Por ejemplo, los pacientes que experimentan reactivación inmunológica típicamente exhiben una disminución de los niveles de ARN de VHD (por ejemplo, de al menos 1 log) dentro de las dos primeras semanas de tratamiento, después de lo cual el nivel de ARN de VHD disminuido se sostiene (si no se reduce más) durante al menos otras dos semanas, antes de un aumento de los niveles de VHD de al menos 50 % o más respecto al nadir. En algunas modalidades, un paciente que experimenta reactivación inmunológica exhibe un aumento transitorio de al menos 3 log en la carga viral de VHB.
En algunas modalidades, el método para inducir la reactivación inmunológica en el paciente comprende administrar lonafarnib o terapia combinada de lonafarnib-ritonavir en un primer ciclo de tratamiento a una primera dosis, seguido de la administración de lonafarnib o terapia combinada de lonafarnib-ritonavir en un segundo ciclo de tratamiento a una segunda dosis, en donde la segunda dosis es diferente de la primera dosis. En algunas modalidades la segunda dosis es una dosis más baja de lonafarnib (un "retroceso"). En algunas modalidades, el primer ciclo de tratamiento está en el intervalo de aproximadamente 4-12 semanas, por ejemplo, aproximadamente 8-12 semanas. En algunas modalidades, el segundo ciclo de tratamiento es de aproximadamente 2-4 semanas. En algunas modalidades, el primer ciclo de tratamiento es de aproximadamente 8 semanas y el segundo el ciclo de tratamiento es de aproximadamente 4 semanas.
En algunas modalidades, dentro de aproximadamente 12-24 semanas después de la aparición de un brote de ALT, el paciente es negativo para ARN de VHD. En algunas modalidades, dentro de aproximadamente 12-24 semanas después de la aparición de un brote de ALT, el paciente tiene niveles de ALT normalizados (es decir, un nivel de ALT que está dentro del límite superior de normalidad como se define en la técnica). En algunas modalidades, después de la reactivación inmunitaria, la carga viral de VHD del paciente se reduce en al menos 3 log en comparación con el nivel inicial del paciente al inicio del tratamiento. En algunas modalidades, después de la reactivación inmunitaria, la carga viral de VHB del paciente se reduce en al menos 2 log en comparación con el nivel inicial del paciente al inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la carga viral del VHD y/o la carga viral de VHB del paciente se reduce a un nivel indetectable.
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una función hepática mejorada en el paciente. En algunas modalidades, la función hepática mejorada es una mejora en uno o más parámetros de función hepática (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más parámetros) seleccionados del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y actividad de protrombina. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una mejora de al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más en uno o más parámetros de función hepática seleccionados del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, ALT, AST y actividad de protrombina. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una mejora en uno o más parámetros de función hepática seleccionados del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, ALT, AST y actividad de protrombina hasta el nivel de un sujeto de control sano que no está infectado con VHD o VHB. En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnibritonavir da como resultado una biopsia de hígado mejorada (por ejemplo, según lo evaluado por tinción histológica, tinción inmunohistoquímica y/o clasificación de fibrosis).
En algunas modalidades, el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir retarda la necesidad de un trasplante de hígado en el paciente. En algunas modalidades, el tratamiento retarda la necesidad de un trasplante de hígado durante al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses o al menos 12 meses. En algunas modalidades, el tratamiento retarda indefinidamente la necesidad de un trasplante de hígado.
Inducción de un brote de ALT y supresión subsecuente del VHD
En un aspecto, se proporcionan métodos para inducir un brote de ALT en un paciente infectado con VHD. Como se analiza en la presente descripción, en al menos algunos pacientes con VHD crónica que se tratan con terapia con lonafarnib (por ejemplo, monoterapia con lonafarnib o terapia combinada de lonafarnib y ritonavir), se induce un brote de ALT seguido de una reducción significativa del título de ARN de VHD (ver, por ejemplo, las Figuras 26-30). En al menos algunos pacientes dentro de aproximadamente 12-24 semanas después de la aparición de un brote de ALT, el paciente da negativo para ARN de VHD. En algunos pacientes, se observa un aumento subsiguiente de los niveles de a Rn de VHD después de un período de negatividad al ARN de VHD; sin pretender limitarse a una teoría en particular, se cree que pueden persistir niveles bajos de virus en una "reserva viral" en un paciente que da negativo para ARN de VHD mediante el uso de ciertos ensayos. En algunas situaciones, el virus persistente puede expandirse (ver, por ejemplo, la Figura 26) y, si no se elimina por la respuesta inmunitaria del paciente, puede requerir tratamiento antiviral adicional. Este tratamiento antiviral adicional es típicamente el tratamiento con lonafarnib, opcionalmente como terapia combinada con ritonavir y/o interferón. En general, el tratamiento adicional comprende administrar lonafarnib, opcionalmente como terapia combinada con ritonavir y/o interferón, a una dosis más baja y/o durante un período de tiempo más corto que el régimen de tratamiento inicial previo al brote.
A modo de ilustración y no de limitación, la Tabla 3 muestra protocolos de tratamiento ilustrativos.
Tabla 3
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Como se indicó anteriormente, además o como una alternativa al monitoreo de un brote de ALT, los niveles de ADN de VHB pueden usarse para evaluar la eficacia del tratamiento inicial. Como un ejemplo, a un paciente con VHD crónico y una puntuación de fibrosis < F3 se administra un primer ciclo de tratamiento de 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir durante 8 semanas (semanas 1-8). Luego se administra al paciente un segundo ciclo de tratamiento de 50 mg QD de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir durante 4 semanas (semanas 9-12). En la semana 12, se miden los niveles de ADN de VHB del paciente. En un enfoque, si el paciente tiene un aumento del ADN de VHB > 3 log, se inicia el tratamiento contra VHB (por ejemplo, mediante el uso de eTv o TNF) durante 36 semanas (semanas 13-48).
Si el paciente no muestra evidencia de reactivación inmunológica (por ejemplo, tiene un aumento del ADN de VHB < 3 log), el paciente recibe un ciclo de tratamiento contra VHB (por ejemplo, ETV (o TNF)) en combinación con 50 mg BID de lonafarnib y 100 mg BID de ritonavir durante 36 semanas (semanas 13-48).
Reducción de la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB)
En un aspecto, la invención se refiere al tratamiento de un paciente con una infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), en el que el ciclo de tratamiento con lonafarnib o el tratamiento con lonafarnib-ritonavir (como se describe en la presente descripción) da como resultado una reducción de la carga viral de VHB del paciente en comparación con el nivel inicial al inicio del tratamiento y/o en comparación con un paciente infectado de manera similar que no recibe un tratamiento efectivo para reducir la carga viral de VHD del paciente. Ver el Ejemplo 15, más abajo. En algunas modalidades, los métodos para reducir la carga viral de VHB en un paciente infectado con VHB y VHD comprenden administrar una terapia con lonafarnib como se describe en la presente descripción y detectar una reducción de al menos 1 log en la carga viral de VHB. En algunas modalidades, el tratamiento da como resultado una reducción de al menos 2 log de la carga viral de VHB. En algunas modalidades, el paciente no está bajo tratamiento con análogos de nucleótidos o nucleósidos antivirales.
Sin pretender limitarse a ninguna teoría, se cree que al menos algunos, si no la mayoría, de los pacientes experimentarán una disminución en la carga viral de VHB al recibir la terapia de acuerdo con la invención, y que algunos pacientes, aunque no puedan eliminar el virus con la terapia, mantendrá el virus a niveles más bajos, con relación a no recibir ningún tratamiento, y como resultado, experimentará beneficios para la salud.
IV. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria
En otro aspecto, la presente invención proporciona formas de dosificación unitarias y composiciones farmacéuticas para proporcionar la terapia combinada de lonafarnib y ritonavir. En algunas modalidades, el lonafarnib en la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica es lonafarnib amorfo. En otras modalidades, el lonafarnib es cristalino. En algunas modalidades, el ritonavir en la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica es ritonavir amorfo. En otras modalidades, el ritonavir es cristalino. En algunas modalidades, la coadministración de lonafarnib y ritonavir se combina con la administración profiláctica de uno, dos o tres agentes estabilizadores GI, como se analiza en la Sección VI más abajo. En algunas modalidades, la coadministración de lonafarnib y ritonavir se combina con terapia combinada con interferón, como se analiza en la Sección V más abajo.
Generalmente, por conveniencia, el lonafarnib y el ritonavir se formulan para la administración oral y se administran por vía oral. Sin embargo, en algunas modalidades, puede preferirse otras vías, por lo que la presente invención proporciona métodos y composiciones para la administración de lonafarnib y/o ritonavir a un ser humano para el tratamiento de la infección por VHD mediante el uso de una o más vías adicionales, tales como la administración de formulaciones intravenosas (IV) o subcutáneas (SQ). Como otro ejemplo, los métodos de la invención pueden llevarse a la práctica mediante el uso de tecnología de parche, particularmente la tecnología de parche que emplea microagujas, para administrar el fármaco por vía subcutánea. La administración no oral puede evitar o al menos mejorar los efectos secundarios GI y otros. Pueden usarse otras vías adecuadas para el suministro del fármaco, que incluyen las vías de administración sistémica y localizada.
Sin embargo, en muchas modalidades, el lonafarnib y/o el ritonavir se administran por vía oral en formas de dosificación sólidas (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, tabletas y similares). En ciertas modalidades, el lonafarnib y/o el ritonavir se administran por vía oral como cápsulas de gel blandas que comprenden líquido). En algunas modalidades, el lonafarnib y/o el ritonavir se administran como una forma de dosificación líquida (suspensiones orales, jarabes o elixires). Se pueden proporcionar formas de dosificación líquidas para la administración oral en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharadita, cucharada, mililitro y similares, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene lonafarnib y/o ritonavir. En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir se administran como una combinación de dos formas de dosificación diferentes (por ejemplo, tableta de lonafarnib y solución de ritonavir).
El lonafarnib y el ritonavir pueden coadministrarse por separado (como formas de dosificación unitarias separadas) o pueden combinarse en una forma de dosificación unitaria oral que comprende lonafarnib y ritonavir en la práctica de los métodos descritos en la presente descripción. Cuando se administran como formas unitarias separadas, típicamente las dosis de lonafarnib y ritonavir se administran (por ejemplo, se autoadministran) aproximadamente al mismo tiempo, por ejemplo, simultáneamente o dentro de aproximadamente 3 minutos entre sí, o alternativamente, dentro de aproximadamente 10, 30 o 60 minutos entre sí. En algunas modalidades, el ritonavir se administra antes de administrar el lonafarnib.
El lonafarnib se ha fabricado como cápsulas de 50 mg y 75 mg, pero la invención proporciona, y está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, en vista de esta descripción, la preparación de formas de dosificación con diferentes cantidades del lonafarnib, así como también del ingrediente activo ritonavir. En una modalidad, una formulación farmacéutica de la invención contiene lonafarnib formulado para la administración oral como una forma de dosificación unitaria que contiene 25 mg, 50 mg o 75 mg de lonafarnib, que incluye formas de las que también está presente 50 a 100 mg de ritonavir. Si se usa una sal o un solvato, se requerirán cantidades equivalentes como entenderá fácilmente el experto.
El ritonavir está disponible comercialmente como tabletas de 100 mg, cápsulas de gelatina blanda de 100 mg y una solución oral de 80 mg/ml, pero está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica en vista de esta descripción preparar formas de dosificación con cantidades diferentes del ingrediente activo. En varias modalidades, la forma de dosificación unitaria útil en los métodos de la invención contiene 50 mg o 100 mg o cierta cantidad de ritonavir entre 50 mg y 100 mg. Si se usa una sal o un solvato, se usan cantidades equivalentes como entenderá fácilmente el experto.
Las formulaciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral son particularmente útiles en el tratamiento de afecciones crónicas y terapias en las que el paciente se autoadministra el fármaco. Sin embargo, como se indicó anteriormente, en algunos casos (que incluyen, pero sin limitarse a, infecciones agudas y afecciones con peligro para la vida, particularmente aquellas que requieren hospitalización) son convenientes las formulaciones intravenosas, y la presente invención también proporciona tales formulaciones. La invención proporciona formulaciones farmacéuticas en las que el lonafarnib y/o el ritonavir pueden formularse como preparaciones para inyección de acuerdo con la invención al disolver, suspender o emulsionar los ingredientes farmacéuticos activos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos de cadena larga o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes. Las formas de dosificación unitarias para inyección o administración intravenosa pueden comprender en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable. En la presente descripción se proporcionan cantidades apropiadas del ingrediente farmacéutico activo para formas de dosificación unitarias de lonafarnib y/o ritonavir.
