CN1965809A - Lhrh拮抗剂类物质的注射用缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种LHRH拮抗剂类物质的新剂型—注射用缓释微球。缓释微球平均粒径在0.5~100μm、包封率高、突释小,其中含有LHRH拮抗剂类物质,可生物降解药用高分子辅料,以及其它药学上可接受的辅料。它可以采用复乳-液中干燥法、单乳-液中干燥法、S/O/O法、喷雾干燥法等方法制备。该缓释微球能够延长药物作用时间、减少用药次数、提高LHRH拮抗剂类物质的生物利用度,降低该类药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及LHRH拮抗剂及其类似物或其盐(以下总称为LHRH拮抗剂类物质)的注射用缓释微球及其制备方法。
背景技术
黄体生成素释放激素(LHRH)是一种由下丘脑分泌的十肽激素。其主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),激发青春期发育和调节生育及性激素相关过程。为了开发相关药物,人们致力于对LHRH的分子结构进行化学修饰和改造,先后合成了3000多种LHRH类似物,是迄今研究最多的肽类物质之一。按功能划分,这些类似物可分为两类:一类是激动类似物,另一类是拮抗类似物。
LHRH激动剂类药物治疗前列腺癌已在世界范围内广泛应用,疗效可靠,基本取代了双侧睾丸切除术和其他治疗方法。此外因其抑制睾丸内分泌功能的可逆性而受到患者的欢迎。但由于该类药物存在显效缓慢和用药过程中出现血清雄激素水平上冲的缺点,所以寻找治疗前列腺癌更为理想的药物是当前新药研究领域所致力的主要方向之一,其中高活性LHRH拮抗剂类似物的研究是热点。
与LHRH激动类似物不同,LHRH拮抗类似物是通过直接阻断垂体LHRH受体,抑制垂体LH的释放,从而使睾酮分泌迅速减少。与激动剂相比,LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。
目前已经上市销售的LHRH拮抗剂例如有Abarelix(商品名:PLENAXISTM,PRAECIS药物公司)、Cetrorelix(商品名:CETROTIDE,Aeterna Zentaris公司)等,另外,本研究集体经过十几年的努力,在LHRH拮抗类似物研究方面经大规模合成和筛选,发现了多个结构新颖、活性强、毒副作用低的LHRH拮抗剂,LXT-101即是其中较有代表性的一种化合物。
LXT-101、Abarelix、Cetrorelix的结构式分别如下式(1)、(2)、(3)表示。
它们的结构缩写分别如下:
LXT-101 Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
Cetrorelix Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
Abarelix Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-(N-Me)Tyr5-D-Asn6-Leu7-(Nε
-i-pr)Lys8-Pro9-D-Ala10-NH2
由于LHRH拮抗剂及其类似物的生物半衰期很短,故现有的制剂在血液中的生物利用度很低且毒副作用增加;另外常规溶液剂需要每天注射给药,一个疗程长达3-6个月,给患者带来痛苦与用药不便。因此,迫切需要开发一种新型制剂,从而降低LHRH拮抗剂及其类似物的毒副作用,提高其生物利用度,同时减少给药次数,方便患者用药。
发明内容
本发明的第一个目的是提供上述LHRH拮抗剂类物质的注射用缓释微球。
本发明的另一个目的是提供上述LHRH拮抗剂类物质的注射用缓释微球的制备方法。
本发明所述的LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的缓释微球直径为0.5~1000μm,是由占微球重量0.5~40%的LHRH拮抗剂及其类似物或其盐和占微球重量60~99.5%的可生物降解的分子量为5,000~500,000道尔顿的药用高分子辅料,以及占微球重量0~10%的其它在药学上可接受的辅料组成。其中LHRH拮抗剂及其类似物的盐包括盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐。其中所述的可生物降解的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物;优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物,最佳为聚丙交酯-乙交酯,丙交酯和乙交酯聚合比例在10∶90~90∶10之间,最佳分子量为5,000~500,000道尔顿。其中所述的其它药学上可接受的辅料包括助溶剂、防腐剂、稳定剂及表面活性剂等。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得,如采用复乳-液中干燥法、单乳-液中干燥法、S/O/O法,即固体粉末/油相1/油相2法和喷雾干燥法,优选复乳-液中干燥法。
当用复乳-液中干燥法制备本发明的微球时,用有机溶剂将可生物降解的辅料溶解(油相),其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,用明胶、乳糖、尿素、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白水溶液将LHRH拮抗剂类物质溶解(水相),其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10~1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10~1000mg/ml,另外,外水相采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚甲基纤维素钠水溶液,浓度为0.5~15%(重量体积比)。另外,在制备微球时,优选在外水相中同时加入一定浓度的用于调节渗透压的无机盐或有机盐如氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、乙酸钠等。这种情况下,盐类的重量体积比浓度在2-20%之间。制备时,将油相和内水相置于搅拌器内,在室温下,以每分钟5000~70000转高速搅拌0.5~5分钟,形成W/O乳液,将W/O乳液倒入外水相形成W/O/W复乳,在每分钟100~2000转的低速搅拌下挥发有机溶剂2-8h,微球固化后,离心、洗涤、干燥即得微球。