Coformulaciones de lonafarnib-ritonavir
En algunas modalidades de la invención, el lonafarnib y el ritonavir se suministran a un paciente en la misma forma de dosificación unitaria (es decir, "coformulados"). Por ejemplo, una forma de dosificación puede contener lonafarnib y ritonavir (junto con excipientes y agentes auxiliares). Sin limitación, el lonafarnib y el ritonavir pueden proporcionarse como una mezcla, una formulación de multipartículas (que puede comprender partículas pequeñas de lonafarnib en una matriz que comprende ritonavir), una formulación de bicapa, una formulación de tableta dentro de tableta y similares. Tales formas de coadministración se conocen bien para otros fármacos (ver, por ejemplo, las publicaciones de patente de EE. UU. US 2009/0142393 y US 2008/0021078, y la publicación de patente internacional WO 2009/042960), y dicha metodología puede usarse de acuerdo con esta descripción para preparar formas de dosificación unitarias adecuadas. Las formulaciones líquidas que contienen lonafarnib y ritonavir como se proporciona en la presente descripción también pueden usarse para la coadministración.
En algunas modalidades, el lonafarnib y el ritonavir se formulan con un copolímero. En algunas modalidades, el copolímero se selecciona del grupo que consiste en povidona (polivinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hipromelosa-acetato-succinato y sus mezclas. En algunas modalidades, el copolímero es cualquiera de povidona, hidroxipropilcelulosa, HPMC, ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo o hipromelosa-acetato-succinato. En algunas modalidades, el copolímero es una mezcla de dos o más de povidona, hidroxipropilcelulosa, HPMC, ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo e hipromelosa-acetato-succinato. En algunas modalidades, el copolímero es povidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas modalidades, el copolímero es un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo. En algunas modalidades, el copolímero no es povidona.
En algunas modalidades, el copolímero es povidona (también conocida como polivinilpirrolidona o PVP). En algunas modalidades, el copolímero es polivinilpirrolidona K12 (povidona K12), polivinilpirrolidona K17 (povidona K17), polivinilpirrolidona k25 (povidona K25), polivinilpirrolidona K30 (povidona K30) o polivinilpirrolidona K90 (povidona K90). En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona es polivinilpirrolidona K30. En algunas modalidades, el copolímero es copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo. En algunas modalidades, el copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo es copovidona Kollidon® VA 64.
En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica que comprende lonafarnib y ritonavir comprende lonafarnib en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, y comprende ritonavir en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, el lonafarnib está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg, y el ritonavir está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg.
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria o la composición farmacéutica se formula para la administración oral y comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de aproximadamente 1:2 (p/p) o aproximadamente 1:4 (p/p). En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de aproximadamente 1:2 (p/p). En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de aproximadamente 1:4 (p/p). En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende lonafarnib y ritonavir en una relación de aproximadamente 0,75:1 (p/p).
En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende lonafarnib, ritonavir y copolímero en una relación de aproximadamente 1:1:2 (p/p), 1:2:3 (p/p) o 1:1:5 (p/p).
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica que comprende lonafarnib, ritonavir y un copolímero se prepara de acuerdo con un método descrito en la solicitud internacional núm. PCT/US2016/028651. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica se prepara mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de pulverización del lonafarnib, ritonavir y copolímero en un solvente (por ejemplo, un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetona, etilmetilcetona, metilisobutilcetona, DMSO, agua o una de sus mezclas); opcionalmente, filtrar la solución de pulverización para eliminar la materia insoluble; y eliminar sustancialmente el solvente de la solución de pulverización. En algunas modalidades, el solvente se elimina mediante destilación o evaporación completa del solvente, secado por pulverización, secado al vacío, secado en bandeja, liofilización o secado por congelación, secado de película fina agitada o una de sus combinaciones.
Formulaciones de liberación definida
Las formas de dosificación de lonafarnib y/o ritonavir, que incluyen coformulaciones que comprenden lonafarnib y ritonavir, pueden formularse para perfiles de liberación definidos que incluyen liberación inmediata y liberación controlada (por ejemplo, liberación retardada o liberación sostenida). Por ejemplo, el lonafarnib puede formularse para liberación retardada y el ritonavir puede formularse para liberación inmediata (ya sea que se administren por separado o como una combinación de formas de dosificación).
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica que comprende lonafarnib, ritonavir o lonafarnib y ritonavir como una coformulación se formula como una formulación de liberación controlada o de liberación retardada. Los métodos para preparar formulaciones de liberación controlada o retardada se conocen bien en la técnica. A modo de ilustración y no de limitación, en algunos casos, el lonafarnib y, opcionalmente, el ritonavir, se formulan con un agente retardador de la liberación. El lonafarnib en esta formulación puede tener una liberación de fármaco nula o relativamente baja durante un período de retraso después de la administración al sujeto; y luego logra una liberación rápida ("liberación súbita") de fármaco después de finalizado el período de retraso. El período de retraso está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,25 a 3 horas, más a menudo en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 2 horas. Se conocen muchos métodos en la técnica para proporcionar liberación retardada con liberación súbita, tales como mediante difusión, hinchamiento, rotura osmótica o erosión (por ejemplo, en base a la disolución inherente del agente y los excipientes incorporados); ver la publicación de patente de EE. UU. núm. 2011/0313009.
En algunos casos, a modo de ilustración y no de limitación, el agente retardador de la liberación está diseñado para permitir la liberación de lonafarnib y/o ritonavir tras la exposición a condiciones definidas dentro del cuerpo. En una modalidad, el agente retardador de la liberación es un agente de liberación entérica que permite la liberación del fármaco tras la exposición a un aspecto característico del tracto gastrointestinal. En una modalidad, el agente de liberación entérica es sensible al pH y se ve afectado por los cambios en el pH encontrado dentro del tracto gastrointestinal (liberación sensible al pH). El material entérico típicamente permanece insoluble a pH gástrico, luego permite la liberación del ingrediente activo en el ambiente de pH más alto del tracto gastrointestinal aguas abajo (por ejemplo, a menudo el duodeno, o a veces el colon). En otra modalidad, el material entérico comprende polímeros degradables enzimáticamente que se degradan por enzimas bacterianas presentes en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria se formula con un material entérico sensible al pH diseñado para dar como resultado una liberación dentro de aproximadamente 0,25-2 horas cuando está a un pH específico o superior. En varias modalidades, el pH específico puede ser, por ejemplo, aproximadamente 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5. En modalidades particulares, el material sensible al pH permite la liberación de al menos 80 % del fármaco dentro de 1 hora cuando se expone a un pH de aproximadamente 5,5 o más. En otra modalidad, el material sensible al pH permite la liberación de al menos 80 % del fármaco dentro de 1 hora cuando se expone a un pH de aproximadamente 6 o más.
Los materiales usados para formulaciones de liberación entérica, por ejemplo, como recubrimientos, se conocen bien en la técnica, por ejemplo, los descritos en la publicación de patente de EE. UU. núm. 2011/0313009. También pueden usarse combinaciones de diferentes materiales entéricos. También pueden aplicarse recubrimientos de múltiples capas mediante el uso de diferentes polímeros. En algunos casos, los materiales entéricos causan un retardo en la liberación del fármaco en el intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3 horas, a veces de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas.
Los expertos en la técnica pueden ajustar el período de retraso antes de la liberación retardada con liberación súbita desde multipartículas con recubrimiento entérico al variar el peso y la composición del recubrimiento de capa entérica. Por ejemplo, cuando el tiempo en el estómago es <4 horas y se desea cierta cantidad de protección (1-3 horas) después de que la forma de dosificación abandona el estómago, entonces puede prepararse un nivel apropiado de recubrimiento que proporcione hasta 4 horas de protección entre la administración y la liberación del fármaco. Para identificar el peso de recubrimiento correcto, se deberían extraer muestras de multipartículas del recubridor de lecho fluido en un intervalo de pesos de recubrimiento y analizarse mediante disolución in vitro para determinar el nivel de recubrimiento apropiado. En base a estos resultados, se seleccionaría el peso de recubrimiento correcto. Un ejemplo de una multipartícula con recubrimiento entérico puede encontrarse en la patente de EE. UU. núm. 6,627,223.
El lonafarnib y/o el ritonavir pueden mezclarse con (por ejemplo, combinados, entremezclados o en fase continua con) y/o contenerse dentro de (por ejemplo, encapsulados dentro de o recubiertos con) uno o más agentes retardadores de la liberación. Por ejemplo, la formulación de liberación retardada con liberación súbita puede estar en forma de una o más cápsulas que contienen lonafarnib y/o ritonavir. En otros casos, el lonafarnib y/o el ritonavir pueden estar en forma de multipartículas tales como gránulos, micropartículas (microesferas) o nanopartículas, recubiertas con agentes retardadores de la liberación.
Como se describe más abajo en la Sección VI, en un enfoque se contempla que los pacientes que reciben lonafarnib recibirán la administración profiláctica de uno o una combinación de agentes modificadores GI. En un enfoque, se proporcionan uno o más agentes modificadores GI como una coformulación con lonafarnib y/o ritonavir. Por ejemplo, sin limitación, el lonafarnib, el ritonavir y un agente modificador GI pueden formularse como una tableta de tres capas. En otro enfoque, uno o más agentes modificadores GI se proporcionan en un empaque farmacéutico común ("coempaquetados"), como se describe más abajo en la Sección VII. En un enfoque, el uno o más agentes modificadores GI se proporcionan como una formulación de liberación inmediata y el lonafarnib (y opcionalmente el ritonavir) se proporciona como una formulación de liberación controlada. Los agentes formulados con una liberación diferente pueden coempaquetarse y/o coformularse en una variedad de combinaciones, siempre y cuando al menos un agente modificador GI se formule para liberación rápida y el lonafarnib se formule para liberación controlada (por ejemplo, retardada). En una modalidad preferida, las formulaciones permiten al paciente autoadministrarse el lonafarnib y al menos un agente modificador GI sustancialmente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente o dentro de aproximadamente 5 minutos entre sí) mediante el uso de formulaciones que permiten que los agentes modificadores GI surtan efecto antes de la liberación del lonafarnib. Mediante el uso de este enfoque, el paciente puede tener los beneficios de la liberación previa del agente modificador GI sin aumentar el número de veces al día que el paciente debe autoadministrarse un agente terapéutico.
V. Terapia combinada con interferón
En algunas modalidades, el lonafarnib se usa en combinación con interferón para tratar la infección por VHD (es decir, la coinfección por VHB y VHD) o para reducir la carga viral de VHD. En algunas modalidades, la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se usa en combinación con interferón para tratar la infección por VHD o reducir la carga viral de VHD.
Los interferones humanos se clasifican en tres tipos principales en base al tipo de receptor a través del cual señalizan. En varias modalidades, se usa un interferón de cualquiera de los tipos I-III en combinación con lonafarnib para tratar la infección por VHD. Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor de superficie celular específico conocido como receptor de IFN-alfa (IFNAR) que consiste de cadenas de IFNa R1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en seres humanos son IFN-alfa, IFN-beta, IFN-épsilon e IFN-omega. Los IFN de tipo II se unen al receptor de IFN-gamma (IFNGR) que consiste de cadenas de IFNGR1 e IFNGR2. El interferón de tipo II en seres humanos es IFN-gamma. El grupo de interferones de tipo III recientemente clasificado consiste en tres moléculas de IFN-lambda llamadas IFN-lambda1, IFN-lambda2 e IFN-lambda3 (también llamadas IL29, IL28A e IL28B, respectivamente). Estos IFN señalizan a través de un complejo receptor que consiste de IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). Los interferones adecuados para el uso en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción se describen más abajo.
En una modalidad, el lonafarnib se administra en combinación con otros agentes (tales como interferón alfa o interferón lambda y opcionalmente ritonavir) a dosis de lonafarnib de 100 mg QD o menos. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar la infección por VHD mediante la administración de al menos 50 mg/día de lonafarnib (por ejemplo, 25 mg B iD, 50 mg BID, 75 mg B iD, 100 mg BID, 50 mg QD, 75 mg QD o 100 mg QD de lonafarnib) en combinación con ritonavir y/o un interferón. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar la infección por VHD mediante la administración de al menos 100 mg de lonafarnib q D o BID en combinación con un interferón y/o ritonavir.
En un enfoque, el paciente que recibe lonafarnib (solo o en combinación con un refuerzo tal como ritonavir) también se trata con interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda). En algunas modalidades, tanto el lonafarnib como el interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda) se administran al paciente, y la dosis de lonafarnib es de al menos aproximadamente 25 mg BID, al menos aproximadamente 50 mg BID o QD, al menos aproximadamente 75 mg BID o q D, o aproximadamente 100 mg BID o QD. En algunas modalidades, la administración del lonafarnib y el interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda) es simultánea. En algunas modalidades, la administración del lonafarnib y el interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda) es secuencial. En algunas modalidades, el interferón es interferón alfa. En algunas modalidades, el interferón alfa es interferón alfa pegilado (por ejemplo, interferón alfa-2a pegilado, también denominado en la presente descripción "Pegasys"). En algunas modalidades, el interferón es interferón lambda. En algunas modalidades, el interferón lambda es interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado). Por lo tanto, se contempla que los pacientes infectados con VHD que reciben terapia combinada de lonafarnibritonavir también pueden tratarse con un interferón.
La administración de lonafarnib en combinación con otros agentes, tales como interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda) y ritonavir (Norvir) proporciona una terapia eficaz a dosis más bajas y/o frecuencia de dosificación reducida. Por lo tanto, en algunos casos, al paciente se le administra lonafarnib, ritonavir e interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda). En algunas modalidades, el interferón se administra semanalmente a una dosis de 120 microgramos (mcg) a la semana o 180 mcg a la semana.
En algunas modalidades, el interferón alfa (por ejemplo, Pegasys®, Genentech) se administra semanalmente. En algunas modalidades, el interferón alfa se administra a una dosis de 120 mcg QW o 180 mcg QW. En algunas modalidades, el interferón pegilado (Pegasys®) se administra a una dosis de 180 microgramos a la semana.
En algunas modalidades, el interferón lambda (por ejemplo, lambda pegilado, por ejemplo, lambda-la pegilado) se administra semanalmente. En algunas modalidades, el interferón lambda se administra a una dosis de 120 mcg QW o 180 mcg QW. En algunas modalidades, el interferón lambda se administra a una dosis de 120 microgramos a la semana.
En estas modalidades, la dosificación de lonafarnib (por ejemplo, solo o en combinación con ritonavir) y el interferón se continúa durante al menos 30 días, por lo general al menos aproximadamente 60 o incluso 90 días o más, que incluye de 6 meses a un año o más. En un enfoque, la administración continuará durante aproximadamente 30 días, más típicamente 30 o 60 días, y a menudo durante 6 meses, 9 meses y 12 meses. En algunas modalidades, la dosificación se interrumpirá después de que los niveles de virus hayan disminuido a niveles indetectables durante un período de tiempo (tal como de 1 a 3 meses o más).
Interferones
En un aspecto, la presente invención proporciona terapias combinadas en las que un interferón-alfa o interferón-lambda se usa en combinación con lonafarnib. El término "interferón-alfa" o "IFN-a" e "interferón-lambda" o "IFN-A" como se usa en la presente descripción se refiere a una familia de polipéptidos relacionados que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmunitaria. Los interferones adecuados para los fines de la invención incluyen, pero no se limitan a, IFN-a-2a pegilado, IFN-a-2b pegilado, IFN consenso, IFN-A (por ejemplo, IFN-A1 tal como IFN-A1a) o IFN-A pegilado (por ejemplo, IFN-A1 pegilado tal como IFN-A1a pegilado).
Interferón alfa
El término "IFN-a" incluye IFN-a de origen natural; IFN-a sintético; IFN-a derivatizado (por ejemplo, IFN-a PEGilado, IFN-a glicosilado y similares); y análogos de IFN-a de origen natural o sintético. El término "IFN-a" también abarca IFN-a consenso. Por lo tanto, esencialmente cualquier IFN-a o IFN-A que tenga propiedades antivirales, como se describe para el IFN-a de origen natural, puede usarse en las terapias combinadas de la invención.
El término "IFN-a" abarca derivados de IFN-a que se derivatizan (por ejemplo, se modifican químicamente con relación al péptido de origen natural) para alterar ciertas propiedades tales como la vida media en suero. Como tal, el término "IFN-a" incluye IFN-a derivatizado con polietilenglicol ("IFN-a PEGilado") y similares. El IFN-a PEGilado y los métodos para prepararlo, se analizan en, por ejemplo, las patentes de EE. UU. núm. 5,382,657; 5,951,974; y 5,981,709. El IFN-a PEGilado abarca conjugados de PEG y cualquiera de las moléculas de IFN-a descritas anteriormente, que incluyen, pero no se limitan a, PEG conjugado con interferón alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.), interferón alfa-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.), interferón alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania); e interferón consenso según se define mediante la determinación de una secuencia consenso de interferón alfa de origen natural (Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, CA).
Por lo tanto, en algunas modalidades de las terapias combinadas de la invención, el IFN-a se ha modificado con uno o más restos de polietilenglicol, es decir, está pegilado. Dos formas de interferón pegilado, peginterferón alfa-2a (40 kD) (Pegasys®, Genentech) y peginterferón alfa-2b (12 kD) (PegIntron®, Merck), están disponibles comercialmente y difieren en términos de su farmacocinética, cinética viral, perfiles de tolerabilidad y, por lo tanto, su dosis.
El peginterferón alfa-2a (Pegasys®) consiste en interferón alfa-2a (~20 kD) unido covalentemente a un polietilenglicol ramificado (PEG) de 40 kD. El resto de PEG está unido a lisina en un solo sitio al resto de interferón alfa mediante un enlace amida estable. El peginterferón alfa-2a tiene un peso molecular aproximado de 60 000 daltons. La actividad biológica del peginterferón-alfa-2a se deriva de su resto de interferón alfa-2a que afecta las respuestas inmunitarias tanto adaptativas como innatas contra ciertos virus. Este interferón alfa se une y activa a los receptores de interferón de tipo 1 humano en los hepatocitos, lo que activa múltiples vías de transducción de señales intracelulares, que culminan en la expresión de genes estimulados por interferón que producen una serie de efectos antivirales, tales como el bloqueo de la síntesis de proteínas virales y la inducción de la mutagénesis del ARN viral. En comparación con el interferón alfa-2a nativo, el peginterferón alfa-2a tiene una absorción sostenida, eliminación retardada. El peginterferón alfa-2a se usa a una dosis semanal fija. El peginterferón alfa-2a tiene una absorción relativamente constante después su inyección y se distribuye principalmente en la sangre y los órganos.
El peginterferón alfa-2b (PegIntron®) consiste en interferón alfa-2b unido covalentemente a un polietilenglicol lineal (PEG) de 12 kD. El peso molecular promedio de la molécula es de aproximadamente 31 300 daltons. El peginterferón alfa-2b está compuesto predominantemente por especies monopegiladas (una molécula de PEG está unida a una molécula de interferón), con solo una pequeña cantidad de especies dipegiladas. Se han identificado catorce sitios de unión a PEG diferentes en la molécula de interferón. La actividad biológica del peginterferón alfa-2b se deriva de su resto de interferón alfa-2b, que afecta las respuestas inmunitarias tanto adaptativas como innatas contra ciertos virus. Este interferón alfa se une y activa a los receptores de interferón de tipo 1 humano en los hepatocitos, lo que activa múltiples vías de transducción de señales intracelulares, que culminan en la expresión de genes estimulados por interferón que producen una serie de efectos antivirales, tales como el bloqueo de la síntesis de proteínas virales y la inducción de la mutagénesis del ARN viral. En comparación con el interferón alfa-2b nativo, el peginterferón alfa-2b tiene una absorción sostenida, una eliminación retardada y una vida media prolongada. El peginterferón alfa-2b se usa como una dosis semanal en base al peso del paciente. El peginterferón alfa-2b tiene una rápida absorción y una distribución más amplia en el cuerpo.
La molécula de PEG de un polipéptido de IFN-a pegilado se conjuga con una o más cadenas laterales de aminoácidos del polipéptido de IFN-a. En una modalidad, el IFN-a pegilado contiene un resto de PEG en solo un aminoácido. En otra modalidad, el IFN-a pegilado contiene un resto de PEG en dos o más aminoácidos, por ejemplo, el IFN-a contiene un resto de PEG unido a dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce residuos de aminoácidos diferentes. El IFN-a puede acoplarse directamente al PEG (es decir, sin un grupo enlazador) a través de un grupo amino, un grupo sulfhidrilo, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo.
El término "IFN-a" también abarca el IFN-a consenso. El IFN-a consenso (también denominado "CIFN" e "IFN-con" e "interferón consenso") abarca, pero no se limita a, las secuencias de aminoácidos designadas IFN-con1, IFN-con2 e IFN-con3 que se describen en las patentes de EE. UU. núm. 4,695,623 y 4,897,471; e interferón consenso según se define mediante la determinación de una secuencia consenso de interferones alfa de origen natural (por ejemplo, Infergen®, Three Rivers Pharmaceuticals, Warrendale, PA). El IFN-con1 es el agente de interferón consenso en el producto Infergen® alfacon-1. El producto de interferón consenso Infergen® se denomina en la presente descripción por su nombre de marca (Infergen®) o por su nombre genérico (interferón alfacon-1). Las secuencias de ADN que codifican el IFN-con pueden sintetizarse como se describe en las patentes mencionadas anteriormente u otros métodos estándar. En una modalidad, al menos un agente terapéutico adicional es CIFN.
En varias modalidades de las terapias combinadas de la invención, se usan polipéptidos de fusión que comprenden un IFN-a y un polipéptido heterólogo. Los polipéptidos de fusión de IFN-a adecuados incluyen, pero no se limitan a, Albuferonalpha™ (un producto de fusión de albúmina humana e IFN-a; Human Genome Sciences; ver, por ejemplo, Osborn y otros, 2002, J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-548). También son adecuados para el uso en los presentes métodos las formas de genes transpuestos de IFN-a. Ver, por ejemplo, Masci y otros, 2003, Curr. Oncol. Rep. 5:108-113. Otros interferones adecuados incluyen Multiferon (Viragen), interferón Medusa (Flamel Technology), Locteron (Pulpo) e interferón omega (Intarcia/Boehringer Ingelheim).
En una modalidad de estas terapias combinadas, el interferón alfa-2a pegilado (Pegasys) se administra semanalmente en dosis de 180 microgramos (mcg) o 120 mg o 135 mcg (usadas para pacientes que reaccionan negativamente a la dosis más alta) por vía subcutánea (SQ). En otra modalidad de estas terapias combinadas, el interferón alfa-2b pegilado (Peglntron) se administra semanalmente en dosis de 1,5 mcg/kg/semana SQ. En otras modalidades de estos métodos, los interferones alfa se usan de la siguiente manera: interferón consenso (Infergen) administrado de 9 mcg a 15 mcg SQ al día o tres veces a la semana; interferón-alfa 2a recombinante administrado de 3 MIU a 9 MIU SQ administrado tres veces a la semana; interferón-alfa 2b (Intron A) recombinante administrado de 3 MIU a 25 MIU SQ administrado tres veces a la semana; e interferón lambda pegilado (IL-28) administrado de 80 mcg a 240 mcg SQ a la semana.
En algunas modalidades, el interferón es IFN-alfa 2a pegilado o IFN-alfa 2b pegilado. Las dosis adecuadas de lonafarnib/IFN-alfa 2a pegilado incluyen, pero no se limitan a, 100 mg BID/180 mcg QW; 75 mg BID/180 mcg QW; 50 mg BID/180 mcg QW; o 25 mg BID/180 mcg QW. Las dosis adecuadas de lonafarnib/IFN-alfa 2b pegilado incluyen, pero no se limitan a, 100 mg BID/1,5 mcg/kg de peso del paciente QW; 75 mg BID/1,5 mcg/kg de peso del paciente QW; 50 mg BID/1,5 mcg/kg de peso del paciente QW; o 25 mg BID/1,5 mcg/kg de peso del paciente QW.
Interferón lambda
El término "IFN-A" abarca IFN-lambda-1 (que incluye IFN-lambda-1a), IFN-lambda-2 e IFN-lambda-3. Estas proteínas también se conocen como interleucina-29 (IL-29), IL-28A e IL-28B, respectivamente. En conjunto, estas 3 citocinas comprenden el subconjunto de IFN de tipo III. Son distintas de los IFN de tipo I y de tipo II por varias razones, que incluyen el hecho de que señalizan a través de un complejo receptor heterodimérico que es diferente de los receptores usados por los IFN de tipo I o de tipo II. Aunque los IFN de tipo I (IFN-alfa/beta) y los IFN de tipo III (IFN-lambda) señalizan mediante complejos receptores distintos, activan la misma vía de señalización intracelular y muchas de las mismas actividades biológicas, que incluyen la actividad antiviral, en una amplia variedad de células diana. El interferón lambda puede administrarse a cualquier dosis terapéuticamente apropiada, que incluye, sin limitación, 80, 120 o 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis para un ser humano adulto es de 120 microgramos una vez a la semana.
En algunas modalidades, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-1 o interferón lambda-1a) se administra junto con lonafarnib, y opcionalmente con ritonavir, para tratar una infección por VHD en un paciente. En algunas modalidades, el interferón lambda es una forma pegilada de interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-1 pegilado o interferón lambda-la pegilado). En algunas modalidades, el interferón lambda es un interferón descrito en la patente de EE. UU. núm. 7,157,559. En algunas modalidades, el interferón lambda se administra a una dosis de 120 microgramos a la semana. En algunas modalidades, el interferón lambda se administra a una dosis de 180 microgramos a la semana. En algunas modalidades, el interferón lambda se administra por vía subcutánea. En algunas modalidades, la terapia con interferón lambda se administra junto con lonafarnib, y opcionalmente con ritonavir, para tratar una infección por VHD en un paciente durante al menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses o más. El Ejemplo 15 describe un ejemplo profético de la administración de interferón lambda en combinación con lonafarnib y, opcionalmente, ritonavir.
En algunas modalidades, el interferón es IFN lambda-la pegilado. Las dosis adecuadas de lonafarnib/IFN lambda-la pegilado incluyen, pero no se limitan a, 100 mg BID/180 mcg QW; 75 mg BID/180 mcg QW; 50 mg BID/180 mcg QW; 25 mg BID/180 mcg QW; 100 mg BID/120 mcg QW; 75 mg BID/120 mcg QW; 50 mg BID/120 mcg QW; o 25 mg BID/120 mcg QW.