当采用单乳-液中干燥法制备时,系将主药与可生物降解的辅料溶解于有机溶剂中(油相),其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺、冰醋酸中的一种或两种以上的不同比例的混合物。优选采用两种有机溶剂的混合溶剂。当采用两种有机溶剂时,优选其混合范围为10∶90~90∶10。其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10~1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10~1000mg/ml,另外,外水相采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚甲基纤维素钠水溶液,浓度为0.5~15%(重量体积比),制备时,将油相(包括主药和可生物降解聚合物)在室温和以每分钟5000~70000转高速搅拌0.5~5分钟的条件下加至外水相中,形成W/O乳液,在每分钟100~2000转的低速搅拌下挥发有机溶剂2-8h,微球固化后,离心、洗涤、干燥即得微球。
当采用S/O/O法制备时,系将不同重量比的可生物降解聚合物和亲水性辅料共同溶解于有机溶剂中(油相),上述的重量比的范围为10∶90~90∶10,其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,亲水性辅料选自聚乙二醇、可溶性淀粉、纤维素等辅料,浓度为50~1000mg/ml,将经微粉化处理后的LXT-101粉末(<20μm)混悬于油相中,冰浴、在1500~30000rpm的条件下均匀分散。将上述溶液在50~2000rpm搅拌的条件下逐滴加入连续相中(内含乳化剂),连续相选自棉籽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、红花油、氢化植物油、葵花籽油,乳化剂选自司盘、吐温等表面活性剂。搅拌1~5h后,在上述混合体系中加入石油醚、乙醚等萃取残留的有机溶剂。再搅拌10min~1h,过滤收集微球,用250ml石油醚、乙醚等清洗微球并冻干备用。
当采用喷雾干燥法时,用有机溶剂将可生物降解的辅料溶解(油相),其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,用明胶、乳糖、尿素、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白等水溶液将LHRH拮抗剂及其类似物或其盐溶解(水相),其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10-1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10-500mg/ml,制备时,将油相和内水相置于搅拌器内,在室温下,以每分钟5000-25000转高速搅拌0.5-5分钟,形成W/O乳液,采用喷雾干燥法制得微球。
本发明所述的LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的微球是将制备好的微球无菌粉末先在无菌的0.9%的生理盐水溶剂或混悬溶媒中混悬,混悬溶媒中可以含有调节粘度、渗透压、pH值的物质以及表面活性剂等,如羧甲基纤维素钠、甘露醇、吐温、冰醋酸、注射用水等,混悬均匀后通过皮下、肌注、腹腔注射或局部注射给药。
附图说明
图1:实施例1制备的缓释微球的粒径分布。
图2:实施例1制备的缓释微球的电镜照片。
图3:实施例1制备的缓释微球的体外释放曲线。
图4:实施例2制备的缓释微球的粒径分布。
图5:实施例2制备的缓释微球的电镜照片。
图6:实施例2制备的缓释微球的体外释放曲线。
图7:实施例3制备的缓释微球的粒径分布。
图8:实施例3制备的缓释微球的电镜照片。
图9:实施例3制备的缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
以下将通过实施例和试验例来进一步说明本发明所述的LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的微球的制备方法、粒径控制、突释情况和缓释效果。
1.实施例1、2、3中的微球载药量和包封率的测定
试验方法:精密称取制备的微球3mg到10ml具塞离心管中,加入1ml二氯甲烷,再加入5ml流动相,涡旋2min,氮气吹干二氯甲烷,离心后采用高效液相色谱法(HPLC法),(Waters 2487 Dual λAbsorbance Detector,Waters 1525 Binary HPLC Pump,Kromasil C185μm 4.6×250mm Column)测定药物含量,并计算药物的含量和包封率。高效液相条件为:水∶乙腈=58∶42,其中水中含0.4%三乙胺,0.2%三氟乙酸,并用三氟乙酸调pH=4.0,流速:1.0ml/min;检测波长:215nm,色谱柱为Kromasil C18反相柱,4.6×250mm。
2.实施例1、2、3中的微球粒径的测定
试验样品:实施例1、2、3制备的微球
试验仪器:欧美克激光粒度分析仪LS-800
试验方法:将制备的干燥微球粉末用含0.02%的Tween-80水溶液分散后,置于欧美克激光粒度分析仪(珠海欧美克科技有限公司)中测定,经OMEC LS800粒径统计分析软件统计处理后得出微球粒径分布的各项参数。
3.实施例1、2、3中微球的电镜照片
获得的微球通过电镜(JEOL,JSM25600LV)扫描得到其外部形状和表面特征。
4.实施例1、2、3中微球的体外加速释放试验。