Terapia triple
En algunas modalidades, el interferón lambda como se describe en la presente descripción se administra en combinación con lonafarnib y ritonavir para tratar una infección por VHD en un paciente. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 50 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 50 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 25 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 25 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 75 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 75 mg BID, la dosis de ritonavir es de 100 mg BID y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 50 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 50 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 75 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 75 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW. En algunas modalidades, la dosis de lonafarnib es de 100 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 120 mcg QW. La dosis de lonafarnib es de 100 mg QD, la dosis de ritonavir es de 100 mg QD y la dosis de interferón lambda es de 180 mcg QW.
VI. Profilaxis con terapias modificadoras gastrointestinales
Como se describe en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 4, más abajo, algunos pacientes infectados con VHD que recibieron monoterapia con lonafarnib y terapia combinada de lonafarnib-ritonavir experimentaron efectos secundarios gastrointestinales (GI). Los efectos secundarios GI de compuestos en la clase de farnesil transferasa no son inesperados. La intolerancia GI también es un efecto secundario conocido del ritonavir, incluso cuando el ritonavir puede administrarse a dosis tan altas como 1200 mg/día cuando se usa como inhibidor de proteasas. Sin embargo, la gravedad y persistencia de estos síntomas fue inesperada en pacientes con VHD que recibieron lonafarnib dadas las dosis comparativamente moderadas de lonafarnib y ritonavir. Los agentes para el tratamiento de irritaciones gastrointestinales incluyen antieméticos, antiácidos (antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones) y antidiarreicos. Los agentes ilustrativos (a modo de ilustración y no de limitación) se enumeran en la Tabla 4 más abajo.
De acuerdo con los métodos de la presente invención, el lonafarnib se usa en combinación con al menos uno, al menos dos o al menos tres de un antiemético, un antiácido (antagonista del receptor H2 o inhibidor de la bomba de protones) y/o un antidiarreico para permitir el cumplimiento continuo de los pacientes mientras reciben terapia con lonafarnib. En una modalidad, se administra un agente antidiarreico. En una modalidad, se administra un agente antidiarreico y un antiácido, En una modalidad, se administra un agente antidiarreico y un antiemético. En una modalidad, se administra un agente antidiarreico, un antiácido y un antiemético. En una modalidad, el agente antidiarreico es lomotil (atropina/difenoxilato) y/o el antiácido es famotidina y/o el antiemético es ondansetrón.
Tabla 4
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En un enfoque, las terapias modificadoras GI se administran según sea necesario (en respuesta a los síntomas). En un enfoque, las terapias modificadoras GI se administran profilácticamente. Como se usa en la presente descripción en este contexto, "profilácticamente" se refiere a la administración a un paciente en la ausencia de, o antes del desarrollo de, síntomas. Típicamente, el tratamiento profiláctico implica la administración de acuerdo con un esquema fijo (por ejemplo, diariamente) durante el ciclo de tratamiento con lonafarnib.
En un enfoque, el tratamiento profiláctico comprende la administración de ondansetrón (antiemético), lomotil (atropina/difenoxilato) (antidiarreico) y famotidina (antiácido). Por ejemplo, el ondansetrón puede administrarse a 8 mg BID, el lomotil (atropina/difenoxilato) puede administrarse 5 mg QID o 5 mg BID, y la famotidina puede administrarse 20 mg BID.
En un enfoque, los agentes modificadores GI se administran diariamente, antes de la administración de lonafarnib. En un enfoque, los agentes modificadores GI se administran de 30 minutos a dos horas antes de la administración de la terapia con lonafarnib.
En un enfoque, los agentes modificadores GI se administran diariamente al mismo tiempo que se administra el lonafarnib, pero el lonafarnib (y opcionalmente el ritonavir) se administran como una formulación de liberación retardada (por ejemplo, que comprende un recubrimiento entérico) de modo que los agentes modificadores GI comienzan a surtir efecto antes de la liberación de lonafarnib.
La administración profiláctica de agentes modificadores GI generalmente continúa durante la duración de la terapia con lonafarnib.
En un enfoque, la administración profiláctica de agentes modificadores GI comienza el primer día de administración de lonafarnib. En otro enfoque, la administración de uno o más de los agentes modificadores GI comienza antes del inicio de la terapia con lonafarnib-ritonavir oral. Por ejemplo, en una modalidad, el paciente toma ondansetrón el día antes del inicio del tratamiento con lonafarnib. En un enfoque, se administran uno o más agentes modificadores GI diariamente a partir de más de un día antes del inicio del tratamiento con lonafarnib-ritonavir oral.
En una modalidad preferida, un agente modificador GI se administra de acuerdo con un esquema BID o QD.
Antagonistas del receptor H2
En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la terapia modificadora GI es un antagonista del receptor H2. En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la ranitidina (Zantac®) se administra a una dosis de 150 mg dos veces al día, hasta 150 mg cuatro veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de estas terapias modificadoras GI, la famotidina (Pepcid®) se administra a una dosis de 40 mg una vez al día, hasta 20 mg dos veces al día, hasta 40 mg dos veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, la cimetidina (Tagamet®) se administra a una dosis de 400 mg una vez al día, hasta 800 mg una vez al día, hasta 1600 mg una vez al día, hasta 800 mg dos veces al día, hasta 300 mg cuatro veces al día, hasta 400 mg cuatro veces al día, hasta 600 mg cuatro veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, la nizatidina (Axid®) se administra a una dosis de 150 mg una vez al día, hasta 300 mg una vez al día, hasta 150 mg dos veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib.
Antagonistas de 5-HT3
En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la terapia es un antagonista del receptor 5-HT3. En una modalidad de las terapias modificadoras GI, el ondansetrón (Zofran®) se administra de 30 minutos a dos horas antes del inicio de la terapia con lonafarnib a 8 mg una vez al día, hasta 8 mg dos veces al día, hasta 8 mg tres veces al día. En esta modalidad, la administración se continúa al menos durante la duración del tratamiento con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras de GI, el granisetrón (oral Kytril®) se administra a 2 mg administrados hasta una hora antes del inicio de la terapia con lonafarnib o 1 mg dos veces al día. En esta modalidad, la administración continúa al menos durante la duración del tratamiento con lonafarnib.
Antagonistas del receptor NK-1
En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la terapia modificadora GI es un antagonista del receptor NK-1. En una modalidad de las terapias modificadoras GI, el aprepritant (Emend®) se administra en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 y un corticosteroide como un tratamiento de tres días que consiste de una dosis de 125 mg en el día uno administrada una hora antes del inicio de la terapia con lonafarnib, seguida de una dosis de 80 mg en los días dos y tres. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el fosaprepitant (Emend® IV) se administra en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 y un corticosteroide (dexametasona) como tratamiento de un solo día que consiste de una dosis de 150 mg de fosaprepitant administrada hasta 30 minutos antes del inicio de la terapia con lonafarnib seguida de una dosis única de 12 mg de dexametasona y una dosis única de un antagonista del receptor 5-HT3 tal como odansetrón, hasta una dosis única de 150 mg de fosaprepitant administrada hasta 30 minutos antes del inicio de la terapia con lonafarnib seguida de una dosis única de 8 mg de dexametasona y una dosis única de un antagonista del receptor 5-HT3 tal como ondansetrón en el día uno, y una dosis única de 8 mg de dexametasona en los días 2 a 4.
Inhibidores de la bomba de protones
En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la terapia modificadora GI es un inhibidor de la bomba de protones (PPI). En una modalidad de las terapias modificadoras GI, el omeprazol (Prilosec®) se administra en combinación con un antiácido hasta cuatro días antes del inicio de la terapia con lonafarnib a una dosis de 20 mg una vez al día, hasta 40 mg una vez al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el omeprazol/bicarbonato de sodio (Zegerid®) se administra al menos una hora antes de una comida y antes del inicio de la terapia con lonafarnib a una dosis de 20 mg una vez al día, hasta 40 mg una vez al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el esomeprazol de magnesio (Nexium®) se administra al menos una hora antes del tratamiento con lonafarnib a una dosis de 20 mg una vez al día, hasta 40 mg una vez al día, hasta 40 mg dos veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el esomeprazol de estroncio se administra al menos una hora antes de la terapia con lonafarnib a una dosis de 24,65 mg una vez al día, hasta 49,3 mg una vez al día, hasta 49,3 mg dos veces al día, durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el lansoprazol (Prevacid®) se administra hasta dos horas antes de la terapia con lonafarnib a una dosis de 15 mg una vez al día de lansoprazol, hasta 30 mg una vez al día, hasta 60 mg una vez al día, hasta 30 mg dos veces al día durante hasta 14 días, hasta 30 mg tres veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el dexlansoprazol (Dexilant®) se administra hasta dos horas antes de la terapia con lonafarnib a una dosis de 30 mg una vez al día de dexlansoprazol, hasta 60 mg una vez al día durante la duración de la terapia con lonafarnib. En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el pantoprazol de sodio (Protonix®) se administra hasta siete días antes de la terapia con lonafarnib a una dosis de 40 mg una vez al día, hasta 40 mg dos veces al día durante la duración de la terapia con lonafarnib.
En algunas modalidades de la invención, la terapia modificadora GI incluye la administración de un inhibidor de la bomba de protones (PPI) seleccionado debido a su efecto inhibidor sobre CYP3A4. La inhibición mediada por PPI puede ayudar a mantener niveles séricos de lonafarnib terapéuticamente efectivos. Tales inhibidores PPI incluyen, sin limitación, omeprazol y rabeprazol.
Agentes antidiarreicos
En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la terapia es un antidiarreico. En una modalidad de las terapias modificadoras GI, la atropina/difenoxilato (Lomotil®, Lonox®) se administra a una dosis de dos tabletas de Lomotil cuatro veces al día o 10 ml de Lomotil® líquido cuatro veces al día (20 mg al día) hasta que se haya logrado el control inicial, después de lo cual la dosis puede reducirse a tan solo 5 mg (dos tabletas o 10 ml de líquido) al día. En otra modalidad de las terapias modificadoras Gl, la loperamida HCl (Imodium®) se administra a una dosis de 4 mg (dos cápsulas) seguida de 2 mg (una cápsula) después de cada deposición no formada, hasta 16 mg (ocho cápsulas). En otra modalidad de las terapias modificadoras GI, el subsalicilato de bismuto (Kaopectate®, Pepto-Bismol®) se administra en 2 tabletas o 30 ml cada 30 minutos a una hora según sea necesario, hasta ocho dosis en 24 horas.
VII. Kits y empaques
El lonafarnib, y/o el ritonavir, y/o un interferón y/o uno o más agentes modificadores GI, para el uso en el tratamiento de pacientes con VHD y/o VHB, pueden suministrarse en un kit o empaque farmacéutico a médicos y pacientes, por ejemplo, pacientes con VHD. Tal empaque está destinado a mejorar la comodidad del paciente y su cumplimiento del plan de tratamiento. Típicamente, el empaque comprende papel (cartón) o plástico. En algunas modalidades, el kit o empaque farmacéutico comprende además instrucciones para el uso (por ejemplo, para administrar de acuerdo con un método como se describe en la presente descripción).
En algunas modalidades, un kit o empaque farmacéutico comprende formas de dosificación unitarias de lonafarnib que comprenden 25, 50, 75 o 100 mg de lonafarnib por dosis unitaria, o una cantidad entre 25 mg y 100 mg de lonafarnib por dosis unitaria, y formas de dosificación unitarias de ritonavir que comprenden 50 mg o 100 mg de ritonavir por dosis unitaria, o una cantidad entre 50 mg y 100 mg de ritonavir por dosis unitaria. En algunas modalidades, el kit o empaque farmacéutico comprende, además, o comprende en lugar de ritonavir, formas de dosificación unitarias de interferón. En algunas modalidades, el kit o empaque farmacéutico comprende formas de dosificación unitarias de interferón que comprenden 120 mcg o 180 mcg de interferón (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) por dosis unitaria. En algunas modalidades, el kit o empaque farmacéutico comprende, además, formas de dosificación unitarias de uno o más agentes modificadores GI (por ejemplo, uno o más antieméticos, antiácidos (antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones) o agentes antidiarreicos).
En una modalidad, el kit o empaque farmacéutico comprende lonafarnib y ritonavir en dosis definidas y terapéuticamente efectivas en combinación en una forma de dosificación unitaria única o como dosis unitarias separadas. La dosis de cada fármaco (por ejemplo, en mg) y la forma de la dosis unitaria (por ejemplo, tableta, cápsula, liberación inmediata, liberación retardada, etc.) puede ser cualquier dosis o forma como se describe en la presente descripción (por ejemplo, la Sección IV).
En una modalidad, el kit o empaque farmacéutico incluye dosis adecuadas para múltiples días de administración, tal como una semana, un mes o tres meses. En un enfoque preferido, en paquetes para varios días las dosis (por ejemplo, tabletas) para cada administración (por ejemplo, una vez al día para la administración QD, dos veces al día para la administración BID, etc.) se encuentran separadas de las dosis a administrar en días diferentes o en momentos diferentes.
En otra modalidad, el empaque comprende dosis definidas terapéuticamente efectivas de lonafarnib, ritonavir o una combinación de lonafarnib y ritonavir, y uno o más agentes modificadores GI, que se combinan en un solo empaque, pero segregadas entre sí en compartimentos separados dentro de dicho empaque.
VIII. Otras terapias antivirales
Se contempla que los pacientes infectados con VHD que reciben terapia combinada de lonafarnib-ritonavir también pueden tratarse con otros agentes antivirales tales como análogos de nucleósidos y nucleótidos, compuestos usados para tratar infecciones por VHB y otros agentes.
Análogos de nucleósidos y nucleótidos
Los análogos de nucleósidos o nucleótidos antivirales que pueden usarse en combinación con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir descrita en la presente descripción incluyen adefovir (Hepsera®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-VHB®, Heptovir®, Heptodin®), telbivudina (Tyzeka®), tenofovir (Viread®) y ribavirina (tal como Rebetol® o Copegus®).
Compuestos usados para tratar VHB
En varias terapias combinadas de la invención, para el tratamiento del VHD, el lonafarnib se combina con un medicamento antiviral dirigido contra el VHB. Los medicamentos contra VHB actualmente aprobados, a excepción de los interferones, inhiben la transcriptasa inversa y son análogos de nucleósidos o nucleótidos. Estos medicamentos, aunque son efectivos contra el VHB, no son efectivos contra el VHD, ya que no eliminan el HBsAg, que el VHD necesita para replicarse; sin embargo, cuando se usan en las terapias combinadas de la invención, pueden lograrse mejores resultados para los pacientes. Los medicamentos contra v Hb aprobados actualmente incluyen: interferón alfa (Intron A®), interferón pegilado (Pegasys®), lamivudina (Epivir-VHB®, Zeffix® o Heptodin®), adefovir dipivoxil (Hepsera®), entecavir (Baraclude®), telbivudina (Tyzeka®, Sebivo®), clevudina (Corea/Asia), tenofovir (Viread®). Truvada®, que es una combinación de tenofovir y emtricitabina, aún no está aprobado, pero se ha demostrado que es efectivo para reducir los títulos virales del VHB en los primeros ensayos clínicos y es útil en las terapias combinadas de la invención.
Otros compuestos terapéuticos
Otros compuestos terapéuticos que pueden administrarse con efecto beneficioso a un paciente infectado con VHD que se trata de acuerdo con la invención incluyen un análogo de nucleósido o nucleótido; una tiazolida; un inhibidor de proteasas; un inhibidor de la polimerasa; un inhibidor de helicasa; un antagonista de los receptores 7 y/o 9 de tipo toll de CpG de clase C; un disruptor de hélice anfipática o un inhibidor de NS4B; una estatina u otro inhibidor de la HMG CoA reductasa; un inmunomodulador; un antiinflamatorio; un segundo inhibidor de la prenilación; un inhibidor de ciclofilina; y un inhibidor de la alfa-glucosidasa.
Otros módulos terapéuticos
La terapia combinada de lonafarnib-ritonavir oral puede ser un módulo en un ciclo de terapias para la eliminación rápida y completa de la infección por VHD. Por lo tanto, los regímenes de tratamiento descritos en la presente descripción pueden ir precedidos o seguidos de terapias complementarias.
Por ejemplo, algunos pacientes pueden beneficiarse de una infusión IV inicial de lonafarnib para lograr rápidamente niveles altos del fármaco en sangre, cuyos niveles pueden sostenerse mediante infusión(ones) IV continua(s) o periódica(s) durante cierto período (de uno a unos días o quizás una semana) antes de poner a un paciente en las terapias orales descritas más específicamente en la presente descripción. En estas modalidades, el fármaco puede infundirse a un paciente para lograr la eficacia terapéutica asociada con los niveles séricos logrados con la administración de 50 mg BID (y dosis más altas). La administración intravenosa se realiza bajo el cuidado de un médico u otro profesional médico capacitado (por ejemplo, en un hospital), con la terapia profiláctica y monitoreo para evitar o mejorar los AE asociados con la dosificación oral a esas dosis altas o para interrumpir la administración IV, si es necesario. En otras modalidades, pueden usarse infusiones subcutáneas para proporcionar una forma de depósito del fármaco que mantiene niveles del fármaco en sangre terapéuticamente efectivos durante algunos días o semanas para lograr los mismos resultados terapéuticamente efectivos que los descritos en la presente descripción para la terapia oral.
IX. Uso de cobicistat como agente de refuerzo
Si bien el ritonavir es el inhibidor de CYP3A4 más ampliamente usado, la presente descripción también describe tratamientos y terapias combinadas de lonafarnib con otros inhibidores de CYP3A4 tales como el agente de refuerzo farmacocinético cobicistat.
El cobicistat (comercializado con el nombre comercial Tybost® por Gilead Sciences) es un potente inhibidor de CYP3A. Al igual que el ritonavir, "refuerza" los niveles en sangre de otros sustratos de esta enzima, pero a diferencia del ritonavir, no tiene actividad antiviral. Además, si bien tiene un efecto pronunciado sobre el sistema enzimático (CYP3A) responsable de descomponer ciertos fármacos, no afecta a otros sistemas enzimáticos usados por muchos otros medicamentos que pueden contribuir a numerosas interacciones medicamentosas potencialmente perjudiciales.
El cobicistat es útil en las terapias combinadas de la presente descripción a su dosis aprobada o a cualquier dosis más baja en combinación con lonafarnib a cualquier dosis y frecuencia de dosificación descrita en la presente descripción. En modalidades alternativas el cobicistat se administra a una dosis más baja (por ejemplo, 75 mg) y/o más frecuente (por ejemplo, BID) de la aprobada para el uso en el tratamiento de la infección por VIH. En algunas modalidades, se usa una dosis más baja de cobicistat (por ejemplo, 50 mg QD o 50 mg BID).
En la Tabla 5 más abajo se proporcionan dosis ilustrativas para la terapia combinada de lonafarnib-cobicistat, con fines de ilustración y no de limitación. En algunas modalidades, el lonafarnib se administra a 100 mg QD o 100 mg BID y el cobicistat (Tybost®) se administra a 150 mg una vez al día.
Cada uno de los esquemas de dosificación A-G puede administrarse con agentes modificadores GI profilácticos (por ejemplo, un agente antiemético, un agente antidiarreico y un antiácido) y/o con un interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda). Ver la Sección V y la Sección VI anteriores. En una modalidad, la terapia combinada de lonafarnibcobicistat se administra en combinación con un interferón.
Tabla 5
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X. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no para limitar, la invención reivindicada.
Ejemplo 1. Tratamiento de pacientes con VHD con 100 mg de lonafarnib administrado BID
Este ejemplo demuestra la eficacia del lonafarnib para reducir los niveles de ARN de VHD en pacientes con VHD crónico. Los ocho pacientes del Grupo 1 (todos con VHD crónico) se trataron de la siguiente manera: Se trató con lonafarnib a 6 pacientes (pacientes 1, 2, 4, 5, 6 y 8) con hepatitis delta crónica (VHD) y a 2 pacientes (pacientes 3 y 7) se les administró placebo durante veintiocho días. Los 6 pacientes del grupo de tratamiento activo recibieron una dosis de 100 mg BID (administrada por vía oral) durante 28 días. El cambio medio en los niveles de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir en el grupo de tratamiento activo con lonafarnib fue de -0,74 log de copias de ARN de VHD/ml y en el grupo con placebo fue de -0,24 log de copias de ARN de VHD/ml.
Los pacientes 4, 5, 6 y 8 respondieron a la terapia, según lo definido por una disminución mayor o igual a 0,5 log de copias de ARN de VHD/ml en los niveles séricos cuantitativos de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir durante el tratamiento activo. Ver la Tabla 6 (que muestra el cambio en la carga viral de ARN de VHD para cada paciente, durante el tratamiento y después del tratamiento) y la Figura 1 (que muestra la evolución temporal de los niveles de log de copias de ARN de VHD/ml de los pacientes 4, 5 y 6). El cambio en los niveles de ARN de VHD del paciente 4 desde el inicio del estudio hasta el final del tratamiento (EOT) fue de -1,34 log de copias de ARN de VHD/ml. El cambio en los niveles de ARN de VHD del paciente 5 desde el inicio del estudio hasta el EOT fue de -0,82 log de copias de ARN de VHD/ml. El cambio en los niveles de ARN de VHD del paciente 6 desde el inicio del estudio hasta el EOT fue -1,41 log de copias de ARN de VHD/ml.
Tabla 6
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La carga viral de ARN de VHD se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de lonafarnib.
La Figura 2 ilustra la correlación entre los niveles plasmáticos de lonafarnib y la carga viral. Los pacientes con niveles plasmáticos más altos de lonafarnib experimentaron mayores disminuciones de los títulos de ARN de VHD durante el tratamiento. Los niveles plasmáticos variaron entre 200 ng/ml y 1100 ng/ml durante el tratamiento.
Recuperación viral después del tratamiento
Los pacientes 4, 5 y 6 exhibieron una recuperación viral o un aumento en los niveles séricos de ARN de VHD después de interrumpir la terapia con lonafarnib en el día 28. El nivel de ARN de VHD del paciente 4 aumentó 1,7 log de copias de ARN de VHD/ml después de interrumpir el lonafarnib. El nivel de ARN de VHD del paciente 5 aumentó 1,4 log de copias de ARN de VHD/ml después de interrumpir el lonafarnib. El nivel de ARN de VHD del paciente 6 aumentó después de interrumpir el lonafarnib. Los pacientes 4, 5 y 6 exhibieron disminuciones subsecuentes en los niveles de ARN de VHD, que comenzaron aproximadamente 4-8 semanas después de interrumpir la terapia con lonafarnib, lo que se considera atribuible a la dinámica de virus a virus entre el ARN de VHD y el ADN de VHB.
Ejemplo 2. Tratamiento de pacientes con VHD con 200 mg y 300 mg de lonafarnib administrado BID
Seis sujetos humanos que se sabe que están infectados con VHD, según lo documentado por valores iniciales de título viral de ARN de VHD que varían de 5,8 log de copias de ARN de VHD/ml a 8,78 log de copias de ARN de VHD/ml, se trataron con lonafarnib a dosis de 200 mg BID o 300 mg BID durante un período de 84 días.
Efecto del tratamiento de 28 días
Al final de los 28 días de tratamiento, el cambio medio en la carga viral en los seis sujetos desde el inicio del estudio hasta el día 28 fue de -1,63 log de copias/ml para el grupo con 200 mg BID y -2,00 log de copias/ml para el grupo con 300 mg BID. Ver la Tabla 7 y la Figura 3.
Tabla 7
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Los resultados del día 28 demostraron una eficacia superior del esquema de administración de 200 mg BID y 300 mg BID respecto al esquema de administración de 100 mg BID. Sin embargo, se creyó que se requería una eficacia adicional con menos efectos secundarios para obtener un beneficio terapéutico significativo.
Efecto del tratamiento de 56-84 días
Cuando se continuó con la dosificación de 200 mg BID y 300 mg BID durante 56 días (los días 29-56 pueden denominarse Mes 2) y 84 días (los días 57-84 pueden denominarse Mes 3), el cambio en las cargas virales en los seis pacientes se estabilizó o aumentó respecto a los niveles de carga viral a los 28 días. Esta estabilidad o aumento en la carga viral se atribuyó a una mala tolerancia gastrointestinal al lonafarnib y al poco cumplimiento asociado con el protocolo. Estos seis pacientes no recibieron profilácticamente agentes modificadores GI para mitigar el malestar gastrointestinal. Es probable que el cumplimiento o la absorción del fármaco o ambos fueran subóptimos debido a la intolerancia GI y a los efectos secundarios concomitantes.
Ejemplo 3. Tratamiento combinado de pacientes con VHD con 100 mg BID de lonafarnib e interferón
Tres sujetos humanos que se sabe que están infectados con VHD, según lo documentado por valores iniciales de título viral de ARN de VHD que varían de 4,34 log de copias de ARN de VHD/ml a 5,15 log de copias de ARN de VHD/ml y valores de ALT que varían de 155-174 IU/L, se trataron con lonafarnib en dosis de 100 mg BID en combinación con Pegasys® (peginterferón alfa-2a) 180 pg a la semana durante un período de 56 días (2 meses).
Al final de los 28 días, los títulos virales de ARN de VHD de los tres pacientes habían disminuido respecto al valor inicial, en un intervalo de disminución del ARN de VHD de -1,04 log de copias de ARN de VHD/ml a -2,00 log de copias de ARN de VHD/ml, con una disminución promedio en los tres sujetos de -1,8 log de copias de ARN de VHD/ml. Al final de los 56 días, los títulos virales de ARN de VHD de los tres pacientes continuaron su disminución con una disminución media de la carga viral de 3 log de copias/ml en el día 56. Además, los valores de ALT de los tres pacientes disminuyeron desde el inicio del estudio hasta el día 56 y continuaron su disminución después de detener la terapia, normalizándose en dos de los tres pacientes después de la semana 4 de cese del tratamiento. Se estima que el límite superior de normalidad para los valores de ALT es 40 U/L.
El cambio en la carga viral de ARN de VHD y los valores de ALT para cada paciente se tabula más abajo en la Tabla 8. Ver además, la Figura 4.