试验样品:根据本发明实施例1所述的方法制备的微球。
试验试剂:0.02%的吐温80水溶液。
试验仪器:水浴恒温振荡器、离心机。
试验条件:温度:50℃,转速:160rpm。
试验方法:精密称取实验样品约10mg置于容积为100ml的具盖血清瓶中,加90ml释放介质(0.02%的Tween-80水溶液),置于水浴恒温振荡器中,保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法:吸取5ml溶液,3000转条件下离心10min,再补加5ml的释放介质(0.02%的Tween-80水溶液),上清液用荧光分光光度法检测,激发波长:280nm,发射波长:335nm。
取样时间点(小时):1、4、7、20、30。
试验结果:本发明所制备的微球加速释放试验1小时的累积释放率为5~30%,30小时的累积释放率为>80%。
实施例1:复乳法制备LXT-101微球
将50mg LXT-101溶于0.5ml明胶水溶液中,500mg聚丙交酯-乙交酯(PLGA,丙交酯∶乙交酯=50∶50,分子量为11000)溶于5ml二氯甲烷中,将二者合并,在室温下高速匀浆器每分钟10000转高速搅拌3分钟,形成W/O乳液;将W/O乳液倒入500ml含0.2%聚乙烯醇和10%氯化钠的外水相中,形成W/O/W复乳,在每分钟500转的低速搅拌下搅拌4h,挥发有机溶剂,离心分离,用蒸馏水洗涤3次,冷冻干燥20h,得到流动性良好的白色粉末,包封率为76%,微球粒径范围5~80μm,平均粒径39.5μm,外观圆整,粒径分布如图1所示,电镜照片见图2,微球体外加速释放曲线见图3。
实施例2:单乳法制备LHRH拮抗剂-LXT-101微球
将主药LXT-101 10mg与PLGA(丙交酯∶乙交酯=75∶25,分子量为36000)90mg共同溶解于二氯甲烷与冰醋酸的混合溶媒中(7∶3)(油相),其中PLGA在有机溶剂中的浓度为300mg/ml,将上述油相(包括主药和可生物降解聚合物)在室温和以每分钟7000转高速搅拌5分钟的条件下加至2%PVA(聚乙烯醇)中,形成W/O乳液,在每分钟500转的低速搅拌下挥发有机溶剂4h,微球固化后,离心、洗涤、冷冻干燥即得微球。由此法制得的微球包封率可达78%,测得粒径5-120μm,平均粒径48.9μm,粒径分布如图4所示,电镜照片见图5,微球体外加速释放曲线见图6。
实施例3:S/O/O法制备LHRH拮抗剂-LXT-101微球
将75mg PLGA(丙交酯∶乙交酯=75∶25,分子量为20000)和15mgPEG(分子量为8000)(重量比9∶1)共同溶解于乙腈中,浓度为C=500mg/ml,将微粉化后的LXT-101粉末(<20μm)混悬于聚合物的乙腈溶液中,冰浴、15000rpm的条件下均匀分散。将上述溶液在750rpm机械搅拌的条件下逐滴加入连续相-棉籽油中(含1.6% span 85)。搅拌5h后,将石油醚(bp50-110℃)加至棉籽油中以萃取残留的乙腈。再搅拌15min,过滤收集微球,用250ml石油醚清洗微球并冻干备用。由此法制得的微球包封率可达65%,测得粒径5-60μm,平均粒径23.8μm,粒径分布如图7所示,电镜照片见图8,微球体外加速释放曲线见图9。
Claims (10)
2、按照权利要求1所述的缓释微球,其中所述的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇中的-种或两种以上的混合物。
3、按照权利要求1或2所述的缓释微球,其中所述的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的-种或两种以上的混合物。
4、按照权利要求3所述的缓释微球,其中药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯或聚丙交酯-乙交酯与聚乙二醇的混合物。
5、按照权利要求4所述的缓释微球,其中所述的聚丙交酯-乙交酯的分子量在5000-500000道尔顿之间,其中所述的聚乙二醇的分子量在400-30000道尔顿之间。
6、按照权利要求4或5所述的缓释微球,其中聚丙交酯-乙交酯中所述的丙交酯和乙交酯聚合比例在10∶90-90∶10之间。
7、一种LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的缓释微球的制备方法,采用复乳-液中干燥法制备微球,用有机溶剂将可生物降解的辅料溶解,制成油相,其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,用明胶、乳糖、尿素、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白水溶液将LHRH拮抗剂及其类似物或其盐溶解,制成水相,其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10~1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10~1000mg/ml,另外,外水相采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚甲基纤维素钠水溶液,重量体积比浓度为0.5~15%,任选含有无机盐或有机盐;
制备时,将油相和内水相置于搅拌器内,在室温和以每分钟5000~70000转高速搅拌0.5~5分钟,形成W/O乳液,将W/O乳液倒入外水相形成W/O/W复乳,在每分钟100~2000转的低速搅拌下挥发有机溶剂2-8h,微球固化后,离心、洗涤、干燥即得微球。