Tabla 8
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Estos resultados de carga viral demuestran una eficacia comparable a la del régimen de 200 mg BID de lonafarnib y una eficacia superior respecto al régimen de 100 mg BID de lonafarnib y menos eventos adversos de grado 2 (AE) en comparación con 200 mg BID de lonafarnib.
Ejemplo 4. Tratamiento combinado de pacientes con VHD con 100 mg BID de lonafarnib y 100 mg QD de ritonavir
Tres sujetos humanos que se sabe que están infectados con VHD, según lo documentado por valores iniciales de título viral de ARN de VHD que varían de 5,14 log de copias de ARN de VHD/ml a 6,83 log de copias de ARN de VHD/ml y valores de ALT de 84-195 U/L, se trataron con lonafarnib a dosis de 100 mg BID en combinación con ritonavir a dosis de 100 mg QD durante un período de 8 semanas, sustancialmente como se describe de cualquier otra manera en el Ejemplo 1.
Al final de la semana 4, los títulos virales de ARN de VHD de los tres pacientes habían disminuido respecto al valor inicial, en un intervalo de disminución de ARN de VHD de -1,71 log de copias de ARN de VHD/ml a al menos -2,76 log de copias de ARN de VHD/ml, con una disminución promedio en los tres pacientes de -2,2 log de copias de ARN de VHD/ml. Al final de la semana 8, los títulos virales de ARN de VHD de los tres pacientes continuaron su disminución, y los títulos virales del paciente 2 eran indetectables. Ver la Figura 5. La disminución promedio de la carga viral de los tres pacientes en la semana 8 fue de -3,2 log ARN de VHD.
Además, los valores de ALT de los tres sujetos disminuyeron respecto al valor inicial, en un intervalo de 35-50 U/L. Se estima que el límite superior de normalidad de los valores de ALT es 40 U/L. Ver la Tabla 9, que también muestra el cambio en la carga viral de ARN de VHD para cada paciente.
Tabla 9
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Estos resultados demuestran una eficacia superior en comparación con la monoterapia con lonafarnib 200 mg BID y 300 mg BID y respecto al tratamiento combinado de 100 mg BID de lonafarnib y Pegasys® (peginterferón alfa-2a) 180 |jg a la semana. Además, se observaron menos AE de grado 2 en comparación con 200 mg BID de lonafarnib. Ver la Tabla 10.
Tabla 10
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La Tabla 11 más abajo muestra las concentraciones séricas medias obtenidas con monoterapia con lonafarnib (200 mg BID o 300 mg BID), terapia combinada de lonafarnib-ritonavir (100 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg QD de ritonavir) y terapia combinada de lonafarnib-interferón (100 mg BID de lonafarnib en combinación con 180 mcg QW de interferón pegilado) en puntos de tiempo específicos.
Tabla 11
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Ejemplo 5. Tratamiento de pacientes con VHD con lonafarnib y ritonavir
El ejemplo describe el efecto contra VHD de la terapia combinada de lonafarnib y ritonavir. Ocho pacientes con infección crónica por VHD se trataron con cuatro combinaciones de dosis diferentes de lonafarnib y ritonavir (administradas por vía oral) durante 84 días según los regímenes resumidos en la Tabla 12.
Resultados
Los cambios en los niveles de ARN de VHD de los pacientes respecto al valor inicial como resultado de la terapia combinada de lonafarnib y ritonavir se resumen en la Tabla 12 más abajo.
Tabla 12
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Las evoluciones temporales que muestran los cambios en los niveles de ARN de VHD en los pacientes 1-8 hasta el día 28, día 56 y día 84 se muestran en las Figuras 6A, 6B y 6C, respectivamente (cambio con relación a un valor inicial normalizado). El cambio medio en el log de carga viral fue -1,89 después del día 28, -1,86 después del día 56 y -1,62 después del día 84. Los nadires se alcanzaron entre la semana 4 y 6, después de lo cual la carga viral (CV) se estabilizó o, en algunos casos, se elevó ligeramente. El grupo 4 puede haber alcanzado un punto de absorción saturable, lo que soporta potencialmente una eficacia incluso mayor de una dosis más baja de lonafarnib.
Los grupos 1 y 2 mantuvieron la Cmín más alta. Estos dos grupos recibieron lonafarnib BID (Grupo 1) o ritonavir BID (Grupo 2). Estos resultados soportan la conclusión de que las dosis de ritonavir más altas o más frecuentes son beneficiosas, por ejemplo, la administración BID. La Figura 10 ilustra que la dosificación QD de ritonavir (como se muestra en el gráfico) proporciona concentraciones séricas de lonafarnib (LNF) que se encuentran en el intervalo de 2500-3500 ng/ml. El aumento de la dosificación de ritonavir a BID en los pacientes puede lograr concentraciones séricas de lonafarnib más altas de > 5000 ng/ml.
La correlación del aumento de los niveles séricos de lonafarnib con la disminución de los niveles de ARN de VHD en pacientes infectados con hepatitis delta tratados con terapia combinada de lonafarnib-ritonavir se ejemplifica en el paciente 2 (Figura 7) y el paciente 8 (Figura 8). Los pacientes con niveles séricos de lonafarnib por debajo de 2000 ng/ml, tales como el paciente 8, por ejemplo, es probable que tengan disminuciones más bajas de la carga viral (< 1,5 log de ARN de VHD) en comparación con los pacientes con niveles de lonafarnib mayores que 5000 ng/ml o cercanos a este (> 2 log de ARN de VHD).
Efectos adversos
La Tabla 13 resume los eventos adversos de los pacientes durante las primeras 6 semanas de terapia y muestra que el 75 % de los pacientes del estudio (seis de ocho pacientes) requirieron al menos una reducción de la dosis en las semanas 7-10. Las reducciones de dosis a menudo dieron como resultado un aumento o una estabilización en los niveles de ARN de VHD.
TABLA 13
Reducciones de dosis de lonafarnib en pacientes que experimentan efectos secundarios
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La dosis de lonafarnib se redujo en 6 de 8 pacientes (pacientes 1, 2, 3, 4, 5, 8) debido a efectos secundarios. Las reducciones de dosis se correlacionaron con la estabilización o el aumento de la carga viral. Tres de los ocho pacientes usaron lomotil y ondansetrón (a partir de la semana 4). De estos tres pacientes, dos no requirieron reducción de la dosis de lonafarnib.
Ejemplo 6. Tratamiento de pacientes con VHD con dosis bajas de terapia combinada de lonafarnib-ritonavir y terapia triple de lonafarnib-ritonavir-interferón alfa pegilado
La Figura 12 muestra los niveles de VHD en tres pacientes con infección crónica por VHD (pacientes 13, 14 y 15) tratados con lonafarnib (75 mg BID) en combinación con ritonavir (100 mg BID) durante 12 semanas. En la semana 12, se interrumpió la administración de ritonavir y se administró PEG-IFN-a (180 mcg QW). En la semana 16, se reinició la administración de ritonavir (100 mg BID).
Resultados
Las evoluciones temporales que muestran cambios en los niveles de ARN de VHD en los pacientes 13, 14 y 15 se muestran en la Figura 12 (cambio con relación a un valor inicial normalizado). Entre las semanas 12 y 16 (terapia combinada de lonafarnib-interferón) la carga viral fue aproximadamente constante (pacientes 13 y 15) o aumentó (paciente 14). De la semana 16 a la semana 20, los pacientes recibieron terapia triple que dio como resultado una disminución significativa en la carga viral (pacientes 13 y 14).
Ejemplo 7. Terapia triple con dosis baja (50 mg BID) de lonafarnib
Tres pacientes con infección crónica por VHD (pacientes 25, 26 y 27) se trataron con lonafarnib (50 mg BID), ritonavir (100 mg BID) e interferón alfa pegilado (180 mcg QW) durante 4 semanas. Ver la Figura 13. Se observó una reducción significativa en la carga viral a las 2 semanas. A las 4 semanas, todos los pacientes tenían una carga viral significativamente reducida con relación al valor inicial. Estos resultados soportan la conclusión de que pueden administrarse dosis más bajas de lonafarnib en combinación con un agente de refuerzo (por ejemplo, ritonavir) y un interferón (por ejemplo, interferón alfa o interferón lambda) que permiten a los pacientes lograr un beneficio terapéutico significativo.
Ejemplo 8. Terapia triple con dosis baja (50 mg BID) y muy baja (50 mg QD) de lonafarnib
La Figura 14 muestra el efecto sobre la carga viral de la terapia triple en 3 pacientes con infección crónica por VHD. Los pacientes 2 y 3 recibieron 50 mg BID de lonafarnib, 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de interferón alfa pegilado durante 8 semanas. El paciente 1 recibió 50 mg BID de lonafarnib, 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de interferón alfa pegilado durante casi 3 semanas, momento en el que la dosis de lonafarnib se redujo a 50 mg QD (excepto 1 día durante la semana 8 en el que se administró 50 mg BID). Los pacientes recibieron inhibidores de la bomba de protones (esomeprazol o rabeprazol Qd ) y un antidiarreico (lomotil o loperamida BID o TID).
Como se muestra en la Figura 14, la disminución media en el log de la carga viral de VHD es mayor que 2 (paciente 3) o mayor que 3 (paciente 2) después de 8 semanas a la dosis de 50 mg BID, y fue mayor que 3 (paciente 1) a la dosis de 50 mg Qd . La terapia se toleró bien y la diarrea fue el efecto secundario más prominente, lo que indica que la terapia triple es adecuada para la terapia a largo plazo (6 meses o más).
Ejemplo 9: Regímenes de tratamiento ilustrativos
Este ejemplo profético describe el tratamiento de la infección por VHD mediante la administración de dosis variables de lonafarnib y ritonavir como se describe en la Tabla 14 más abajo. Un paciente infectado con VHD se autoadministra el siguiente régimen diario durante 90-180 días. Durante el ciclo de tratamiento, los niveles séricos de lonafarnib y la carga viral de VHD del paciente se determinan periódicamente. Después de 90 días de tratamiento, la carga viral del paciente se reduce respecto al valor inicial.
Tabla 14
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Ejemplo 10. Un estudio de fase 2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacodinámica de la monoterapia con interferón lambda-la pegilado (PEG-IFN-A) en pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis D
Este ejemplo profético describe un protocolo de estudio clínico de fase 2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacodinámica de la monoterapia con interferón lambda pegilado en pacientes con infección crónica por VHD. La eficacia demostrada por la monoterapia con interferón lambda en este protocolo es indicativa de que la terapia con interferón lambda en combinación con lonafarnib, y opcionalmente en combinación con un agente de refuerzo adicional tal como ritonavir, será eficaz para el tratamiento de la infección por VHD.
Dos niveles de dosis de PEG-IFN-A (120 |jg a la semana o 180 |jg a la semana se administran mediante inyección subcutánea durante un período de tratamiento de 48 semanas y la seguridad y tolerabilidad del tratamiento se evalúa en base a los niveles de v Hd , los niveles de ALT y los niveles de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
Al menos un paciente de la cohorte de pacientes que reciben al menos 80 % de la dosis total del fármaco del estudio durante todo el período de tratamiento de 48 semanas y para los que los datos de carga viral de VHD están disponibles para las visitas del estudio en el día 1 (inicio del estudio) y al final del tratamiento (Semana 48) muestran una mejora en uno o más criterios de valoración como se describe en el protocolo. En algunas modalidades, un paciente que recibe tratamiento con monoterapia con interferón lambda exhibe una reducción de la carga viral de VHD al final del tratamiento en comparación con el inicio del estudio. En algunas modalidades, un paciente que recibe tratamiento con monoterapia de interferón lambda exhibe una reducción de la carga viral de VHB al final del tratamiento en comparación con el inicio del estudio. En algunas modalidades, un paciente que recibe tratamiento con monoterapia de interferón lambda exhibe una reducción en el nivel de HBsAg al final del tratamiento en comparación con el inicio del estudio. En algunas modalidades, un paciente que recibe tratamiento con monoterapia de interferón lambda exhibe una eliminación mejorada del antígeno HBsAg.
Ejemplo 11: Terapia triple
Este ejemplo profético describe el tratamiento de la infección por VHD mediante la administración de interferón lambda en combinación con lonafarnib y ritonavir. La administración de interferón lambda pegilado en combinación con lonafarnib y ritonavir proporciona una terapia eficaz a dosis más bajas y/o frecuencia de dosificación reducida.
A un paciente infectado con VHD se le administra interferón lambda pegilado a 120 mcg QW o 180 mcg QW, en combinación con una de las siguientes combinaciones de dosis de lonafarnib ritonavir:
lonafarnib 50 mg BID ritonavir 100 mg BID
lonafarnib 25 mg BID ritonavir 100 mg BID
lonafarnib 75 mg BID ritonavir 100 mg BID
lonafarnib 50 mg QD ritonavir 100 mg QD
lonafarnib 75 mg QD ritonavir 100 mg QD
lonafarnib 100 mg QD ritonavir 100 mg QD
lonafarnib 50 mg QD ritonavir 100 mg BID
lonafarnib 75 mg QD ritonavir 100 mg BID
lonafarnib 100 mg QD ritonavir 100 mg BID
Durante el ciclo de tratamiento, la carga viral de VHD del paciente se determina periódicamente. Después de 90 días de tratamiento, la carga viral del paciente se reduce respecto al valor inicial.
Ejemplo 12. Regímenes de combinación de terapia combinada de lonafarnib-ritonavir
Este ejemplo demuestra la eficacia y tolerabilidad de varios regímenes de combinación de lonafarnib y ritonavir, con o sin interferón-a pegilado, en pacientes que se sabe que están infectados con VHD. 38 pacientes recibieron dosis como se muestra más abajo en la Tabla 15. La duración del tratamiento fue de 12-24 semanas. En el día 1 y el día 28 de tratamiento, se realizó una evaluación farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de 72 horas. Adicionalmente, durante el ciclo de tratamiento, los parámetros bioquímicos y el nivel de ARN de VHD (medido por PCR en tiempo real cuantitativa) se midieron en los días 1, 2, 3, 7, 14 y 28, y luego cada 4 semanas desde de entonces.
Tabla 15
Figure imgf000040_0001
Para todos los grupos de tratamiento, la carga viral de ARN de VHD se midió después de 4 semanas y 8 semanas de tratamiento y se comparó con el valor inicial de carga viral de ARN de VHD. Como se muestra en la Figura 15A, cuando se midió la carga viral de ARN de VHD después de 4 semanas, se observó una disminución comparable de la carga viral en los pacientes que recibieron 25 mg BID o 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, con o sin interferón-a pegilado, en comparación con los pacientes que recibieron dosis más altas de lonafarnib en la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir. Como se muestra en la Figura 15B, cuando se midió la carga viral de ARN de VHD después de 8 semanas, se observó una carga viral comparable en los pacientes que recibieron 25 mg BID o 50 BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, con o sin interferón-a pegilado, en comparación con los pacientes que recibieron dosis más alta de lonafarnib en la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir.
La Figura 16 muestra que se observaron disminuciones rápidas de los niveles virales de VHD en los pacientes que recibieron 25 mg BID o 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, con o sin interferón-a pegilado. Para los pacientes que recibieron 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y los pacientes que recibieron 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de PEG IFN-a, el cambio en la carga viral de ARN de VHD después de 8 semanas fue comparable al cambio en la carga viral de ARN de VHD después de 48 semanas de tratamiento con 180 mcg QW de PEG IFN-a en combinación con tenofovir. Adicionalmente, para un subconjunto de pacientes que recibieron 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de IFN-a, o 25 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de PEG IFN-a, se observó negatividad viral (eliminación) del ARN de VHD. Ver la Figura 17 y la Figura 18.
Para el grupo de pacientes que recibieron 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, los pacientes 2, 3, 4 y 5 respondieron a la terapia, según lo definido por un valor mayor o igual a una disminución de 0,5 log de copias de ARN de VHD/ml en los niveles séricos cuantitativos de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir durante el tratamiento activo. Ver la Figura 17 (que muestra la evolución temporal del log de VHD IU/ml durante 12 semanas de tratamiento).
Para el grupo de pacientes que recibieron 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de PEG IFN-a, los pacientes 7 y 8 respondieron a la terapia, según lo definido por una disminución mayor o igual a 0,5 log de copias de ARN de VHD/ml en los niveles séricos cuantitativos de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir durante el tratamiento activo. Ver la Figura 18 (que muestra la evolución temporal del log de VHD IU/ml durante 32 semanas de tratamiento).
Para el grupo de pacientes que recibieron 25 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir, los pacientes 9, 10, 11, 12, 13 y 14 respondieron a la terapia, según lo definido por una disminución mayor o igual a 0,5 log de copias de ARN de VHD/ml en los niveles séricos cuantitativos de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir durante el tratamiento activo. Ver la Figura 19 (que muestra el curso temporal del log de VHD IU/ml durante 8 semanas de tratamiento).
Para el grupo de pacientes que recibieron 25 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir y 180 mcg QW de PEG IFN-a, los pacientes 15, 16, 17, 19 y 20 respondieron a la terapia, según lo definido por una disminución mayor o igual a 0,5 log de copias de ARN de VHD/ml en los niveles séricos cuantitativos de ARN de VHD desde el valor inicial hasta el nadir durante el tratamiento activo. Ver la Figura 20 (que muestra la evolución temporal del log de VHD IU/ml durante 20 semanas de tratamiento).
Además, se observó normalización de los valores de ALT en el 65 % de los pacientes en la semana 12. Como se muestra en la Figura 21, 17 pacientes tenían valores de ALT elevados al inicio del estudio, pero solo 6 pacientes tenían valores de ALT elevados en la semana 12. El límite superior de normalidad de los valores de ALT fue de 45 para hombres y 34 para mujeres.
Los regímenes de dosificación con dosis más bajas también se toleran mejor, como se muestra en la Tabla 16 más abajo. Los números en la tabla indican el número de pacientes que experimentaron un evento adverso. La mayoría de los A e gastrointestinales de grado 1 se observaron con las dosis más bajas.
Tabla 16
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Ejemplo 13. Estudio de duración de la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir
Este ejemplo demuestra la eficacia y tolerabilidad de tres dosis de lonafarnib (50 mg, 75 mg y 100 mg) administradas una vez al día, cada una en combinación con 100 mg de ritonavir administrado una vez al día durante 12 o 24 semanas. 21 pacientes con infección crónica por VHD se asignaron aleatoriamente a uno de los seis grupos de tratamiento como se resume en la Tabla 17 más abajo:
Tabla 17
Figure imgf000041_0001
Se espera que la terapia combinada de lonafarnib/ritonavir de como resultado una disminución promedio del ARN de VHD de 2 log después de 12 semanas de terapia combinada. Se prevé que las dosis de 50 mg QD de lonafarnib en combinación con 100 mg QD de ritonavir y 75 mg QD de lonafarnib en combinación con 100 mg QD de ritonavir será tolerable para permitir más de 24 semanas de dosificación. Se prevé que la adición de un interferón (por ejemplo, interferón alfa pegilado o interferón lambda pegilado) durante más de 24 semanas puede lograr negatividad al a Rn de VHD en un subconjunto de pacientes.
Ejemplo 14. Estudio de ajuste de la dosis de la terapia combinada de lonafamib-ritonavir
Este ejemplo demuestra la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la terapia combinada de lonafarnib y ritonavir administrada dos veces al día. Se inscribieron 15 pacientes (11 hombres) en un estudio sin enmascaramiento de 24 semanas que incluyó la opción de aumento escalonado de la dosis a criterio del investigador. El estudio fue un estudio de fase 2 de 24 semanas de tratamiento con un régimen de ajuste de la dosis de lonafarnib/ritonavir en pacientes infectados crónicamente con VHD. El lonafarnib se administró a partir de 50 mg BID y se aumentó escalonadamente a 75 mg BID y luego 100 mg BID según la tolerancia, en combinación con ritonavir administrado a 100 mg BID. La dosis inicial de lonafarnib (50 mg BID) y ritonavir (100 mg BID) se mantuvo durante al menos 4 semanas; el aumento escalonado subsecuente de la dosis se produjo en un intervalo de no menos de 2 semanas después de que los pacientes habían recibido por primera vez una dosis particular.
Al inicio del estudio (BL), la carga viral media de ARN de VHD para los pacientes fue 6,53 log10IU/ml (intervalo 4,43-8,31 log10IU/ml), el nivel sérico medio de ALT fue 111 U/L (intervalo 53-362 U/L). También se evaluó la rigidez del hígado (fibrosis) con FibroScan®. Dos pacientes presentaban cirrosis en la biopsia, 11 pacientes se encontraban recibiendo un análogo de nucleósido o nucleótido (NUC) al BL.
En la semana 8 de tratamiento, se pudo aumentar escalonadamente la dosis a 100 mg BID de lonafarnib en combinación con ritonavir en 10 de los 15 pacientes (66 %). Todos los pacientes exhibieron disminuciones de la carga viral de ARN de VHD, con una disminución media desde el BL hasta la semana 8 de 1,87 log10IU/ml (intervalo 0,88-3,13 log10IU/ml). Tres pacientes exhibieron una recuperación del ADN de VHB asociada con la disminución del ARN de VHD, y dos de los pacientes comenzaron el tratamiento con el medicamento contra VHB tenofovir. Los AE fueron principalmente diarrea intermitente de grado 1-2; 3 pacientes tuvieron AE de grado 3 (2 diarreas; 1 astenia), todos transitorios y no recurrentes; ningún paciente tuvo un AE de grado 4. Estos datos del tratamiento de 8 semanas demuestran que el aumento escalonado de la dosis de lonafarnib en combinación con ritonavir fue factible y condujo a una disminución temprana del ARN de VHD en todos los pacientes. La disminución del ARN de VHD se asoció con una recuperación del ADN de VHB en pacientes que no recibieron NUC, lo que sugiere un efecto supresor del VHD sobre la replicación del VHB. Estos datos soportan el uso de terapias de mayor duración.
En la Figura 22 se muestra un esquema del régimen de ajuste de la dosis durante 24 semanas de tratamiento. Como se muestra en la Figura 22, después de 24 semanas de tratamiento, 5 de los 15 pacientes (33 %) mantuvieron una dosis de 100 mg BID de lonafarnib en combinación hasta la semana 24 (EOT). Los pacientes que mantuvieron la dosis de 100 mg BID de lonafarnib en combinación con ritonavir exhibieron una disminución media de la carga viral de ARN de VHD desde el BL hasta la semana 24 de 2,9 log10IU/ml. Ver la Figura 23. De estos 5 pacientes, un paciente (paciente 3) logró la negatividad al ARN de VHD en la semana 24, y un paciente redujo la carga viral de ARN de VHD a 32 IU/ml (es decir, 1,5 log10IU/ml) en la semana 24 (el límite de detección más bajo es de 14 IU/ml). Ver la Figura 24.
De los 10 pacientes sometidos a aumento escalonado de la dosis a 100 mg BID de lonafarnib en combinación con ritonavir en la semana 8 de tratamiento, a 5 pacientes se les redujo la dosis a una dosis más baja. Ver la Figura 23. Estos pacientes exhibieron una disminución menor de la carga viral de ARN de VHD que los pacientes que mantuvieron la dosis de 100 mg BID de lonafarnib en combinación con ritonavir hasta la semana 24. Los 5 pacientes restantes, que recibieron un aumento escalonado "parcial" de la dosis (el paciente no se aumentó escalonadamente con éxito hasta 100 mg de lonafarnib BID) o ningún aumento escalonado de la dosis de 50 mg BID de lonafarnib en combinación con ritonavir, exhibieron una disminución media de la carga viral de ARN de VHD desde el BL hasta la semana 24 de 2,3 log10IU/ml.
Se observó normalización de los valores de ALT en el 53 % de los pacientes en la semana 24. Como se muestra en la Figura 25, los 15 pacientes tenían valores elevados de ALT al inicio del estudio, pero solo 7 pacientes tenían valores elevados de ALT en la semana 24. Los pacientes experimentaron predominantemente eventos adversos GI de grado 1­ 2, como se muestra en la Tabla 18 más abajo. La Tabla 18 muestra el número de pacientes que experimentaron un grado particular de AE GI al menos una vez durante el estudio de 24 semanas. El AE más común fue diarrea intermitente, grados 1-2. No se observaron AE de grado 4.
Tabla 18
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Ejemplo 15. Inducción de brotes de ALT después del tratamiento con terapia con lonafarnib
Este ejemplo describe los brotes de ALT después del tratamiento y sus resultados en pacientes tratados con 12 o 24 semanas de lonafarnib en varios regímenes de tratamiento, tales como los regímenes descritos en el Ejemplo 12 anterior. Se analizaron veintisiete (27) pacientes que tenían ARN de VHD detectable después de recibir lonafarnib durante 12 o 24 semanas a varias dosis de lonafarnib, en algunos casos en combinación con ritonavir y/o interferón alfa pegilado. Un brote de ALT después del tratamiento se definió como la elevación de ALT a >2x el nivel de ALT inicial.
Hasta la fecha, 5 de 27 (18,5 %) pacientes estudiados han experimentado brotes de ALT después del tratamiento. Estos brotes después del tratamiento (mediana de ALT 190 U/L, intervalo 110-1355 U/L) condujeron a la normalización de ALT y a la negatividad al ARN de VHD dentro de 12-24 semanas. Estos 5 pacientes provenían de las siguientes cohortes de tratamiento con lonafarnib:
• Paciente A-001-5. 200 mg BID de lonafarnib administrado durante 12 semanas (Figura 26);
• Paciente A-001-1. 300 mg BID de lonafarnib administrado durante 12 semanas (Figura 27);
• Paciente A-002-3. 100 mg BID de lonafarnib en combinación con 50 mg BID de ritonavir administrados durante 12 semanas (Figura 28);
• Paciente A-002-14. 75 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir administrados durante 12 semanas, seguido de la adición de interferón alfa pegilado durante 12 semanas (Figura 29); y
• Paciente A-002-23. 50 mg BID de lonafarnib en combinación con 100 mg BID de ritonavir administrados durante 24 semanas (Figura 30).