8、一种LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的缓释微球的制备方法,采用单乳-液中干燥法制备,将主药与可生物降解的辅料溶解,制成油相,其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺、冰醋酸中的一种或两种以上的不同比例混合物,其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10~1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10~1000mg/ml,另外,外水相采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚甲基纤维素钠水溶液,重量体积比浓度为0.5~15%,制备时,将包括主药和可生物降解聚合物在内的油相在室温和以每分钟5000~70000转高速搅拌0.5~5分钟的条件下加至外水相中,形成W/O乳液,在每分钟100~2000转的低速搅拌下挥发有机溶剂2-8h,微球固化后,离心、洗涤、干燥即得微球。
9、一种LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的缓释微球的制备方法,采用S/O/O法制备,
是将重量比范围为10∶90~90∶10的可生物降解聚合物和亲水性辅料共同溶解于有机溶剂中,制成油相,其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,亲水性辅料选自包括聚乙二醇、可溶性淀粉、纤维素的辅料,浓度为50~1000mg/ml,将经微粉化处理后的小于20μm LXT-101粉末混悬于油相中,冰浴、2000~30000rpm的条件下均匀分散。将上述溶液在50~2000rpm搅拌的条件下逐滴加入内含乳化剂的连续相中,连续相选自棉籽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、红花油、氢化植物油、葵花籽油,乳化剂选自包括司盘、吐温的表面活性剂,搅拌1~5h后,在上述混合体系中加入包括石油醚、乙醚等以萃取残留的有机溶剂,再搅拌10min~1h,过滤收集微球,用250ml有机溶剂清洗微球并冻干备用。
10、一种LHRH拮抗剂及其类似物或其盐的缓释微球的制备方法,采用喷雾干燥法,用有机溶剂将可生物降解的辅料溶解,制成油相,其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或两种以上的混合物,用包括明胶、乳糖、尿素、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白的水溶液将LHRH拮抗剂及其类似物或其盐溶解,制成水相,其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为10-1000mg/ml,LHRH拮抗剂及其类似物或其盐在水相中的浓度为10-500mg/ml,制备时,将油相和内水相置于搅拌器内,在室温和以每分钟5000-25000转高速搅拌0.5-5分钟,形成W/O乳液,采用喷雾干燥制得微球。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011011965A1 (zh) * | 2009-07-29 | 2011-02-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂 |
CN101618208B (zh) * | 2008-06-30 | 2012-07-04 | 江苏先声药物研究有限公司 | 含微粉化重组人血管内皮抑制素缓释微球的制备方法 |
CN103920437A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 河南工业大学 | 一种冷榨芝麻油微球及其制备方法 |
WO2017186074A1 (zh) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用 |
WO2017186073A1 (zh) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用 |
CN114867470A (zh) * | 2019-11-08 | 2022-08-05 | 丸仁制药株式会社 | 用于持续释放的微球及其制备方法 |
US11730793B2 (en) | 2019-11-25 | 2023-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
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2005
- 2005-11-16 CN CNA2005101149404A patent/CN1965809A/zh active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101618208B (zh) * | 2008-06-30 | 2012-07-04 | 江苏先声药物研究有限公司 | 含微粉化重组人血管内皮抑制素缓释微球的制备方法 |
WO2011011965A1 (zh) * | 2009-07-29 | 2011-02-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂 |
CN103920437A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 河南工业大学 | 一种冷榨芝麻油微球及其制备方法 |
WO2017186074A1 (zh) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用 |
WO2017186073A1 (zh) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用 |
CN114867470A (zh) * | 2019-11-08 | 2022-08-05 | 丸仁制药株式会社 | 用于持续释放的微球及其制备方法 |
US11730793B2 (en) | 2019-11-25 | 2023-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
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