Un paciente (paciente A-002-3) eliminó el ADN de VHB y subsecuentemente eliminó e1HBsAg. Ver la Figura 28. Otros dos pacientes (el paciente A-001-5 y el paciente A-002-23) exhibieron disminuciones del ADN de VHB de 2 log o más. Ver la Figura 26 y la Figura 30. Los 5 pacientes exhibieron disminuciones iniciales rápidas del ARN de VHD al inicio del tratamiento con lonafarnib; estas disminuciones iniciales rápidas fueron seguidas finalmente por aumentos más graduales tras la terapia asociada con una menor exposición a lonafarnib (debido a reducciones de dosis o efectos secundarios Gl excesivos).
Como se ilustra en la Figura 26 en el Paciente A-001-5, un ciclo de tratamiento de 12 semanas con lonafarnib (200 mg BID) dio como resultado un brote de ALT y una supresión del ARN de VHD a niveles indetectables. Un aumento subsecuente de la carga viral de VHD (aproximadamente en la semana 50) se suprimió con un segundo ciclo de tratamiento con lonafarnib (50 mg BID) y ritonavir (100 mg BID). Como se muestra en la Figura 26, el VHD se volvió indetectable en este paciente y el paciente permaneció aparentemente libre de virus cuando se midió a las 132 semanas. Sorprendentemente, la VL de VHB (es decir, el nivel de ADN de VHB) también se suprimió desde un valor inicial de aproximadamente 4 log IU/ml a aproximadamente 1,5 log IU/ml (es decir, por debajo del LOQ). Ver la Figura 26.
Como se ilustra en la Figura 27 en el paciente A-001-1, un ciclo de tratamiento de 12 semanas con lonafarnib (300 mg BID) dio como resultado un brote de ALT y una supresión del ARN de VHD por debajo de aproximadamente 3 log (semanas 30-54). Se observó un aumento de la VL de VHD (por ejemplo, semana 78) y se suprimió con un segundo ciclo de tratamiento con terapia con lonafarnib a dosis baja (50 mg BID) y ritonavir (100 mg BID). El aumento transitorio del nivel de ADN de VHB también se suprimió después del brote de a Lt . El paciente permaneció aparentemente libre de virus cuando se midió a las 125 semanas.
Como se ilustra en la Figura 28 en el paciente A-002-3, el tratamiento con lonafarnib (100 mg BID) y ritonavir (50 mg BID) durante aproximadamente 10 semanas seguido de lonafarnib (150 mg QD) y ritonavir (50 mg BID) durante 2 semanas dio como resultado un brote de ALT. Los niveles de ARN de VHD y de ADN de VHB disminuyeron a niveles indetectables. El paciente permaneció aparentemente libre de virus cuando se midió a las 95 semanas.
Como se ilustra en la Figura 29 en el paciente A-002-14, un ciclo de tratamiento de 24 semanas con lonafarnib, ritonavir e interferón alfa pegilado como se muestra en la figura dio como resultado un brote de ALT y la supresión de la VL de ARN de VHD de más de 6 log IU/ml hasta por debajo del límite de cuantificación para el ensayo (es decir, menos de 3,2 log IU/ml).
Como se ilustra en la Figura 30 en el paciente A-002-23, un ciclo de tratamiento de 24 semanas con lonafarnib (50 mg BID) y ritonavir (100 mg BID) dio como resultado un brote de ALT y una supresión del ARN de VHD a aproximadamente 0 log IU/ml.
Los datos presentados en la presente descripción sugieren que un ciclo corto de lonafarnib puede contribuir a un restablecimiento y activación efectivos de la reactividad inmunitaria en la hepatitis delta crónica, que sorprendentemente en algunos casos puede propagarse al VHB. Por lo tanto, parece haber al menos dos vías para lograr la negatividad para VHD con la terapia con lonafarnib: primera, la supresión progresiva de la negatividad para VHD inducida por lonafarnib con normalización de ALT durante el ciclo de tratamiento (un enfoque antiviral más clásico), y segunda, brotes de ALT contra VHD inducidos por lonafarnib que se producen después del tratamiento y dan como resultado la eliminación del VHD.
Ejemplo 16. Preparación de composiciones de lonafamib-ritonavir-copolímero
(A) Coprecipitado 1:1:2
Se disolvieron 5,0 gramos de ritonavir, 5,47 gramos de lonafarnib y 10,0 gramos de povidona K30 en 600 ml de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la tobera 711 pm; velocidad de bombeo 12-14 ml/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión de aire de atomización 0,15 MPa y flujo de aire 0,5 m3/min. Para 20,47 g de sólidos en la solución de pulverización, se recogieron 15,9 g en el matraz receptor para un rendimiento del 77 %. El total de sólidos en la solución de pulverización fue de 3 % (p/v).
(B) Coprecipitado 1:2:3
Se disolvieron 6,5 gramos del coprecipitado de ritonavir-lonafarnib-providona (1:1:2) de (A) (que corresponde a 1,6 gramos de ritonavir, 1,6 gramos de lonafarnib y 3,3 gramos de povidona K30), 1,6 gramos adicionales de ritonavir (para una cantidad total de ritonavir de 3,2 gramos) y 1,5 gramos adicionales de povidona K30 (para una cantidad total de povidona K30 de 4,8 gramos) en 300 ml de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la tobera 711 pm; velocidad de bombeo 12-14 ml/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión de aire de atomización 0,15 MPa y flujo de aire 0,5 m3/min. Para 9,6 g de sólidos en la solución de pulverización, se recogieron 5,6 g en el matraz receptor para un rendimiento del 58 %. El total de sólidos en la solución de pulverización fue de 3 % (p/v).
(C) Coprecipitado 1:1:5
Se disolvieron 7,5 gramos del coprecipitado de ritonavir-lonafarnib-providona (1:1:2) de (A) (que corresponde a 1,9 gramos de ritonavir, 1,9 gramos de lonafarnib y 3,8 gramos de povidona K30), y 5,0 gramos adicionales de povidona K30 (para una cantidad total de povidona K30 de 8,8 gramos) en 390 ml de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador de atomización de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la tobera 711 pm; velocidad de bombeo 12-14 ml/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión de aire de atomización 0,15 MPa y flujo de aire 0,5 m3/min. Para 12,5 g de sólidos en la solución de pulverización, se recogieron 8,8 g en el matraz receptor para un rendimiento del 70 %. El total de sólidos en la solución de pulverización fue de 3 % (p/v).
(D) Coprecipitado 1:1:2 con polímero HPMC
Se disolvieron 2,5 gramos de ritonavir, 2,61 gramos de lonafarnib y 5,0 gramos de hidroximetilcelulosa (HPMC) en 340 ml de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la tobera 711 pm; velocidad de bombeo 12-14 ml/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión de aire de atomización 0,15 MPa y flujo de aire 0,5 m3/min. Para 10,1 g de sólidos en la solución de pulverización, se recogieron 7,2 g en el matraz receptor para un rendimiento del 71 %. El total de sólidos en la solución de pulverización fue de 3 % (p/v).
Análisis de composiciones de lonafarnib-ritonavir-copolímero
El estado amorfo de cada coprecipitado de (A)-(D) se comprobó por difracción de rayos X de polvo (XRPD). El patrón de difracción se comprobó por difracción de rayos X mediante el uso de un difractómetro de rayos X Bruker D2 Phaser con detector Lynxeye y radiación Cu Ka (A=1,5406 A). La adquisición se realizó en un intervalo de 5-55° 20, incremento de 0,05° 20, tiempo de avance de 1,0 s y ranura de abertura de 0,6 mm y ventanas del detector de 2,5 mm. Las muestras se analizaron mediante el uso de un portamuestras de bajo volumen y se mantuvieron a una rotación constante de 15 rpm durante el análisis. La Figura 31 es un patrón de rayos X de polvo de los coprecipitados amorfos de ritonavir-lonafarnibcopolímero 1:1:2, 1:2:3 y 1:1:5 con povidona como copolímero. De acuerdo con la característica de la forma sólida amorfa, los coprecipitados amorfos 1:1:2, 1:2:3 y 1:1:5 no exhiben picos de difracción cristalinos. El coprecipitado amorfo 1:1:2 con HPMC tampoco exhibe picos de difracción cristalinos (no se muestran los datos).
El solvente residual del material secado por pulverización se comprobó mediante análisis termogravimétrico (TGA). El análisis se realizó mediante el uso de un analizador termogravimétrico TA Instrument Q50 a una velocidad de barrido de 10 °C min-1 en un intervalo de temperatura de 25 a 200 °C. Las muestras se calentaron en una bandeja abierta de platino con purga de nitrógeno (60 ml min-1).
La Figura 32A ilustra el peso de la muestra (en porcentaje del peso original) en función de la temperatura. Este material exhibió distintas etapas de pérdida de peso. La primera etapa (pérdida de peso 4,8-5,6 %) a temperaturas entre 25 y 100 °C corresponde a la pérdida de compuestos volátiles (agua y diclorometano) seguida de la descomposición del material iniciada a aproximadamente 180 °C. La identificación y cuantificación de solventes residuales mediante el uso de técnicas más sofisticadas, tales como la cromatografía de gases, deberán emplearse para garantizar el cumplimiento de las directrices ICH Q3C.
La Figura 32B compara muestras con composiciones similares de IFA (ingrediente farmacéutico activo) pero con diferentes polímeros, una muestra que contiene ritonavir-lonafarnib-povidona 1:1:2 y una muestra que contiene ritonavirlonafarnib-HPMC 1:1:2. Como se muestra en la Figura 23B, la muestra que contiene HPMC contiene 1,7 % de compuestos volátiles, mucho más bajo en comparación con la muestra que contiene povidona al 4,8 %. Esta diferencia probablemente esté relacionada con una mayor higroscopicidad y/o afinidad por diclorometano de la povidona frente a HPMC.
Ejemplo 17. Dosis ilustrativas de terapia combinada
A modo de ilustración y no de limitación, este ejemplo proporciona dosis ilustrativas para la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir y para la terapia combinada de lonafarnib-interferón lambda. Para la terapia combinada de lonafarnibritonavir, las dosis ilustrativas incluyen las siguientes combinaciones (con referencia a la Tabla 19): L1 (R1 o R2 o R3), donde L1 y R son de la misma fila.
Tabla 19
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Para la terapia combinada de lonafarnib-interferón lambda, las dosis ilustrativas, a modo de ilustración y no de limitación, incluyen las siguientes combinaciones (con referencia a la Tabla 20):
Tabla 20
Figure imgf000045_0001
Debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante ciertos aspectos, modalidades y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación, mejora y variación de tales aspectos, modalidades y características opcionales, y que tales modificaciones, mejoras y variaciones se consideran dentro del alcance de esta descripción.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Lonafarnib y ritonavir para el uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un paciente humano, en donde el lonafarnib se administra por vía oral a una dosis de 25 mg BID y el ritonavir se administra por vía oral a una dosis diaria total en el intervalo de 100 mg a 200 mg, en donde el lonafarnib y el ritonavir se administran como una terapia combinada al paciente, y en donde el paciente tiene un valor inicial de carga viral de al menos 104 copias de ARN de VHD por ml de suero antes del inicio del tratamiento.
2. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ritonavir se administra por vía oral a una dosis de 100 mg BID.
3. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ritonavir se administra por vía oral a una dosis de 50 mg BID.
4. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el lonafarnib y el ritonavir se administran (i) juntos en una forma de dosificación unitaria única, o (ii) se administran aproximadamente al mismo tiempo como formas de dosificación separadas.
5. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde también se administra interferón al paciente.
6. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el interferón es interferón alfa o interferón lambda.
7. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el interferón es interferón alfa-2a pegilado o interferón lambda-la pegilado.
8. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el interferón se administra a una dosis de 120 mcg QW o 180 mcg Qw .
9. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnib-ritonavir da como resultado una reducción de al menos 1 log de la carga viral de VHD en el paciente cuando se mide 8 semanas después del inicio del tratamiento.
10. Lonafarnib y ritonavir para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el paciente tiene un nivel sérico de alanina aminotransferasa (ALT) que es al menos dos veces más alto que el límite superior de normalidad antes del inicio del tratamiento y en donde el tratamiento con la terapia combinada de lonafarnibritonavir da como resultado una normalización del nivel de ALT del sujeto.
11. Una forma de dosificación unitaria que comprende lonafarnib y ritonavir, en donde el lonafarnib y el ritonavir están presentes en una relación de aproximadamente 1:2 (p/p) o aproximadamente 1:4 (p/p) y en donde la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib en una cantidad de aproximadamente 25 mg y ritonavir en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, en donde la forma de dosificación unitaria se formula para la administración oral.
12. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11, que comprende lonafarnib en una cantidad de 25 mg y ritonavir en una cantidad de 50 mg.
13. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11, que comprende lonafarnib en una cantidad de 25 mg y ritonavir en una cantidad de 100 mg.
14. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la forma de dosificación unitaria comprende una mezcla de lonafarnib y ritonavir, una formulación de multipartículas o una formulación de bicapa.
15. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde la forma de dosificación unitaria se formula como una cápsula o una tableta.
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